JPH0246007B2 - - Google Patents
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- JPH0246007B2 JPH0246007B2 JP58244946A JP24494683A JPH0246007B2 JP H0246007 B2 JPH0246007 B2 JP H0246007B2 JP 58244946 A JP58244946 A JP 58244946A JP 24494683 A JP24494683 A JP 24494683A JP H0246007 B2 JPH0246007 B2 JP H0246007B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
- C07C37/055—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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- C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
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- C07C37/20—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by reactions increasing the number of carbon atoms using aldehydes or ketones
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- C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
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- C07C39/367—Halogenated derivatives polycyclic non-condensed, containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts, e.g. halogenated poly-hydroxyphenylalkanes
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Description
本発明は、３−トリフルオロメチル−および
２，５−ジメチル−4′−ヒドロキシ−α−エチル
−ベンズヒドロールを活性成分として含有する製
薬組成物に関する ３−トリフルオロメチル−4′−ヒドロキシ−α
−エチル−ベンズヒドロールは、肝臓の酵素系へ
の誘発作用を有する３−トリフルオロメチル−α
−エチル−ベンズヒドロールの代謝産物として、
Arzneimittelforschung，28（），４，673−677
（1978）中に最初に記載された。同様な活性を示
す、２，５−ジメチル−α−エチル−ベンズヒド
ロールの代謝は、Szinai et al.（Proc.19th
Hung.Ann.Meet.Biochem.1979）により研究され
た。著者らは、２，５−ジメチル−α−エチル−
ベンズヒドロールの生物変換がヒドロキシル含有
化合物を与えると結論した。しかしながら、前述
の代謝産物の物理化学的特性および代謝産物の製
造法のいずれも、これらの刊行物に開示されてい
ない。 ３−トリフルオロメチル−および２，５−ジメ
チル−4′−ヒドロキシ−α−エチルベンズヒドロ
ールは、急性アルコール中毒の処置に適当である
ことが、今回驚ろくべきことには発見された。急
性アルコール中毒は、多幸症、全身の刺激、運動
失調症、傾眠、麻痺の状態などにより特徴づけら
れる。この毒性の病理学的状態はよく知られてお
り、無視することができない。なぜなら、中毒の
人は彼自身の健康を危険にさらし、一般の人々に
対して脅威である（たとえば、中毒の間の突進）
からである。アルコール中毒は脳の虚血梗塞の実
質的な危険因子である（Hillbom，M.et al.：
Lancet.２，1181（1978）：Stroke，12，422
（1981））。同時に、エタノール中毒の状態には、
満足すべき解毒薬が存在しない。α−メチル−ｐ
−チロシンは、ある投与範囲においてマウスのエ
タノールの運動機能亢進を正常化し、ここでこの
動物の自発的運動活動性を減少する（Carlsson，
A.et al.：Psychopharm，26，307（1972））種々
の刺激剤（カフエイン、アンフエタミン）はアル
コールの麻酔作用を減少するが、同時に、運動失
調（ataxia）を延長する（Wallagsen，H.et
al.：Actions of alcohoe，Amsterdam，
Elsevier，1970；Rech，R.H.et al.：Ann.N.Y.
Acad.Sci.28，426（1976）；Todzy I.et al.：
Psychopharm.，59，143（1978））。アルコールの
中毒および麻酔期間の両者は、Ｌ−システインに
より短縮される（Sprince，H.et al.：Agents
and Actions，４，125（1974）；Nagasawa，H.
T.et al.：Life Sci.，17，707（1975））。後者の化
合物を、われわれが実施した麻酔期間の試験にお
いて参照物質として使用する。 本発明による化合物のエタノール麻酔期間につ
いての効果を、各々が体重160〜180ｇである、両
方の性のハン−ウイスター（Hann.―Wister）ラ
ツトについて試験した。ラツトは処置前16時間断
食させ、10匹の群について試験を実施した。試験
化合物の種々の投与量で動物を経口的に処置し
た。処置後１時間、動物に3.5ｇ／Kgの投与量の
エタノールを腹腔内に投与した。動物の麻酔期間
を、体の位置の自発的補正までの、正向反射の経
過から測定した。麻酔期間の平均および対照に関
する差の百分率を計算した。結果を表１に記載す
る。 略号： ±S.E.＝平均値±標準偏差 ｎ＝動物数 対照群は、プラシーボおよび3.5ｇ／Kgのエタ
ノールで処置した。 対照の麻酔期間：87.4±6.91（±S.E.）分。 Ａ＝３−トリフルオロメチル−4′−ヒドロキシ
−α−エチル−ベンズヒドロール
２，５−ジメチル−4′−ヒドロキシ−α−エチル
−ベンズヒドロールを活性成分として含有する製
薬組成物に関する ３−トリフルオロメチル−4′−ヒドロキシ−α
−エチル−ベンズヒドロールは、肝臓の酵素系へ
の誘発作用を有する３−トリフルオロメチル−α
−エチル−ベンズヒドロールの代謝産物として、
Arzneimittelforschung，28（），４，673−677
（1978）中に最初に記載された。同様な活性を示
す、２，５−ジメチル−α−エチル−ベンズヒド
ロールの代謝は、Szinai et al.（Proc.19th
Hung.Ann.Meet.Biochem.1979）により研究され
た。著者らは、２，５−ジメチル−α−エチル−
ベンズヒドロールの生物変換がヒドロキシル含有
化合物を与えると結論した。しかしながら、前述
の代謝産物の物理化学的特性および代謝産物の製
造法のいずれも、これらの刊行物に開示されてい
ない。 ３−トリフルオロメチル−および２，５−ジメ
チル−4′−ヒドロキシ−α−エチルベンズヒドロ
ールは、急性アルコール中毒の処置に適当である
ことが、今回驚ろくべきことには発見された。急
性アルコール中毒は、多幸症、全身の刺激、運動
失調症、傾眠、麻痺の状態などにより特徴づけら
れる。この毒性の病理学的状態はよく知られてお
り、無視することができない。なぜなら、中毒の
人は彼自身の健康を危険にさらし、一般の人々に
対して脅威である（たとえば、中毒の間の突進）
からである。アルコール中毒は脳の虚血梗塞の実
質的な危険因子である（Hillbom，M.et al.：
Lancet.２，1181（1978）：Stroke，12，422
（1981））。同時に、エタノール中毒の状態には、
満足すべき解毒薬が存在しない。α−メチル−ｐ
−チロシンは、ある投与範囲においてマウスのエ
タノールの運動機能亢進を正常化し、ここでこの
動物の自発的運動活動性を減少する（Carlsson，
A.et al.：Psychopharm，26，307（1972））種々
の刺激剤（カフエイン、アンフエタミン）はアル
コールの麻酔作用を減少するが、同時に、運動失
調（ataxia）を延長する（Wallagsen，H.et
al.：Actions of alcohoe，Amsterdam，
Elsevier，1970；Rech，R.H.et al.：Ann.N.Y.
