JPH05320118A - 新規スパガリン関連化合物及びその用途 - Google Patents

新規スパガリン関連化合物及びその用途

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JPH05320118A
JPH05320118A JP3179595A JP17959591A JPH05320118A JP H05320118 A JPH05320118 A JP H05320118A JP 3179595 A JP3179595 A JP 3179595A JP 17959591 A JP17959591 A JP 17959591A JP H05320118 A JPH05320118 A JP H05320118A
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acid
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reduced pressure
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Tsugio Tomiyoshi
次男 冨吉
Takako Mae
貴子 前
Tetsuyuki Saino
哲之 才野
Yoshihisa Umeda
芳久 梅田
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Nippon Kayaku Co Ltd
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Takara Shuzo Co Ltd
Nippon Kayaku Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明により新規スパガリン関連化合物及び
その用途が提供される。 【構成】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 〔式中、Ｘは−（ＣＨ2 ）1 〜5 −又は置換基を有して
いてもよいフェニレン基を示し、ｍは０、１又は２を示
し、ｎは１又は２を示し、Ｒ1 は−（ＣＨ2 ）1〜3 −
ＣＯＯＨを示す。〕で表わされる新規スパガリン関連化
合物及びそれらの薬理学的に許容される塩は免疫増強活
性を有しており、免疫増強剤などの医薬として期待され
る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は免疫増強作用を有し、医
薬として期待できる新規スパガリン関連化合物及びその
用途に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】スパガリンはバチラスラテロスポラスの
培養濾液より得られた抗腫瘍作用及び免疫抑制作用を有
する化合物であり（特公昭６１−２３１８３号、特開昭
５７−４８９５７号、特開昭６１−１２９１１９号
等）、数多くの関連化合物が合成されている（特開昭６
０−１８５７５８号、特開昭６３−４５２４７号参
照）。そしてこれらの化合物は制癌剤、あるいは免疫抑
制剤として医薬品への応用が期待されている。
【０００３】
【本発明が解決しようとする課題】現在、免疫増強剤が
いくつか開発されているが、さらに特異性が高い新しい
免疫増強剤が求められている。本発明は、特異性が高い
新しい免疫増強剤を提供しようとするものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らはスパガリン
関連化合物の示す多様な免疫応答に着目し、鋭意検討を
重ねた結果、一般式〔Ｉ〕
【化５】 〔式中、Ｘは−（ＣＨ2 ）1 〜5 −又は置換基を有して
いてもよいフェニレン基を示し、ｍは０、１又は２を示
し、ｎは１又は２を示し、Ｒ1 は−（ＣＨ2 ）1〜3 −
ＣＯＯＨを示す。〕で表わされる化合物及びそれらの薬
理学的に許容される塩が免疫増強活性を有することを見
いだし、本発明を完成した。従って、本発明の第１の目
的は、一般式〔Ｉ〕で表わされる新規スパガリン関連化
合物及びそれらの薬理学的に許容される塩を提供するこ
とにある。本発明の第２の目的は、一般式〔Ｉ〕で表わ
される新規スパガリン関連化合物又はそれらの薬理学的
に許容される塩を有効成分として含有する免疫増強剤を
提供することにある。
【０００５】一般式〔Ｉ〕のＸがフェニレン基を表わす
場合には、そのフェニレン基は置換基を有していてもよ
く、置換基としては、塩素、フッ素、臭素などのハロゲ
ン原子；メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、ペン
チルなどの低級アルキル基；メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシなどの低級アルコキ
シ基等が挙げられる。Ｘとしては、−（ＣＨ2)3 −又は
−（ＣＨ2)5 −が好ましく、−（ＣＨ2)3 −が特に好ま
しい。ｍとしては０又は１，ｎとしては１が好ましい。
Ｒ1 としては−（ＣＨ2)2 −ＣＯＯＨ又は−（ＣＨ2)3
−ＣＯＯＨが好ましい。一般式〔Ｉ〕で表わされる化合
物は、酸と塩を形成してもよいが、塩を形成するための
