JPH0245640B2 - - Google Patents
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- JPH0245640B2 JPH0245640B2 JP57001378A JP137882A JPH0245640B2 JP H0245640 B2 JPH0245640 B2 JP H0245640B2 JP 57001378 A JP57001378 A JP 57001378A JP 137882 A JP137882 A JP 137882A JP H0245640 B2 JPH0245640 B2 JP H0245640B2
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- JP
- Japan
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- asparagine
- formula
- phenylbutanoyl
- hydroxy
- bestatin
- Prior art date
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
本発明は免疫賦活剤として有用である新規化合
物としてのベスタチン誘導体に関する。 先に本発明者らはアミノペプチダーゼに対する
阻害作用や抗癌性増強作用に着目し、ベスタチン
の化学構造に類似する新規ジペプチド化合物の製
造及びこれらの生理活性作用について確認した
（特開昭52−136118号公報）。また本発明者らはさ
らにベスタチンの構造と活性について研究を重
ね、新らたにトリペプチド型のベスタチン関連化
合物を合成し、これらの化合物がアミノペプチダ
ーゼ阻害作用や免疫増強作用を有することを見い
出した（特開昭57−18653号公報参照）。 今回、本発明者らは、一般式（）で表わされ
る本発明の化合物を製造し、これら化合物がアミ
ノペプチダーゼ阻害作用をもち且つ細胞免疫賦活
作用をもつことを確認した。 すなわち、本発明によると、一般式 〔式中、Ａは次式 で示される（Ｓ）−アスパラギン残基又は次式 で示される（Ｒ）−アスパラギン残基である〕で
表わされるベスタチン誘導体が提供される。 本発明の化合物（）の例には次のものがあ
る。 (1) （2S，3R）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−
４−フエニルブタノイル−（Ｓ）−ロイシル−
（Ｓ）−アスパラギン。（化合物No.１）。 (2) （2S，3R）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−
４−フエニルブタノイル−（Ｓ）−ロイシル−
（Ｒ）−アスパラギン（化合物No.２）。 一般式（）の本発明化合物の製造は、一般的
には、次式（）： で表わされるベスタチン（特開昭51−1787号公報
参照）と、次式（） 〔式中、Ｂは式H2NCOCH2−のカルバモイル
メチル基又は式 のグアニジル−Ｎ−プロピル基であり、＊は
（Ｓ）又は（Ｒ）の立体配位を示す〕で表わされ
るアミノ酸を通常の方法で縮合させるか若しく
は、必要により反応に関与しないアミノ基、水酸
基、カルボン酸基又はグアニジル基を通常の保護
基にて保護した後、通常の方法で縮合させ、次い
で該保護基を脱離させることからなる方法により
行い得る。式（）の化合物と式（）の化合物
の縮合はペプチド結合の形成によつて行われる
が、この縮合は常法、例えばジシクロヘキシルカ
ルボジイミドを用いるカルボジイミド法、ヒドロ
キシコハク酸イミドエステル等の活性エステル
法、イミダゾール等の活性アミド法、ヒドラジン
などのアジド法又はクロル炭酸エチル等の混合酸
無水物法等で実施できる。縮合に用いる溶媒とし
ては通常のペプチド結合形成に用いられる溶媒を
使用できる。例えばテトラヒドロフラン
（THF）、ジオキサンなどのエーテル類、酢酸エ
チルなどのエステル類、アセトンなどのケトン
類、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類、
ジメチルホルムアミドなどのアミド類又はアセト
ニトリルなどのニトリル類が挙げられる。官能基
が保護されている場合、例えば活性エステル法で
縮合する場合はＮ−メチルモルホリン、トリエチ
ルアミン等の有機第３級塩基の存在下で反応は好
適に行なわれる。保護基の脱離はパラジウムを触
媒とする接触還元、酢酸中の臭化水素、トリフロ
ロ酢酸、有機溶媒中の塩化水素による加水分解法
等のペプチド化学における常法で実施できる。 次に本発明化合物の生理活性について述べる。 アミノペプチダーゼＢに対する阻害活性試験
法： アミノペプチダーゼＢ活性の測定はホツプスら
〔V.K.Hopsu et.al，「Archives of Biochemistry
and Biophysics」114，557（1966）〕の方法を改
良して行つた。即ち、0.1mMのアルギニン−β
−ナフチルアミド0.8mlに0.1Mトリス−塩酸緩衝