Acad.Sci.28，426（1976）；Todzy I.et al.：
Psychopharm.，59，143（1978））。アルコールの
中毒および麻酔期間の両者は、Ｌ−システインに
より短縮される（Sprince，H.et al.：Agents
and Actions，４，125（1974）；Nagasawa，H.
T.et al.：Life Sci.，17，707（1975））。後者の化
合物を、われわれが実施した麻酔期間の試験にお
いて参照物質として使用する。 本発明による化合物のエタノール麻酔期間につ
いての効果を、各々が体重160〜180ｇである、両
方の性のハン−ウイスター（Hann.―Wister）ラ
ツトについて試験した。ラツトは処置前16時間断
食させ、10匹の群について試験を実施した。試験
化合物の種々の投与量で動物を経口的に処置し
た。処置後１時間、動物に3.5ｇ／Kgの投与量の
エタノールを腹腔内に投与した。動物の麻酔期間
を、体の位置の自発的補正までの、正向反射の経
過から測定した。麻酔期間の平均および対照に関
する差の百分率を計算した。結果を表１に記載す
る。 略号： ±S.E.＝平均値±標準偏差 ｎ＝動物数 対照群は、プラシーボおよび3.5ｇ／Kgのエタ
ノールで処置した。 対照の麻酔期間：87.4±6.91（±S.E.）分。 Ａ＝３−トリフルオロメチル−4′−ヒドロキシ
−α−エチル−ベンズヒドロール
【表】
上に記載した試験手順に従い、40.0mg／Kgの投
与量の試験化合物のエタノール麻酔期間への効果
を、前処置の期間（Pretreatment−period）の
関数として検査した。対照からの差の年令％で表
わした結果を、表２に示す。
与量の試験化合物のエタノール麻酔期間への効果
を、前処置の期間（Pretreatment−period）の
関数として検査した。対照からの差の年令％で表
わした結果を、表２に示す。
【表】
表１および表２に記載した結果から明らかなよ
うに、本発明により提供される化合物はエタノー
ル麻酔期間を効果的に短縮し、これらの化合物の
活性は、10分の１の投与量で投与したとき、Ｌ−
システインの活性よりも高く、そして最大の活性
は２時間の前処置後達成される。 化合物Ａの急性毒性は、10匹の群の各々が体重
の160〜180ｇの両方の性のハン−ウイスター
（Hann−Wister）ラツトについて決定した。動
物に単一の2000mg／Kgの投与量の試験化合物を経
口的に投与し、次いで14日間観察した。この期間
中、動物の40％が死んだ。すなわち、化合物の
LD50は2000.0mg／Kgよりも多く、それゆえ、その
毒性は低い。 本発明による化合物の中枢神経の活性を、次ぎ
の方法で検査した：電撃シヨツク（Swinyard，
E.A.，Brown，W.C.，Goodman，L.S.：J.
Pharmacol.Exp.Ther.106，319（1952））；メトラ
ゾール痙縮（Everett，G.M.，Richards，R.K.：
J.Pharmacol.Exp.Ther.，81，402（1944））；チオ
セミカルバジド痙縮（Da Vanzo，J.P.，Greig，
M.E.，Cormin，M.A.，Amer，J.Physiol.，
201，833（1961））；ストリキニーネ痙縮
（Kerley，T.L.，Richards，A.G.，Begley，R.
W.，Abreu，B.B.，Wesver，L.C.：J.
Pharmacol.Exp.Ther.，132，360（1961））；ニコ
チン痙縮（Stone，C.A.，Mecklenburg，K.L.，
Torhand，M.L.：Arch.Int.Pharmacodyn.，
117，319（1958））；ロタロツド（rotarod）試験
（Kinnard，W.J.，Carr，C.J.：J.Pharmacol.
Exp.Ther.121，354（1957））；フイソスチグミン
致死防止効果（Nose，T.and Kojima，M.：
Europ.J.Pharmacol.10，83（1970））；ヨヒンビン
相乗作用効果（Quinton，R.M.：Brit.J.
Pharmacol.，21，51（1963））；および鎮痛活性
（Bianchi，C.，Franceschini，J.：Brit，J.