酸として非毒性であれば無機酸、有機酸のいずれでもよ
い。無機酸としては特に制限はないが、塩酸、硫酸、硝
酸、リン酸等が好ましい。有機酸も特に制限はないが、
酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、フマル酸、マレイン酸、
リンゴ酸、酒石酸、グルタル酸、クエン酸、ベンゼンス
ルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エ
タンスルホン酸、プロパンスルホン酸、アスパラギン
酸、グルタミン酸等が好ましい。
【０００６】本発明の一般式〔Ｉ〕において、水酸基が
結合する炭素原子の立体配置はＳ、ＲあるいはＲＳ型を
示す。本発明の化合物の主なものは以下の表に示す通り
である。 化合物の代表例
【化６】
【表１】
【表２】
【表３】
【０００７】以上に例示した化合物のなかでも、特に以
下の化合物が好ましい。 化合物番号２
【化７】 以上の例示化合物は全て新規であり、以下に示す方法に
より合成することができる。即ち、式〔II〕
【化８】 〔式中、Ｘ，ｍ及びｎは一般式〔Ｉ〕と同意義であり、
Ｒ2 は−（ＣＨ2 ）1 〜 3 −ＣＯＯ−を示し、Ｐ1 はカ
ルボキシル基の保護基を示す。〕で表わされる化合物か
ら、保護基を除去することによって得られる。本発明の
原料である一般式〔II〕の保護された化合物は以下に示
す方法によって合成することができる。
【０００８】一般式〔III 〕
【化９】 Ｈ2 Ｎ−Ｒ2 −Ｐ1 〔III 〕 〔式中、Ｒ2 、Ｐ1 は一般式〔II〕と同意義である。〕
で表わされる保護アミノ酸に一般式〔IV〕
【化１０】 〔式中、Ｐ2 はＰ1 と異なるアミノ基の保護基を示し、
ｎ及びｍは前述と同意義である。〕で表わされる保護ア
ミノ酸の反応性誘導体を反応させ、
【化１１】 〔式中、Ｒ2 、Ｐ1 、Ｐ2 及びｎ、ｍは前述と同意義で
ある。〕とし、次いでアミノ基の保護基Ｐ2 を除去した
のち一般式〔Ｖ〕
【化１２】 〔式中、Ｘは前述と同意義である。〕で表わされるω−
グアニジノ脂肪酸の反応性誘導体を反応させ、一般式
〔II〕で表わされる化合物とすることができる。
【０００９】上記した反応における縮合はペプチド化学
において一般的に使用される方法を用いて行なうことが
できる。即ち、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−
エチル−３−（３′−ジメチルアミノプロピル）−カル
ボジイミド等を用いるカルボジイミド法；クロル炭酸エ
チル、クロル炭酸イソブチル等を用いる混合酸無水物
法；シアノメチルエステル、ビニルエステル、置換及び
未置換フェニルエステル、チオフェニルエステル、ヒド
ロキシ琥珀酸イミドエステル等を用いる活性エステル
法；アセトキシム、シクロヘキサノンオキシム等を用い
るＯ−アシルヒドロキシルアミン誘導体法；カルボニル
ジイミダゾール等を用いるＮ−アシル化合物法及び１，
３−チアゾリジン−２−チオンを用いるカルボン酸活性
化法等が挙げられる。
【００１０】縮合に用いる溶媒としては、通常のペプチ
ド結合形成反応に用いられる溶媒を使用できる。例えば
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等
のエーテル類；酢酸エチル等のエステル類；アセトン、
メチルエチルケトン等のケトン類；塩化メチレン、クロ
ロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；アセトニト
リル等のニトリル類等を単独、併用あるいは水と混和す
る溶媒の場合は水との混合溶媒として使用できる。
【００１１】本発明で使用できるカルボキシル基の保護
基としては、低級アルキル基、ｔ−ブチル基、ベンジル
基、置換ベンジル基等が挙げられる。一般式〔II〕で示
した化合物からの保護基の脱離は、還元、加水分解、酸
分解等の方法によって行なうことができる。反応は、通
常溶媒中で−６０℃〜溶媒の沸点、好ましくは−５０〜
１００℃で行なわれる。使用される溶媒としては例え
ば、水、及び親水性の有機溶媒、例えば、メタノール、
エタノール等の低級アルコール；アセトン、メチルエチ
ルケトン等のケトン類；ジメチルホルムアミド及びジメ
チルアセトアミド等のアミド類；テトラヒドロフラン、
ジオキサン等の環状エーテル類；酢酸、トリフルオロ酢
酸等の低級脂肪酸；液体アンモニア、液体弗化水素等を
適宜用いればよい。
【００１２】保護基を除去した反応液からの一般式
〔Ｉ〕の化合物の単離は、例えばパラジウム黒を用いた
接触還元により保護基を除去する場合、触媒を濾別し濾
液を減圧濃縮し、残渣をＣＭ−セファデックスTM（Ｎａ
+ ）及びセファデックスTMＬＨ−２０等のクロマトグラ
フィーを用いる公知の精製法で精製することができる。
トリフルオロ酢酸により保護基を除去する場合も、反応
液を減圧で濃縮し、残渣を上述した方法で精製すること
により目的とする化合物を単離することができる。
【００１３】上述した精製法により、一般式〔Ｉ〕の化
合物は塩酸塩として得られるが、他の塩に導くことも可
能である。例えば塩酸塩を水に溶解しその水溶液を強塩
基性イオン交換樹脂に通し、未吸着の一般式〔Ｉ〕の化
合物を含むフラクションを集め、次いで目的とする酸を