液1.0ml、検体を含む溶液0.7mlを加えた混合溶液
（PH7.0）を37℃で３分間加熱した後、ホツプスら
の方法による酵素精製法でゲル過剤、セフアデ
ツクス（登録商標）Ｇ−100で精製したアミノペ
プチダーゼＢ溶液の0.2mlを加え、37℃で30分間
反応させた後、1.0mg／mlの濃度でガーネツト
GBC（Ｏ−アミノアゾトルエンジアゾニウム塩）
を含み、且つ10％の濃度の界面活性剤、ツイーン
（Tween）（登録商標）20を含む1.0M酢酸緩衝液
（PH4.2）0.6mlを加え、室温に15分間放置した後、
580nmにおける吸光度(a)を測定した。同時に検体
を含まない緩衝液のみを用いた盲検の吸光度(b)を
測定し、アミノペプチダーゼＢ阻害率（％）を式
（ｂ−ａ）／ｂ×100により計算した。 結果： 上記試験法により各検体の幾つかの濃度におけ
る阻害率を求め、それにより50％阻害濃度
（IC50）を帰納した。その結果を第１表に示す。
物としてのベスタチン誘導体に関する。 先に本発明者らはアミノペプチダーゼに対する
阻害作用や抗癌性増強作用に着目し、ベスタチン
の化学構造に類似する新規ジペプチド化合物の製
造及びこれらの生理活性作用について確認した
（特開昭52−136118号公報）。また本発明者らはさ
らにベスタチンの構造と活性について研究を重
ね、新らたにトリペプチド型のベスタチン関連化
合物を合成し、これらの化合物がアミノペプチダ
ーゼ阻害作用や免疫増強作用を有することを見い
出した（特開昭57−18653号公報参照）。 今回、本発明者らは、一般式（）で表わされ
る本発明の化合物を製造し、これら化合物がアミ
ノペプチダーゼ阻害作用をもち且つ細胞免疫賦活
作用をもつことを確認した。 すなわち、本発明によると、一般式 〔式中、Ａは次式 で示される（Ｓ）−アスパラギン残基又は次式 で示される（Ｒ）−アスパラギン残基である〕で
表わされるベスタチン誘導体が提供される。 本発明の化合物（）の例には次のものがあ
る。 (1) （2S，3R）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−
４−フエニルブタノイル−（Ｓ）−ロイシル−
（Ｓ）−アスパラギン。（化合物No.１）。 (2) （2S，3R）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−
４−フエニルブタノイル−（Ｓ）−ロイシル−
（Ｒ）−アスパラギン（化合物No.２）。 一般式（）の本発明化合物の製造は、一般的
には、次式（）： で表わされるベスタチン（特開昭51−1787号公報
参照）と、次式（） 〔式中、Ｂは式H2NCOCH2−のカルバモイル
メチル基又は式 のグアニジル−Ｎ−プロピル基であり、＊は
（Ｓ）又は（Ｒ）の立体配位を示す〕で表わされ
るアミノ酸を通常の方法で縮合させるか若しく
は、必要により反応に関与しないアミノ基、水酸
基、カルボン酸基又はグアニジル基を通常の保護
基にて保護した後、通常の方法で縮合させ、次い
で該保護基を脱離させることからなる方法により
行い得る。式（）の化合物と式（）の化合物
の縮合はペプチド結合の形成によつて行われる
が、この縮合は常法、例えばジシクロヘキシルカ
ルボジイミドを用いるカルボジイミド法、ヒドロ
キシコハク酸イミドエステル等の活性エステル
法、イミダゾール等の活性アミド法、ヒドラジン
などのアジド法又はクロル炭酸エチル等の混合酸
無水物法等で実施できる。縮合に用いる溶媒とし
ては通常のペプチド結合形成に用いられる溶媒を
使用できる。例えばテトラヒドロフラン
（THF）、ジオキサンなどのエーテル類、酢酸エ
チルなどのエステル類、アセトンなどのケトン
類、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類、
ジメチルホルムアミドなどのアミド類又はアセト
ニトリルなどのニトリル類が挙げられる。官能基
が保護されている場合、例えば活性エステル法で
縮合する場合はＮ−メチルモルホリン、トリエチ
ルアミン等の有機第３級塩基の存在下で反応は好
適に行なわれる。保護基の脱離はパラジウムを触
媒とする接触還元、酢酸中の臭化水素、トリフロ
ロ酢酸、有機溶媒中の塩化水素による加水分解法
等のペプチド化学における常法で実施できる。 次に本発明化合物の生理活性について述べる。 アミノペプチダーゼＢに対する阻害活性試験
法： アミノペプチダーゼＢ活性の測定はホツプスら
〔V.K.Hopsu et.al，「Archives of Biochemistry
and Biophysics」114，557（1966）〕の方法を改
良して行つた。即ち、0.1mMのアルギニン−β
−ナフチルアミド0.8mlに0.1Mトリス−塩酸緩衝
液1.0ml、検体を含む溶液0.7mlを加えた混合溶液
（PH7.0）を37℃で３分間加熱した後、ホツプスら
の方法による酵素精製法でゲル過剤、セフアデ
ツクス（登録商標）Ｇ−100で精製したアミノペ
プチダーゼＢ溶液の0.2mlを加え、37℃で30分間
