JPH0247963B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は抗菌石剤含有口腔用組成物に関する。 歯石は歯の表面に形成される硬質のミネラル体
である。規則正しいブラツシングでこれらの急速
蓄積は防止されるが、歯に付いた歯石の全ての除
去には不充分である。歯石は、リン酸カルシウム
結晶が歯垢の薄膜と細胞外マトリツクスとの中に
沈着し、充分密にくつついて凝集体を形成し、変
形に抵抗する様になつて歯の表面に形成される。
カルシウムとオルトホスフエートとが最終的にヒ
ドロキシアパタイト（HAP）と呼ばれる結晶物
になる経路についての完全の意見の一致はない。
しかし、高飽和度、即ち、臨界飽和値を越える
値、では結晶ヒドロキシアパタイトの前駆体は微
晶質リン酸カルシウムであると一般に言われてい
る。“無定形リン酸カルシウム”はヒドロキシア
パタイトと関連はあるが原子構造、粒子形態、化
学量論的観点で異なる。無定形リン酸カルシウム
のＸ線回折パターンは無定形物質に典型の広いピ
ークを示すが、ヒドロキシアパタイトを含め全結
晶物の長い範囲にわたる原子秩序特性を持たな
い。本発明の非毒性抗歯石剤が歯石形成を阻止す
る機構には、該剤が生理学的PH、温度で口腔内の
マトリツクス系中のアミノ基を結合し、蛋白を架
橋することが含まれると提示されている。 例えば、ビス−ビグアニド化合物や四級アンモ
ニウム化合物、例えばベンゼトニウムクロリド、
セチルピリジニウムクロリド、等のカチオン物質
（米国特許4080441号公報に開示）を含め、相当数
の様々なタイプの化合物、組成物が抗菌、抗歯
垢、抗歯石剤としての用途のために開発されてい
る。しかしこれらカチオン物質は継続使用すると
歯のしみの原因となる傾向がある。 本発明の第１目的は、歯にしみをつける傾向が
相対的にはほとんどないし全くない改良抗歯石口
腔用組成物の提供である。 第２目的は、歯石と通常関係あるヒドロキシア
パタイト結晶構造への無定形リン酸カルシウムの
変形を阻止する口腔用組成物の提供である。 第３目的は、歯石形成を阻止するための改良法
の提供である。 他の目的、利点は本明細書の記載から明白であ
る。 一態様において本発明は、歯のしみを招く抗菌
抗歯垢剤を含まず、口腔に許容されるビヒクル
と、抗歯石剤として有効量の、少くとも１種の、
C₂〜₈脂肪族ジカルボン酸のビス（ｏ−カルボキ
シフエニル）エステルとからなる実質上無水の口
腔用組成物と、歯へのその適用に関する。 本発明の抗菌石剤の遊離酸体は次式で表示でき
る。 （好ましくは、Ｒは個々にＨかC₁〜₄、アルキル、
好ましくはＨであり、ｎは整数０〜６、好ましく
は２、である。） 好ましい抗菌石剤は従つて、コハク酸ビス（ｏ
−カルボキシフエニル）（BOCS）である。（−
CRR）−_o基は蓚酸ビスエステルにおける様にｎが
０なら単結合であり、いづれのC₁〜₆アルキレン
基又はアルキレン基、即ち、真鎖又は分枝鎖の飽
和又は不飽和で、Ｏ又はＳ鎖で分断されており、
C₁〜₄アルコキシで置換されていてもよい。−
CRRがエチレン基の一部の時にはＲの一方又は
両方は零、即ち、結合手でもよい。次の脂肪族ジ
カルボン酸のビス（ｏ−カルボキシフエニル）エ
ステルは本発明の抗菌石剤の例示である。 蓚酸（エタン二酸） マロン酸（プロパン二酸） コハク酸（ブタン二酸） グルタン酸（ペンタン二酸） アジピン酸（ヘキサン二酸） ピメリン酸（ヘプタン二酸） スベリン酸（オクタン二酸） マレイン酸（１，２−エチレンジカルボン酸
HOOCCH：CH−COOH） イタコン酸（メチレンコハク酸HOOCC（：
CH₂）CH₂−COOH） イソコハク酸（２−メチルプロパン二酸） ムコン酸（２，４−ヘキサジエン二酸
HOOCCH：CHCH：CH−COOH） ジヒドロムコン酸（HOOCCH₂CH₂CH：
CHCOOH） ジヒドロイタコン酸（メチルコハク酸） ３−エチルヘキサン二酸 更に、この剤の一方又は両方のフエニル部分は
１個以上のメチルやイソブトキシの様なC₁〜₄ア
ルキル又はアルコキシ、Cl、Br、Ｉ又はＦの様
なハロで核置換されていてもよい。 これら抗歯石剤の適当な製法は前記米国特許
4080441号公報に開示されている。もう一つの改
良製法は後の実施例Ａに記載してある。 これら抗歯石剤の遊離酸体を、アルカリ金属
（例、Na、Ｋ）、アルカリ土類金属（例、Ca、
Mg）、アンモニア、モノ−、ジ−又はトリ−C₁
〜₁₈アルキル又はアルカノール（例、メチル、エ
チル、ヒドロキシエチル）置換アンモニウム又は
有機アミン等の口腔学的に許容されるカチオンを
含む塩基での処理によりそれらの均等塩に変えて
用いることのできることは明らかである。 本発明の抗菌石剤は抗核形成剤であり、それら
を含む本発明の口腔用組成物は歯エナメル質を過
度に脱灰することなく歯石形成を減らすのに有効
であり、前記のカチオン性の抗菌、抗歯垢、抗菌