Pharm.Chemother.，９，280（1954））。上の試験
において、本発明による化合物は120mg／Kgの投
与量でさえ無効であることが証明された。 本発明による薬理学的に活性な化合物は、治療
において製薬学的組成物の形で使用できる。製薬
学的組成物は、経口的、経直腸的および／または
非経口的投与に適当な製剤として配合される。経
口的投与のため、錠剤、糖剤またはカプセル剤を
調製する。経口的配合物は、賦形剤として、たと
えば、ラクトースまたはでんぷん、補形剤または
造粒助剤として、たとえば、ゼラチン、カルボキ
シメチルセルロースナトリウム、メチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドンまたはでんぷんガム、
崩壊物質として、たとえば、ジヤガイモでんぷん
または微結晶質セルロース、ウルトラアミロペク
チンまたはホルムアルデヒドカゼインなどを含有
する。また、配合物は接着剤および潤滑剤、たと
えば、タルク、コロイド状シリカ、ステアリン、
ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸マグ
ネシウムなどを含有することができる。 錠剤は、たとえば、湿式造粒および引き続く圧
縮により製造される。活性成物および賦形剤およ
び必要に応じて崩壊剤の一部分の混合物を、賦形
剤の水溶液、アルコール溶液または水性アルコー
ル溶液を用いて適当な装置により造粒し、そして
粒体を乾燥する。次いで崩壊剤の残部、潤滑剤、
抗接着剤または任意のそれ以上の添加剤を粒体に
加え、そしてこの混合物を圧縮して錠剤にする。
必要に応じて、錠剤は投与を促進する分割線をも
つように製造される。また、錠剤は活性成分と適
当な添加剤との混合物から直接圧縮により製造す
ることができる。 必要に応じて、錠剤は、製薬学的組成物の調製
について一般に知られている保護剤、香味剤およ
び顔料、たとえば、糖類、セルロース誘導体（メ
チルセルロース、エチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースナトリウムなど）、ポリビニル
ピロリドン、リン酸カルシウム、炭酸カルシウ
ム、食品顔料、食品油ワニス、芳香物質、鉄酸化
物顔料を用いて糖剤に転化することができる。 カプセル剤は、活性成分と添加剤との混合物を
適当なカプセル中に充填することによつて調製さ
れる。 経直腸的投与のため、組成物は、活性成分に加
え、担体塊状物、いわゆる脂前坐薬（adeps
prosuppository）を含有する坐薬として配合され
る。適当な担体は、植物性脂肪、たとえば、硬化
した植物油、12〜18個の炭素原子を有する脂肪酸
のトリグリセリド、好ましくはWitepsol（登録商
標）。活性成分を溶融した担体塊状物中に均質に
分布させ、そして坐薬を注型により製造する。 非経口的投与のため、注射用調製物を調製す
る。注射用溶液を調製するため、活性成分を蒸留
水および／または種々の有機溶媒、たとえば、グ
リコールエーテル中に、必要に応じて溶解助剤、
たとえば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラ
ウレート、モノオレエートまたはモノステアレー
ト（ツイーン20、ツイーン60、ツイーン80）の存
在下に溶解させる。注射用溶液は、また、種々の
添加剤、たとえば、防腐剤、たとえば、ベンジル
アルコール、ｐ−オキシ−安息香酸のメチルまた
はプロピルエステル、塩化ベンズアルコニウムま
たはフエニル水銀ボレートなど、酸化防止剤、た
とえば、アスコルビン酸、トコフエロール、ピロ
硫酸ナトリウムおよび必要に応じて微量の金属を
結合するための錯化剤、たとえば、エチレンジア
ミンテトラアセテート、PHを調整するための緩衝
剤および必要に応じて局所麻酔剤、たとえば、リ
ドカインを含有することができる。注射用溶液
を、過し、アンプル中に充填し、そして滅菌す
る。 １日の投与量は、患者の状態に依存して、0.1
〜300.0mg／Kg、好ましくは2.0〜160mg／Kgの間
で変化し、好ましくはより小さい投与単位で投与
される。 本発明によれば、３−トリフルオロメチル−お
よび２，５−ジメチル−4′−ヒドロキシ−α−エ
チル−ベンズヒドロールは、 ａ 4′−ヒドロキシ−プロピオフエノンを、式
（） 式中、 R1は水素でありかつR2はトリフルオロメチ
ルであるか、あるいは R1は２−メチルでありかつR2は５−メチル
であり、そして Ｍはアルカリ金属、好ましくはリチウム、ナ
トリウムまたはカリウム、またはMgX基であ
り、ここでＸはハロゲンである、 の有機金属化合物と反応させるか、あるいは ｂ 式（） 式中、R1およびR2の各々は上に定義したの
と同じ意味を有する、 のベンゾフエノンを、エチル基を含有する有機金
属化合物、好ましくはハロゲン化エチルマグネシ
ウムまたはエチルリチウムと反応させるか、ある
いは ｃ 式（） 式中、R1およびR2は上に定義したとおりで
ある、 の化合物を還元する、 ことによつて製造される。 出発化合物は既知であるかあるいは既知の方法
により製造することができる。 式（）の出発化合物は、たとえば、既知の技
術により対応する置換アリールハライドからグリ
ニヤール反応成分を調製することにより製造する
ことができ（たとえば、M.S.Kharash et al.：
Grignard reactions of nonmetallic
substances，Ed.，Prentice−Hall.Inc.（1954）
pp.5−90参照）、一方アルカリ金属有機化合物は
Houben−Weyl：Methoden der Organischen
Chemie，／１，pp.134−159および389−405
（1970）中に開示されている方法に従つて製造す
ることができる。 式（）のヒドロキシ−ケトンは、たとえば、
フリース（Fries）反応により合成することがで
きる（A.H.Blatt：The Fries reaction
inorganic reactions，Ip.342）。式（）の出発
化合物は、たとえば、M.S.Kharash et al.
