JPH0245497A - ニユーロキニンａ拮抗剤 - Google Patents
ニユーロキニンａ拮抗剤Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野〕
本発明は、ニューロキニンＡの拮抗剤である新規なペプ
チド誘導体類に間する。
チド誘導体類に間する。
［従来の技術］
物質Ｐ及び関連のタッチキニン、ニューロキニンＡ及び
ニューロキニンＢは、身体組織内に広く分布し、広範囲
の生物学的効果をもつことが示された天然ペプチドの一
部である。物質ＰとニューロキニンＢの作用剤と拮抗剤
が知られており、ニューロキニンＡの作用剤も同様に知
られているが、ニューロキニンＡの拮抗剤はまだ報告さ
れたことがない。出願人らはニューロキニンＡ拮抗剤の
一部類を全発見した。このような化合物類は生化学的観
点から興味があるだけでなく、このような化合物には価
値ある薬理学的及び医学的有用性もある。
ニューロキニンＢは、身体組織内に広く分布し、広範囲
の生物学的効果をもつことが示された天然ペプチドの一
部である。物質ＰとニューロキニンＢの作用剤と拮抗剤
が知られており、ニューロキニンＡの作用剤も同様に知
られているが、ニューロキニンＡの拮抗剤はまだ報告さ
れたことがない。出願人らはニューロキニンＡ拮抗剤の
一部類を全発見した。このような化合物類は生化学的観
点から興味があるだけでなく、このような化合物には価
値ある薬理学的及び医学的有用性もある。
［発明が解決しようとする課題］
次の構造１のペプチド誘導体類、又は薬学的に受は入れ
られるその塩は、ニューロキニンＡの拮抗剤である。
られるその塩は、ニューロキニンＡの拮抗剤である。
Ｘ−Ａ、−Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ａ、−Ｙ
１式中Ｘは水素、１−６個の炭素原子のアルキル
基、又は２−１Ｂ個の炭素原子のアシル基であり、Ａ、
は結合又はｌ・４個のアミノ酸からなる基であり、Ａ２
は結合又はＡｓｐ又はＧｌｕであり、Ａ３は任意のアミ
ノ酸であり、 Ａ４はＰｈｅ又はＮ−Ｍｅ−Ｐｈｅであり、Ａ５はｌｌ
ｅ、 Ｖａｌ、 Ｌｅｕ、 Ｐｈｅ、 Ａｌａ
、 Ｔｙｒ、 Ｎｌｅ、 Ｍｅｔ又はＮ−Ｍｅ−
Ｖａｌであり、 Ａ６はＧｌｙ又はＳａｒであり、かつ ■は式 の基であって、ここでＢは次式、すなわちここでＲは水
素原子又は１４個の炭素原子のアルキル基又はフェニル
アルキレン基であって、その場合アルキレン部分は直鎖
又は分枝鎖であり、１６個の炭素原子をもち、フェニル
部分は未置換か、又はＣ４−４アルキル、自−４アルコ
キシ、ヒドロキシ、又はハロゲン基でモノ置換されてお
り、Ｒ１とＲ２は各々独立にイソプロピル、イソブチル
、第二ブチル、ｎ−ブチル、及び２−（メチルチオ）エ
チル基から選ばれる。これらの新規なペプチド誘導体類
はニューロキニンＡの拮抗剤であり、従って有用な抗喘
息剤、抗炎症剤及び抗関節炎剤である。
１式中Ｘは水素、１−６個の炭素原子のアルキル
基、又は２−１Ｂ個の炭素原子のアシル基であり、Ａ、
は結合又はｌ・４個のアミノ酸からなる基であり、Ａ２
は結合又はＡｓｐ又はＧｌｕであり、Ａ３は任意のアミ
ノ酸であり、 Ａ４はＰｈｅ又はＮ−Ｍｅ−Ｐｈｅであり、Ａ５はｌｌ
ｅ、 Ｖａｌ、 Ｌｅｕ、 Ｐｈｅ、 Ａｌａ
、 Ｔｙｒ、 Ｎｌｅ、 Ｍｅｔ又はＮ−Ｍｅ−
Ｖａｌであり、 Ａ６はＧｌｙ又はＳａｒであり、かつ ■は式 の基であって、ここでＢは次式、すなわちここでＲは水
素原子又は１４個の炭素原子のアルキル基又はフェニル
アルキレン基であって、その場合アルキレン部分は直鎖
又は分枝鎖であり、１６個の炭素原子をもち、フェニル
部分は未置換か、又はＣ４−４アルキル、自−４アルコ
キシ、ヒドロキシ、又はハロゲン基でモノ置換されてお
り、Ｒ１とＲ２は各々独立にイソプロピル、イソブチル
、第二ブチル、ｎ−ブチル、及び２−（メチルチオ）エ
チル基から選ばれる。これらの新規なペプチド誘導体類
はニューロキニンＡの拮抗剤であり、従って有用な抗喘
息剤、抗炎症剤及び抗関節炎剤である。
［課題を解決する手段］
アミノ酸及びアミノ及びカルボキシ末端基の以下の一般
的略号が本明細書で使用される。
的略号が本明細書で使用される。
Ｇｌｙ（又はＧ） −グリシン
Ａ＋ａ（又はＡ）−アラニン
Ｖａｌ（又は■） −バリン
Ｌｅｕ（又はし）−ロイシン
ｅ（又は１）−イソロイシン
Ｆｕｍ −フマリル
Ｏｒｎ −オルニチン
Ｐｒｏ（又はＰ）−プロリン
Ｐｈｅ（又はＦ）−フェニルアラニン
Ｔｒｐ（又は讐） −トリプトファン
Ｎｅｔ（又はＭ）−メチオニン
Ｓｅｒ（又はＳ）−七リン
ｙｈｒ（又はＴ）−スレオニン
Ｃｙｓ（又はＣ）−システィン
Ｔｙｒ（又はＹ）−チロシン
Ａｓｎ（又はＮ）−アスパラギン
Ｇｌｎ（又はＱ） −グルタミン
Ａｓｐ（又は０）−アスパラギン酸
６１ｕ（又はＥ）−グルタミン酸
Ｌｙｓ（又はに）−リシン
Ａｒｇ（又はＲ）−アルギニン
Ｈｉｓ（又はＨ）−ヒスチジン
Ｎｌｅ −ノルロイシン
１１ｙｐ −ヒドロキシプロリン
Ｇｌｔ −グルタリル
Ｍａｌ −マレイル
Ｎｐａ −β−（２−ナフチル）アラニン３．４−デ
ヒドロＰｒｏ −３，４−デヒドロプロリン Ｐｇｌ −フェニルグリシン ＮＭｅＰ３１ − Ｎ−メチル−フェニルグリシンＳ
ａｒ −サルコシン（Ｎ−メチルグリシン）ｐＳｕｂ
Ｐｈｅ −バラ置換フェニルアラニン５ｕｂＰｈｅ
−オルト、メタ、又はバラ、モノ−又はジー置換フェ
ニルアラニン ＤＡｌａ（又はａ） −Ｄ−アラニンＡｃ −アセ
チル Ｓｕｃ −サクシニル ｐＣＩ Ｐｈｅ −バラ−クロロ−フェニルアラニン
ｐＮＯ２Ｐｈｅ −バラ−ニトロ−フェニルアラニン ＮＭｅＶａｌ −Ｎ−メチル−バリンアルキル基及び
アルコキシ基のアルキル部分は直鎖、分枝鎖又は環式ア
ルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、第三ブチル、ペンチル、イ
ソペンチル、第二ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル
、イソヘキシル、シクロヘキシル、及びシクロペンチル
メチルを包含する意図がある０本発明のフェニルアルキ
レン基のアルキレン部分は、■−４個の炭素原子を含有
し、直鎖又は分枝鎖、例えばメチレン、エチレン、プロ
ピレン、ブチレン、イソプロピリデン、及び第二ブチリ
デンでありうる。本発明のフェニルアルキレン基のフェ
ニル部分は未置換か、又はオルト、メタ、又は好ましく
はバラ位置にモノ置喚されたものでありうる。未置換フ
ェニル又はバラヒドロキシフェニルが好ましい。２−１
０個の炭素原子のアシル基は、基当たり１個又は２個の
カルボニル部分をもった直鎖、分枝鎖、環式、飽和及び
不飽和のアシル基、例えばアセチル、ベンゾイル、サク
シニル、マレイル及びグルタリルを包含する意図がある
。ハロゲン基はフルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード
基である。本発明のＸ基では、水素、アルキル、又はア
シル部分はアミノ末端アミノ酸のアルファアミノ基に結
合されている。アミノ末端アミノ酸のアミノ基が２個の
アルキル又はアシル基で置換された場合のペプチド類も
、本発明のペプチドの範囲内にあると考えられる。
ヒドロＰｒｏ −３，４−デヒドロプロリン Ｐｇｌ −フェニルグリシン ＮＭｅＰ３１ − Ｎ−メチル−フェニルグリシンＳ
ａｒ −サルコシン（Ｎ−メチルグリシン）ｐＳｕｂ
Ｐｈｅ −バラ置換フェニルアラニン５ｕｂＰｈｅ
−オルト、メタ、又はバラ、モノ−又はジー置換フェ
ニルアラニン ＤＡｌａ（又はａ） −Ｄ−アラニンＡｃ −アセ
チル Ｓｕｃ −サクシニル ｐＣＩ Ｐｈｅ −バラ−クロロ−フェニルアラニン
ｐＮＯ２Ｐｈｅ −バラ−ニトロ−フェニルアラニン ＮＭｅＶａｌ −Ｎ−メチル−バリンアルキル基及び
アルコキシ基のアルキル部分は直鎖、分枝鎖又は環式ア
ルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、第三ブチル、ペンチル、イ
ソペンチル、第二ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル
、イソヘキシル、シクロヘキシル、及びシクロペンチル
メチルを包含する意図がある０本発明のフェニルアルキ
レン基のアルキレン部分は、■−４個の炭素原子を含有
し、直鎖又は分枝鎖、例えばメチレン、エチレン、プロ
ピレン、ブチレン、イソプロピリデン、及び第二ブチリ
デンでありうる。本発明のフェニルアルキレン基のフェ
ニル部分は未置換か、又はオルト、メタ、又は好ましく
はバラ位置にモノ置喚されたものでありうる。未置換フ
ェニル又はバラヒドロキシフェニルが好ましい。２−１
０個の炭素原子のアシル基は、基当たり１個又は２個の
カルボニル部分をもった直鎖、分枝鎖、環式、飽和及び
不飽和のアシル基、例えばアセチル、ベンゾイル、サク
シニル、マレイル及びグルタリルを包含する意図がある
。ハロゲン基はフルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード
基である。本発明のＸ基では、水素、アルキル、又はア
シル部分はアミノ末端アミノ酸のアルファアミノ基に結
合されている。アミノ末端アミノ酸のアミノ基が２個の
アルキル又はアシル基で置換された場合のペプチド類も
、本発明のペプチドの範囲内にあると考えられる。
本発明のペプチド誘導体が、天然二二一ロキニンＡの２
個の炭素末端アミノ酸の正常なペプチドアミド結合を変
更した場合のペプチド類を包含していることは自明であ
り、これらの２個の変更アミノ酸は、本明細書で化学的
にはＹ基として描かれている。ペプチド化学者に使用さ
れる慣用の命名法を用いると、カルボニル基をメチレン
基へ還元することによって変更された結合をアミドとし
てもった２個のＬｅｕ残基（すなわちＲ１七Ｒ２が各々
第二ブチル基）からなるＹ基は、Ｌｅｕψ［ＣＨ＝ＣＨ
］Ｌｅｕと指定できる。この指定は、最後から２番目の
Ｌｅｕの７ミドカルボニル基がメチレン基へ還元される
ことを示す０本発明のペプチド誘導体類の記述に使用さ
れるその他の命名の指定はψ［ＣＨ２５］、ψ［ＣＨ２
Ｏ］、ψ［ＣＨ＝ＣＨ］、ψ［Ｃ（０）ＣＨ２Ｉ、ψ［
ＣＨ（０）１）ＣＨ３Ｉ、及びψ［ＮＨＣ（０）］であ
る。
個の炭素末端アミノ酸の正常なペプチドアミド結合を変
更した場合のペプチド類を包含していることは自明であ
り、これらの２個の変更アミノ酸は、本明細書で化学的
にはＹ基として描かれている。ペプチド化学者に使用さ
れる慣用の命名法を用いると、カルボニル基をメチレン
基へ還元することによって変更された結合をアミドとし
てもった２個のＬｅｕ残基（すなわちＲ１七Ｒ２が各々
第二ブチル基）からなるＹ基は、Ｌｅｕψ［ＣＨ＝ＣＨ
］Ｌｅｕと指定できる。この指定は、最後から２番目の
Ｌｅｕの７ミドカルボニル基がメチレン基へ還元される
ことを示す０本発明のペプチド誘導体類の記述に使用さ
れるその他の命名の指定はψ［ＣＨ２５］、ψ［ＣＨ２
Ｏ］、ψ［ＣＨ＝ＣＨ］、ψ［Ｃ（０）ＣＨ２Ｉ、ψ［
ＣＨ（０）１）ＣＨ３Ｉ、及びψ［ＮＨＣ（０）］であ
る。
Ａ、の定義との関連で用いられる「結合」という用語は
、Ｘ基がＡ２基に直接に結合されること、又はＡ２も結
合の場合はＸがＡ３基に直接に結合されることを意味し
ている。同様に、Ａ２の定義との関連で用いられる「結
合」という用語は、Ａ、がＡ３基に直接結合されること
、又はＡ、も結合の場合はＸがＡ３基に直接に結合され
ることを意味している。
、Ｘ基がＡ２基に直接に結合されること、又はＡ２も結
合の場合はＸがＡ３基に直接に結合されることを意味し
ている。同様に、Ａ２の定義との関連で用いられる「結
合」という用語は、Ａ、がＡ３基に直接結合されること
、又はＡ、も結合の場合はＸがＡ３基に直接に結合され
ることを意味している。
本明細書で使用される「任意のアミノ酸」という用語は
、天然のアミノ酸類と同様に、ペプチド化学の当業者が
天然ペプチド類の合成類似体類をつくる時に一般的に使
用される他の「非タンパク性」α−アミノ酸類を包含す
る意図がある。天然のアミノ酸はグリシン、アラニン、
バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、メチオニン
、スレオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプト
ファン、システィン、プロリン、ヒスチジン、アスパラ
ギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、ア
ルギニン、オルニチン、及びリジンである。「非タンパ
ク」α−アミノ酸の例は、ノルロイシン、ノルバリン、
７０イソロイシン、ホモアルギニン、チアプロリン、デ
ヒドロプロリン、ヒドロキシプロリン（Ｈｙｐ）、ホモ
セリン、シクロへキシルグリシン（Ｃｈｇ）、α−アミ
ノ−ｎ−酪酸（Ａｂａ）、シクロへキシルアラニン（Ｃ
ｈａ）、アミノフェニル酪酸（Ｐｂａ）、フェニル部分
のオルト、メタ、又はパラ位置が以下のもの、すなわち
（Ｃ，−Ｃ，）アルキル、（Ｃ，−Ｃ４）アルコキシ、
ハロゲン、又はニトロ基の１個又は２個で置換されてい
るか、又はメチレンジオキシ基で置換されているフェニ
ルアラニン類、β−２，３及び４−チエニルアラニン、
β−２及び３−フラニルアラニン、β−２，３−及び４
−ピリジルアラニン、β−（ベンゾチエニル−２−及Ｕ
３−イル）アラニン、β−（ｌ−及び２−ナフチル）ア
ラニン、セリンやスレオニン又はチロシンの０−アルキ
ル化誘導体類、Ｓ−アルキル化システィン、チロシンの
〇−硫酸エステル６．５−ショートチロシン、及び天然
アミノ酸のＤ−異性体類である。
、天然のアミノ酸類と同様に、ペプチド化学の当業者が
天然ペプチド類の合成類似体類をつくる時に一般的に使
用される他の「非タンパク性」α−アミノ酸類を包含す
る意図がある。天然のアミノ酸はグリシン、アラニン、
バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、メチオニン
、スレオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプト
ファン、システィン、プロリン、ヒスチジン、アスパラ
ギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、ア
ルギニン、オルニチン、及びリジンである。「非タンパ
ク」α−アミノ酸の例は、ノルロイシン、ノルバリン、
７０イソロイシン、ホモアルギニン、チアプロリン、デ
ヒドロプロリン、ヒドロキシプロリン（Ｈｙｐ）、ホモ
セリン、シクロへキシルグリシン（Ｃｈｇ）、α−アミ
ノ−ｎ−酪酸（Ａｂａ）、シクロへキシルアラニン（Ｃ
ｈａ）、アミノフェニル酪酸（Ｐｂａ）、フェニル部分
のオルト、メタ、又はパラ位置が以下のもの、すなわち
（Ｃ，−Ｃ，）アルキル、（Ｃ，−Ｃ４）アルコキシ、
ハロゲン、又はニトロ基の１個又は２個で置換されてい
るか、又はメチレンジオキシ基で置換されているフェニ
ルアラニン類、β−２，３及び４−チエニルアラニン、
β−２及び３−フラニルアラニン、β−２，３−及び４
−ピリジルアラニン、β−（ベンゾチエニル−２−及Ｕ
３−イル）アラニン、β−（ｌ−及び２−ナフチル）ア
ラニン、セリンやスレオニン又はチロシンの０−アルキ
ル化誘導体類、Ｓ−アルキル化システィン、チロシンの
〇−硫酸エステル６．５−ショートチロシン、及び天然
アミノ酸のＤ−異性体類である。
天然アミノＭＨはグリシンを例外としてキシル炭素原子
を含有している。他に特定的に指示がなければ、本明細
書で引用される光学活性アミノ酸類はし＝立体配置のも
のである。本明細書に書かれているペプチド類の構造は
、従来どおり、アミノ末端が連鎖の左側にあり、カルボ
キシ末端が連鎖の右側にあるように書かれている。これ
と一致し、従来用法とも一致しているが、Ｂ基の描き方
は、左側の開放原子価が■基、Ｒ１基、及びＮｕ基をも
ったＹ基の炭素原子に結合され、またＢ基の右側の開放
原子価が１基、Ｒ２基及びＣＯＮＨ２基をもったＹ基の
炭素原子に結合されるようになっている。
を含有している。他に特定的に指示がなければ、本明細
書で引用される光学活性アミノ酸類はし＝立体配置のも
のである。本明細書に書かれているペプチド類の構造は
、従来どおり、アミノ末端が連鎖の左側にあり、カルボ
キシ末端が連鎖の右側にあるように書かれている。これ
と一致し、従来用法とも一致しているが、Ｂ基の描き方
は、左側の開放原子価が■基、Ｒ１基、及びＮｕ基をも
ったＹ基の炭素原子に結合され、またＢ基の右側の開放
原子価が１基、Ｒ２基及びＣＯＮＨ２基をもったＹ基の
炭素原子に結合されるようになっている。
式１のポリペプチド類は、任意の簾毒性有機又は無機酸
と薬学的に受は入れられる塩類を形成できる。適当な塩
類を形成する無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸及
び燐酸と、オルト燐酸−水素ナトリウムや硫酸水素カリ
ウムのような酸金属塩類を包含する。適当な塩類を形成
する有機酸の例は、モノ−、ジー、及びトリカルボン酸
を包含する。
と薬学的に受は入れられる塩類を形成できる。適当な塩
類を形成する無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸及
び燐酸と、オルト燐酸−水素ナトリウムや硫酸水素カリ
ウムのような酸金属塩類を包含する。適当な塩類を形成
する有機酸の例は、モノ−、ジー、及びトリカルボン酸
を包含する。
このような酸類の例は、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピ
ルビン酸、マロン酸、こはく酸、ゲルタール酸、フマー
ル酸、りんご酸、酒石酸、くえん酸、アスコルビン酸、
マレイン酸、ヒトミキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロ
キシ安息香酸、フェニル酢酸、珪皮酸、サリチル酸、２
−フェノキシ安息香酸、及びメタンスルホン酸や２−ヒ
ドロキシェタンスルホン酸のようなスルホン酸類である
。カルボキシ末端アミノ酸部分の塩類は、任意適当な無
機又は有機塩基類で形成される無毒性のカルボン酸塩類
を包含する。例として、これらの塩類は、アルカリ金属
、例えばナトリウムとカリウム；カルシウムとマグネシ
ウムのようなアルカリ土類金属；アルミニウムを含めた
第ｍＡ属の軽金属；及び有機第一級、第二級及び第三級
アミン類、例えばトリエチルアミンを含めたトリアルキ
ルアミン類、プロ力イン、ジベンジルアミン、１−エテ
ナミン、Ｎ、Ｎ’−ジヘンジルエチレンジアミン、ジヒ
ドロアビエチルアミン、Ｎ−（を氏級）アルキルピペリ
ジン及びその他の任！適当なアミンを包含する。
ルビン酸、マロン酸、こはく酸、ゲルタール酸、フマー
ル酸、りんご酸、酒石酸、くえん酸、アスコルビン酸、
マレイン酸、ヒトミキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロ
キシ安息香酸、フェニル酢酸、珪皮酸、サリチル酸、２
−フェノキシ安息香酸、及びメタンスルホン酸や２−ヒ
ドロキシェタンスルホン酸のようなスルホン酸類である
。カルボキシ末端アミノ酸部分の塩類は、任意適当な無
機又は有機塩基類で形成される無毒性のカルボン酸塩類
を包含する。例として、これらの塩類は、アルカリ金属
、例えばナトリウムとカリウム；カルシウムとマグネシ
ウムのようなアルカリ土類金属；アルミニウムを含めた
第ｍＡ属の軽金属；及び有機第一級、第二級及び第三級
アミン類、例えばトリエチルアミンを含めたトリアルキ
ルアミン類、プロ力イン、ジベンジルアミン、１−エテ
ナミン、Ｎ、Ｎ’−ジヘンジルエチレンジアミン、ジヒ
ドロアビエチルアミン、Ｎ−（を氏級）アルキルピペリ
ジン及びその他の任！適当なアミンを包含する。
化合物類の任意の一般群の場合と同様、ある群の化合物
類が好ましい。本発明者は、Ｘが水素て、Ａ，が結合で
ある場合の式１ペプチド誘導体類が好ましいと考える。
類が好ましい。本発明者は、Ｘが水素て、Ａ，が結合で
ある場合の式１ペプチド誘導体類が好ましいと考える。
また、ＸがＧｌｔ， Ｍａｌ、Ｆｕｎ及び特にＳｕｃで
ある場合の式ｌペプチド誘導体類が好ましいと考える。
ある場合の式ｌペプチド誘導体類が好ましいと考える。
Ａ，がＩｆ ｉｓ−Ｌｙｓ−ＴｈｒＳＬｙｓ−ＴｈｒＳ
Ｔｈｒ。
Ｔｈｒ。
Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ％ Ｖａｌ−
Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ， Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ
， Ｌｙｓ−Ｓｅｒ、Ｓｅｒ％ Ｓｅｒ、ｐＧｌｕ
−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ， Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｙ
ｓ， Ｓｅｒ−Ｌｙｓ、又はＬｙｓである場合の式ｌペ
プチド誘導体類も好ましい．特に好ましいものは、Ａ，
が）Ｉｉｓ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ， Ｌｙｓ−Ｔｈｒ、又は
Ｔｈｒである場合の式ｌペプチド誘導体類である。Ａ２
がＡｓｐの場合の式ｌペプチド誘導体が好ましい。本発
明者はまた、Ａ３がＧｌｙ， Ｇｌｎ， Ａｓｎ． Ｓ
ａｒ、及び特にＡｌａｓ）Ｓｅｒである場合の式１ペプ
チド誘導体類が好ましいと考える。更に、Ａ４がＰｈｅ
の場合の式１ペプチド誘導体類、並びにＡ５がＶａｌの
場合及びＡ６がＧｌｙの場合の式１ペプチド誘導体類が
好ましい。また、Ｂが一ＣＨ，２ＮＨ一の場合、並びに
Ｒ，がイソブチル、すなわち２−メチルプロピルの場合
、及びＲ２が２−メチルチオエチル、イソブチル又はｎ
−ブチルの場合の式１ペプチド誘導体類が好ましい。Ｒ
，とＲ２が各々イソブチルの場合の化合物類は特に好ま
しい。最も好ましい式■ペプチド誘導体類は、ＲがＨか
メチル基である場合の■ー＾ｓｐーＳｅｒーＰｈｅーＶ
ａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕψ ［ＣＩ（２Ｎ）ｌコーＬｅｕ
−Ｎｌ２である。
Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ， Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ
， Ｌｙｓ−Ｓｅｒ、Ｓｅｒ％ Ｓｅｒ、ｐＧｌｕ
−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ， Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｙ
ｓ， Ｓｅｒ−Ｌｙｓ、又はＬｙｓである場合の式ｌペ
プチド誘導体類も好ましい．特に好ましいものは、Ａ，
が）Ｉｉｓ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ， Ｌｙｓ−Ｔｈｒ、又は
Ｔｈｒである場合の式ｌペプチド誘導体類である。Ａ２
がＡｓｐの場合の式ｌペプチド誘導体が好ましい。本発
明者はまた、Ａ３がＧｌｙ， Ｇｌｎ， Ａｓｎ． Ｓ
ａｒ、及び特にＡｌａｓ）Ｓｅｒである場合の式１ペプ
チド誘導体類が好ましいと考える。更に、Ａ４がＰｈｅ
の場合の式１ペプチド誘導体類、並びにＡ５がＶａｌの
場合及びＡ６がＧｌｙの場合の式１ペプチド誘導体類が
好ましい。また、Ｂが一ＣＨ，２ＮＨ一の場合、並びに
Ｒ，がイソブチル、すなわち２−メチルプロピルの場合
、及びＲ２が２−メチルチオエチル、イソブチル又はｎ
−ブチルの場合の式１ペプチド誘導体類が好ましい。Ｒ
，とＲ２が各々イソブチルの場合の化合物類は特に好ま
しい。最も好ましい式■ペプチド誘導体類は、ＲがＨか
メチル基である場合の■ー＾ｓｐーＳｅｒーＰｈｅーＶ
ａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕψ ［ＣＩ（２Ｎ）ｌコーＬｅｕ
−Ｎｌ２である。
本発明のタンパク類は当業者に容易に知られる種々の手
順によってつくられる。このような手順は、自動化ペプ
チド合成機を使用するなど、確立された自動化方法を用
いて実施できる固体相配列手順を包含している。本発明
のペプチド誘導体類をつくるには、変更されたペプチド
結合をもった炭素末端ジペプチドに対応する変更ジペプ
チド又はその前駆体を樹脂支持体に結合させる。各変更
ペプチド結合をつくるために使用される手順は、この技
術で周知であり、熟練ペプチド化学者が容易に実施でき
るものである。Ｂが一ＮＨＣＯ−基の場合の式ｌペプチ
ド誘導体類、すなわちψ［Ｎ）ＩＣＯ］化合物類をつく
るための手順は、チョレフ（Ｃｈｏｒｅｖ）及びグツド
マン（Ｇｏｏｄｍａｎ）、Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｅｐｔ．
ＰｒｏｔｅｉｎＲｅｓ． ２１巻（３号）２５８−２
６８頁（ １９８３年）から知られる。
順によってつくられる。このような手順は、自動化ペプ
チド合成機を使用するなど、確立された自動化方法を用
いて実施できる固体相配列手順を包含している。本発明
のペプチド誘導体類をつくるには、変更されたペプチド
結合をもった炭素末端ジペプチドに対応する変更ジペプ
チド又はその前駆体を樹脂支持体に結合させる。各変更
ペプチド結合をつくるために使用される手順は、この技
術で周知であり、熟練ペプチド化学者が容易に実施でき
るものである。Ｂが一ＮＨＣＯ−基の場合の式ｌペプチ
ド誘導体類、すなわちψ［Ｎ）ＩＣＯ］化合物類をつく
るための手順は、チョレフ（Ｃｈｏｒｅｖ）及びグツド
マン（Ｇｏｏｄｍａｎ）、Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｅｐｔ．
ＰｒｏｔｅｉｎＲｅｓ． ２１巻（３号）２５８−２
６８頁（ １９８３年）から知られる。
Ｂが一ＣＯＣＨ２−又は−Ｃｆｌ（ＯＨ）Ｃｌｈ−基の
場合の式１ペプチド誘導体類、すなわちそれぞれψ［Ｃ
ＯＣＨ２］及びψ［ｃＨ（ＯＨ）ＣＩ−ｈ］化合物類を
つくる手順は、ホラデイ（Ｈｏ ｌ ｌ ａｄａｙ）及
びリッチ（Ｒｉｃｈ）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅ
ｔｔｅｒｓ ２４巻（４１号）４４０１−４４０４頁（
１．９８３年）から知られる。Ｂが一ＣＨ２ＮＨ−基の
場合の式！ペプチド誘導体類、すなわちψ［ＣＨ２ＮＨ
］化合物類を化合石類順は、ササキ（Ｓａｓａｋｉ）及
びコイ（Ｃｏｙ）、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ８巻１１９−１
２１頁（１９８７年）から知られ、下により詳細に記述
されている。Ｂが一ＣＩｌ。Ｓ−基の場合のペプチド誘
導体類、すなりちψ［ＣＨ２Ｓ］化合物類化合物類手順
は、スバトーラ（Ｓｐａｔｏｌａ）及びダーラク（Ｄａ
ｒｌａｋ）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ
４４巻（３号）８２１−８３３頁（１９８８年）から
知られる。Ｂが一ＣＩ＋２０基の場合の式ｌペプチド誘
導体、すなわちψ［（１１２０１化合物類をつくる手順
は、テンブリンク（ＴｅｎＢｒｉｎｋ） Ｊ． Ｏｒｇ
． Ｃｈｅｍ．５２巻４１８−４２２頁（１９８７年）
から知られる。
場合の式１ペプチド誘導体類、すなわちそれぞれψ［Ｃ
ＯＣＨ２］及びψ［ｃＨ（ＯＨ）ＣＩ−ｈ］化合物類を
つくる手順は、ホラデイ（Ｈｏ ｌ ｌ ａｄａｙ）及
びリッチ（Ｒｉｃｈ）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅ
ｔｔｅｒｓ ２４巻（４１号）４４０１−４４０４頁（
１．９８３年）から知られる。Ｂが一ＣＨ２ＮＨ−基の
場合の式！ペプチド誘導体類、すなわちψ［ＣＨ２ＮＨ