反応させた後、1.0mg／mlの濃度でガーネツト
GBC（Ｏ−アミノアゾトルエンジアゾニウム塩）
を含み、且つ10％の濃度の界面活性剤、ツイーン
（Tween）（登録商標）20を含む1.0M酢酸緩衝液
（PH4.2）0.6mlを加え、室温に15分間放置した後、
580nmにおける吸光度(a)を測定した。同時に検体
を含まない緩衝液のみを用いた盲検の吸光度(b)を
測定し、アミノペプチダーゼＢ阻害率（％）を式
（ｂ−ａ）／ｂ×100により計算した。 結果： 上記試験法により各検体の幾つかの濃度におけ
る阻害率を求め、それにより50％阻害濃度
（IC50）を帰納した。その結果を第１表に示す。
【表】
表中の略号は次のことを意味する
BST：ベスタチン
Asp：アスパラギン
BST−：（2S，3R）−３−アミノ−２−ヒド
ロキシ−４−フエニルブタノイル−Ｓ
−ロイシル基 細胞性免疫に対する効果 細胞性免疫に対する作用を羊赤血球を抗原に用
い、これをマウス足蹠に接種して得られる遅延型
過敏症反応（DTH反応）を指標として検討した。 試験法： 羊赤血球108個を0.05mlの生理食塩水に浮遊さ
せ、CDF1雌性８週令マウスの足蹠皮下に接種し、
このとき試料を生理食塩水に溶解し、試料をミリ
ポアフイルターで過した後、経口で0.5mg／Kg
投与した。その４日後マウスの他の一方の足蹠に
羊赤血球108個を皮下注射して24時間後にマウス
の足蹠の厚さをノギスで測定し厚さの増加率
（％）を計算して判定した。 結果： 第２表に示す。
ロキシ−４−フエニルブタノイル−Ｓ
−ロイシル基 細胞性免疫に対する効果 細胞性免疫に対する作用を羊赤血球を抗原に用
い、これをマウス足蹠に接種して得られる遅延型
過敏症反応（DTH反応）を指標として検討した。 試験法： 羊赤血球108個を0.05mlの生理食塩水に浮遊さ
せ、CDF1雌性８週令マウスの足蹠皮下に接種し、
このとき試料を生理食塩水に溶解し、試料をミリ
ポアフイルターで過した後、経口で0.5mg／Kg
投与した。その４日後マウスの他の一方の足蹠に
羊赤血球108個を皮下注射して24時間後にマウス
の足蹠の厚さをノギスで測定し厚さの増加率
（％）を計算して判定した。 結果： 第２表に示す。
【表】
本物質の毒性を実施例の化合物について評価し
た。すなわちICR系マウス（雄、５週令、体重20
ｇ、一群６匹）に供試化合物100mg／Kgを腹腔内
投与したところ、何れの化合物の場合とも全例が
生存した。 以上の結果、本発明のペスタチン新規誘導体は
低投与量で細胞性免疫を増強することが明らかで
ある。この強い免疫賦活作用によりこれらの物質
が癌免疫療法あるいは感染防禦剤として広く用い
られ得ることを示している。本発明のベスタチン
誘導体を免疫賦活剤として用いる場合は経口、注
射、直腸座剤のいずれでもよく、各種のPH調整
剤、安定化剤、賦形剤などを添加してそれぞれの
形態の製剤とすることができる。投与量は症状に
より異なるが、成人では１人１日１回50〜200mg
を経口投与するのがよい。 以下本発明の実施例を示すが、本発明は何らこ
れらに限定されるものではない。 実施例 １ （2S，3R）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４
−フエニルブタノイル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｓ）
−アスパラギンの合成 ベスタチンを公知の方法（Bulletein of the
Chemical Society of Japan 46，1269（1973））
でＮ−ｔ−ブトキシカルボニル化して得られる
（2S，3R）−３−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−２−ヒドロキシ−４−フエニルブタノイル
−（Ｓ）−ロイシン1.095ｇ、Ｎ−ヒドロキシコハ
ク酸イミド308mgをテトラヒドロフラン５mlに溶
解し、氷冷後ジシクロヘキシルカルボジイミド
553mgを加え２日間、氷冷下反応させる。室温で
溶媒を減圧留去後、酢酸エチル３mlを加え、不溶
物を去する。液を濃縮乾固し、1.40ｇのＮ−
ｔ−Boc−BST−Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミ
ドエステルを得る。 この活性エステルに（Ｓ）−アスパラギン−ｔ
−ブチルエステル塩酸塩607mg、Ｎ−メチルモル
ホリン0.296mlを加えTHF8mlに溶解し、氷冷下
10時間、室温で10時間反応させる。溶媒を留去後
酢酸エチル200mlに残渣を溶解し、この溶液を水、
10％コハク酸、５％重曹水で順次洗い、その後水
洗３回を行なう。無水硫酸マグネシウム上で有機
層を乾燥後、過、溶媒の減圧留去を行う。得ら
れた残渣をアセトン150mlに熱時溶解し、約10ml
まで濃縮すると（2S，3R）−３−Ｎ−ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フエ