（Grignard reactions of nonmetallic
substances，Ed.，Prentice−Hall Inc.（1954）
pp.138−143）により報告されている方法に従い、
たとえば、４−ベンジルオキシ−プロピオフエノ
ンを対応する置換フエニルマグネシウムハライド
と反応させることにより、得ることができる。 変法ａの好ましい実施態様に従い、４−ヒドロ
キシ−プロピオフエノンを少なくとも２モル当量
の式（）の有機金属化合物と乾燥不活性有機溶
媒中で、好ましくは不活性ガス雰囲気のもとに反
応させる。有機金属化合物として、好ましくは適
当に置換されたフエニルリチウム、より好ましく
は適当に置換されたフエニルマグネシウムハライ
ド、たとえば、クロライドまたはブロマイドを使
用する。この反応は非プロトン溶媒、たとえば、
ヘキサメチルホスホラスアミド、ジメチルスルホ
キシド、脂肪族または環式脂肪族のエーテル、た
とえば、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、
エチレングリコールジメチルエーテル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、脂肪族または芳香族の
炭化水素、たとえば、リグロイン、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン、またはこれらの溶媒の混合物
中で実施する。不活性ガスとして、たとえば、窒
素またはアルゴンを使用する。反応温度は−70℃
から溶媒の沸点までの範囲であることができ、好
ましくは−40℃〜100℃の間である。生成物を反
応混合物から既知の技術により単離する。たとえ
ば、反応混合物を希水性鉱酸または有機酸、たと
えば、硫酸、塩酸、酢酸の水溶液、または好まし
くは塩化アンモニウム水溶液で分解し、そして生
成物を分離する。必要に応じて、生成物を、たと
えば、クロマトグラフイーまたは再結晶化によ
り、精製する。 変法ｂの好ましい実施態様に従い、式（）の
ベンゾフエノンを少なくとも２モル当量のエチル
マグネシウムハライドまたはエチルリチウムと、
不活性有機溶媒中で、好ましくは不活性ガス雰囲
気中で反応させる。エチルマグネシウムハライド
として、好ましくはヨウ化エチルマグネシウムま
たは臭化エチルマグネシウムをこの反応において
使用する。この反応は変法ａに関連して説明した
溶媒中でかつ温度において、たとえば窒素または
アルゴンの雰囲気中で続け、そして生成物を前述
のように単離する。 変法ｃに従い、式（）の化合物を還元する。
ベンジル基の還元的切り離しは好ましくは接触水
素化により実施する。触媒金属として、ルテニウ
ム、パラジウム、白金、ニツケル、鉄、銅、コバ
ルト、クロム、亜鉛、モリブデン、タングステン
など、およびこれらの金属の酸化物および硫化物
を使用する。触媒はそれらの安定な酸化物を水素
で、直接反応器内で還元することにより製造する
ことができる。この手順は微細に分布した白金ま
たはパラジウム触媒の製造にことに適する。接触
水素化は担体、たとえば、木炭、シリカ、アルミ
ナ、またはアルカリ土類金属の硫酸塩または炭酸
塩の表面上に沈殿した触媒の存在下にも達成する
ことができる。あるいは、還元はラネー・ニツケ
ル触媒の存在下に実施できる。接触水素化は、好
ましくはパラジウム、とくに木炭担持パラジウム
またはラネー・ニツケルの存在下に、反応条件の
もとに不活性である有機溶媒中で実施する。溶媒
として、たとえば、低級脂肪族アルコール、エー
テル、エステル、脂肪族、環式脂肪族および芳香
族の炭化水素またはこれらの溶媒の混合物を使用
することができる。水素化は大気圧以上の圧力、
好ましくは506.6kPaを超えない圧力下に、20℃
と反応混合物の沸点との間の温度において実施で
きる。還元は好ましくは室温において、大気圧下
に、水素の吸収が止むまで、実施する。次いで触
媒を過し、そして必要に応じて、生成物を、た
とえば、蒸留または結晶化により、精製する。 本発明を次の例示的実施例により説明する。 実施例 １ ３−トリフルオロメチル−4′−ヒドロキシ−α
−エチル−ベンズヒドロール テトラヒドロフラン中の11ｇのマグネシウムお
よび101.3ｇの３−ブロモ−１−（トリフルオロメ
チル）−ベンゼンから調製したグリニヤール反応
成分の溶媒に、405mlのテトラヒドロフラン中の
22.5ｇの４−ヒドロキシ−プロピオフエノンの溶
液を66〜68℃において加える。この反応混合物を
さらに１時間沸とうさせる。反応の進行は、薄層
クロマトグラフイーにより監視する。反応を完結
するとき、反応混合物を０℃に冷却し、氷酢酸と
氷との混合物上へ注ぐ。有機相を飽和塩化ナトリ
ウム溶液で中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、そして溶媒を減圧蒸留する。粗生成
物を活性炭の脱色後、酢酸エチルとｎ−ヘキサン
との混合物から再結晶化すると、30.5ｇの表題化
合物、融点102.5〜103℃、が得られる。 C16H15F3O2についての分析： 計算値：C64.86％，H5.10％，F19.24％； 実測値：C64.89％，H5.16％，F18.93％。 実施例 ２ ３−トリフルオロメチル−4′−ヒドロキシ−α
−エチル−ベンズヒドロール 541mlのメタノール中の54.1ｇの３−トリフル
オロメチル−4′−ベンジルオキシ−α−エチル−
ベンズヒドロールを、大気圧において27.1ｇの木
炭担持10％パラジウム触媒の存在下に水素化す
る。計算量の水素の吸収が完結したとき、触媒を
過し、そして溶媒を減圧蒸留する。粗生成物を
酢酸エチル中で木炭で脱色し、そして酢酸エチル
とｎ−ヘキサンとの混合物から再結晶化する。
30.8ｇの表題化合物、融点102.5〜103℃、が得ら
れる。 C16H15F3O2についての分析： 計算値：C64.86％，H5.10％，F19.24％； 実測値：C64.72％，H5.13％，F19.15％。 実施例 ３ ３−トリフルオロメチル−4′−ヒドロキシ−α
−エチル−ベンズヒドロール 4.2ｇのリチウム金属および32.7ｇの臭化エチ
ルから調製したエチルリチウムのエーテル溶液
に、100mlの乾燥テトラヒドロフラン中の20ｇの