加えて中和した後減圧乾固する。このときの溶媒は水溶
液あるいは必要に応じメタノール、エタノール、アセト
ン、テトラヒドロフラン、ジオキサンのような親水性有
機溶媒を加え、有機溶媒を含む場合は、減圧留去した後
凍結乾燥粉末とすることにより目的の塩を得ることがで
きる。
【００１４】一般式〔Ｉ〕の化合物の塩酸塩に水酸化銀
水溶液を加えて塩酸を中和し、不溶の塩化銀を濾別し、
濾過液に所望の酸を加えて塩とした後、凍結乾燥しても
目的の塩を得ることができる。
【００１５】
【作用】次に本発明化合物の生理活性を実験例により示
す。抗体産生増強作用 実験例１ １． 実験方法 ＣＤＦ1 −ＳＬＣマウス（１群５匹）に羊赤血球（ＳＲ
ＢＣ）１×１０6 ／０．２mlを尾部静脈内注射し、免疫
を施した。本発明化合物を生理食塩液で各種濃度に希釈
し、感作した翌日から１日１回体重１０ｇあたり０．１
ml（０．１ml／１０ｇ／１日）ずつ３日間連続投与す
る。感作後４日めにマウスを屠殺し、脾細胞中の抗ＳＲ
ＢＣ抗体産生細胞（ｐｌａｑｕｅ−ｆｏｒｍｉｎｇ−ｃ
ｅｌｌ，ＰＦＣ）数を測定し、脾細胞１０6 個あたりの
ＰＦＣ数を算出した。本発明化合物の効果は対照群のＰ
ＦＣ数に対する本発明の化合物投与群のＰＦＣ数の増強
率（％）で表わした。
【００１６】２． 実験結果 本発明化合物の代表例による抗体産生増強効果を表４に
示す。
【表４】 表 ４ 本発明化合物の抗体産生増強効果 ──────────────────────────── 化合物 抗体産生増強作用（対照１００％） 番 号 ３mg／kg １０mg／kg（投与量） ──────────────────────────── ２* １２７ １５１ ３* １２８ １２８ ５* ９３ １２７ １４* ８４ １１３ ２１* １５２ １７３ ２４* １６９ １６６ ─────────────────────────── 対 照 １００ １００ 生理食塩水 ─────────────────────────── * ＲＳ体
【００１７】実験例２． １．実験方法 ＢＡＬＢ／Ｃ マウス（雌性、８週令、日本クレア）に
メチルプレドニゾロンを４００mg／kgの用量で、９日間
腹腔内に投与し免疫抑制マウスを作成した。このマウス
に６日目に１×１０8 個の羊赤血球（ＳＲＢＣ、日本生
物材料センター）の静脈内注射によって感作し、その４
日後に脾臓細胞中の抗体産生細胞（ｐｌａｑｕｅ ｆｏ
ｒｍｉｎｇ ｃｅｌｌ、ＰＦＣ）数を求めた。以下に示
す被験化合物の各用量を感作翌日のみ腹腔内投与した。
実験例１と同様にして、本発明の化合物投与群のＰＦＣ
数の増強率を求めた。 化合物No. ２のＲＳ体
【化１３】 化合物No. ２のＳ体
【化１４】
【００１８】２．実験結果 本発明の代表化合物の抗体産生増強効果を表５に示す。
【表５】 表 ５ 本発明化合物の抗体産生増強効果 ──────────────────────────────────── ＰＦＣ 処 置 ───────────────────── 正常(%) メチルプレドニゾロン(%) ──────────────────────────────────── Ｅｘｐ．２−１ 正常 １００ メチルプレドニゾロン ３７．５ １００ 化合物No. ２ＲのＳ体 １０mg／kg ６５．６ １７４．８ ３０mg／kg ９６．０ ２５５．８ ──────────────────────────────────── Ｅｘｐ．２−２ 正常 １００ メチルプレドニゾロン ７７．２ １００ 化合物No. ２のＳ体 ３０mg／kg １６３．５ ２１１．８ ────────────────────────────────────
【００１９】以上の実験結果より明らかなように、本発
明の化合物は優れた免疫増強活性を有し、免疫増強剤な
どの医薬として期待されるものである。
【００２０】本発明化合物を医薬として使用する場合、
必要に応じて医薬用担体とともに常法により製剤化し、
経口投与または非経口投与すればよい。賦形剤あるいは
担体としては薬理学的に許容されるものが選ばれ、その
種類及び組成は投与経路や投与方法によって異なる。例
えば液状担体として水、アルコール類もしくは大豆油、
オリーブ油、ミネラル油等の動植物油、又は合成油が用
いられる。固体担体としてマルトース、シュークロース
などの糖類、アミノ酸類、ヒドロキシプロピルセルロー
スなどのセルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム
などの有機酸塩などが使用される。注射剤の場合は溶解
液は生理食塩液、各種緩衝液、グルコース、イノシトー
ル、マンニトール、ラクトースなどの糖類溶液、エチレ
ングリコール、ポリエチレングリコールなどのグリコー
ル類が望ましい。またイノシトール、マンニトール、ラ
クトース、シュークロース等の糖類、フェニルアラニン
等のアミノ酸等の賦形剤とともに凍結乾燥製剤とし、そ
れを投与時に注射用の適当な溶剤、例えば滅菌水、生理
食塩液、ブドウ糖液、電解質溶液、アミノ酸溶液等静脈
投与用液体に溶解させて投与することもできる。
【００２１】製剤中における本発明化合物の含量は製剤
によりことなるが、通常０．１〜１００重量％好ましく
は１〜９８重量％である。例えば注射液の場合には、通
常０．１〜３０重量％、好ましくは１〜１０重量％の有
