JPH0245638B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フエニ
ルアラニンメチルエステルの晶析分離法に関する
ものである。 Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニン
メチルエステル（以下、APMと略記する。）は、
その良質な呈甘味性から、低カロリーの新甘味剤
として広く利用が期待されている物質である。こ
のAPMを工業的に製造する方法としては、例え
ば、次のような方法がその代表的なものである。 すなわち、Ｎ−置換アスパラギン酸無水物とフ
エニルアラニンメチルエステルを有機溶媒中で結
合させてから、常法により置換基を脱離させる方
法（US Pat.3786039）、アスパラギン酸無水物の
強酸付加塩とフエニルアラニンメチルエステルを
直接結合する方法（特公昭49−14217）、Ｎ−置換
アスパラギン酸とフエニルアラニンメチルエステ
ルを酵素の存在下に縮合させ、次いで置換基を脱
離する方法（特公昭55−135595）等が知られてい
る。 工業的生産を想定した場合、前述のいずれの製
造方法によるにしても、反応液よりAPMを単離
し最終的に製品として取得するために、晶析工程
は不可欠なものである。この晶析工程は、通常、
たとえば、粗製品を水、有機溶媒または含水有機
溶媒に再度溶解し、撹拌手段を備えた晶析装置を
用いて、冷媒との熱交換（強制循環間接冷却方
式）もしくは減圧下で溶媒の一部を気化すること
（自己蒸発方式）により冷却を行ない、結晶を析
出せしめた後、これを遠心分離機などで別・脱
水する方法が採用されている。 しかしながら、そのような方法で得られる
APMは微細な針状の晶癖を呈し、従つて、
過・脱水における固液分離性は極めて不良であ
り、上述の方法では実用上大いに問題があつた。 一例を示せば、上述の方法の一つ（比較例参
照）によつて得られたAPM結晶を含むスラリー
600を直径36インチ容量92の遠心分離機で
過に２時間（回転数1100r.p.m.遠心効果600G）さ
らに脱水に１時間かけて固液分離を行なつたとこ
ろ、得られたケークの水分は45〜50％以上という
結果であつた。ここに水分は、（ケーク中の水分
量／湿潤ケーク全量）×100％によつて定義され
る。 また、このケークを掻き取り、さらに新しい
APM結晶を含むスラリーにつき固液分離を行な
うという一連の操作を繰返していると、ケークの
基礎層が圧密固化してしまい、その除去に多くの
人手と時間を要するという欠点も認められた。 加うるに晶析工程に続く乾燥工程においても、
ケークの水分量からして当然乾燥負荷が高く、か
つ得られる乾燥粉体の嵩比容が大で取扱いが非常
に困難であつた。 表１に、本発明の晶析法（実施例１参照）によ
るAPM結晶および従来法の一つ（比較例参照）
によるAPM結晶の製品粉体特性を示す。

【表】 従来、他の一般の物質の晶析においては、この
ような操業上の諸問題は、低濃度・低冷却速度で
徐々に晶析を行なえば大粒径の結晶が得られるの
で、このような操作の採用により改善しうること
が知られている。ところが、APM結晶において
その方法を試みたところ、針状の長軸方向ばかり
が成長し、結局期待した効果は得られなかつた。
例えば、APM濃度0.8重量％の溶液に種晶を添加
し、２日間かけて温度を15℃から５℃迄下げた。
この時、長軸方向には214％の成長が認められた
が、短軸方向にはわずか15％の成長しか認められ
なかつた。 本発明者等は、APM製造における先述の工程
作業性の改善について鋭意研究を重ね、種々条件
検討を行なつたところ、次のような新事実を見出
すに至つた。 すなわち、驚くべきことに、ある濃度以上の