３−トリフルオロメチル−4′−ヒドロキシ−ベン
ゾフエノンの溶液を、かきまぜながら、−30℃〜
−40℃の温度において滴々加える。次いで反応混
合物を０℃まで加温し、この温度において30分間
かきまぜる。反応混合物を、冷却しながら、20％
の塩化ナトリウム水溶液で分離する。水相をエー
テルで抽出し、エーテル相を合わせ、中性になる
まで水洗する。この混合物を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、そして溶媒を減圧蒸発させる。残留
物をｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの混合物から結
晶化すると、9.5ｇの表題化合物、融点102.5〜
103℃、が得られる。 C16H15F3O2についての分析： 計算値：C64.86％，H5.10％，F19.24％； 実測値：C65.01％，H5.03％，F19.28％。 同様に、出発物質を適当に選択することによ
り、２，５−ジメチル−4′−ヒドロキシ−α−エ
チル−ベンズヒドロールを製造することができ
る。融点：106〜107℃。 C17H20O2についての分析： 計算値：C79.65％，H7.86％； 実測値：C79.80％，H7.91％。 実施例 ４ 本発明による化合物は、たとえば、次ぎの製薬
学的組成物に転化することができる。 錠剤 単一の錠剤の組成： 活性成分 100.0mg ラクトース 184.0mg ジヤガイモでんぷん 80.0mg ポリビニルピロリドン 8.0mg タルク 12.0mg ステアリン酸マグネシウム 2.0mg エアロシル（コロイド状SiO2） 2.0mg ウルトラアミロペクチン 12.0mg 上の成分から、400mgの錠剤を湿式造粒および
引続く圧縮により製造する。 活性成分：３−トリフルオロメチル−4′−ヒドロ
キシ−α−エチル−ベンズヒドロール 糖剤 前述の錠剤を、既知の方法で糖およびタルクか
ら調製した層で被覆する。糖剤を密ろうとカルナ
ウバろうとの混合物でみがく。糖剤の重量：
500.0mg。 カプセル剤 単一カプセルの組成： 活性成分 50.0mg ラクトース 100.0mg タルク 2.0mg ジヤガイモでんぷん 30.0mg セルロース（微結晶質） 8.0mg 活性成分を添加剤とよく混合し、この混合物を
0.32mmのふるい（サイズ４）に通過し、そして硬
質ゼラチンカプセル中に充填する。 活性成分：３−トリフルオロメチル−4′−ヒドロ
キシ−α−エチル−ベンズヒドロール 坐薬 坐薬の組成： 活性成分 100.0mg ラクトース 200.0mg 基剤物質（たとえば、Witepsol Ｈ） 1700.0mg 基剤物質を溶融し、次いで35℃に冷却する。活
性成分をラクトースとよく配合し、そしてこの混
合物を均質化器で基剤物質中に均質に混合する。
得られた塊を冷却した型に注入する。１個の坐薬
の重量：2000mg。 活性成分：３−トリフルオロメチル−4′−ヒドロ
キシ−α−エチル−ベンズヒドロール 懸濁液 100mlの懸濁液の組成： 活性成分 1.0ｇ 水酸化ナトリウム 0.26ｇ クエン酸 0.30ｇ ニパギン（nipagin）（４−ヒドロキシ安息香酸
メチルエステルナトリウム塩） 0.10ｇ Carbopol940（ポリアクリル酸） 0.30ｇ エタノール（96％） 1.00ｇ キイチゴ芳香剤 0.60ｇ ソルビトール（70％水溶液） 71.00ｇ 蒸留水 100.00mlとする量 20mlの蒸留水中のニパギンおよびクエン酸の溶
液に、Carbopolを、激しくかきまぜながら、少
しずつ加え、そしてこの溶液を10〜12時間静止す
る。その後、１mlの蒸留水中の前記量の水酸化ナ
トリウムの溶液を滴々加え、次いでソルビトール
の水溶液およびキイチゴ芳香剤のエタノール溶液
を、かきまぜながら、滴々加える。活性成分を少
しずつ加え、そしてこの混合物を均質化する。こ
の懸濁液を蒸留水で100mlにし、そしてこの懸濁
液をコロイドミルに通過させる。 活性成分：３−トリフルオロメチル−4′−ヒドロ
キシ−α−エチル−ベンズヒドロール
うに、本発明により提供される化合物はエタノー
ル麻酔期間を効果的に短縮し、これらの化合物の
活性は、10分の１の投与量で投与したとき、Ｌ−
システインの活性よりも高く、そして最大の活性
は２時間の前処置後達成される。 化合物Ａの急性毒性は、10匹の群の各々が体重
の160〜180ｇの両方の性のハン−ウイスター
（Hann−Wister）ラツトについて決定した。動
物に単一の2000mg／Kgの投与量の試験化合物を経
口的に投与し、次いで14日間観察した。この期間
中、動物の40％が死んだ。すなわち、化合物の
LD50は2000.0mg／Kgよりも多く、それゆえ、その
毒性は低い。 本発明による化合物の中枢神経の活性を、次ぎ
の方法で検査した：電撃シヨツク（Swinyard，
E.A.，Brown，W.C.，Goodman，L.S.：J.
Pharmacol.Exp.Ther.106，319（1952））；メトラ
ゾール痙縮（Everett，G.M.，Richards，R.K.：
J.Pharmacol.Exp.Ther.，81，402（1944））；チオ
セミカルバジド痙縮（Da Vanzo，J.P.，Greig，
M.E.，Cormin，M.A.，Amer，J.Physiol.，
201，833（1961））；ストリキニーネ痙縮
（Kerley，T.L.，Richards，A.G.，Begley，R.
W.，Abreu，B.B.，Wesver，L.C.：J.
Pharmacol.Exp.Ther.，132，360（1961））；ニコ
チン痙縮（Stone，C.A.，Mecklenburg，K.L.，
Torhand，M.L.：Arch.Int.Pharmacodyn.，
117，319（1958））；ロタロツド（rotarod）試験
（Kinnard，W.J.，Carr，C.J.：J.Pharmacol.
Exp.Ther.121，354（1957））；フイソスチグミン
致死防止効果（Nose，T.and Kojima，M.：
Europ.J.Pharmacol.10，83（1970））；ヨヒンビン
相乗作用効果（Quinton，R.M.：Brit.J.