効成分を含むようにすることが望ましい。一般式〔Ｉ〕
の化合物を用いて、温血動物（人も含む）の免疫を増強
する場合には、一般式〔Ｉ〕の化合物の有効量を、温血
動物に投与すれば、よい。それにより、抗体の産生が増
強され、免疫が賦活される。
【００２２】一般式〔Ｉ〕の化合物を経口投与する場合
には通常前記固体担体もしくは液状担体とともに、錠
剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、液剤、ドライシロップ
剤等の形態で用いられる。カプセル、顆粒、粉剤は一般
に５〜１００重量％、好ましくは２５〜９８重量％の有
効成分を含む。投与量は、患者の年齢、体重、症状、治
療目的等により決定されるが治療量は一般に、非経口投
与で１乃至１００mg／kg／日、経口投与で５乃至５００
mg／kg／日である。
【００２３】製剤例１ 化合物番号２の塩酸塩３０重量部に対し注射用蒸留水を
加え、全量を２０００部としてこれを溶解後、ミリポア
フィルターＧＳタイプを用いて除菌濾過する。この濾液
２ｇを１０mlのバイアル瓶にとり凍結乾燥し、１バイア
ルに化合物１の塩酸塩３０mgを含む凍結乾燥注射剤を得
た。
【００２４】製剤例２ 化合物番号２１の塩酸塩５０重量部、乳糖６００部、結
晶セルロース３３０部及びヒドロキシプロピルセルロー
ス２０部をよく混和し、ロール型圧縮機（ローラーコン
パクター）を用いて圧縮し、破砕して１６〜６０メッシ
ュの間に入るように篩過し、顆粒とした。
【００２５】
【実施例】次に実施例により本発明を具体的に説明する
が、本発明の範囲は実施例に限定されるものではない。 実施例１１６−グアニジノ−７−（ＲＳ）−ヒドロキシ−５，１
０−ジオキソ−４，９−ジアザヘキサデカン酸（化合物
番号２）の合成 イ）９−ｔ−ブチルオキシカルボニル−７−（ＲＳ）−
ヒドロキシ−５−オキソ−４，９−ジアザノナン酸ベン
ジルエステルの合成 γ−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−β（ＲＳ）−ヒ
ドロキシブタン酸２．５ｇ（１１．４０mmol）とＮ−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール２．６ｇ（１７．１０mmo
l）をジクロロメタン６０mlに溶解した。この溶液を氷
で冷やし、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド
３．５ｇ（１７．１０mmol）を加え、氷冷下で１５分間
反応させた。次いでこの溶液にβ−アラニンベンジルエ
ステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩４．０ｇ（１１．４
０mmol）とトリエチルアミン１．３ｇ（１２．５４mmo
l）のジクロロメタン溶液を氷冷下で加え、室温に戻し
数時間反応させた。不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮し
た。油状の残渣を酢酸エチル１５０mlに溶解し、蒸留
水、５％リン酸、５％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩
水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、上清液を減圧濃縮し、淡黄色油状物５．１ｇを得
た。得られた油状物をシリカゲル６０（メルク社製）に
よるカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−
メタノール（３０：１，v/v ）の混液で展開すると油状
物３．５ｇ（収率８０．８３％）が得られた。
【００２６】ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ） δ＝１．４７（ｓ，９Ｈ），２．１〜２．５（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．４〜２．８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６
Ｈｚ），２．９〜３．３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），
３．２〜３．７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．８〜
４．３（ｑ，Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．１５（ｓ，２
Ｈ），７．３７（ｓ，５Ｈ）。 ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝１０：１，v/v ） Ｒｆ＝０．４ ロ）８−アミノ−７−（ＲＳ）−ヒドロキシ−５−オキ
ソ−４−アザオクタン酸ベンジステル・塩酸塩の合成 ９−ｔ−ブチルオキシカルボニル−７−（ＲＳ）−ヒド
ロキシ−５−オキソ−４，９−ジアザノナン酸ベンジル
エステル３．５ｇ（９．２０mmol）をジクロロメタン１
０mlに溶解し、氷冷下４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液１０ml