ニルブタノイル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｓ）−アスパ
ラギン−ｔ−ブチルエステルが無色粉末として析
出するので、これを取する。収量1.11ｇ。本物
質はFDマススペクトルでｍ／e579（Ｍ＋１）を与
える。 本物質1.07ｇをアニソール1.5ml、ジオキサン
30mlに溶解し氷冷後、6N塩酸ジオキサン溶液10
mlを加える。氷冷下、１時間反応後溶媒を減圧留
去する。得られた粉末を水に溶解し、凍結乾燥
し、720mgの標記物質の塩酸塩を得る。吸湿性。 〔α〕25 D−18.7゜（ｃ＝1.0，1N−HCl），−17.3゜
（ｃ＝1.0，水） 質量分析（ｍ／ｅ）：423（Ｍ＋１） 元素分析値（C20H51N4O6Clとして）： 実測値Ｃ；51.62％，Ｈ；6.43％， Ｎ；12.02％，Cl；7.95％ 計算値Ｃ；52.33％，Ｈ；6.82％， Ｎ；12.21％，Cl；7.72％ TLC：Rf＝0.48 展開系：ｎ−ブタノール−酢酸−水（３：
１：１）TLC板シリカゲル（メルク社
Art.5715） 実施例 ２ （2S，3R）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４
−フエニルブタノイル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）
−アスパラギンの合成 実施例１で用いた（Ｓ）−アスパラギン−ｔ−
ブチルエステル塩酸塩の代りに（Ｒ）−アスパラ
ギン−ｔ−ブチルエステル塩酸塩を用いた以外は
実施例１と同様に反応、処理した後、PHを調整し
標記物質を得た。融点141〜147℃（分解），〔α〕
25 D−8.5゜（ｃ＝1.0，1N−HCl），質量分析（ｍ／
ｅ）423（Ｍ＋１）。
た。すなわちICR系マウス（雄、５週令、体重20
ｇ、一群６匹）に供試化合物100mg／Kgを腹腔内
投与したところ、何れの化合物の場合とも全例が
生存した。 以上の結果、本発明のペスタチン新規誘導体は
低投与量で細胞性免疫を増強することが明らかで
ある。この強い免疫賦活作用によりこれらの物質
が癌免疫療法あるいは感染防禦剤として広く用い
られ得ることを示している。本発明のベスタチン
誘導体を免疫賦活剤として用いる場合は経口、注
射、直腸座剤のいずれでもよく、各種のPH調整
剤、安定化剤、賦形剤などを添加してそれぞれの
形態の製剤とすることができる。投与量は症状に
より異なるが、成人では１人１日１回50〜200mg
を経口投与するのがよい。 以下本発明の実施例を示すが、本発明は何らこ
れらに限定されるものではない。 実施例 １ （2S，3R）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４
−フエニルブタノイル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｓ）
−アスパラギンの合成 ベスタチンを公知の方法（Bulletein of the
Chemical Society of Japan 46，1269（1973））
でＮ−ｔ−ブトキシカルボニル化して得られる
（2S，3R）−３−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−２−ヒドロキシ−４−フエニルブタノイル
−（Ｓ）−ロイシン1.095ｇ、Ｎ−ヒドロキシコハ
ク酸イミド308mgをテトラヒドロフラン５mlに溶
解し、氷冷後ジシクロヘキシルカルボジイミド
553mgを加え２日間、氷冷下反応させる。室温で
溶媒を減圧留去後、酢酸エチル３mlを加え、不溶
物を去する。液を濃縮乾固し、1.40ｇのＮ−
ｔ−Boc−BST−Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミ
ドエステルを得る。 この活性エステルに（Ｓ）−アスパラギン−ｔ
−ブチルエステル塩酸塩607mg、Ｎ−メチルモル
ホリン0.296mlを加えTHF8mlに溶解し、氷冷下
10時間、室温で10時間反応させる。溶媒を留去後
酢酸エチル200mlに残渣を溶解し、この溶液を水、
10％コハク酸、５％重曹水で順次洗い、その後水
洗３回を行なう。無水硫酸マグネシウム上で有機
層を乾燥後、過、溶媒の減圧留去を行う。得ら
れた残渣をアセトン150mlに熱時溶解し、約10ml
まで濃縮すると（2S，3R）−３−Ｎ−ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フエ
ニルブタノイル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｓ）−アスパ
ラギン−ｔ−ブチルエステルが無色粉末として析
出するので、これを取する。収量1.11ｇ。本物
質はFDマススペクトルでｍ／e579（Ｍ＋１）を与
える。 本物質1.07ｇをアニソール1.5ml、ジオキサン
30mlに溶解し氷冷後、6N塩酸ジオキサン溶液10
mlを加える。氷冷下、１時間反応後溶媒を減圧留
去する。得られた粉末を水に溶解し、凍結乾燥