Pharmacol.，21，51（1963））；および鎮痛活性
（Bianchi，C.，Franceschini，J.：Brit，J.
Pharm.Chemother.，９，280（1954））。上の試験
において、本発明による化合物は120mg／Kgの投
与量でさえ無効であることが証明された。 本発明による薬理学的に活性な化合物は、治療
において製薬学的組成物の形で使用できる。製薬
学的組成物は、経口的、経直腸的および／または
非経口的投与に適当な製剤として配合される。経
口的投与のため、錠剤、糖剤またはカプセル剤を
調製する。経口的配合物は、賦形剤として、たと
えば、ラクトースまたはでんぷん、補形剤または
造粒助剤として、たとえば、ゼラチン、カルボキ
シメチルセルロースナトリウム、メチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドンまたはでんぷんガム、
崩壊物質として、たとえば、ジヤガイモでんぷん
または微結晶質セルロース、ウルトラアミロペク
チンまたはホルムアルデヒドカゼインなどを含有
する。また、配合物は接着剤および潤滑剤、たと
えば、タルク、コロイド状シリカ、ステアリン、
ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸マグ
ネシウムなどを含有することができる。 錠剤は、たとえば、湿式造粒および引き続く圧
縮により製造される。活性成物および賦形剤およ
び必要に応じて崩壊剤の一部分の混合物を、賦形
剤の水溶液、アルコール溶液または水性アルコー
ル溶液を用いて適当な装置により造粒し、そして
粒体を乾燥する。次いで崩壊剤の残部、潤滑剤、
抗接着剤または任意のそれ以上の添加剤を粒体に
加え、そしてこの混合物を圧縮して錠剤にする。
必要に応じて、錠剤は投与を促進する分割線をも
つように製造される。また、錠剤は活性成分と適
当な添加剤との混合物から直接圧縮により製造す
ることができる。 必要に応じて、錠剤は、製薬学的組成物の調製
について一般に知られている保護剤、香味剤およ
び顔料、たとえば、糖類、セルロース誘導体（メ
チルセルロース、エチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースナトリウムなど）、ポリビニル
ピロリドン、リン酸カルシウム、炭酸カルシウ
ム、食品顔料、食品油ワニス、芳香物質、鉄酸化
物顔料を用いて糖剤に転化することができる。 カプセル剤は、活性成分と添加剤との混合物を
適当なカプセル中に充填することによつて調製さ
れる。 経直腸的投与のため、組成物は、活性成分に加
え、担体塊状物、いわゆる脂前坐薬（adeps
prosuppository）を含有する坐薬として配合され
る。適当な担体は、植物性脂肪、たとえば、硬化
した植物油、12〜18個の炭素原子を有する脂肪酸
のトリグリセリド、好ましくはWitepsol（登録商
標）。活性成分を溶融した担体塊状物中に均質に
分布させ、そして坐薬を注型により製造する。 非経口的投与のため、注射用調製物を調製す
る。注射用溶液を調製するため、活性成分を蒸留
水および／または種々の有機溶媒、たとえば、グ
リコールエーテル中に、必要に応じて溶解助剤、
たとえば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラ
ウレート、モノオレエートまたはモノステアレー
ト（ツイーン20、ツイーン60、ツイーン80）の存
在下に溶解させる。注射用溶液は、また、種々の
添加剤、たとえば、防腐剤、たとえば、ベンジル
アルコール、ｐ−オキシ−安息香酸のメチルまた
はプロピルエステル、塩化ベンズアルコニウムま
たはフエニル水銀ボレートなど、酸化防止剤、た
とえば、アスコルビン酸、トコフエロール、ピロ
硫酸ナトリウムおよび必要に応じて微量の金属を
結合するための錯化剤、たとえば、エチレンジア
ミンテトラアセテート、PHを調整するための緩衝
剤および必要に応じて局所麻酔剤、たとえば、リ
ドカインを含有することができる。注射用溶液
を、過し、アンプル中に充填し、そして滅菌す
る。 １日の投与量は、患者の状態に依存して、0.1
〜300.0mg／Kg、好ましくは2.0〜160mg／Kgの間
で変化し、好ましくはより小さい投与単位で投与
される。 本発明によれば、３−トリフルオロメチル−お
よび２，５−ジメチル−4′−ヒドロキシ−α−エ
チル−ベンズヒドロールは、 ａ 4′−ヒドロキシ−プロピオフエノンを、式
（） 式中、 R1は水素でありかつR2はトリフルオロメチ
ルであるか、あるいは R1は２−メチルでありかつR2は５−メチル
であり、そして Ｍはアルカリ金属、好ましくはリチウム、ナ
トリウムまたはカリウム、またはMgX基であ
り、ここでＸはハロゲンである、 の有機金属化合物と反応させるか、あるいは ｂ 式（） 式中、R1およびR2の各々は上に定義したの
と同じ意味を有する、 のベンゾフエノンを、エチル基を含有する有機金
属化合物、好ましくはハロゲン化エチルマグネシ
ウムまたはエチルリチウムと反応させるか、ある
いは ｃ 式（） 式中、R1およびR2は上に定義したとおりで
ある、 の化合物を還元する、 ことによつて製造される。 出発化合物は既知であるかあるいは既知の方法
により製造することができる。 式（）の出発化合物は、たとえば、既知の技
術により対応する置換アリールハライドからグリ
ニヤール反応成分を調製することにより製造する
ことができ（たとえば、M.S.Kharash et al.：
Grignard reactions of nonmetallic
substances，Ed.，Prentice−Hall.Inc.（1954）
pp.5−90参照）、一方アルカリ金属有機化合物は
Houben−Weyl：Methoden der Organischen
Chemie，／１，pp.134−159および389−405
（1970）中に開示されている方法に従つて製造す
ることができる。 式（）のヒドロキシ−ケトンは、たとえば、
フリース（Fries）反応により合成することがで
きる（A.H.Blatt：The Fries reaction
inorganic reactions，Ip.342）。式（）の出発
化合物は、たとえば、M.S.Kharash et al.