］化合物類を化合石類順は、ササキ（Ｓａｓａｋｉ）及
びコイ（Ｃｏｙ）、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ８巻１１９−１
２１頁（１９８７年）から知られ、下により詳細に記述
されている。Ｂが一ＣＩｌ。Ｓ−基の場合のペプチド誘
導体類、すなりちψ［ＣＨ２Ｓ］化合物類化合物類手順
は、スバトーラ（Ｓｐａｔｏｌａ）及びダーラク（Ｄａ
ｒｌａｋ）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ
４４巻（３号）８２１−８３３頁（１９８８年）から
知られる。Ｂが一ＣＩ＋２０基の場合の式ｌペプチド誘
導体、すなわちψ［（１１２０１化合物類をつくる手順
は、テンブリンク（ＴｅｎＢｒｉｎｋ） Ｊ． Ｏｒｇ
． Ｃｈｅｍ．５２巻４１８−４２２頁（１９８７年）
から知られる。
特定的には、Ｂが一ＣＨ２Ｎ（Ｒ）−基の場合の本発明
化合物類は、式２のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミドを
還元して式３のアルデヒドをつくることによって調製さ
れる。還元は、水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＩＩ
）の使用など当業者に一般的に知られ、容易に実施され
る任意の方法で実施できる。この還元は、テトラヒドロ
フラン（ ７ １１ Ｆ ）又はジェチルエーチルのよ
うなエーテル性溶媒などの非反応性溶媒中における式２
化合物の、典型的には約θ℃に冷却された溶液に、約１
モル当量のＬＡＮを添加して都合よ〈実施できる０反応
が実質的に終了した後、典型的には約３０分後、例えば
ＩＯ！硫酸水素カリウム又はナトリウム、次いで水を添
加して、反応混合物を停止させる０次に、例えば水性混
合物をジエチルエーテルのような溶媒で抽出し、エーテ
ル相を冷たい希塩酸水溶液で洗い、乾燥し溶媒を除去す
ることによって、生成物を単離できる。粗生成物は、例
えば５５％酢酸エチルｌヘキサンで溶離するシリカゲル
カラムのようなカラムクロマトグラフィによって精製で
きる。
化合物類は、式２のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミドを
還元して式３のアルデヒドをつくることによって調製さ
れる。還元は、水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＩＩ
）の使用など当業者に一般的に知られ、容易に実施され
る任意の方法で実施できる。この還元は、テトラヒドロ
フラン（ ７ １１ Ｆ ）又はジェチルエーチルのよ
うなエーテル性溶媒などの非反応性溶媒中における式２
化合物の、典型的には約θ℃に冷却された溶液に、約１
モル当量のＬＡＮを添加して都合よ〈実施できる０反応
が実質的に終了した後、典型的には約３０分後、例えば
ＩＯ！硫酸水素カリウム又はナトリウム、次いで水を添
加して、反応混合物を停止させる０次に、例えば水性混
合物をジエチルエーテルのような溶媒で抽出し、エーテ
ル相を冷たい希塩酸水溶液で洗い、乾燥し溶媒を除去す
ることによって、生成物を単離できる。粗生成物は、例
えば５５％酢酸エチルｌヘキサンで溶離するシリカゲル
カラムのようなカラムクロマトグラフィによって精製で
きる。
次に式３アルデヒドを式６の樹脂結合アミノ酸と反応さ
せる。
せる。
式中にとＲ２は式ｌに定義されたとおりであり、また■
は樹脂を表わす、初めに生成されるシフ塩基生成物を、
例えばシアノホウ水素化ナトリウムを使用してその場で
還元すると、式７の樹脂に結合された変更ジペプチドを
生ずる。
は樹脂を表わす、初めに生成されるシフ塩基生成物を、
例えばシアノホウ水素化ナトリウムを使用してその場で
還元すると、式７の樹脂に結合された変更ジペプチドを
生ずる。
式中Ｒ，Ｒ１及びＲ２は式ｌに定義されたとおりであり
、■は樹脂を表わす。
、■は樹脂を表わす。
次にＡ６〜Ａ、は、通常の方法で、樹脂に結合されたジ
ペプチドに順序に従って添加できる。
ペプチドに順序に従って添加できる。
式２のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド類は、対応する
Ｎ−Ｂｏｃ保護された酸から通常の方法でつくられる。
Ｎ−Ｂｏｃ保護された酸から通常の方法でつくられる。
カルボニルジイミダゾールは、ジエチルエーテルのよう
なエーテル性溶媒中のＮ−Ｈｏｅ保護されたアミノ酸の
乾燥溶液に添加される０反応混合物を１０分ないし１時
間、典型的には約１５・２０分かきまぜる。 ＤＭＦ中
のＮ、０−ジメチルヒドロキシルアミンＨＣＩ、及びジ
イソプロピルエチルアミンのような立体障害アミンを加
え、混合物を室温で約６時間ないし約２４時閉かきまぜ
る０次に所望の化合物は溶媒蒸発によって単離され、粗
生成物の精製は例えば塩化メチレンで溶離するシリカゲ
ル上のフラッシュクロマトグラフィによって行なわれる
。
なエーテル性溶媒中のＮ−Ｈｏｅ保護されたアミノ酸の
乾燥溶液に添加される０反応混合物を１０分ないし１時
間、典型的には約１５・２０分かきまぜる。 ＤＭＦ中
のＮ、０−ジメチルヒドロキシルアミンＨＣＩ、及びジ
イソプロピルエチルアミンのような立体障害アミンを加
え、混合物を室温で約６時間ないし約２４時閉かきまぜ
る０次に所望の化合物は溶媒蒸発によって単離され、粗
生成物の精製は例えば塩化メチレンで溶離するシリカゲ
ル上のフラッシュクロマトグラフィによって行なわれる
。
使用の樹脂支持体は、ポリペプチドの固体相調製にこの
技術で慣用的に使用される任意適当な樹脂であり、好ま
しくは０．５工ないし約３ｘのジビニルベンゼンで架橋
されたポリスチレンであって、これは初期に導入される
α・アミノ保護アミノ酸とのエステル形成用の部位を提
供するためにクロロメチル化又はヒドロキシメチル化さ
れている。
技術で慣用的に使用される任意適当な樹脂であり、好ま
しくは０．５工ないし約３ｘのジビニルベンゼンで架橋
されたポリスチレンであって、これは初期に導入される
α・アミノ保護アミノ酸とのエステル形成用の部位を提
供するためにクロロメチル化又はヒドロキシメチル化さ
れている。
ヒドロキシメチル樹脂の一例は、ボダンズキー（Ｂｏｄ
ａｎｓｚｋｙ）ら、Ｃｈｅｍ、Ｉｎｄ、（Ｌｏｎｄｏｎ
） ３８巻１５９７−１５９８頁０９６６年）に記述さ
れている。クロロメチル化樹脂はバイオ・ラド・ラボラ
トリーズ（カリフォルニア州すッチモンド）から市販さ
れており、このような樹脂の調製はスチュワート（Ｓｔ
ｅｗａｒｔ）ら、「固体相ペプチド合成」（フリーマン
社、サンフラン９７１１９６９年）第１章１６頁に記述
されている。
ａｎｓｚｋｙ）ら、Ｃｈｅｍ、Ｉｎｄ、（Ｌｏｎｄｏｎ
） ３８巻１５９７−１５９８頁０９６６年）に記述さ
れている。クロロメチル化樹脂はバイオ・ラド・ラボラ
トリーズ（カリフォルニア州すッチモンド）から市販さ
れており、このような樹脂の調製はスチュワート（Ｓｔ
ｅｗａｒｔ）ら、「固体相ペプチド合成」（フリーマン
社、サンフラン９７１１９６９年）第１章１６頁に記述
されている。
侃謹アミノ酸は、ギシン（Ｇｉｓｉｎ）、Ｈｅ１ｖ、
Ｃｈｅ＋Ｉｌ、Ａｃｔａ ５６巻１４７６頁（１９７３
年）の手順によって、樹脂に結合できる。樹脂結合され
保護された多くのアミノ酸が市販されている。−例とし
て、カルボキシ末端がＴｈｒ残基の場合の本発明ポリペ
プチドをつくるには、第三ブチロキシカルボニル（８ｏ
ｃ）保護されたＴｈｒで、ベンジル化ヒドロキシメチル
化フェニルアセトアミドメチル（ＰＡＭ）樹脂に結合さ
れたものが使用でき、市販されている。
Ｃｈｅ＋Ｉｌ、Ａｃｔａ ５６巻１４７６頁（１９７３
年）の手順によって、樹脂に結合できる。樹脂結合され
保護された多くのアミノ酸が市販されている。−例とし
て、カルボキシ末端がＴｈｒ残基の場合の本発明ポリペ
プチドをつくるには、第三ブチロキシカルボニル（８ｏ
ｃ）保護されたＴｈｒで、ベンジル化ヒドロキシメチル
化フェニルアセトアミドメチル（ＰＡＭ）樹脂に結合さ
れたものが使用でき、市販されている。
α−アミノ保護されたアミノ酸の樹脂支持体へのカップ
リング後、塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸、トリフ
ルオロ酢酸のみ、又はジオキサン中のＨＣＩを用いるな
ど、任意適当な手順を用いて保護基を除去する。脱保護
は、０℃と室温の間の温度で実施される。特定的α−ア
ミノ保護基を除去するためのその他の標準的な開裂試薬
及び条件も使用できる。α−７ミノ保護基の除去後、そ
の池のアミノ保護アミノ酸類が所望の順序で段階的にカ
ップリングされる。その代わりに、樹脂支持されたアミ
ノ酸配列とのカップリングに先立って、複数のアミノ酸
基を溶液法によってカップリングできる。
リング後、塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸、トリフ
ルオロ酢酸のみ、又はジオキサン中のＨＣＩを用いるな
ど、任意適当な手順を用いて保護基を除去する。脱保護
は、０℃と室温の間の温度で実施される。特定的α−ア
ミノ保護基を除去するためのその他の標準的な開裂試薬
及び条件も使用できる。α−７ミノ保護基の除去後、そ
の池のアミノ保護アミノ酸類が所望の順序で段階的にカ
ップリングされる。その代わりに、樹脂支持されたアミ
ノ酸配列とのカップリングに先立って、複数のアミノ酸
基を溶液法によってカップリングできる。
ポリペプチド配列に導入される各アミノ酸に使用される
α−アミノ保護基は、この技術で知られた任意のこのよ
うな保護基でありうる。考えられるα−アミノ保護基の
部類としては、（１）アシル型保護基、例えばホルミル
、トリフルオロアセチル、フタリル、トルエンスルホニ
ル（トシル）、ベンゼンスルホニル、ニトロ−フェニル
スルフェニル、トリチルスルフェニル、０−ニトロフェ
ノキシアセチル、及びα−クロロブチリル；（２）芳香
族ウレタン型保護基、例えばベンジロキシカルボニル及
び置換ベンジロキシカルボニル、例えばｐ−クロロベン
ジロキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジロキシカルボニ
ル、ｐ−ブロモベンジロキシカルボニル、ρ−メトキシ
ベンジロキシ力ルボニル、１−（ｐ−ビフェニリルｌｌ
−メチルエトキシカルボニル、α、α−ジメチルー３，
５−ジメトキシベンジロキシ力ルポニル及びベンズヒド
ロキシカルボニル；（３）脂肪族ウレタン保護基、例え
ば第三ブチロキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジイソプロピ
ルメトキシカルボニル、イソプロビロキシカルボニル、
エトキシカルボニル及びアリロキシカルボニル；（４）
シクロアルキルウレタン型保護基、例えばシクロベンチ
ロキシカルボニル、アダマンチロキシカルボニル、及び
シクロへキシロキシカルボニル；（５）フェニルチオカ
ルボニルのようなチオウレタン型保護基；（６）トリフ
ェニルメチル（トリデル）とベンジルのようなアルキル
型保護基；及び（７）トリメチルシランのようなトリア
ルキルシラン基がある。好ましいα−アミノ保護基は第
三ブチロキシカルボニルである。
α−アミノ保護基は、この技術で知られた任意のこのよ
うな保護基でありうる。考えられるα−アミノ保護基の
部類としては、（１）アシル型保護基、例えばホルミル
、トリフルオロアセチル、フタリル、トルエンスルホニ
ル（トシル）、ベンゼンスルホニル、ニトロ−フェニル
スルフェニル、トリチルスルフェニル、０−ニトロフェ
ノキシアセチル、及びα−クロロブチリル；（２）芳香
族ウレタン型保護基、例えばベンジロキシカルボニル及
び置換ベンジロキシカルボニル、例えばｐ−クロロベン
ジロキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジロキシカルボニ
ル、ｐ−ブロモベンジロキシカルボニル、ρ−メトキシ
ベンジロキシ力ルボニル、１−（ｐ−ビフェニリルｌｌ
−メチルエトキシカルボニル、α、α−ジメチルー３，
５−ジメトキシベンジロキシ力ルポニル及びベンズヒド
ロキシカルボニル；（３）脂肪族ウレタン保護基、例え
ば第三ブチロキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジイソプロピ
ルメトキシカルボニル、イソプロビロキシカルボニル、
エトキシカルボニル及びアリロキシカルボニル；（４）
シクロアルキルウレタン型保護基、例えばシクロベンチ
ロキシカルボニル、アダマンチロキシカルボニル、及び
シクロへキシロキシカルボニル；（５）フェニルチオカ
ルボニルのようなチオウレタン型保護基；（６）トリフ
ェニルメチル（トリデル）とベンジルのようなアルキル
型保護基；及び（７）トリメチルシランのようなトリア
ルキルシラン基がある。好ましいα−アミノ保護基は第
三ブチロキシカルボニルである。
適当なカップリング試薬の選択はこの技術の範囲内にあ
る。添加アミノ酸がＧｌｎ、 Ａｓｎ又はＡｒｇの場合
の特に適したカップリング試薬は、Ｎ、Ｎ’−ジイソプ
ロピルカルボジイミドと１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ールである。これらの試薬の使用はニトリル及びラクタ
ムの形成を予防する。その他のカップリング剤は（＋）
カルボジイミド（例えばＮ、Ｎζジシクロへキシルカル
ボジイミドとＮ−エチル−Ｎ’−（γ−ジメチルアミノ
プロピルカルポジイミド）；（２）シアナミド類（例え
ばＮ、Ｎ’−ジベンジルシアナミド”） ； （３）ケ
テンイミンｌｌｉ ； （４）イソキサゾリウム塩（例
えばＮ−エチル−５−フェニル−イソキサゾリウム−３
′−スルホネート） ； （５）環中に１４個の窒素を
含有する芳香族性で単環の窒素含有複素環式アミド類、
例えばイミダゾリド類、ビラゾリド類及び１，２．４−
）リアゾリド類（有用な特定的な複素環式アミド類はＮ
、Ｎ’−カルボニルジイミダゾールとＮ。
る。添加アミノ酸がＧｌｎ、 Ａｓｎ又はＡｒｇの場合