を加え、室温に戻し３時間反応させた。反応液を減圧で
濃縮し、得られた白色残渣をｎ−ヘキサン、エーテルで
デカンテーションした後減圧濃縮すると、白色結晶２．
９ｇ（収率１００％）が得られた。 ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール：１７％アンモニア
水＝６：２．５：０．５，v/v ） Ｒｆ＝０．３５
【００２７】ハ）１６−グアニジノ−７−（ＲＳ）−ヒ
ドロキシ−５，１０−ジオキソ−４，９−ジアザヘキサ
デカン酸ベンジルエステル・塩酸塩の合成 ７−グアニジノヘプタン酸・塩酸塩２．４７ｇ（１１．
０４mmol）をジメチルホルムアミド４０mlに溶解し、氷
冷下Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド１．５３ｇ（１３．
２５mmol）とＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド２．７３ｇ（１３．２５mmol）を加え、室温で一夜反
応させた。析出物を濾別し、濾液はそのまま次の反応に
使用した。白色結晶の８−アミノ−７−（ＲＳ）−ヒド
ロキシ−５−オキソ−４−アザオクタン酸ベンジステル
・塩酸塩２．９ｇ（９．２０mmol）をジメチルホルムア
ミド４０mlに溶解し、氷冷下トリエチルアミン１．０２
ｇ（１０．１２mmol）を加え、次いで上述の７−グアニ
ジノヘプタン酸塩酸塩Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエ
ステルのジメチルホルムアミド溶液を加え、室温で一夜
反応させた。反応液を濾別後濾液を減圧濃縮し、油状の
残渣をｎ−ヘキサン１００mlで２回デカンテーションし
た後減圧濃縮した。得られた油状物をシリカゲル６０
（メルク社製）によるカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム−メタノール−１７％アンモニア水
（６：２．５：０．５，v/v ）の溶液で展開し、油状物
４．１ｇ（収率９１．７２％）を得た。
【００２８】ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ） δ＝０．９〜２．１（ｍ，８Ｈ），２．１〜３．０
（ｍ，６Ｈ），３．０〜３．９（ｍ，６Ｈ），３．９〜
４．４（ｍ，Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ，），７．４
６（ｓ，５Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ） ν（cm-1）＝３３００，２９４０，２６００，２５０
０，１７３０，１６５０，１５４０，１１７０。 ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール：１７％アンモニア
水＝６：２．５：０．５，v/v ） Ｒｆ＝０．３４
【００２９】ニ）１６−グアニジノ−７−（ＲＳ）−ヒ
ドロキシ−５，１０−ジオキソ−４，９−ジアザヘキサ
デカン酸の合成 １６−グアニジノ−７−ヒドロキシ−５，１０−ジオキ
ソ−４，９−ジアザヘキサデカン酸ベンジルエステル・
塩酸塩４．１ｇ（８．４３mmol）をメタノール４０mlに
溶解し、酢酸１０mlとパラジウム黒０．４ｇを加え、５
０℃常圧で４時間接触還元を行なった。触媒を濾別し、
濾液を減圧濃縮すると、油状物５．０ｇが得られた。こ
の油状物を蒸留水６０mlに溶解し、ＣＭ−Ｓｅｐｈａｄ
ｅｘTMＣ−２５（Ｎａ+ ）５００mlを充填したカラムに
付し、蒸留水で溶出し、目的物を含むフラクションを集
め減圧乾固し、乾固物３．５ｇを得た。少量の不純物を
除去するために得られた乾固物を蒸留水４０mlに溶解
し、三菱化成ＨＰ−２０TM３００mlを充填したカラムに
付す。蒸留水で溶出し、目的物を含むフラクションを集
め減圧濃縮した。得られた油状物を蒸留水２０mlに溶解
し、不溶物を濾別後凍結乾燥すると、目的物１．３４ｇ
（収率４４．４２％）が得られた。
【００３０】ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ，ｅｘｔｅｒｎａｌ ＴＭ
Ｓ） δ＝１．５〜２．５（ｍ，８Ｈ），２．５〜３．２
（ｍ，６Ｈ），３．４〜４．１（ｍ，６Ｈ），４．３〜
４．８（ｍ，Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ） ν（cm-1）＝３３２０，２９４０，１６３５，１５５
０，１４１０，１１８５，１０９５。
【００３１】以下次表に示す一般式〔II〕に対応する化
合物を用い、上記実施例のニ）の工程と同様にしてそれ
ぞれ対応する目的化合物（一般式〔Ｉ〕）を得た。尚、
一般式〔II〕に対応する化合物は、それぞれ対応するア
ミノ酸を用いて、上記実施例のイ）〜ハ）の工程に準じ
て、常法によりペプチド結合を順次形成させることによ
り得ることができる。
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【００３２】実施例２１６−グアニジノ−７−（Ｓ）−ヒドロキシ−５，１０
−ジオキソ−４，９−ジアザヘキサデカン酸（化合物番