APM溶液を無撹拌の条件下に冷却し晶析せしめ
た場合、結晶相互の絡み合いの間隙に溶媒を取込
み、あたかも溶液全体が固化したかのような様を
呈すること、このような状態で得られた結晶が、
固液分離においてすこぶる良好な性状を示すこと
を見出したのである。この結晶を走査式電子顕微
鏡を用いて拡大観察すると、いくつかの針状晶が
束をなし見掛け上ひとつの結晶を形成しているこ
とが判明した（後述）。 この本発明の束状集合晶は、過飽和溶液中で成
長しつつある状態にない限りにおいては、物理的
な衝撃にも極めて強固であり、輸送・分離・乾燥
などの工程を経ても、従来法による結晶に比して
５〜10倍以上の短軸径を維持しうることが確認さ
れた。 また、さらに驚嘆すべきは、通常の物質であれ
ば結晶が伝熱面に固着し、云わゆるスケーリング
を生じてその除去に非常な困難を伴うことが多々
あるような晶析条件下にあつてさえ、本発明方法
によるAPMの晶析では冷却面からの結晶層の完
全な剥離・脱落が極めて容易である事実が認めら
れたのである。 そこで本発明者等は、上記知見を工業規模のプ
ロセスに応用すべく、鋭意検討を進めた結果、
APM溶液をこれが疑似固相となるような条件下
で冷却してAPMを晶析せしめ、分離性の良好な
結晶を取得することにより、工程作業性の著しい
改善を達成し、工業的に経済効果の大なる新晶析
プロセスを実現するに至つた。またさらに検討を
重ねたところ、一旦溶液が疑似固相化した後は、
強制流動を伴う急速冷却による過飽和解消操作を
組合わせても、良好な分離性を維持しうることを
見出し、工程の合理化と晶析収率の向上を達成し
て本発明を完成するに至つた。 すなわち、本発明はAPMの水性溶液よりこれ
を冷却晶析するにあたつて、晶析過程のごく初期
にあつては自然対流伝熱、以後は伝導伝熱支配の
下に可及的速かな冷却を可能ならしめる晶析条件
または晶析装置を用いて上記水溶液を冷却して大
粒径のAPM束状集合晶を取得することを特徴と
するもので、本発明によれば、製品の固液分離性
ならびに乾燥後の粉体特性を改善でき、各工程に
おける作業性の著しい向上を図ることができるの
で、本発明は、経済的にも格段に有利なAPM晶
析プロセスを提供するものである。なお、本発明
方法のこのような性質上、晶癖不良なAPM結晶
を本発明方法を使用する再結晶法により晶癖を良
好にすることができ、また、APMの環化物たる
ジケトピペラジン（DKP）、Ｌ−α−アスパルチ
ル−Ｌ−フエニルアラニンなどの不純物を含む
APMは、本発明方法の晶析に付することにより、
固液分離における付着母液の低減ならびにケーク
洗浄性の向上も相まつてこれらの不純物を含まぬ
APM結晶とすることができる。 以下発明の方法をさらに詳しく説明する。 本発明の方法においては、機械的撹拌等の強制
流動を用いることなく冷却を行なう。なお、極力
短時間で溶液全体を氷菓（シヤーベツト）状の疑
似固相とし、温度分布に起因する自然流動現象を
も可能な限り早期に終結せしめることが望まし
い。ここで、比較のために、本発明の方法によつ
て得られた束状結晶（図１Ａ（×58）、図１Ｂ（×
580））と従来法の一つである強制流動間接冷却方
式によつて得られた微細結晶（図２Ａ（560）、図
２Ｂ（×1280））さらに強制流動を与えることなく
しかもシヤーベツトを形成しないような条件下で
得られた樹枝状結晶（図３Ａ（×51）、図３Ｂ（×
350））の電子顕微鏡写真を示す。これらの図か
ら、Ｘ線粉末回析では同一のパターンを呈する三
者の結晶において晶析法による結晶の形またその
大きさの差異が明白であることが容易に理解され
よう。 上述の操作条件を満足するための晶析装置とし
ては、例えば、図４は、連続式の晶析装置であ
る。両端にノズルを設けた外套（ジヤケツト）付