の特に適したカップリング試薬は、Ｎ、Ｎ’−ジイソプ
ロピルカルボジイミドと１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ールである。これらの試薬の使用はニトリル及びラクタ
ムの形成を予防する。その他のカップリング剤は（＋）
カルボジイミド（例えばＮ、Ｎζジシクロへキシルカル
ボジイミドとＮ−エチル−Ｎ’−（γ−ジメチルアミノ
プロピルカルポジイミド）；（２）シアナミド類（例え
ばＮ、Ｎ’−ジベンジルシアナミド”） ； （３）ケ
テンイミンｌｌｉ ； （４）イソキサゾリウム塩（例
えばＮ−エチル−５−フェニル−イソキサゾリウム−３
′−スルホネート） ； （５）環中に１４個の窒素を
含有する芳香族性で単環の窒素含有複素環式アミド類、
例えばイミダゾリド類、ビラゾリド類及び１，２．４−
）リアゾリド類（有用な特定的な複素環式アミド類はＮ
、Ｎ’−カルボニルジイミダゾールとＮ。
Ｎ′−カルボニル−ジー１．２．４− トリアゾールを
包含する）；（６）アルコキシル化アセチレン（例えば
エトキシアセチレン） ； （７）アミノ酸のカルボキ
シル部分と混合無水物を形成する試薬（例えばエチルク
ロロフォルメートとイソブチルクロロフォルメート）又
はカップリングしようとするアミノ酸の対称無水物（例
えばＢｏｃ−Ａｌａ−０−Ａｌａ−Ｂｏａ） ；及び（
８）一つの環上に１個のヒドロキシ基をもった窒素含有
複素環式化合物類（例えばＮ−ヒドロキシフタルイミド
、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド及び１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール）である。その他の活性化試薬と、ペプ
チドのカップリングにおけるそれらの使用は、ケイバー
（Ｋａｐｏｏｒ）、Ｊ、 Ｐｈａｒｍ、 Ｓｃｉ。
包含する）；（６）アルコキシル化アセチレン（例えば
エトキシアセチレン） ； （７）アミノ酸のカルボキ
シル部分と混合無水物を形成する試薬（例えばエチルク
ロロフォルメートとイソブチルクロロフォルメート）又
はカップリングしようとするアミノ酸の対称無水物（例
えばＢｏｃ−Ａｌａ−０−Ａｌａ−Ｂｏａ） ；及び（
８）一つの環上に１個のヒドロキシ基をもった窒素含有
複素環式化合物類（例えばＮ−ヒドロキシフタルイミド
、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド及び１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール）である。その他の活性化試薬と、ペプ
チドのカップリングにおけるそれらの使用は、ケイバー
（Ｋａｐｏｏｒ）、Ｊ、 Ｐｈａｒｍ、 Ｓｃｉ。
５９巻！−２７頁（１９７０年）に記述されている。出
願人らは、Ａｒｇ、Ａｓｎ及びＧｌｎを除き、すべての
アミノ酸に対するカップリング試薬として、対称的無水
物の使用を好ましいと考える。
願人らは、Ａｒｇ、Ａｓｎ及びＧｌｎを除き、すべての
アミノ酸に対するカップリング試薬として、対称的無水
物の使用を好ましいと考える。
各々の保護アミノ酸又はアミノ酸配列は、４倍過剰量で
固体相反発器に導入され、ジメチルホルムアミド：塩化
メチレン（１：１）又はジメチルホルムアミドのみ、又
は好ましくは塩化メチレンのみの媒体中でカップリング
が行なわれる。不完全なカップリングが起こる場合は、
α−アミノ保護基の除去前に、固体相反発器中で次のア
ミノ酸のカップリングに先立って、カップリング手順を
繰り返す。各合成段階でのカップリング反応の成功は、
イー・カイザー（Ｅ、にａｉｓｅｒ）ら、Ａｎａｌｙｔ
、 Ｂｉｏｃｈｅｍ。
固体相反発器に導入され、ジメチルホルムアミド：塩化
メチレン（１：１）又はジメチルホルムアミドのみ、又
は好ましくは塩化メチレンのみの媒体中でカップリング
が行なわれる。不完全なカップリングが起こる場合は、
α−アミノ保護基の除去前に、固体相反発器中で次のア
ミノ酸のカップリングに先立って、カップリング手順を
繰り返す。各合成段階でのカップリング反応の成功は、
イー・カイザー（Ｅ、にａｉｓｅｒ）ら、Ａｎａｌｙｔ
、 Ｂｉｏｃｈｅｍ。
３４巻５９５頁（１９７０年）に記述されたとおりに、
ニンヒドリン反応によって監視される。
ニンヒドリン反応によって監視される。
所望のアミノ酸配列が得られた後、ペプチドは樹脂から
除去される。これは樹脂結合ポリペプチドを無水フッ化
水素酸中の硫化ジメチル、ｐ−クレゾール、及びチオク
レゾールの溶液で処理するなど加水分解によって行なう
ことができる。
除去される。これは樹脂結合ポリペプチドを無水フッ化
水素酸中の硫化ジメチル、ｐ−クレゾール、及びチオク
レゾールの溶液で処理するなど加水分解によって行なう
ことができる。
固体相ペプチド合成の技術に知られているように、アミ
ノ酸類の多くは連鎖生成中に保護を必要とするような官
能基をもっている。適当な保護基の選定と使用は当業者
の能力の範囲内にあり、保護しようとするアミノ酸と、
ペプチド上の他の保護アミノ酸残基の存在に依存しよう
、このような側鎖保護基の選択は、α−アミノ部分の保
護基の開裂中にそれが除去されてはならないという点で
決定的重要性をもっている０例えば、リシンに適した側
鎖保護基はベンジロキシカルボニル及び置換ベンジロキ
シカルボニル［この置換基はハロゲン（例えばクロロ、
ブロモ、フルオロ）及びニトロ（例えば２−クロロベン
ジロキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジロキシカルボニ
ル６，４−ジクロロベンジロキシカルボニル）から選ば
れるコ、トシル、ｔ−アミロキシ力ルボニル、ｔ−ブチ
ロキシカルボニル、及びジイソプロピルメトキシカルボ
ニルである。
ノ酸類の多くは連鎖生成中に保護を必要とするような官
能基をもっている。適当な保護基の選定と使用は当業者
の能力の範囲内にあり、保護しようとするアミノ酸と、
ペプチド上の他の保護アミノ酸残基の存在に依存しよう
、このような側鎖保護基の選択は、α−アミノ部分の保
護基の開裂中にそれが除去されてはならないという点で
決定的重要性をもっている０例えば、リシンに適した側
鎖保護基はベンジロキシカルボニル及び置換ベンジロキ
シカルボニル［この置換基はハロゲン（例えばクロロ、
ブロモ、フルオロ）及びニトロ（例えば２−クロロベン
ジロキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジロキシカルボニ
ル６，４−ジクロロベンジロキシカルボニル）から選ば
れるコ、トシル、ｔ−アミロキシ力ルボニル、ｔ−ブチ
ロキシカルボニル、及びジイソプロピルメトキシカルボ
ニルである。
スレオニンとセリンのアルコール性ヒドロキシル基はア
セチル、ベンゾイル、第三ブチル、トリチル、ベンジル
、２，６−ジクｒ：１ａベンジル又はベンジロキシカル
ボニル基で保護できる。アスパラギン酸とグルタミン酸
のカルボン酸ヒドロキシル基は、ベンジル又はシクロヘ
キシル基で保護できる。好ましい保護基はベンジルであ
る。
セチル、ベンゾイル、第三ブチル、トリチル、ベンジル
、２，６−ジクｒ：１ａベンジル又はベンジロキシカル
ボニル基で保護できる。アスパラギン酸とグルタミン酸
のカルボン酸ヒドロキシル基は、ベンジル又はシクロヘ
キシル基で保護できる。好ましい保護基はベンジルであ
る。
これらの基はこの技術で周知の手順によって除去できる
。典型的には、保護基の除去はペプチド鎖合成が完了し
てから行なわれるが、保護基はその他の任意適当な時に
除去できる。
。典型的には、保護基の除去はペプチド鎖合成が完了し
てから行なわれるが、保護基はその他の任意適当な時に
除去できる。
式ｌペプチド誘導体がニューロキニンＡ拮抗剤として作
用するための能力は、バック（Ｂｕｃｋ）ら、５ｃｉｅ
ｎｃｅ ２２６巻９８７−９８９頁（１９８４年）の方
法を使用して、これらのペプチドが哺乳類ニューロキニ
ンＡ（ＮＫ２）受容体についてヨウ素化ニューロキニン
Ａと競合する能力により、またブリストウ（Ｂ ｒ ｉ
ｓ ｔ ｏｗ）ら、Ｂｒ１ｔｉｓｈ Ｊ、 Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ、 ９０巻２１１−２２１頁（１９８７年）
の方法を使用して、このような化合物類がニューロキニ
ンＡで誘発されるホスファチジルイノシトールの転換を
刺激又は抑制する能力により、又はジオン（旧ｏｎ）ら
、Ｌｉｆｅ ５ｃｉｅｎｃｅ ４１巻２２６９−２２７
８頁（１９８７年）の方法を使用して、二二一ロキニン
Ａで誘発される平滑筋収縮に拮抗する能力によって例証
できる。
用するための能力は、バック（Ｂｕｃｋ）ら、５ｃｉｅ
ｎｃｅ ２２６巻９８７−９８９頁（１９８４年）の方
法を使用して、これらのペプチドが哺乳類ニューロキニ
ンＡ（ＮＫ２）受容体についてヨウ素化ニューロキニン
Ａと競合する能力により、またブリストウ（Ｂ ｒ ｉ
ｓ ｔ ｏｗ）ら、Ｂｒ１ｔｉｓｈ Ｊ、 Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ、 ９０巻２１１−２２１頁（１９８７年）
の方法を使用して、このような化合物類がニューロキニ
ンＡで誘発されるホスファチジルイノシトールの転換を
刺激又は抑制する能力により、又はジオン（旧ｏｎ）ら
、Ｌｉｆｅ ５ｃｉｅｎｃｅ ４１巻２２６９−２２７
８頁（１９８７年）の方法を使用して、二二一ロキニン
Ａで誘発される平滑筋収縮に拮抗する能力によって例証
できる。
本発明のペプチド誘導体類がニューロキニンＡ拮抗剤と
して作用する能力があるため、化合物類は免疫抑制剤と
して、また関節炎、−喘息、痛み、炎症、腫瘍成長、胃
腸の運動過剰、ハンチントン病、精神病、神経炎、神経
痛、片頭痛を含めた頭痛、高血圧、尿失禁、じんましん
、カルチノイド症候群、インフルエンザ、及び感冒の処
置に有用である。経口、非経口によらず、有効投与量は
当業者が容易に決定できるものであり、ニューロキニン
Ａ（Ｎに２）受容体の拮抗を生ずる投与量である。
して作用する能力があるため、化合物類は免疫抑制剤と
して、また関節炎、−喘息、痛み、炎症、腫瘍成長、胃
腸の運動過剰、ハンチントン病、精神病、神経炎、神経
痛、片頭痛を含めた頭痛、高血圧、尿失禁、じんましん
、カルチノイド症候群、インフルエンザ、及び感冒の処
置に有用である。経口、非経口によらず、有効投与量は
当業者が容易に決定できるものであり、ニューロキニン
Ａ（Ｎに２）受容体の拮抗を生ずる投与量である。
例えば、本発明ペプチドの有効投与量は、−日当たり患
者の体重に８当たり約０．５μｇないし約５００ｍｇで
ありうる。化合物類は活性化合物的１ ｍｇないし約５
００ ｔａｇを含有する単位適量形式で都合よく投与さ
れ、−日当たり１−４回ないしそれ以上の単位適屋形式
で投与できる。本明細書で使用される用語「患者」とは
、ヒトを含めた霊長類、羊、馬、牛、豚、犬、猫、ラッ
ト、及びハツカネズミのような哺乳類を意味する。
者の体重に８当たり約０．５μｇないし約５００ｍｇで
ありうる。化合物類は活性化合物的１ ｍｇないし約５
００ ｔａｇを含有する単位適量形式で都合よく投与さ
れ、−日当たり１−４回ないしそれ以上の単位適屋形式
で投与できる。本明細書で使用される用語「患者」とは
、ヒトを含めた霊長類、羊、馬、牛、豚、犬、猫、ラッ
ト、及びハツカネズミのような哺乳類を意味する。
ペプチド誘導体類の幾つかは経口投与後、腸を通過して
生き残ることもあるが、出願人らは非経口投与、例えば
皮下、静脈内、筋肉内又は腹膜内；デボ−注射による投
与；移植製剤；又は鼻、のど、気管なとの粘膜へ、本発
明のペプチド誘導体を含有するアエロゾル缶で、スプレ
ー又は乾燥粉末型としての適用が好ましいと考える。
生き残ることもあるが、出願人らは非経口投与、例えば
皮下、静脈内、筋肉内又は腹膜内；デボ−注射による投
与；移植製剤；又は鼻、のど、気管なとの粘膜へ、本発
明のペプチド誘導体を含有するアエロゾル缶で、スプレ
ー又は乾燥粉末型としての適用が好ましいと考える。
非経口投与には、化合物類は薬学担体を伴った生理学的
に受入れられる希釈剤中の化合物の溶液又は懸濁液の注
射可能な適量として投与でき、担体は、表面活性剤その
他の薬学的に受は入れられる助剤を伴って、又は伴って
いない水や油類のようなｓ箇液体でありうる。これらの
製剤に使用できる油類の例は、石油、動植物、又は合成
起源のもの、例えば落花生油、大豆油、及び鉱油である
。
に受入れられる希釈剤中の化合物の溶液又は懸濁液の注
射可能な適量として投与でき、担体は、表面活性剤その
他の薬学的に受は入れられる助剤を伴って、又は伴って
いない水や油類のようなｓ箇液体でありうる。これらの
製剤に使用できる油類の例は、石油、動植物、又は合成
起源のもの、例えば落花生油、大豆油、及び鉱油である
。
概して、水、食塩水、デキストロース水溶液、及び関連
する糖溶ｉ夜、エタノール及びプロピレングリコールや
ポリエチレングリコールのようなグリコール類が、特に
注射液用に好ましい液体担体である。
する糖溶ｉ夜、エタノール及びプロピレングリコールや
ポリエチレングリコールのようなグリコール類が、特に
注射液用に好ましい液体担体である。
化合物類は、デボ−注射剤又は移植製剤の形で投与でき
、これらは活性分の持続的放出を可能とするような方法
で処方できる。活性成分はベレットや小円筒形に圧縮さ
れて、皮下又は筋肉内にデボ−注射剤又は移植剤として
移植できる。移植剤は生物劣化可能な重合体類や合成シ
リコーン類、例えばダウコーニング・コーポレーション
で製造されるシリコンゴムのシラスチックのような不活
性材料を使用できる。
、これらは活性分の持続的放出を可能とするような方法
で処方できる。活性成分はベレットや小円筒形に圧縮さ
れて、皮下又は筋肉内にデボ−注射剤又は移植剤として
移植できる。移植剤は生物劣化可能な重合体類や合成シ
リコーン類、例えばダウコーニング・コーポレーション
で製造されるシリコンゴムのシラスチックのような不活
性材料を使用できる。
［実施例］
本発明は、以下の非限定的な実施例によって例示されて