（Grignard reactions of nonmetallic
substances，Ed.，Prentice−Hall Inc.（1954）
pp.138−143）により報告されている方法に従い、
たとえば、４−ベンジルオキシ−プロピオフエノ
ンを対応する置換フエニルマグネシウムハライド
と反応させることにより、得ることができる。 変法ａの好ましい実施態様に従い、４−ヒドロ
キシ−プロピオフエノンを少なくとも２モル当量
の式（）の有機金属化合物と乾燥不活性有機溶
媒中で、好ましくは不活性ガス雰囲気のもとに反
応させる。有機金属化合物として、好ましくは適
当に置換されたフエニルリチウム、より好ましく
は適当に置換されたフエニルマグネシウムハライ
ド、たとえば、クロライドまたはブロマイドを使
用する。この反応は非プロトン溶媒、たとえば、
ヘキサメチルホスホラスアミド、ジメチルスルホ
キシド、脂肪族または環式脂肪族のエーテル、た
とえば、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、
エチレングリコールジメチルエーテル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、脂肪族または芳香族の
炭化水素、たとえば、リグロイン、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン、またはこれらの溶媒の混合物
中で実施する。不活性ガスとして、たとえば、窒
素またはアルゴンを使用する。反応温度は−70℃
から溶媒の沸点までの範囲であることができ、好
ましくは−40℃〜100℃の間である。生成物を反
応混合物から既知の技術により単離する。たとえ
ば、反応混合物を希水性鉱酸または有機酸、たと
えば、硫酸、塩酸、酢酸の水溶液、または好まし
くは塩化アンモニウム水溶液で分解し、そして生
成物を分離する。必要に応じて、生成物を、たと
えば、クロマトグラフイーまたは再結晶化によ
り、精製する。 変法ｂの好ましい実施態様に従い、式（）の
ベンゾフエノンを少なくとも２モル当量のエチル
マグネシウムハライドまたはエチルリチウムと、
不活性有機溶媒中で、好ましくは不活性ガス雰囲
気中で反応させる。エチルマグネシウムハライド
として、好ましくはヨウ化エチルマグネシウムま
たは臭化エチルマグネシウムをこの反応において
使用する。この反応は変法ａに関連して説明した
溶媒中でかつ温度において、たとえば窒素または
アルゴンの雰囲気中で続け、そして生成物を前述
のように単離する。 変法ｃに従い、式（）の化合物を還元する。
ベンジル基の還元的切り離しは好ましくは接触水
素化により実施する。触媒金属として、ルテニウ
ム、パラジウム、白金、ニツケル、鉄、銅、コバ
ルト、クロム、亜鉛、モリブデン、タングステン
など、およびこれらの金属の酸化物および硫化物
を使用する。触媒はそれらの安定な酸化物を水素
で、直接反応器内で還元することにより製造する
ことができる。この手順は微細に分布した白金ま
たはパラジウム触媒の製造にことに適する。接触
水素化は担体、たとえば、木炭、シリカ、アルミ
ナ、またはアルカリ土類金属の硫酸塩または炭酸
塩の表面上に沈殿した触媒の存在下にも達成する
ことができる。あるいは、還元はラネー・ニツケ
ル触媒の存在下に実施できる。接触水素化は、好
ましくはパラジウム、とくに木炭担持パラジウム
またはラネー・ニツケルの存在下に、反応条件の
もとに不活性である有機溶媒中で実施する。溶媒
として、たとえば、低級脂肪族アルコール、エー
テル、エステル、脂肪族、環式脂肪族および芳香
族の炭化水素またはこれらの溶媒の混合物を使用
することができる。水素化は大気圧以上の圧力、
好ましくは506.6kPaを超えない圧力下に、20℃
と反応混合物の沸点との間の温度において実施で
きる。還元は好ましくは室温において、大気圧下
に、水素の吸収が止むまで、実施する。次いで触
媒を過し、そして必要に応じて、生成物を、た
とえば、蒸留または結晶化により、精製する。 本発明を次の例示的実施例により説明する。 実施例 １ ３−トリフルオロメチル−4′−ヒドロキシ−α
−エチル−ベンズヒドロール テトラヒドロフラン中の11ｇのマグネシウムお
よび101.3ｇの３−ブロモ−１−（トリフルオロメ
チル）−ベンゼンから調製したグリニヤール反応
成分の溶媒に、405mlのテトラヒドロフラン中の
22.5ｇの４−ヒドロキシ−プロピオフエノンの溶
液を66〜68℃において加える。この反応混合物を
さらに１時間沸とうさせる。反応の進行は、薄層
クロマトグラフイーにより監視する。反応を完結
するとき、反応混合物を０℃に冷却し、氷酢酸と
氷との混合物上へ注ぐ。有機相を飽和塩化ナトリ
ウム溶液で中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、そして溶媒を減圧蒸留する。粗生成
物を活性炭の脱色後、酢酸エチルとｎ−ヘキサン
との混合物から再結晶化すると、30.5ｇの表題化
合物、融点102.5〜103℃、が得られる。 C16H15F3O2についての分析： 計算値：C64.86％，H5.10％，F19.24％； 実測値：C64.89％，H5.16％，F18.93％。 実施例 ２ ３−トリフルオロメチル−4′−ヒドロキシ−α
−エチル−ベンズヒドロール 541mlのメタノール中の54.1ｇの３−トリフル
オロメチル−4′−ベンジルオキシ−α−エチル−
ベンズヒドロールを、大気圧において27.1ｇの木
炭担持10％パラジウム触媒の存在下に水素化す
る。計算量の水素の吸収が完結したとき、触媒を
過し、そして溶媒を減圧蒸留する。粗生成物を
酢酸エチル中で木炭で脱色し、そして酢酸エチル
とｎ−ヘキサンとの混合物から再結晶化する。
30.8ｇの表題化合物、融点102.5〜103℃、が得ら
れる。 C16H15F3O2についての分析： 計算値：C64.86％，H5.10％，F19.24％； 実測値：C64.72％，H5.13％，F19.15％。 実施例 ３ ３−トリフルオロメチル−4′−ヒドロキシ−α
−エチル−ベンズヒドロール 4.2ｇのリチウム金属および32.7ｇの臭化エチ
ルから調製したエチルリチウムのエーテル溶液
に、100mlの乾燥テトラヒドロフラン中の20ｇの