のＵ字管を用いる。運転スタート時、管内にあら
かじめ原料溶液を張り込んでおき、冷却を開始す
る。管内で晶析が進行した時点で、供給口１より
原料溶液を圧力をかけながら低速でフイードす
る。すると反対側の排出口２よりシヤーベツト状
のスラリーが押し出される。以後、伝導伝熱領域
で冷却が行なわれ、かつ晶析に十分な滞留時間と
なるよう流量を設定して原料溶液を供給し続けれ
ば、連続的にシヤーベツト状スラリーを得ること
が出来る。 なお、装置はことさらＵ字管である必然性はな
く、垂直ないし水平の直管、さらに必要以上に圧
力損失が大でない限り、如何なる種類の曲管を用
いても良い。 図５は、回分式の晶析装置である。まず原料溶
液を供給口１よりフイードする。張込み終了後、
冷却板２もしくは冷却管及びジヤケツト３に冷媒
を通し冷却を行なう。所定時間後、排出バルブ４
を開放し、シヤーベツト状のスラリーを排出す
る。 図６および図７は、既存の装置を本発明の方法
に応用した例である。操作方式は、いずれも、連
続操作である。 図６は、回転するスチールベルトを冷却面とし
（冷却はベルト裏面に冷媒を吹きつけるなどの方
法による）、ここへ原料溶液を連続的に供給して
晶析を行なうものである。シヤーベツト状スラリ
ーの排出は、他端においてスクレーパー１で掻き
取ることによつてなされる。この例においてベル
ト上のシヤーベツトの厚みを大きくとる場合に
は、ベルト側面にガイド２を設置するもしくはベ
ルト上に枠形を固定するなどの手段によつて、溶
液が固まるまで、その溢流を防止することも考え
られる。また場合によつては、半連続操作も可能
である。 図７は、蒸発濃縮機を応用したものである。す
なわち、互いに外側に向かつて回転する接し合つ
た２つのロータリードラム１の中央３に原料溶液
を供給する。ドラムは内側より蒸気で加熱される
かわりに、冷媒で冷却されており、ここへ晶析に
よつてシヤーベツトが付着する。そしてこれをス
クレーパー２によつて掻き取るのである。 これらは、全て、さきに述べたような本発明の
方法における晶析操作の特殊な条件をみたすよう
に特に考案されたものであり、因みに、本発明者
等は伝導伝熱冷却による晶析を目的として上述し
た装置が、APMの晶析にはもちろん、他の物質
の晶析にも使用された事実を知らない。 溶液全体があたかも固化したかのような状態を
呈するには、その時点での析出固相量が存在する
溶媒１に対して約10ｇ以上なければならない。
すなわち、水系の例を示すと、APMの溶解度を
考慮すれば、５℃まで冷却すればAPMの回収は
満足すべきものであり、その温度における飽和温
度は0.5％であるから理論的には、晶析前の溶液
初期濃度として1.5重量％あればよいわけである
が、低過飽和領域では晶析速度が著しく遅いの
で、水系ではシヤーベツト状となるため実用上約
２重量％以上の濃度が必要である。ただし、大粒
径の結晶を得るためにはより迅速な固化が要求さ
れ、そのためには水系で約３重量％以上の初期濃
度であることが望ましい。 図８にAPMの水に対する溶解度の測定結果を
示す。 一方、上限は溶液状態のAPMの高温下での安
定性と可溶濃度により規定され、同じく水系では
通常80℃での飽和濃度である約10％以下で操作領
域として適当である。 晶析溶媒は、水でよいが、この水は、本発明の
本質がそこなわれぬ限り、すなわち本発明の実施
において特別の支障のない限り、他の溶媒を含ん
でいてもよい。 また、本発明の方法を効果的に実施するため
に、冷却速度も重要な操作因子である。ただし、
本発明の方法における伝導伝熱冷却過程では、被
冷却体内部に温度分布を生じ、時間的にも非定常
であるので冷却速度を一義的に限定することが困
難である。ただし、一定時間経過後の被冷却体の