いる。
いる。
実施例１ ホスファチジルイノシトールの転換への影響
によって例証される、）Ｉ−Ａｓｐ−ＳｅｒＰｈｅ−Ｖ
ａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−ψ ［ＣＩＩ 。Ｎ １１コー
Ｌｅｕ−Ｎｌ１２及びＨ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｖ
ａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−ψ［Ｃ）Ｉ２Ｎ−（ＣＨ３）］
−Ｌｅｕ−ＮＨ２によるニューロキニンＡ受容体の拮抗 ハムスター数匹の膀胱を集めて刻み、１２０ｍＭ Ｎａ
Ｃ１及び５ ｍＭにＣ１を含有する４℃の５０ｍＭ）リ
ス−ＨＣＩ（ｐ）ｌ ７．４）中で均質化し、４８，０
００ ｘＧで１５分の遠心分離にかけた。ベレットを、
１０ ｍＭ ＥＤＴＡと３００ ｍＭＫＣＩを含有する
５０ｍＭ）リス−ｔＩＣＩ（ｐｔｌ ７．４）中で、４
℃で３０分間に再懸濁した。懸濁液を上のように遠心分
難し、ベレットを混ぜ物のない５０ｍＭ）リス−ＨＣＩ
（ｐｔｌ ７．４）中で２回洗い、同様な遠心分離にか
けた。次に組織を培！！緩衝液中に再懸濁し、各検定試
験管にアリコート（約３−５ ｍｇの組織）を加えて検
定を開始した。検定試験管は、５０ｍＭ）リス−ＨＣ（
ｐＨ７，４）、０．０２＄ＢＳＡ、４０Ｉｌ／１バシト
ラシン、４μｇ／ｍｌキモスタチン、４μｇ／ｍ１ロイ
ペプチン、２ ｍＭＭｎＣＩ２．０．１ ｎＭ １２５
ヨードヒスチジル１−ニューロキニンＡ（アマ−ジャム
・コープ）、及び０．０３ ｎＭないし１００μ門の範
囲の濃度の表題化合物又は標準物質からなる培養緩？ｇ
ｊ液を含有した。検定は、室温で１２０分間平衡化させ
た。この時間の後、各試験管の内容物を、０．５Ｉ Ｂ
ＳＡ中に事前浸漬したホワットマンＧＦ／Ｂフィルター
に通して急いで濾過し、フィルターを水冷した混ぜ物の
ない５０ ｍＭ ）リス−１１ｃＩ（＋）１１７．４）
で、急いで２回洗った。フィルターに結合された放射能
をガンマ計測器で定量した。特異的結合（最大）は、１
μ門未標識ニユーロキニンＡの存在下及び不在下の結合
間の差として定義された。ヨウ素化ニューロキニンＡ結
合の試験化合物類又は標準による競合を、この最大競合
の百分率として表わした。Ｉｃ、ｏ値（受容体結合の５
０％を抑制するのに要する濃度）は、表題化合物の場合
、１００−２００ ｎＭであることがわかった（第１図
）。
によって例証される、）Ｉ−Ａｓｐ−ＳｅｒＰｈｅ−Ｖ
ａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−ψ ［ＣＩＩ 。Ｎ １１コー
Ｌｅｕ−Ｎｌ１２及びＨ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｖ
ａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−ψ［Ｃ）Ｉ２Ｎ−（ＣＨ３）］
−Ｌｅｕ−ＮＨ２によるニューロキニンＡ受容体の拮抗 ハムスター数匹の膀胱を集めて刻み、１２０ｍＭ Ｎａ
Ｃ１及び５ ｍＭにＣ１を含有する４℃の５０ｍＭ）リ
ス−ＨＣＩ（ｐ）ｌ ７．４）中で均質化し、４８，０
００ ｘＧで１５分の遠心分離にかけた。ベレットを、
１０ ｍＭ ＥＤＴＡと３００ ｍＭＫＣＩを含有する
５０ｍＭ）リス−ｔＩＣＩ（ｐｔｌ ７．４）中で、４
℃で３０分間に再懸濁した。懸濁液を上のように遠心分
難し、ベレットを混ぜ物のない５０ｍＭ）リス−ＨＣＩ
（ｐｔｌ ７．４）中で２回洗い、同様な遠心分離にか
けた。次に組織を培！！緩衝液中に再懸濁し、各検定試
験管にアリコート（約３−５ ｍｇの組織）を加えて検
定を開始した。検定試験管は、５０ｍＭ）リス−ＨＣ（
ｐＨ７，４）、０．０２＄ＢＳＡ、４０Ｉｌ／１バシト
ラシン、４μｇ／ｍｌキモスタチン、４μｇ／ｍ１ロイ
ペプチン、２ ｍＭＭｎＣＩ２．０．１ ｎＭ １２５
ヨードヒスチジル１−ニューロキニンＡ（アマ−ジャム
・コープ）、及び０．０３ ｎＭないし１００μ門の範
囲の濃度の表題化合物又は標準物質からなる培養緩？ｇ
ｊ液を含有した。検定は、室温で１２０分間平衡化させ
た。この時間の後、各試験管の内容物を、０．５Ｉ Ｂ
ＳＡ中に事前浸漬したホワットマンＧＦ／Ｂフィルター
に通して急いで濾過し、フィルターを水冷した混ぜ物の
ない５０ ｍＭ ）リス−１１ｃＩ（＋）１１７．４）
で、急いで２回洗った。フィルターに結合された放射能
をガンマ計測器で定量した。特異的結合（最大）は、１
μ門未標識ニユーロキニンＡの存在下及び不在下の結合
間の差として定義された。ヨウ素化ニューロキニンＡ結
合の試験化合物類又は標準による競合を、この最大競合
の百分率として表わした。Ｉｃ、ｏ値（受容体結合の５
０％を抑制するのに要する濃度）は、表題化合物の場合
、１００−２００ ｎＭであることがわかった（第１図
）。
実施例２ ホスファチジルイノシトールの転換への影響
によって例証される、１ｌＡｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｖ
ａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−ψ ［ＣＨ２ＮＨコー１ｅｕ−
ＮＨ２及びＨ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌ
ｙ−Ｌｅｕ−ψ［ＣＨ□Ｎ（ＣＨａ）］−ＬｅＵ−ＮＨ
２によるニューロキニンＡ受容体の拮抗 ハムスター数匹の膀胱を集めて刻み、組織チョッパーで
３５０μｍに刻んだ。刻んだ組織を３７℃のりレブス＝
ヘペス緩衝液中で３０分培養し、新しい緩衝液と１５分
ごとに代えた０次に６■−イノシトール１００−２００
μＣｉを含有するこの緩衝液中でＭＪｍを培養した。次
に組織を洗い、クレブス＝ヘペス（１０ｍＭ Ｌｉ＋を
含有）中で更に３０分培養し、１５分ごとに新しい緩衝
液と取り替えた０組織塊（検定管当たり約１０−２０
ｍｇ）の一部をＬｉ＋緩衝液中に入れ、２５μＩ中の試
験化合物を添加し、次に２５μｉ中の種々の濃度のニュ
ーロキニンＡを加え、最終容量を２５０μｍとした。ｌ
試験化合物をｌ ｎＨないし１００μ門の範囲の濃度で
評価し、ニューロキニンＡｌｔｌｎＨないしｌＯμＨの
範囲の濃度で評価した。また、試験化合物の作用活性を
試験するために、指示濃度の試験化合物を単独で評価し
た。室温で３０分後、ホスファチジルイノシトールの転
換をクロロホルム：メタノール（１：２）９４０μｍの
添加と、これに続いてクロロホルム３１０μ盲と水３１
０μｍの添加によフて終了させた。次に６管を１５秒問
うず巻状にかきまぜ、次いで相分離のため３０００ ｒ
ｐｍで１０分間遠心分離した。上相（水性）９００．ｕ
＋を０．５ ｍｌバイオラドＡＧ−１Ｘ８（フォルメ
ート）イオン交換カラムに充填した。
によって例証される、１ｌＡｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｖ
ａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−ψ ［ＣＨ２ＮＨコー１ｅｕ−
ＮＨ２及びＨ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌ
ｙ−Ｌｅｕ−ψ［ＣＨ□Ｎ（ＣＨａ）］−ＬｅＵ−ＮＨ
２によるニューロキニンＡ受容体の拮抗 ハムスター数匹の膀胱を集めて刻み、組織チョッパーで
３５０μｍに刻んだ。刻んだ組織を３７℃のりレブス＝
ヘペス緩衝液中で３０分培養し、新しい緩衝液と１５分
ごとに代えた０次に６■−イノシトール１００−２００
μＣｉを含有するこの緩衝液中でＭＪｍを培養した。次
に組織を洗い、クレブス＝ヘペス（１０ｍＭ Ｌｉ＋を
含有）中で更に３０分培養し、１５分ごとに新しい緩衝
液と取り替えた０組織塊（検定管当たり約１０−２０
ｍｇ）の一部をＬｉ＋緩衝液中に入れ、２５μＩ中の試
験化合物を添加し、次に２５μｉ中の種々の濃度のニュ
ーロキニンＡを加え、最終容量を２５０μｍとした。ｌ
試験化合物をｌ ｎＨないし１００μ門の範囲の濃度で
評価し、ニューロキニンＡｌｔｌｎＨないしｌＯμＨの
範囲の濃度で評価した。また、試験化合物の作用活性を
試験するために、指示濃度の試験化合物を単独で評価し
た。室温で３０分後、ホスファチジルイノシトールの転
換をクロロホルム：メタノール（１：２）９４０μｍの
添加と、これに続いてクロロホルム３１０μ盲と水３１
０μｍの添加によフて終了させた。次に６管を１５秒問
うず巻状にかきまぜ、次いで相分離のため３０００ ｒ
ｐｍで１０分間遠心分離した。上相（水性）９００．ｕ
＋を０．５ ｍｌバイオラドＡＧ−１Ｘ８（フォルメ
ート）イオン交換カラムに充填した。
底相（クロロホルム）５０μｍを６管から取り出し、計
測バイアル中に入れ、乾燥し、シンチレーション流体中
で計測した。カラム上のミネラルを次の順序で洗った。
測バイアル中に入れ、乾燥し、シンチレーション流体中
で計測した。カラム上のミネラルを次の順序で洗った。
ｌ）水１０ ｍｌ
２） ５ ｍＭ四ホウ酸二ナトリウム／６０ ｍＭ蟻酸
ナトリウム５１ ３） ０．１Ｍ蟻酸中の団蟻酸アンモニウム１０ ｍｌ
最終（第三）洗浄液を集め、１１をＡＣＳシンチラント
６１と混合して計測した。各試料について、これらのカ
ウント（全イノシトールホスフェート）と対応する有機
相のカウントとの比を計算した。試験化合物及びｌ又は
標準物質の存在下における比を、対照検定管（すなわち
刺激性作用剤を含まないもの）での比と比較した。投与
量一応答曲線を作図し、試験化合物がニューロキニンＡ
で誘発されるホスファチジルイノシトール転換を刺激な
いし抑制する能力について、グラフ分析により、又はコ
ンピュータプログラムの助けによって決定した。
ナトリウム５１ ３） ０．１Ｍ蟻酸中の団蟻酸アンモニウム１０ ｍｌ
最終（第三）洗浄液を集め、１１をＡＣＳシンチラント
６１と混合して計測した。各試料について、これらのカ
ウント（全イノシトールホスフェート）と対応する有機
相のカウントとの比を計算した。試験化合物及びｌ又は
標準物質の存在下における比を、対照検定管（すなわち
刺激性作用剤を含まないもの）での比と比較した。投与
量一応答曲線を作図し、試験化合物がニューロキニンＡ
で誘発されるホスファチジルイノシトール転換を刺激な
いし抑制する能力について、グラフ分析により、又はコ
ンピュータプログラムの助けによって決定した。
これは第２図と第３図に例示されている。
実施例３ ハムスター膀胱収縮製剤
ジオン（Ｄｉｏｎ）ら（Ｌｉｆｅ ５ｃｉｅｎｃｅｓ
４１巻２２６９−２２７８頁（１９８７年）］に記述さ
れているとおりに、ゴールデンジリア種の雄ハムスター
（７５−１００ｇ）からの膀胱細片を３１’Ｃ１静止張
力１ｇのタイロード緩衝液に懸濁した。各試験化合物の
添加に先立フて、エンケファリナーゼ抑ル１剤のチオル
ファンｌＯμｉを１５分間に緩衝液に添加した。累積Ｎ
にＡ投与量一応答曲線を、初めに試験化合物の不在下に
、次いで存在下に構築した。試験化合物を、これら自体
に収縮効果があるかどうかを確かめるために、同じく累
積的に添加した。ＩＩ察された試験化合物の効果は、次
の累積濃度を添加する前に平坦化された。
４１巻２２６９−２２７８頁（１９８７年）］に記述さ
れているとおりに、ゴールデンジリア種の雄ハムスター
（７５−１００ｇ）からの膀胱細片を３１’Ｃ１静止張
力１ｇのタイロード緩衝液に懸濁した。各試験化合物の
添加に先立フて、エンケファリナーゼ抑ル１剤のチオル
ファンｌＯμｉを１５分間に緩衝液に添加した。累積Ｎ
にＡ投与量一応答曲線を、初めに試験化合物の不在下に
、次いで存在下に構築した。試験化合物を、これら自体
に収縮効果があるかどうかを確かめるために、同じく累
積的に添加した。ＩＩ察された試験化合物の効果は、次
の累積濃度を添加する前に平坦化された。
これらの条件下に、ＮＫＡ収縮効果のＥＣ，ｏは一般に
１０ｎＭであり、文献の値とよく一致していた。収縮デ
ータは静止張力以上に発現した張力のダラムとして表現
されている。これらの別個のハムスター膀胱組織で、Ｈ
−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕψ
［Ｃｌ２ＮＨ］Ｌｅｕ−Ｎｌ２又はＨ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ
−Ｐｉｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕψ［ＣＨ２Ｎ（ＣＨ
３）］Ｌｅｕ−ＮＨ２は１０μＭまで収縮を起こさなか
った。第４図と第５図は、試験化合物の不在下及び存在
下におけるＮＫＡＩＩ度の間数としての収縮力を示す。
１０ｎＭであり、文献の値とよく一致していた。収縮デ
ータは静止張力以上に発現した張力のダラムとして表現
されている。これらの別個のハムスター膀胱組織で、Ｈ
−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕψ
［Ｃｌ２ＮＨ］Ｌｅｕ−Ｎｌ２又はＨ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ
−Ｐｉｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕψ［ＣＨ２Ｎ（ＣＨ
３）］Ｌｅｕ−ＮＨ２は１０μＭまで収縮を起こさなか
った。第４図と第５図は、試験化合物の不在下及び存在
下におけるＮＫＡＩＩ度の間数としての収縮力を示す。
実施例４
１ 、 Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−アルデヒド合成［フエーレン
ツ・ジエイ・エイ（Ｆｅｈｒｅｎｔｚｔ Ｊ−Ａ−）及
びカスト０−ビー（Ｃａｓｔｒｏ、 Ｂ、） ５ｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ （１９８３年）６７Ｂ−６７８頁］： Ａ、 Ｎ−ｔ−８ｏｃ−ロイシンＮ−メトキシ−Ｎ−メ