号２のＳ体）の合成 イ）９−ｔ−ブチルオキシカルボニル−７−（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−５−オキソ−４，９−ジアザノナン酸ベンジ
ルエステルの合成 γ−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−β−（Ｓ）−ヒ
ドロキシブタン酸１．７６ｇ（８．０２mmol）とＮ−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール１．８４ｇ（１２．０２mm
ol）をジクロロメタン７０mlに溶解した。この溶液を氷
で冷やし、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド
２．４８ｇ（１２．０２mmol）を加え、氷冷下で１５分
間反応させた。次いでこの溶液にβ−アラニンベンジル
エステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩２．８２ｇ（８．
０２mmol）とトリエチルアミン０．８９ｇ（８．７９mm
ol）のジクロロメタン溶液を氷冷下で加え、室温に戻し
数時間反応させた。不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮し
た。油状の残渣を酢酸エチル１３０mlに溶解し、蒸留
水、５％リン酸、５％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩
水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、上清液を減圧濃縮し、淡黄色油状物４．５ｇを得
た。得られた油状物をシリカゲル６０（メルク社製）に
よるカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−
メタノール（３０：１，v/v ）の混液で展開すると油状
物３．０４ｇ（収率１００％）が得られた。
【００３３】ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ） δ＝１．４７（ｓ，９Ｈ），２．１〜２．５（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．４〜２．８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６
Ｈｚ），２．９〜３．３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），
３．２〜３．７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．８〜
４．３（ｑ，Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．１５（ｓ，２
Ｈ），７．３７（ｓ，５Ｈ）． ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝１０：１，v/v ） Ｒｆ＝０．４５
【００３４】ロ）８−アミノ−７−（Ｓ）−ヒドロキシ
−５−オキソ−４−アザオクタン酸ベンジルエステル・
塩酸塩の合成 ９−ｔ−ブチルオキシカルボニル−７−（Ｓ）−ヒドロ
キシ−５−オキソ−４，９−ジアザノナン酸ベンジルエ
ステル３．０４ｇ（８．００mmol）をジクロロメタン２
０mlに溶解し、氷冷下４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液１０ml
を加え、室温に戻し３時間反応させた。反応液を減圧で
濃縮し、得られた油状物をｎ−ヘキサン、エーテルでデ
カンテーションした後減圧濃縮すると、油状物２．５３
ｇ（収率１００％）が得られた。
【００３５】ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール：１７
％アンモニア水＝６：２．５：０．５，v/v ） Ｒｆ＝０．３５ ハ）１６−グアニジノ−７−（Ｓ）−ヒドロキシ−５，
１０−ジオキソ−４，９−ジアザヘキサデカン酸ベンジ
ルエステル・塩酸塩の合成 ７−グアニジノヘプタン酸・塩酸塩１．９７ｇ（８．８
１mmol）をジメチルホルムアミド４０mlに溶解し、氷冷
下Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド１．２２ｇ（１０．６
０mmol）とＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド
２．２０ｇ（１０．６０mmol）を加え、室温で一夜反応
させた。析出物を濾別し、濾液はそのまま次の反応に使
用した。
【００３６】油状の８−アミノ−７−（Ｓ）−ヒドロキ
シ−５−オキソ−４−アザオクタン酸ベンジステル・塩
酸塩２．５３ｇ（８．００mmol）をジメチルホルムアミ
ド４０mlに溶解し、氷冷下トリエチルアミン０．８１ｇ
（８．００mmol）を加え、次いで上述の７−グアニジノ
ヘプタン酸塩酸塩Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステ
ルのジメチルホルムアミド溶液を加え、氷冷下で３時間