平均温度は、使用する冷媒の温度と被冷却体の初
期温度ならびに被冷却体と伝熱面との最大距離に
よつて決定づけられる。ここで被冷却体の初期温
度は、先述の濃度範囲により規定され、また冷媒
は公知のプロピレングリコール、エチレングリコ
ール、冷却水等でよく、その温度としては−５℃
ないし35℃が、溶媒の氷結防止、冷却所要時間の
観点より最も適当である。さらに、被冷却体と伝
熱面との最大距離に関しては、これを大きくとる
ほど被冷却体内の温度分布により、晶析進行度に
著しい差異を生じ、またAPMの分解が進行して
設定の過飽和度が確保出来ないなどのことから、
分離性にも少なからず影響を及ぼすので、望まし
くは500mm以下とするのが良い。いずれにしろ、
当業者であれば、簡単な予備実験により本発明の
核心である前述の例示の晶析装置における溶液全
体の擬固相化の条件を容易に定めうる。 上述の方法によつて取得されたAPM結晶およ
び溶媒から成る氷菓（シヤーベツト）状の疑似固
相は、それ自体流動性は全く示さないが、冷却面
よりの剥離性は極めて良好であり、装置よりの排
出にあたつて問題を生じるようなことはなく、ま
た撹拌などの手段によつて解砕することで容易に
スラリー化し、ポンプ等で輸送することも可能と
なる。 なお、本発明の方法においては、系の冷却を伝
導伝熱によつているため、所望の温度に至るまで
強制流動を伴う場合に比して、長時間を要するこ
とは明らかである。もちろん、それを補つて余り
ある利点があるのはいうまでもないが、より一層
の合理化、収率の向上を図るために、先述の晶析
工程に引き続いて過飽和解消操作を行なうことも
可能である。 すなわち、伝導伝熱による冷却晶析で取得され
たAPM結晶及び溶媒からなる氷菓（シヤーベツ
ト）状の疑似固相を機械的撹拌などの手段で解砕
しつつさらに急速冷却せしめることによつて、短
時間で残余の過飽和を消費させるのである。ただ
し、過飽和解消操作において新たに析出した
APM結晶の割合が、最終的に取得されるAPMの
全固相の約25％以上を占める場合、スラリーの固
液分離性は急激に劣化するので、好ましくは解消
される過飽和がそれ以下にとどまるよう十分な注
意を要する。 以下実施例により本発明をさらに詳しく説明す
る。 実施例 １ この実施例は、図９の装置を用いて行なつた。 すなわち、外套３付きでかつ内部に冷却板２を
有する直径400mmのステンレス製晶析装置（被冷
却体の冷却面からの最大距離は75mm）に、３％の
DKPを含むAPM17.7Kgを溶解した原料溶液380
（55℃、APMの初期濃度4.4重量％）を張込
み、温度０℃の冷媒を外套および冷却板に循環
し、３時間かけて冷却を行なつた。途中約15分後
に伝導伝熱による冷却が支配的となり、約１時間
経過したときに溶液全体が擬似固相となつた。 然る後に、冷却コイル５および撹拌機６を備え
た槽７へこれを排出し、解砕した。この時のスラ
リー平均温度は約16℃、母液のAPM濃度は0.9重
量％であつた。さらに撹拌を行ないつつコイルに
冷媒を通し、１時間冷却を行なつてスラリーの温
度を約７℃とした。母液のAPM濃度は、0.7重量
％だつた。 このようにして得られたスラリーを直径36イン
チの遠心分離機８によつて過・脱水を行なつた
ところ、わずか20分後にケーキ水分が25％となつ
た。得量19Kg（湿潤）回収率86％、DKP含有率
0.1％。なお、過飽和解消操作において新たに析
出したAPMは、最終的に取得された全固相の約
５％であつた。 また、冷却板の代りに冷却管を有する同様の装
置を使用してAPMの晶析を行なつても同様の結
果が得られた。 従来法の１例（比較例参照）によるスラリーで
は、過に２時間、脱水に１時間で計３時間かけ
ても水分は45〜50％以上であつた。 比較例 この比較例は、図１０の装置を用いて行なつ