チルアミドＢｏｃ−ロイシン水和物１５．０ミリモルを
乾燥エーテル３０１に溶解した。溶液を無水ＭｇＳＯ４
で乾燥し、固体を濾過によって除去した。カルボニルジ
イミダゾール１６．５ミリモルを濾液に加え、反応を室
温で２０分かきまぜた。生ずる溶液に、ジメチルホルム
アミド１５ ｍｌとジイソプロピルエチルアミン３．９
１中の０．Ｎ−ジメチルヒトミキシルアミン塩酸塩（２
２，５ミリモル）の懸濁液を添加した０反応混合物を室
温で一夜かきまぜた０反応を酢酸エチル７５ｍ１で希釈
し、冷たいＩＮ ＨＣＩ（３ｘ４０ ｍｌ）、飽和Ｎａ
ＨＣＯ３（３ｘ４０ ｍｌ）及び飽和ＮａＣＩｕｘ４０
ｍｌ）で洗った。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過
し、酢酸エチルを真空中で除去した０分析データ： Ｒ
ｆ（シリカゲルＦ２５４）： ０．５＋（酢酸エチル／
ヘキサン３：２Ｇ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）ＴＭＳ
１ｎｔ）： δ＝０．９５ ｐｐｍ（２ｄ、６Ｈ，Ｊ
＝６．６ ）１ｚ）；１．４２（ｓ、ＩＩＨ）： １．
６４−１．８０（ｍ、Ｉ）Ｉ）： ３．２０（ｓ、 ３
Ｈ）： ３．８０（！３．３Ｈ）； ４．７２（Ｉｍ、
１８）： ５．１０（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ）質
量スペクトル： Ｍ＋Ｈ”：理論１直２７５、測定値２
７５゜８、 Ｒｏｅ−ロイシンアルデヒド Ｂｏｃ−ロイシン−メトキシ−Ｎ−メチルアミド２．５
ミリモルを乾燥エーテル３０ ｍｌに溶解した。この溶
液に、水素化アルミニウムリチウム３．２ミリモル（１
Ｍテトラヒドロフラン溶液）を添加した。反応を室温で
２０分かきまぜ、次いで水１０ ｍｌ中のＮａＨＳＯ４
（０，６ｇ）の溶液を添加して注意深く停止させた。
ツ・ジエイ・エイ（Ｆｅｈｒｅｎｔｚｔ Ｊ−Ａ−）及
びカスト０−ビー（Ｃａｓｔｒｏ、 Ｂ、） ５ｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ （１９８３年）６７Ｂ−６７８頁］： Ａ、 Ｎ−ｔ−８ｏｃ−ロイシンＮ−メトキシ−Ｎ−メ
チルアミドＢｏｃ−ロイシン水和物１５．０ミリモルを
乾燥エーテル３０１に溶解した。溶液を無水ＭｇＳＯ４
で乾燥し、固体を濾過によって除去した。カルボニルジ
イミダゾール１６．５ミリモルを濾液に加え、反応を室
温で２０分かきまぜた。生ずる溶液に、ジメチルホルム
アミド１５ ｍｌとジイソプロピルエチルアミン３．９
１中の０．Ｎ−ジメチルヒトミキシルアミン塩酸塩（２
２，５ミリモル）の懸濁液を添加した０反応混合物を室
温で一夜かきまぜた０反応を酢酸エチル７５ｍ１で希釈
し、冷たいＩＮ ＨＣＩ（３ｘ４０ ｍｌ）、飽和Ｎａ
ＨＣＯ３（３ｘ４０ ｍｌ）及び飽和ＮａＣＩｕｘ４０
ｍｌ）で洗った。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過
し、酢酸エチルを真空中で除去した０分析データ： Ｒ
ｆ（シリカゲルＦ２５４）： ０．５＋（酢酸エチル／
ヘキサン３：２Ｇ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）ＴＭＳ
１ｎｔ）： δ＝０．９５ ｐｐｍ（２ｄ、６Ｈ，Ｊ
＝６．６ ）１ｚ）；１．４２（ｓ、ＩＩＨ）： １．
６４−１．８０（ｍ、Ｉ）Ｉ）： ３．２０（ｓ、 ３
Ｈ）： ３．８０（！３．３Ｈ）； ４．７２（Ｉｍ、
１８）： ５．１０（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ）質
量スペクトル： Ｍ＋Ｈ”：理論１直２７５、測定値２
７５゜８、 Ｒｏｅ−ロイシンアルデヒド Ｂｏｃ−ロイシン−メトキシ−Ｎ−メチルアミド２．５
ミリモルを乾燥エーテル３０ ｍｌに溶解した。この溶
液に、水素化アルミニウムリチウム３．２ミリモル（１
Ｍテトラヒドロフラン溶液）を添加した。反応を室温で
２０分かきまぜ、次いで水１０ ｍｌ中のＮａＨＳＯ４
（０，６ｇ）の溶液を添加して注意深く停止させた。
反応混合物をエーテル７５１に添加し、冷たいＩＮＨ（
ｌ（３ｘ３０ ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３ｘ３０
ｍｌ）、及び飽和ＩＮ ＮａＣＩ（３ｘ３０ ｍｌ）で
洗った。有機相をｔＬｇｓＯ４て乾燥し、濾過し、溶媒
を真空中で除去した。分析データ： Ｒｆ（シリカゲル
６０ Ｆ２５４） ： ０．６８（酢酸エチル／ヘキサ
ン３：２）。質量スペクトル： Ｍ＝）Ｉ’″：理論値
２１６、測定＋１１２１６゜ ｎ、Ｌｅｕ−樹脂の合成 自動化ペプチド合成機での標準的な固体相ペプチド合成
手法を用いた。Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−樹脂（０，５ミリモル
）の生成後、Ｂｏｃ保護基を除去し、樹脂をジメチルホ
ルムアミド、ジクロロメタンで洗って乾燥した。
ｌ（３ｘ３０ ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３ｘ３０
ｍｌ）、及び飽和ＩＮ ＮａＣＩ（３ｘ３０ ｍｌ）で
洗った。有機相をｔＬｇｓＯ４て乾燥し、濾過し、溶媒
を真空中で除去した。分析データ： Ｒｆ（シリカゲル
６０ Ｆ２５４） ： ０．６８（酢酸エチル／ヘキサ
ン３：２）。質量スペクトル： Ｍ＝）Ｉ’″：理論値
２１６、測定＋１１２１６゜ ｎ、Ｌｅｕ−樹脂の合成 自動化ペプチド合成機での標準的な固体相ペプチド合成
手法を用いた。Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−樹脂（０，５ミリモル
）の生成後、Ｂｏｃ保護基を除去し、樹脂をジメチルホ
ルムアミド、ジクロロメタンで洗って乾燥した。
■、還元アミド結合（Ｌｅｕψ［ＣＨ２ＮＨ］の形成り
ｏｃ−Ｌｅｕアルデヒド（２ミリモル）をジメチルホル
ムアミド１０１中の１工酢酸に溶解し、Ｌ ｅ ＩＩ−
樹脂（０゜５ミリモル、上の■を参照）を含有する反応
容器にこの溶液を添加した。この混合物に、ジメチルホ
ルムアミド２１中のＮａＣＮ８Ｈ３（１５０ｍｇ）の溶
液を添加した。混合物を４時間振とうし、反応容器から
排出し、樹脂をジメチルホルムアミド、及び次にジクロ
ロメタンで洗った。
ｏｃ−Ｌｅｕアルデヒド（２ミリモル）をジメチルホル
ムアミド１０１中の１工酢酸に溶解し、Ｌ ｅ ＩＩ−
樹脂（０゜５ミリモル、上の■を参照）を含有する反応
容器にこの溶液を添加した。この混合物に、ジメチルホ
ルムアミド２１中のＮａＣＮ８Ｈ３（１５０ｍｇ）の溶
液を添加した。混合物を４時間振とうし、反応容器から
排出し、樹脂をジメチルホルムアミド、及び次にジクロ
ロメタンで洗った。
ｒＶ、［ψ［Ｃｌ２ＮＨ］９． Ｌｅｕ”コＮＫＡ４
−＋ｏの合成残りのアミノ酸［ＧＩＹ、 Ｖａｌ、 Ｐ
ｈｅ、 Ｓｅｒ （Ｂｚｌ）及びＡｓｐ（Ｃｈ、ｘｌ）
］を順序に従って添加して、自動化ペプチド合成機での
ペプチド合成を終了した。ペプチドを樹脂から開裂し、
無水ＨＦ／アニソール（１０：ｌ）を用いて全体的に脱
保護した。逆相ＨＰＬＣ手法を使用して、ペプチドを精
製した。分析データ：アミノ酸分析： （）ＩｃＩ消化
）Ａｓｐ（１，０３）； Ｓｅｒ（０，９３）；Ｇｌｙ
（１，０１）： Ｖａｌ（０，９６）： Ｐｈｅ（０，
７４）、ペプチド含有量： ５３．４χ、高速原子衝撃
質量スペクトル分析二Ｍ＋）に、理論ｆ＋Ｗ７３５、観
測ｆＩ！ｌ７３５゜Ｖ、［申［ＣＨ２ＮＣｌｌ３］９＋
Ｌｅｕ１０］ＮにＡ４−１０の合成上のｍに述べたと
おりに、Ｎ−メチル−Ｌｅｕ−樹脂（０，５ミリモル）
（上の■に従ってＢｏａ−Ｎ−メチルロイシンから調製
）をＢｏｃ−Ｌｅｕアルデヒド（２，０ミリモル）と反
応させた。次に、上の■に述べたとおりに、ペプチド合
成を完了させた。分析データ：アミノ酸分析： （ＨＣ
Ｉ消化物）Ａｓｐ（１，０１）； Ｓｅｒ（０，８９）
： Ｇｌｙ（１，０２）： Ｖａｌ（＋、ＯＯ）；Ｐｈ
ｅ（０，９８）−ペプチド含有量： ５３．５Ｌ高速原
子衝撃質量スペクトル分析：Ｍ＋■“、理論値７４９、
測定値７４９゜ Ｖｌ、［ψ［Ｃｌ２）Ｉｃ）Ｉ２Ｒコ９１ Ｌｅｕ１
０］ＮＫＡ’−１０の合成りｏｃ−ＬｅｕＥψ（Ｃ）１
２Ｎ）ｌ）コーＬｅｕ樹脂を上の■及びｍ ニ従って調
製する。次に、上の■に述べたとおりに、ＮａＣＮ８Ｈ
３の存在下に、ジメチルホルムアミド中Ｉ ｌｌｌ０Ａ
ｃｌＯｍｌ中のＲ−ＣＩ−１０（２，５ミリモル）と樹
脂を反応させる。次に、上の■に述べたとおりに、ペプ
チド合成を完了させる。
−＋ｏの合成残りのアミノ酸［ＧＩＹ、 Ｖａｌ、 Ｐ
ｈｅ、 Ｓｅｒ （Ｂｚｌ）及びＡｓｐ（Ｃｈ、ｘｌ）
］を順序に従って添加して、自動化ペプチド合成機での
ペプチド合成を終了した。ペプチドを樹脂から開裂し、
無水ＨＦ／アニソール（１０：ｌ）を用いて全体的に脱
保護した。逆相ＨＰＬＣ手法を使用して、ペプチドを精
製した。分析データ：アミノ酸分析： （）ＩｃＩ消化
）Ａｓｐ（１，０３）； Ｓｅｒ（０，９３）；Ｇｌｙ
（１，０１）： Ｖａｌ（０，９６）： Ｐｈｅ（０，
７４）、ペプチド含有量： ５３．４χ、高速原子衝撃
質量スペクトル分析二Ｍ＋）に、理論ｆ＋Ｗ７３５、観
測ｆＩ！ｌ７３５゜Ｖ、［申［ＣＨ２ＮＣｌｌ３］９＋
Ｌｅｕ１０］ＮにＡ４−１０の合成上のｍに述べたと
おりに、Ｎ−メチル−Ｌｅｕ−樹脂（０，５ミリモル）
（上の■に従ってＢｏａ−Ｎ−メチルロイシンから調製
）をＢｏｃ−Ｌｅｕアルデヒド（２，０ミリモル）と反
応させた。次に、上の■に述べたとおりに、ペプチド合
成を完了させた。分析データ：アミノ酸分析： （ＨＣ
Ｉ消化物）Ａｓｐ（１，０１）； Ｓｅｒ（０，８９）
： Ｇｌｙ（１，０２）： Ｖａｌ（＋、ＯＯ）；Ｐｈ
ｅ（０，９８）−ペプチド含有量： ５３．５Ｌ高速原
子衝撃質量スペクトル分析：Ｍ＋■“、理論値７４９、
測定値７４９゜ Ｖｌ、［ψ［Ｃｌ２）Ｉｃ）Ｉ２Ｒコ９１ Ｌｅｕ１
０］ＮＫＡ’−１０の合成りｏｃ−ＬｅｕＥψ（Ｃ）１
２Ｎ）ｌ）コーＬｅｕ樹脂を上の■及びｍ ニ従って調
製する。次に、上の■に述べたとおりに、ＮａＣＮ８Ｈ
３の存在下に、ジメチルホルムアミド中Ｉ ｌｌｌ０Ａ
ｃｌＯｍｌ中のＲ−ＣＩ−１０（２，５ミリモル）と樹
脂を反応させる。次に、上の■に述べたとおりに、ペプ
チド合成を完了させる。
図面の解説
第１図は、ハムスター膀胱からの１１２５標識付きＮＫ
Ａと置き換わる試験化合物の能力によって例証されると
おり、ＮＷＡ受容体での結合に対する１ｉ−Ａｓｐ−Ｓ
ｅｒ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕψ［Ｃ１１２Ｎ
＋１ ］ ＋１ｅ ｕ −Ｎ ＩＩ ２及び）Ｉ −
Ａ ５ｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕψ
［ＣＨ２ＮＣＨ３］Ｌｅｕ−Ｎｌ２の拮抗能力を示す（
実施例り。横座標（Ｘ軸）はニューロキニンＡ （ＮＫ
Ａ）受容体の作用剤又は拮抗剤濃度（ナノモル）を対数
で示す。縦座標（ｙ軸）は、最大特異結合の百分率とし
て測定された、各試験作用剤又は拮抗剤について観察さ
れた特異的結合を示す。
Ａと置き換わる試験化合物の能力によって例証されると
おり、ＮＷＡ受容体での結合に対する１ｉ−Ａｓｐ−Ｓ
ｅｒ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕψ［Ｃ１１２Ｎ
＋１ ］ ＋１ｅ ｕ −Ｎ ＩＩ ２及び）Ｉ −
Ａ ５ｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕψ
［ＣＨ２ＮＣＨ３］Ｌｅｕ−Ｎｌ２の拮抗能力を示す（
実施例り。横座標（Ｘ軸）はニューロキニンＡ （ＮＫ
Ａ）受容体の作用剤又は拮抗剤濃度（ナノモル）を対数
で示す。縦座標（ｙ軸）は、最大特異結合の百分率とし
て測定された、各試験作用剤又は拮抗剤について観察さ
れた特異的結合を示す。
−〇−ＮにＡ
−・−ＮにＡ（３−１０）
一Δ−ＮにＡ（４−１０）
−ム−Ｈ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−
Ｌｅｕψ［Ｃ）１２ＮＨ］−１ｅｕ−Ｎｌ２ 試験作用剤はＮＫＡとＮＫＡの第三ないし策士アミノ酸
からなるＮＫＡ断片［ＮＫＡ（３−１０）］、及び同じ
く第四ないし策士アミノ酸からなるＮＫＡ断片［ＮＫＡ
（４−１０）］であった。値は６−１２回の実験のＭＥ
ＡＮ±Ｓ、Ｅ、Ｍ、である。
Ｌｅｕψ［Ｃ）１２ＮＨ］−１ｅｕ−Ｎｌ２ 試験作用剤はＮＫＡとＮＫＡの第三ないし策士アミノ酸
からなるＮＫＡ断片［ＮＫＡ（３−１０）］、及び同じ
く第四ないし策士アミノ酸からなるＮＫＡ断片［ＮＫＡ
（４−１０）］であった。値は６−１２回の実験のＭＥ
ＡＮ±Ｓ、Ｅ、Ｍ、である。
ＩＣ５ｏ値はグラフで５０％抑制点から推定された。
第２図は、ハムスターの膀胱でのホスファチジルイノシ
トール（Ｐｌ）転換に対する効果（実施例２）によって
例証されるとおり、ＮＫＡ受容体の結合に対するＨ−Ａ
ｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕψ［Ｃ
ｌｌ２ＮＩＩ］−Ｌｅｕ−Ｎｌ２の拮抗能力を例示して
いる。横座標（Ｘ軸）はＮにＡ受容体の作用剤又は拮抗
剤濃度（ｎＭ）を対数で示す。縦座標（ｙ軸）は、対照
の百分率として観察されたＰ１転換率を示す。
トール（Ｐｌ）転換に対する効果（実施例２）によって
例証されるとおり、ＮＫＡ受容体の結合に対するＨ−Ａ
ｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕψ［Ｃ
ｌｌ２ＮＩＩ］−Ｌｅｕ−Ｎｌ２の拮抗能力を例示して
いる。横座標（Ｘ軸）はＮにＡ受容体の作用剤又は拮抗
剤濃度（ｎＭ）を対数で示す。縦座標（ｙ軸）は、対照
の百分率として観察されたＰ１転換率を示す。
−・−ＮにＡ
１０Ｂ Ｍ Ｈ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇ
ｌｙ−Ｌｅｕψ［ＣＨ２Ｎ Ｎ ］ −Ｌｅｕ−ＮＮ２
は、競合的な形でかなり右寄りの）ＩＫＡ投与量−応答
曲線をもたらした。値は１回の三重試験からのＭＥＡＮ
＋ Ｓ、Ｅ、Ｍ、である。
ｌｙ−Ｌｅｕψ［ＣＨ２Ｎ Ｎ ］ −Ｌｅｕ−ＮＮ２
は、競合的な形でかなり右寄りの）ＩＫＡ投与量−応答
曲線をもたらした。値は１回の三重試験からのＭＥＡＮ
＋ Ｓ、Ｅ、Ｍ、である。
第３図は、ハムスターの膀胱でのホスファチジルイノシ
トール（Ｐｌ）転換に対する効果（実施例２）によって
例証されるとおり、ＮＷＡ受容体の結合に対するＨ−Ａ
ｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕψ［Ｃ
ｌ２Ｎ（ＣＨ３）コーＬｅｕ−ＮＨ２（ＭＤＬ ２９９
１６）の拮抗能力を例示している。
トール（Ｐｌ）転換に対する効果（実施例２）によって
例証されるとおり、ＮＷＡ受容体の結合に対するＨ−Ａ
ｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕψ［Ｃ
ｌ２Ｎ（ＣＨ３）コーＬｅｕ−ＮＨ２（ＭＤＬ ２９９
１６）の拮抗能力を例示している。
横座標（Ｘ軸）はＮＫＡ受容体の作用剤又は拮抗剤濃度
（ｎＭ）を対数で示す、縦座標（ｙ軸）は、対照の百分
率として観察されたＰ１転換率を示す。
（ｎＭ）を対数で示す、縦座標（ｙ軸）は、対照の百分
率として観察されたＰ１転換率を示す。
−（）−−ＮにＡ
Ｌｅｕ−Ｎｌ２
Ｌｅｕψ［ＣＨ２Ｎ（ＣＨａ）Ｊ−ＬｅＬｌ−ＮＨ４Ｉ
、ｌＯ及び１００μＭ Ｈ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−
Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕψ［ＣＨ２Ｎ（ＣＨａ）］−Ｌ
ｅｕ−ＮＨ２は、競合的な形でかなり右寄りのＮＫＡ投
与量一応答曲線をもたらした。これらのデータのシルト
作図は競合的拮抗を示す一〇％９９の傾斜と、７．６６
のｐＡ２をもっている。１００μ門までのＨ−Ａｓｐ−
Ｓｅｒ４ｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕψ［Ｃ１１２Ｎ
（ＣＨ３）］−Ｌｅｕ−ＮＨ２は、わずか５χの部分的
作用剤活性をもち、１ｌ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｖ
ａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕψ［ＣＨ２ＮＨ］−Ｌｅｕ−Ｎｌ
２は、わずか１２％の部分的作用剤活性をもっていた。
、ｌＯ及び１００μＭ Ｈ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−
Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕψ［ＣＨ２Ｎ（ＣＨａ）］−Ｌ
ｅｕ−ＮＨ２は、競合的な形でかなり右寄りのＮＫＡ投
与量一応答曲線をもたらした。これらのデータのシルト
作図は競合的拮抗を示す一〇％９９の傾斜と、７．６６
のｐＡ２をもっている。１００μ門までのＨ−Ａｓｐ−
Ｓｅｒ４ｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕψ［Ｃ１１２Ｎ
（ＣＨ３）］−Ｌｅｕ−ＮＨ２は、わずか５χの部分的
作用剤活性をもち、１ｌ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｖ
ａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕψ［ＣＨ２ＮＨ］−Ｌｅｕ−Ｎｌ
２は、わずか１２％の部分的作用剤活性をもっていた。
値は１回の三重試験からのＭＥＡＮ ＋ Ｓ、Ｅ、Ｍ、
である。
である。
第４図は、ハムスター膀胱製剤での、ＮＫＡで媒介され
る収縮活性に対するＨ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｖａ
ｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕψ［ＣＨ２ＮＨ］−Ｌｅｕ−Ｎｌ２
の拮抗効果（実施例３）を例示している。横座標（Ｘ軸
）は、ＮにＡ又は１０ＢＭＨ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ
−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕψ［ＣＨ２ＮＨ］−Ｌｅｕ−
Ｎ）Ｉ２を伴ったＮＫＡの濃度（ナノモルｎＭ）を対数
で示す。値は１回の三重試験からのＭＥＡＮ ＋ Ｓ、
Ｅ、Ｍ、である。
る収縮活性に対するＨ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｖａ
ｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕψ［ＣＨ２ＮＨ］−Ｌｅｕ−Ｎｌ２
の拮抗効果（実施例３）を例示している。横座標（Ｘ軸
）は、ＮにＡ又は１０ＢＭＨ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ
−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕψ［ＣＨ２ＮＨ］−Ｌｅｕ−
Ｎ）Ｉ２を伴ったＮＫＡの濃度（ナノモルｎＭ）を対数
で示す。値は１回の三重試験からのＭＥＡＮ ＋ Ｓ、
Ｅ、Ｍ、である。
第５図は、ハムスター膀胱製剤での、ＮにＡで媒介され
る収縮活性に対するＨ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｖａ
ｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕψ［ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）］−Ｌｅｕ
−ＮＨ２の拮抗効果（実施例３）を例示している。横座
標（Ｘ軸）は、ＮＫＡ又は１０μ門Ｈ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ
−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕψ［ＣＨ２Ｎ（ＣＨ
３）］−Ｌｅｕ−Ｎ■２を伴ったＮＷＡの濃度（ナノモ
ルｎＭ）を対数で示す。
る収縮活性に対するＨ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｖａ
ｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕψ［ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）］−Ｌｅｕ
−ＮＨ２の拮抗効果（実施例３）を例示している。横座
標（Ｘ軸）は、ＮＫＡ又は１０μ門Ｈ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ
−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕψ［ＣＨ２Ｎ（ＣＨ
３）］−Ｌｅｕ−Ｎ■２を伴ったＮＷＡの濃度（ナノモ
ルｎＭ）を対数で示す。
値は１回の三重試験からのＭＥＡＮ ＋ ｓ、Ｅ、Ｍ、
である。
である。
第１図は、ハムスター膀胱からの１１２５標識付きＮＫ
Ａと置き喚わる試験化合物の能力によって例証されると
おり、ＮＫＡ受容体での結合に対する）Ｉ−Ａｓｐ−Ｓ
ｅｒ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕψ［Ｃｌ２ＮＨ
］Ｌｅｕ−Ｎｌ２及びＨ−Ａ ５ｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−
Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕψ［Ｃｌ２ＮＣＨ３］Ｌｅｕ−
Ｎｌ２の拮抗能力を示すグラフ（実施例１）。 第２図は、ハムスターの膀胱でのホスファチジルイノシ
トール（Ｐｌ）転換に対する効果（実施例２）によって
例証されるとおり、ＮＷＡ受容体の結合に対するＨ−Ａ
ｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕψ［Ｃ
Ｈ２ＮＮ］−Ｌｅｕ−ＮＨ３の拮抗能力を例示している
グラフ。 第３図は、ハムスターの膀胱でのホスファチジルイノシ
トール（Ｐｌ）転換に対する効果（実施例２）によって
例証されるとおり、ＮＫＡ受容体の結合に対するＨ−Ａ
ｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕψ［Ｃ
Ｈ２Ｎ（ＣＨ３）］−Ｌｅｕ−Ｎ）１２（ＭＤＬ ２９
９１６）の拮抗能力を例示しているグラフ。 第４図は、ハムスター膀胱製剤での、ＮＫＡで媒介され
る収縮活性に対するＨ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｖａ
ｌ−Ｇｌｙ−しｅｕψ［ＣＩ 。Ｎ ＨコーＬｅｕ−Ｎ
ｆ１２の拮抗効果（実施例３）を例示しているグラフ。 第５図は、ハムスター膀胱製剤での、ＮＫＡで媒介され
る収縮活性に対するＨ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｌ＋ｅ−Ｖ
ａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕψ［Ｃ１ｌ。Ｎ（ＣＨ３）］−Ｌ
ｅｕ−ＮＨ２の拮抗効果（実施例３）を例示しているグ
ラフ。 出願人 メレル ダウ フ７−マスーテイカルズインコ
ーボレーテツＩ・
Ａと置き喚わる試験化合物の能力によって例証されると
おり、ＮＫＡ受容体での結合に対する）Ｉ−Ａｓｐ−Ｓ
ｅｒ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕψ［Ｃｌ２ＮＨ
］Ｌｅｕ−Ｎｌ２及びＨ−Ａ ５ｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−
Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕψ［Ｃｌ２ＮＣＨ３］Ｌｅｕ−
Ｎｌ２の拮抗能力を示すグラフ（実施例１）。 第２図は、ハムスターの膀胱でのホスファチジルイノシ
トール（Ｐｌ）転換に対する効果（実施例２）によって
例証されるとおり、ＮＷＡ受容体の結合に対するＨ−Ａ
ｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕψ［Ｃ
Ｈ２ＮＮ］−Ｌｅｕ−ＮＨ３の拮抗能力を例示している
グラフ。 第３図は、ハムスターの膀胱でのホスファチジルイノシ
トール（Ｐｌ）転換に対する効果（実施例２）によって
例証されるとおり、ＮＫＡ受容体の結合に対するＨ−Ａ
ｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕψ［Ｃ
Ｈ２Ｎ（ＣＨ３）］−Ｌｅｕ−Ｎ）１２（ＭＤＬ ２９
９１６）の拮抗能力を例示しているグラフ。 第４図は、ハムスター膀胱製剤での、ＮＫＡで媒介され
る収縮活性に対するＨ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｖａ
ｌ−Ｇｌｙ−しｅｕψ［ＣＩ 。Ｎ ＨコーＬｅｕ−Ｎ
ｆ１２の拮抗効果（実施例３）を例示しているグラフ。 第５図は、ハムスター膀胱製剤での、ＮＫＡで媒介され
る収縮活性に対するＨ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｌ＋ｅ−Ｖ
ａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕψ［Ｃ１ｌ。Ｎ（ＣＨ３）］−Ｌ
ｅｕ−ＮＨ２の拮抗効果（実施例３）を例示しているグ
ラフ。 出願人 メレル ダウ フ７−マスーテイカルズインコ
ーボレーテツＩ・
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式 Ｘ−Ａ＿１−Ａ＿２−Ａ＿３−Ａ＿４−Ａ＿５−Ａ＿６
−Ｙ ［式中Ｘは水素、１−６個の炭素原子のアルキル基、又
は２−１０個の炭素原子のアシル基であり、Ａ＿１は結
合又は１−４個のアミノ酸からなる基であり、Ａ＿２は
結合又はＡｓｐ又はＧｌｕであり、Ａ＿３は任意のアミ
ノ酸であり、 Ａ＿４はＰｈｅ又はＮ−Ｍｅ−Ｐｈｅであり、Ａ＿５は
Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ｔｙｒ、Ｎ
ｌｅ、Ｍｅｔ又はＮ−Ｍｅ−Ｖａｌであり、 Ａ＿６はＧｌｙ又はＳａｒであり、かつ Ｙは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基であって、ここでＢは次式、すなわち ▲数式、化学式、表等があります▼、−ＣＨ＿２−Ｓ−
、−ＣＨ＿２−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、▲数式、化学式
、表等があります▼、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＿２−、及び
▲数式、化学式、表等があります▼のいずれかであり、
ここでＲは水素原子又は１−４個の炭素原子のアルキル
基又はフェニルアルキレン基であって、その場合アルキ
レン部分は直鎖又は分枝鎖であり、１−６個の炭素原子
をもち、フェニル部分は未置換か、又はＣ＿１＿−＿４
アルキル、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ、ヒドロキシ、又
はハロゲン基でモノ置換されており、 Ｒ＿１とＲ＿２は各々独立にイソプロピル、イソブチル
、第二ブチル、ｎ−ブチル、及び２−（メチルチオ）エ
チル基から選ばれる］のペプチド誘導体、又は製薬学的