し、720mgの標記物質の塩酸塩を得る。吸湿性。 〔α〕25 D−18.7゜（ｃ＝1.0，1N−HCl），−17.3゜
（ｃ＝1.0，水） 質量分析（ｍ／ｅ）：423（Ｍ＋１） 元素分析値（C20H51N4O6Clとして）： 実測値Ｃ；51.62％，Ｈ；6.43％， Ｎ；12.02％，Cl；7.95％ 計算値Ｃ；52.33％，Ｈ；6.82％， Ｎ；12.21％，Cl；7.72％ TLC：Rf＝0.48 展開系：ｎ−ブタノール−酢酸−水（３：
１：１）TLC板シリカゲル（メルク社
Art.5715） 実施例 ２ （2S，3R）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４
−フエニルブタノイル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）
−アスパラギンの合成 実施例１で用いた（Ｓ）−アスパラギン−ｔ−
ブチルエステル塩酸塩の代りに（Ｒ）−アスパラ
ギン−ｔ−ブチルエステル塩酸塩を用いた以外は
実施例１と同様に反応、処理した後、PHを調整し
標記物質を得た。融点141〜147℃（分解），〔α〕
25 D−8.5゜（ｃ＝1.0，1N−HCl），質量分析（ｍ／
ｅ）423（Ｍ＋１）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、Ａは次式 で示される（Ｓ）−アスパラギン残基又は次式 で示される（Ｒ）−アスパラギン残基である〕で
表わされるベスタチン誘導体。 ２ （2S，3R）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−
４−フエニルブタノイル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｓ）
−アスパラギンである特許請求の範囲第１項記載
の化合物。 ３ （2S，3R）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−
４−フエニルブタノイル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）
−アスパラギンである特許請求の範囲第１項記載
の化合物。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57001378A JPS58121259A (ja) | 1982-01-09 | 1982-01-09 | ベスタチン新規誘導体 |
| US06/439,821 US4473554A (en) | 1982-01-09 | 1982-11-08 | Bestatin-related compounds as immunopotentiator |
| EP83100062A EP0083931A3 (en) | 1982-01-09 | 1983-01-05 | New bestatin-related compounds as immunopotentiator |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57001378A JPS58121259A (ja) | 1982-01-09 | 1982-01-09 | ベスタチン新規誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58121259A JPS58121259A (ja) | 1983-07-19 |
| JPH0245640B2 true JPH0245640B2 (ja) | 1990-10-11 |
Family
ID=11499816
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57001378A Granted JPS58121259A (ja) | 1982-01-09 | 1982-01-09 | ベスタチン新規誘導体 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4473554A (ja) |
| EP (1) | EP0083931A3 (ja) |
| JP (1) | JPS58121259A (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5814611A (en) * | 1988-12-14 | 1998-09-29 | Cytoven J.V. | Pharmaceutical for the therapy of immune deficiency conditions |
| AU616236B2 (en) * | 1987-12-30 | 1991-10-24 | Cytran Ltd. | Pharmaceutical preparation for treating immunodeficiency conditions |
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