た。原料溶液は原料フイード口８より連続的に供
給した。撹拌機１および外部熱交換機２を有する
ジヤケツト３付ステンレス槽４（容量100）を
２槽直列に連結して使用した。撹拌速度50rpm。
原料溶液のAPM濃度は4.4重量％、流量は60／
hrとした。１槽目の槽内平均温度は25℃とし、２
槽目のそれは10℃とした。なお、図１０におい
て、５は撹拌機１および冷却コイル６を有する受
槽であり、７は遠心分離機である。 本発明の方法と従来法によるAPMスラリーの
遠心過速度と遠心脱水速度を比較した例を、そ
れぞれ、図１１Ａと図１１Ｂに示す。黒丸は本発
明によるAPMスラリーの実測値であり、白丸は
従来法によるAPMスラリーの実測値である。 また、吸引過によるリーフテストの比抵抗値
は、本発明の方法によるAPMスラリーの場合、
排出直後で１×10⁸ないし２×10⁸ｍ／Kg、過飽和
解消後で３×10⁸ないし５×10⁸ｍ／Kgであるのに
対し、従来法によるスラリーでは５×10¹⁰ないし
１×10¹¹ｍ／Kgという結果であつた。 実施例 ２ 図１２に示すようなスチールベルトクーラー
（1.2ｍ×５ｍ、ステンレス製）を用い、実施例１
と同様の組成の原料溶液を冷却し、APMを晶析
せしめた。 原料溶液は、フイード口３より連続的にベルト
上へ供給した。フイード流量によつては溢流防止
のためベルト側面にガイド２を取付けるのが望ま
しいが、溶液がシヤーベツト化した後は溢流する
こともないので、必ずしも全長にわたつてこれを
設ける必要はない。 冷却はベルト裏面に12℃の冷却水を噴射する間
接方式によつた。また、原料供給速度及びベルト
速度を調整し、シヤーベツトの厚み即ち冷却面か
らの最大距離は約10mmとなるようにした。 このようにして得られたAPM結晶と水を含む
シヤーベツトは、スクレーパー１により掻き取ら
れ、受槽４で撹拌（60rpm）により解砕し、スラ
リー化された。掻き取り直後のシヤーベツトの平
均品温は約18℃であつた。なお、受槽では特に意
図的に過飽和解消のための冷却を行なわなかつ
た。 受槽中のスラリー約100を遠心分離機５によ
り固液分離したところ、30分後にケーク水分は約
30％となつた。得量4.3Kg。また、分離後の母液
のAPM濃度は約1.5重量％であつた。回収率68
％。 このスチールベルトクーラー方式は、実施例１
の方式に比べ、処理速度が大であるので、冷却面
が小さくてすむこと、またプロセスフローを考え
た際連続式であることから、原料溶液を高温でホ
ールドしておく必要がなく、従つてAPMの分解
を著しく低減出来るという利点を有している。 上述の説明および実施例からも明らかなよう
に、APMの晶析分離工程において本発明の方法
を適用すれば、従来法の、例えば、強制循環外部
冷却方式もしくは自己蒸発方式等の装置を用いて
晶析を行なつた場合に比べ、冷却などのエネルギ
ー負荷はほぼ同等でありながら、しかもなお工業
的見地から次の様な点で格段に有利である。 (1) 本発明の方法および従来法に由来するAPM
結晶を含むスラリーの固液分離については、従
来法由来のものは分離時間をより長時間かけて
もなおその水分量を本発明の方法に由来するも
ののそれまでに低めることは極めて困難であ
る。 (2) また、繰返し上記分離操作を行なつた場合、
従来法由来のものは、ケーク基礎層が圧密固化
し、その除去に多大の労力を要するが、本発明
の方法に由来するものについてはそのような現
象は認められない。たとえば、本発明方法の一
例では、20回の繰返し操作後もその基礎層を装
置過面より容易に剥離することが可能であつ
たのに対し、従来法の繰返し操作の例ではわず
か５回の操作で圧密固化してしまい、剥離困難