に受け入れられるその塩。 ２、Ｘが水素である、特許請求の範囲第１項のペプチド
誘導体。 ３、Ａ＿１が結合であり、ＸがＧｌｔ、Ｍａｌ、Ｆｕｍ
又はＳｕｃである、特許請求の範囲第１項のペプチド誘
導体。 ４、Ａ＿１が結合であり、ＸがＳｕｃである、特許請求
の範囲第１項のペプチド誘導体。５、Ａ＿１がＨｉｓ−
Ｌｙｓ−Ｔｈｒ、Ｌｙｓ−Ｔｈｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｐ−Ｖ
ａｌ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ、Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｌｙ
ｓ−Ｓｅｒ、Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ、Ｌｙｓ−Ｓｅｒ
、Ｓｅｒ、ｐＧｌｕ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ、Ｐｒｏ
−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ、Ｓｅｒ−Ｌｙｓ、又はＬｙｓである
、特許請求の範囲第１項のペプチド誘導体。 ６、Ａ＿１がＨｉｓ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ、Ｌｙｓ−Ｔｈｒ
、又はＴｈｒである、特許請求の範囲第１項のペプチド
誘導体。 ７、Ａ＿２がＡｓｐである、特許請求の範囲第１項のペ
プチド誘導体。 ８、Ａ＿３がＧｌｙ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｓａｒ、Ａｌａ
又はＳｅｒである、特許請求の範囲第１項のペプチド誘
導体。 ９、Ａ＿３がＡｌａ又はＳｅｒである、特許請求の範囲
第１項のペプチド誘導体。 １０、Ａ＿４がＰｈｅである、特許請求の範囲第１項の
ペプチド誘導体。 １１、Ａ＿５がＶａｌである、特許請求の範囲第１項の
ペプチド誘導体。 １２、Ａ＿６がＧｌｙである、特許請求の範囲第１項の
ペプチド誘導体。 １３、Ｂが▲数式、化学式、表等があります▼である、
特許請求の範囲第１項のペプチド誘導体。 １４、Ｒ＿１がイソブチルである、特許請求の範囲第１
項のペプチド誘導体。 １５、Ｒ＿２が２−メチルチオエチル、イソブチル、又
はｎ−ブチルである、特許請求の範囲第１項のペプチド
誘導体。 １６、Ｒ＿１とＲ＿２が各々イソブチルである、特許請
求の範囲第１項のペプチド誘導体。 １７、Ｘが水素、Ｇｌｔ、Ｍａｌ、Ｆｕｍ又はＳｕｃで
あり、Ａ＿１が結合、Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ、Ｌｙｓ
−Ｔｈｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−
Ｓｅｒ、Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ、Ｐｒｏ−Ｌ
ｙｓ−Ｓｅｒ、Ｌｙｓ−Ｓｅｒ、Ｓｅｒ、ｐＧｌｕ−Ｐ
ｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ、Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ、Ｓｅ
ｒ−Ｌｙｓ又はＬｙｓであり；Ａ＿２が結合、Ａｓｐ又
はＧｌｕであり；Ａ＿３がＧｌｙ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｓ
ａｒ、Ａｌａ又はＳｅｒであり；Ａ＿４がＰｈｅ又はＮ
−Ｍｅ−Ｐｈｅであり；Ａ＿５がＩｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｅ
ｕ、Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ｔｙｒ、Ｎｌｅ、Ｍｅｔ、又はＮ
−Ｍｅ−Ｖａｌであり、Ａ＿６がＧｌｙ又はＳａｒであ
り；Ｂが−ＣＨ＿２ＮＨ−であり、かつＲ＿１とＲ＿２
が各々独立にイソプロピル、イソブチル、第二ブチル、
ｎ−ブチル、又は２−（メチルチオ）エチルから選ばれ
る、特許請求の範囲第１項のペプチド誘導体。 １８、Ｘが水素である、特許請求の範囲第１７項のペプ
チド誘導体。 １９、Ａ＿１が結合、Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ、Ｌｙｓ
−Ｔｈｒ又はＴｈｒである、特許請求の範囲第１７項の
ペプチド誘導体。 ２０、Ａ＿２が結合又はＡｓｐである、特許請求の範囲
第１７項のペプチド誘導体。 ２１、Ｘが水素であり、Ａ＿１がＨｉｓ−Ｌｙｓ−Ｔｈ
ｒ、Ｌｙｓ−Ｔｈｒ又はＴｈｒであり、かつＡ＿２がＡ
ｓｐである、特許請求の範囲第１７項のペプチド誘導体
。 ２２、Ａ＿３がＡｌａ又はＳｅｒである、特許請求の範
囲第１７項のペプチド誘導体。 ２３、Ａ＿４がＰｈｅである、特許請求の範囲第１７項
のペプチド誘導体。 ２４、Ａ＿６がＶａｌである、特許請求の範囲第１７項
のペプチド誘導体。 ２５、Ａ＿６がＧｌｙである、特許請求の範囲第１７項
のペプチド誘導体。 ２６、Ｂが▲数式、化学式、表等があります▼である、
特許請求の範囲第１７項のペプチド誘導体。 ２７、Ｒ＿１が第二ブチルである、特許請求の範囲第１
７項のペプチド誘導体。 ２８、Ｒ＿２が２−（メチルチオ）エチル、第二ブチル
、又はｎ−ブチルである、特許請求の範囲第１７項のペ
プチド誘導体。 ２９、Ｈ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−
Ｌｅｕψ［ＣＨ＿２ＮＨ］−Ｌｅｕ−ＮＨ＿２又はＨ−
Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕψ［
ＣＨ＿２Ｎ（ＣＨ＿３）］Ｌｅｕ−ＮＨ＿２である、特
許請求の範囲第１７項のペプチド誘導体。 ３０、特許請求の範囲第１−２９項のいずれか一のペプ
チド誘導体の有効量を含む必要な患者に投与されるべき
ニューロキニンＡの拮抗剤。 ３１、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｂは次式、すなわち ▲数式、化学式、表等があります▼、−ＣＨ＿２−Ｓ−
、−ＣＨ＿２−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、▲数式、化学式
、表等があります▼、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＿２、及び▲
数式、化学式、表等があります▼の基であり、ここでＲ
’は水素原子又は１−４個の炭素原子のアルキル基又は
フェニルアルキレン基であって、その場合アルキレン部
分は直鎖又は分枝鎖であり、１−６個の炭素原子をもち
、フェニル部分は未置換か、又はＣ＿１＿−＿４アルキ
ル、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ、ヒドロキシ、又はハロ
ゲン基でモノ置換されており、 Ｒ＿１とＲ＿２は各々独立にイソプロピル、イソブチル
、第二ブチル、ｎ−ブチル、及び２−（メチルチオ）エ
チル基から選ばれ、Ｂｏｃはブチロキシカルボニル保護
基であり、丸で囲んだＲは樹脂を表わす］の樹脂結合化
合物に対し、 アミノ保護基を除去することによって露出されている成
長中のペプチド鎖の末端アミノ基に於いて、Ａ＿６から
Ａ＿１の順序でアルファアミノ保護されたアミノ酸類を
結合させることを含めてなる、式 Ｘ−Ａ＿１−Ａ＿２−Ａ＿３−Ａ＿４−Ａ＿５−Ａ＿６
−Ｙ ［式中Ｘは水素、１−６個の炭素原子のアルキル基、又
は２−１０個の炭素原子のアシル基であり、Ａ＿１は結
合又は１−４個のアミノ酸からなる基であり、Ａ＿２は
結合又はＡｓｐ又はＧｌｕであり、Ａ＿３は任意のアミ
ノ酸であり、 Ａ＿４はＰｈｅ又はＮ−Ｍｅ−Ｐｈｅであり、Ａ＿５は
Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ｔｙｒ、Ｎ
ｌｅ、Ｍｅｔ又はＮ−Ｍｅ−Ｖａｌであり、 Ａ＿６はＧｌｙ又はＳａｒであり、かつ Ｙは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基であって、ここでＢ、Ｒ＿１及びＲ＿２は上に定義
されたとおり］のペプチド誘導体類、又は薬学的に受け
入れられるその塩の製法。 ３２、Ｘが水素である、特許請求の範囲３１項の方法。 ３３、Ａ＿１が結合であり、ＸがＧｌｔ、Ｍａｌ、Ｆｕ
ｍ又はＳｕｃである、特許請求の範囲第３１項の方法。 ３４、Ａ＿１が結合であり、ＸがＳｕｃである、特許請
求の範囲第３１項の方法。 ３５、Ａ＿１がＨｉｓ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ、Ｌｙｓ−Ｔｈ
ｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ
、Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ、Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−
Ｓｅｒ、Ｌｙｓ−Ｓｅｒ、Ｓｅｒ、ｇＧｌｕ−Ｐｒｏ−
Ｓｅｒ−Ｌｙｓ、Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ、Ｓｅｒ−Ｌ
ｙｓ、又はＬｙｓである、特許請求の範囲第３１項の方
法。 ３６、Ａ＿１がＨｉｓ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ、Ｌｙｓ−Ｔｈ
ｒ、又はＴｈｒである、特許請求の範囲第３１項の方法
。 ３７、Ａ＿２がＡｓｐである、特許請求の範囲第３１項
の方法。 ３８、Ａ＿３がＧｌｙ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｓａｒ、Ａｌ
ａ又はＳｅｒである、特許請求の範囲３１項の方法。 ３９、Ａ＿３がＡｌａ又はＳｅｒである、特許請求の範
囲第３１項の方法。 ４０、Ａ＿４がＰｈｅである、特許請求の範囲第３１項
の方法。 ４１、Ａ＿５がＶａｌである、特許請求の範囲第３１項
の方法。 ４２、Ａ＿６がＧｌｙである、特許請求の範囲第３１項
の方法。 ４３、Ｂが▲数式、化学式、表等があります▼である、
特許請求の範囲第３１項の方法。４４、Ｒ＿１がイソブ
チルである、特許請求の範囲第３１項の方法。 ４５、Ｒ＿２が２−メチルチオエチル、イソブチル、又
はｎ−ブチルである、特許請求の範囲第３１項の方法。 ４６、Ｒ＿１とＲ＿２が各々イソブチルである、特許請
求の範囲第３１項の方法。 ４７、Ｘが水素、Ｇｌｔ、Ｍａｌ、Ｆｕｍ又はＳｕｃで
あり、Ａ＿１が結合、Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ、Ｌｙｓ
−Ｔｈｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−
Ｓｅｒ、Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ、Ｐｒｏ−Ｌ
ｙｓ−Ｓｅｒ、Ｌｙｓ−Ｓｅｒ、Ｓｅｒ、ｐＧｌｕ−Ｐ
ｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ、Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ、Ｓｅ
ｒ−Ｌｙｓ又はＬｙｓであり；Ａ＿２が結合、Ａｓｐ又
はＧｌｕであり；Ａ＿３がＧｌｙ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｓ
ａｒ、Ａｌａ又はＳｅｒであり；Ａ＿４がＰｈｅ又はＮ
−Ｍｅ−Ｐｈｅであり；Ａ＿６がＩｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｅ
ｕ、Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ｔｙｒ、Ｎｌｅ、Ｍｅｔ、又はＮ
−Ｍｅ−Ｖａｌであり、Ａ＿６がＧｌｙ又はＳａｒであ
り；Ｂが−ＣＨ＿２ＮＨ−であり、かつＲ＿１とＲ＿２
が各々独立にイソプロピル、イソブチル、第二ブチル、
ｎ−ブチル、又は２−（メチルチオ）エチルである、特
許請求の範囲第３１項の方法。 ４８、Ｘが水素である、特許請求の範囲第４７項の方法
。 ４９、Ａ＿１が結合、Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ、Ｌｙｓ
−Ｔｈｒ又はＴｈｒである、特許請求の範囲第４７項の
方法。 ５０、Ａ＿２が結合又はＡｓｐである、特許請求の範囲
第４７項の方法。 ５１、Ｘが水素であり、Ａ＿１がＨｉｓ−Ｌｙｓ−Ｔｈ
ｒ、Ｌｙｓ−Ｔｈｒ又はＴｈｒであり、かつＡ＿２がＡ
ｓｐである、特許請求の範囲第４７項の方法。 ５２、Ａ＿３がＡｌａ又はＳｅｒである、特許請求の範
囲第４７項の方法。 ５３、Ａ＿４がＰｈｅである、特許請求の範囲第４７項
の方法。 ５４、Ａ＿５がＶａｌである、特許請求の範囲第４７項
の方法。 ５５、Ａ＿６がＧｌｙである、特許請求の範囲第４７項
の方法。 ５６、Ｂが▲数式、化学式、表等があります▼である、
特許請求の範囲第４７項の方法。５７、Ｒ＿１が第二ブ
チルである、特許請求の範囲第４７項の方法。 ５８、Ｒ＿２が２−（メチルチオ）エチル、第二ブチル
、又はｎ−ブチルである、特許請求の範囲第４７項の方
法。 ５９、Ｈ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−
Ｌｅｕψ［ＣＨ＿２ＮＨ］−Ｌｅｕ−ＮＨ＿２又はＨ−
Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕψ［
ＣＨ＿２Ｎ（ＣＨ＿３）］Ｌｅｕ−ＮＨ＿２である、特
許請求の範囲第４７項の方法。
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