反応させた。反応液を濾別後濾液を減圧濃縮し、油状の
残渣をｎ−ヘキサン１００mlで２回デカンテーションし
た後減圧濃縮した。得られた油状物をシリカゲル６０
（メルク社製）によるカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム−メタノール−１７％アンモニア水
（６：２．５：０．５，v/v ）の溶液で展開し、油状物
２．６ｇ（収率６６．８３％）を得た。
【００３７】ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ） δ＝０．９〜２．１（ｍ，８Ｈ），２．１〜３．０
（ｍ，６Ｈ，），３．０〜３．９（ｍ，６Ｈ），３．９
〜４．４（ｍ，Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），７．４６
（ｓ，５Ｈ）． ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール：１７％アンモニア
水＝６：２．５：０．５，v/v ） Ｒｆ＝０．３４ ニ）１６−グアニジノ−７−（Ｓ）−ヒドロキシ−５，
１０−ジオキソ−４，９−ジアザヘキサデカン酸の合成 １６−グアニジノ−７−（Ｓ）−ヒドロキシ−５，１０
−ジオキソ−４，９−ジアザヘキサデカン酸ベンジルエ
ステル・塩酸塩２．６ｇ（５．３５mmol）をメタノール
４０mlに溶解し、酢酸１０mlとパラジウム黒０．４ｇを
加え、５０℃常圧で４時間接触還元を行なった。触媒を
濾別し、濾液を減圧濃縮すると、油状物２．８ｇが得ら
れた。
【００３８】この油状物を蒸留水４０mlに溶解し、ＣＭ
−ＳｅｐｈａｄｅｘTMＣ−２５（Ｎａ+ ）３００mlを充
填したカラムに付し、蒸留水で溶出し、目的物を含むフ
ラクションを集め減圧乾固し、乾固物１．８ｇを得た。
少量の不純物を除去するために得られた乾固物を蒸留水
３０mlに溶解し、三菱化成ＨＰ−２０TM１１０mlを充填
したカラムに付す。蒸留水で溶出し、目的物を含むフラ
クションを集め減圧濃縮した。得られた油状物を蒸留水
２０mlに溶解し、不溶物を濾別後凍結乾燥すると、目的
物１．２５ｇ（収率６５．１０％）が得られた。
【００３９】ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ，ｅｘｔｅｒｎａｌ ＴＭ
Ｓ） δ＝１．４〜２．４（ｍ，８Ｈ），２．５〜３．１
（ｍ，６Ｈ，），３．３〜４．１（ｍ，６Ｈ），４．２
〜４．７（ｍ，Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ） ν（cm-1）＝３３３０，２９４０，２８７０，１６４
０，１５４５，１４００，１３５５，１１７０，１０９
０． 〔α〕D 20 −３．１°（ｃ＝１．００，Ｈ2 Ｏ）
【００４０】実施例３１６−グアニジノ−７−（Ｒ）−ヒドロキシ−５，１０
−ジオキソ−４，９−ジアザヘキサデカン酸（化合物番
号２のＲ体）の合成 実施例２と同様に行なった。以下に物性値を示す。 イ）１６−グアニジノ−７−（Ｒ）−ヒドロキシ−５，
１０−ジオキソ−４，９−ジアザヘキサデカン酸ベンジ
ルエステル・塩酸塩
【００４１】ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ） δ＝０．９〜２．１（ｍ，８Ｈ），２．１〜３．０
（ｍ，６Ｈ），３．０〜３．９（ｍ，６Ｈ），３．９〜
４．４（ｍ，Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），７．４６
（ｓ，５Ｈ）． ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール：１７％アンモニア
水＝６：２．５：０．５，v/v ） Ｒｆ＝０．３４ ロ）１６−グアニジノ−７−（Ｒ）−ヒドロキシ−５，
１０−ジオキソ−４，９−ジアザヘキサデカン酸 ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ，ｅｘｔｅｒｎａｌ ＴＭＳ） δ＝１．４〜２．４（ｍ，８Ｈ），２．５〜３．２
（ｍ，６Ｈ），３．３〜４．１（ｍ，６Ｈ），４．２〜
４．８（ｍ，Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ） ν（cm-1）＝３３３０，２９５０，２８７０，１６５
０，１５４５，１４００，１１９０． 〔α〕D 20 ＋１．６°（ｃ＝１．００，Ｈ2 Ｏ）
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成３年１０月１８日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００５】一般式〔Ｉ〕のＸがフェニレン基を表わす
場合には、そのフェニレン基は置換基を有していてもよ
く、置換基としては、塩素、フッ素、臭素などのハロゲ
ン原子；メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、ペン
チルなどの低級アルキル基；メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシなどの低級アルコキ
シ基等が挙げられる。Ｘとしては、−（ＣＨ２）３−又