３−トリフルオロメチル−4′−ヒドロキシ−ベン
ゾフエノンの溶液を、かきまぜながら、−30℃〜
−40℃の温度において滴々加える。次いで反応混
合物を０℃まで加温し、この温度において30分間
かきまぜる。反応混合物を、冷却しながら、20％
の塩化ナトリウム水溶液で分離する。水相をエー
テルで抽出し、エーテル相を合わせ、中性になる
まで水洗する。この混合物を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、そして溶媒を減圧蒸発させる。残留
物をｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの混合物から結
晶化すると、9.5ｇの表題化合物、融点102.5〜
103℃、が得られる。 C16H15F3O2についての分析： 計算値：C64.86％，H5.10％，F19.24％； 実測値：C65.01％，H5.03％，F19.28％。 同様に、出発物質を適当に選択することによ
り、２，５−ジメチル−4′−ヒドロキシ−α−エ
チル−ベンズヒドロールを製造することができ
る。融点：106〜107℃。 C17H20O2についての分析： 計算値：C79.65％，H7.86％； 実測値：C79.80％，H7.91％。 実施例 ４ 本発明による化合物は、たとえば、次ぎの製薬
学的組成物に転化することができる。 錠剤 単一の錠剤の組成： 活性成分 100.0mg ラクトース 184.0mg ジヤガイモでんぷん 80.0mg ポリビニルピロリドン 8.0mg タルク 12.0mg ステアリン酸マグネシウム 2.0mg エアロシル（コロイド状SiO2） 2.0mg ウルトラアミロペクチン 12.0mg 上の成分から、400mgの錠剤を湿式造粒および
引続く圧縮により製造する。 活性成分：３−トリフルオロメチル−4′−ヒドロ
キシ−α−エチル−ベンズヒドロール 糖剤 前述の錠剤を、既知の方法で糖およびタルクか
ら調製した層で被覆する。糖剤を密ろうとカルナ
ウバろうとの混合物でみがく。糖剤の重量：
500.0mg。 カプセル剤 単一カプセルの組成： 活性成分 50.0mg ラクトース 100.0mg タルク 2.0mg ジヤガイモでんぷん 30.0mg セルロース（微結晶質） 8.0mg 活性成分を添加剤とよく混合し、この混合物を
0.32mmのふるい（サイズ４）に通過し、そして硬
質ゼラチンカプセル中に充填する。 活性成分：３−トリフルオロメチル−4′−ヒドロ
キシ−α−エチル−ベンズヒドロール 坐薬 坐薬の組成： 活性成分 100.0mg ラクトース 200.0mg 基剤物質（たとえば、Witepsol Ｈ） 1700.0mg 基剤物質を溶融し、次いで35℃に冷却する。活
性成分をラクトースとよく配合し、そしてこの混
合物を均質化器で基剤物質中に均質に混合する。
得られた塊を冷却した型に注入する。１個の坐薬
の重量：2000mg。 活性成分：３−トリフルオロメチル−4′−ヒドロ
キシ−α−エチル−ベンズヒドロール 懸濁液 100mlの懸濁液の組成： 活性成分 1.0ｇ 水酸化ナトリウム 0.26ｇ クエン酸 0.30ｇ ニパギン（nipagin）（４−ヒドロキシ安息香酸
メチルエステルナトリウム塩） 0.10ｇ Carbopol940（ポリアクリル酸） 0.30ｇ エタノール（96％） 1.00ｇ キイチゴ芳香剤 0.60ｇ ソルビトール（70％水溶液） 71.00ｇ 蒸留水 100.00mlとする量 20mlの蒸留水中のニパギンおよびクエン酸の溶
液に、Carbopolを、激しくかきまぜながら、少
しずつ加え、そしてこの溶液を10〜12時間静止す
る。その後、１mlの蒸留水中の前記量の水酸化ナ
トリウムの溶液を滴々加え、次いでソルビトール
の水溶液およびキイチゴ芳香剤のエタノール溶液
を、かきまぜながら、滴々加える。活性成分を少
しずつ加え、そしてこの混合物を均質化する。こ
の懸濁液を蒸留水で100mlにし、そしてこの懸濁
液をコロイドミルに通過させる。 活性成分：３−トリフルオロメチル−4′−ヒドロ
キシ−α−エチル−ベンズヒドロール
Claims (1)
- １ 活性成分として３−トリフルオロメチル−
4′−ヒドロキシ−α−エチル−ベンズヒドロール
または２，５−ジメチル−4′−ヒドロキシ−α−
エチル−ベンズヒドロールと、製薬学的に許容さ
れうる担体および／または補助物質とを含有する
急性エタノール中毒治療用製薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU824186A HU190434B (en) | 1982-12-28 | 1982-12-28 | Process for the production of 3-trifluor-methyl- and 2,5-dimethyl-4'-hydroxy-alpha-ethyl-benzhydrol,as well as of therapeutci preparations containing them |
| HU4186/82 | 1982-12-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59130824A JPS59130824A (ja) | 1984-07-27 |
| JPH0246007B2 true JPH0246007B2 (ja) | 1990-10-12 |
Family
ID=10967251
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58244946A Granted JPS59130824A (ja) | 1982-12-28 | 1983-12-27 | 急性エタノール中毒治療用製薬組成物 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0112586B1 (ja) |
| JP (1) | JPS59130824A (ja) |
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| IL (1) | IL70554A (ja) |
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