となつた。 (3) 本発明の方法の適用に伴う過時間の短縮、
ケーク掻取り等の作業性改善による分離工程の
負荷の軽減を所要過面積で評価すれば、従来
法と比較して約1/10以下ということになる。 (4) なお、分離性の著しい改善に伴なつて、夾雑
物が溶存する母液の結晶への付着率は半減し、
洗浄効率も向上することから、ケーク洗浄など
の手段を併用すれば、粗結工程の省略も可能で
ある。 (5) 乾燥工程における負荷が約1/3となつた。た
とえば、製品乾粉100Kg（水分３％）をうるた
めの所要負荷は、伝熱操作におけるロスなしと
して、水分50％の従来法により得られるAPM
結晶については5.1×10⁴kcalであるのに対し、
水分25％の本発明方法により得られるAPM結
晶については1.6×10⁴kcalである。 (6) 乾燥後の粉体特性が表１に示すごとく著しく
改善され取扱い性が向上した。

【図面の簡単な説明】

図１Ａ、図１Ｂは本発明によつて得られる
APM結晶の顕微鏡写真であり、図２Ａ、図２Ｂ
は従来法によつて得られるAPM結晶の顕微鏡写
真であり、図３Ａ、図３Ｂは強制流動を与えるこ
となくしかもシヤーベツトを形成しないような条
件下で得られるAPM結晶の顕微鏡写真であり、
図４、図５、図６、図７は本発明に使用される晶
析装置の例であり、図８はAPMの水に対する溶
解度を表し、図９は実施例１の晶析装置であり、
図１０は従来法による晶析装置の例であり、図１
１Ａ、図１１Ｂは本発明の方法と従来法による
APMスラリーの過速度と脱水速度を比較した
実測値の例であり、図１２は実施例２の晶析装置
である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニ
   ンメチルエステルの水性溶液よりこれを冷却晶析
   するにあたつて、冷却後の析出固相が存在する溶
   媒１に対して約10ｇ以上となるよう初期濃度を
   設定し、溶液全体を見掛け上氷菓（シヤーベツ
   ト）状の疑似固相となるように、機械的撹拌等の
   強制流動を与えることなく、伝導伝熱により冷却
   し、疑似固相を生成せしめることを特徴とするＬ
   −α−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチ
   ルエステルの晶析法。 ２ Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニ
   ンメチルエステルの初期濃度が２重量％ないし10
   重量％である特許請求の範囲第１項記載の晶析
   法。 ３ Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニ
   ンメチルエステルの初期濃度が３重量％ないし10
   重量％である特許請求の範囲第１項記載の晶析
   法。 ４ 使用する冷媒の温度が−５ないし35℃である
   特許請求の範囲第１項ないし第３項記載の晶析
   法。 ５ 被冷却体の冷却面からの最大距離が500mm以
   下である特許請求の範囲第１項ないし第４項記載
   の晶析法。 ６ 疑似固相形成後に更に冷却を行なうことを特
   徴とする特許請求の範囲第１項から第５項までの
   いずれか記載の晶析法。 ７ 疑似固相形成後の冷却を強制流動を伴う冷却
   によつて行なうことにより過飽和を解消する特許
   請求の範囲第１項から第６項までのいずれか記載
   の晶析法。 ８ 過飽和解消操作において新たに析出するＬ−
   α−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチル
   エステル結晶の割合が、最終的に取得される全固
   相の約25％以下である特許請求の範囲第７項記載
   の晶析法。