は−（ＣＨ２）５−が好ましく、−（ＣＨ２）３−が特
に好ましい。ｍとしては０又は１，ｎとしては１が好ま
しい。Ｒ１としては−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ又は−
（ＣＨ２）３−ＣＯＯＨが好ましい。一般式〔Ｉ〕で表
わされる化合物は、酸と塩を形成してもよいが、塩を形
成するための酸として非毒性であれば無機酸、有機酸の
いずれでもよい。無機酸としては特に制限はないが、塩
酸、硫酸、硝酸等が好ましい。有機酸も特に制限はない
が、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンス
ルホン酸等が好ましい。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１３】上述した精製法により得られる一般式
〔Ｉ〕の化合物は、他の塩に導くことも可能である。例
えば化合物を水に溶解し、その水溶液に目的とする酸を
加えた後減圧乾固する。このときの溶媒は水溶液あるい
は必要に応じメタノール、エタノール、アセトン、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンのような親水性有機溶媒を
加え、有機溶媒を含む場合は、減圧留去した後凍結乾燥
粉末とすることにより目的の塩を得ることができる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】削除
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１８】２．実験結果 本発明の代表化合物の抗体産生増強効果を表５に示す。
【表５】
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２９】ニ）１６−グアニジノ−７−（ＲＳ）−ヒ
ドロキシ−５，１０−ジオキソ−４，９−ジアザヘキサ
デカン酸の合成 １６−グアニジノ−７−（ＲＳ）−ヒドロキシ−５，１
０−ジオキソ−４，９−ジアザヘキサデカン酸ベンジル
エステル・塩酸塩４．１ｇ（８．４３ｍｍｏｌ）をメタ
ノール４０ｍｌに溶解し、酢酸１０ｍｌとパラジウム黒
０．４ｇを加え、５０℃常圧で４時間接触還元を行なっ
た。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮すると、油状物５．
０ｇが得られた。この油状物を蒸留水６０ｍｌに溶解
し、ＣＭ−ＳｅｐｈａｄｅｘＴＭＣ−２５（Ｎａ＋）５
００ｍｌを充填したカラムに付し、蒸留水で溶出し、目
的物を含むフラクションを集め減圧乾固し、乾固物３．
５ｇを得た。少量の不純物を除去するために得られた乾
固物を蒸留水４０ｍｌに溶解し、三菱化成ＨＰ−２０
ＴＭ３００ｍｌを充填したカラムに付す。蒸留水で溶出
し、目的物を含むフラクションを集め減圧濃縮した。得
られた油状物を蒸留水２０ｍｌに溶解し、不溶物を濾別
後凍結乾燥すると、目的物１．３４ｇ（収率４４．４２
％）が得られた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 才野 哲之 埼玉県与野市八王子５−11，14−101 (72)発明者 梅田 芳久 滋賀県大津市神領２−27−21

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 〔式中、Ｘは−（ＣＨ2 ）1 〜5 −又は置換基を有して
    いてもよいフェニレン基を示し、ｍは０、１又は２を示
    し、ｎは１又は２を示し、Ｒ1 は−（ＣＨ2 ）1〜3 −
    ＣＯＯＨを示す。〕で表わされる新規スパガリン関連化
    合物及びそれらの薬理学的に許容される塩。
  2. 【請求項２】 Ｘが−（ＣＨ2 ）3 −又は−（ＣＨ2 ）
    5 −であり、ｍが０又は１、ｎが１、Ｒ1 が−（Ｃ
    Ｈ2 ）2 −ＣＯＯＨ又は−（ＣＨ2 ）3 −ＣＯＯＨであ
    る請求項１の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｘが−（ＣＨ2 ）3 −である請求項２の
    化合物。
  4. 【請求項４】 不整炭素原子の立体配置がＲＳ型又はＳ
    型である請求項２の化合物。
  5. 【請求項５】 下記式 【化２】 で表わされる化合物及びその薬理学的に許容される塩。
  6. 【請求項６】 不整炭素原子の立体配置がＳ型である請
    求項５の化合物。
  7. 【請求項７】 一般式〔Ｉ〕 【化３】 〔式中、Ｘは−（ＣＨ2 ）1 〜5 −又は置換基を有して
    いてもよいフェニレン基を示し、ｍは０、１又は２を示
    し、ｎは１又は２を示し、Ｒ1 は−（ＣＨ2 ）1〜3 −
    ＣＯＯＨを示す。〕で表わされる新規スパガリン関連化
    合物又はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分と
    して含有する免疫増強剤。
  8. 【請求項８】 下記式 【化４】 で表わされる化合物又はその薬学的に許容される塩を有
    効成分として含有する免疫増強剤。
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