石剤とは対照的に歯にしみをつける傾向はほとん
どないし全くなく、更に、歯肉炎を有効に軽減な
いし阻止することが発見された。 口腔用組成物でのこれら抗歯石剤の濃度は幅広
く変動しうるが、典型的には約0.01重量％以上で
あり、コストやビヒクルとの不適合性からの観点
以外からの使用量上限はない。 一般に、重量で約0.01〜10％、好ましくは約
0.05〜8.0％、更に好ましくは約0.1〜４％を使う。
口腔用組成物は普通の使用状況で摂取される偶然
性があるので、上記範囲内の下側部分の濃度が好
ましい。 これら抗歯石剤の水溶性はそれらの分子量、塩
形成性カチオンの本体、特性に依存して変わる
が、本発明で用いられる低濃度でも水性媒体、例
えば口腔内、に充分に溶けるのでその程度におい
て水溶性と呼ぶことができる。しかし、かかる剤
を水性媒体中に含む口腔用組成物は貯蔵中に有意
な加水分解その他の形で分解することが予想外に
も発見された。本発明の別態様においては、実質
上無水（例えば抗菌石剤１モル当たり約０〜0.2
モル未満の水を含む）の口腔用組成物の提供が好
ましい。 本発明の口腔用組成物が口洗料やリンス、練歯
磨、デンタルクリームの様な液、ペースト、クリ
ームの形の時には、水混和性（水溶性が好まし
い）で有機で通常液体の口腔に許容されるビヒク
ルの使用が好ましい。典型的にはかかるビヒクル
は、水溶性のC_2〜4一価、多価アルカンとそれらの
C_1〜4アルキルエーテル、例えばエタノール、エチ
レングリコール、それらのメチル、エチル、ブチ
ルエーテル（メチル、エチル、ブチルセロソル
ブ）、プロピレングリコール、テトラメチレング
リコール及びグリセリン、水溶液ポリ（エチレン
グリコール）、例えばジエチレングリコール、そ
のメチル、エチル、ジエチル、ブチルエーテル
（メチル、エチル、ジエチル、ブチルカルビトー
ル）、トリエチレングリコール、低分子量ポリエ
チレングリコール（例、400600）、及びそれらの
混合物である。ここに述べた群中の多価化合物、
特にプロピレングリコール、グリセリン、低分子
量ポリエチレングリコールは、本発明の口腔用組
成物の所望成分である保湿剤としても一般的に働
く。 用いることのできる多タイプのかかる水混和性
液体ビヒクルはジメチルホルムアミド、スルホキ
シド、Ｎ−メチルピロリドン、スルホラン、テト
ラメチルスルホン、アセトニトリル等の極性中性
溶媒であり、エチレンカーボネートとプロピレン
カーボネートが好ましい。 本質的に水非混和性で有機の液体ビヒクルも用
いられ、その代表例は炭化水素、脂肪酸と脂肪酸
エステルの油、例えば鉱油、テトラデカン、ペン
タン、カプロイン酸、エナンチル酸、カプロイン
酸、ラウリン酸のメチルエステル、ジカプリル酸
エチレングリコール等である。 前記に同一及び／又は別タイプの液体ビヒクル
の混合物も当然採用できる。 これら口腔用組成物に用いる前記液体ビヒクル
の割合は明らかに大部分は所望の流動性即ち粘度
の程度に依存し、いづれの場合も常とう手段で容
易に決定できる。典型的には重量で口洗料、リン
ス等の液体組成物は約70〜99.9％、練歯磨、デン
タルクリームは約10〜80％のかかる液体ビヒクル
を含み、その約10〜100％は保湿剤である。ソル
ビツト等の通常固体の保湿剤も含有できる。 本発明の口腔用組成物は典型的には水性媒体
中、例えば口腔中では20％の水性スラリーチは溶
液の形で約3.5〜８、好ましくは約４〜７、更に
好ましくは約４〜６、のPHを持つ。かかるPHは所
要量の酸性物質（例、クエン酸、安息香酸）、塩
基性物質（例、NaOH）及び／又は緩衝剤（例、
クエン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸のNa塩、リ
ン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウ
ム）又はそれらの混合物の含有でコントロールで
きる。 歯磨粉、タブレツト、練歯磨、デンタルクリー
ム等の固体又はペースト状の組成物中のビヒクル
は一般に研磨剤を含む。その例は水不溶性メタリ
ン酸ナトリウム（IMP）、メタリン酸カリウム、
リン酸三カルシウム、無水、一水和、二水和のリ
ン酸カルシウム又は二カルシウム、ピロリン酸カ
ルシウム、オルトリン酸マグネシウム、リン酸三
マグネシウム、炭酸又は硫酸のマグネシウム又は
カルシウム塩、アルミナ、水和アルミナ、ケイ酸
アルミニウム、アルミノケイ酸のアルカリ金属又
はアルカリ土類金属の塩、ケイ酸ジルコン、シリ
カ、ベントナイト及びそれらの混合物である。好
ましい研摩材は結晶又はコロイドのシリカ、シリ
カゲル、複合無定形アルミノケイ酸アルカリ金属
塩、水和アルミナ、IMP等である。 重量でアルミナ含量64.9％；シリカ含量0.008
％；酸化第二鉄0.003％；含水量0.37％（110
℃）；比重2.42；粒径：粒子の100％が50ミクロン
未満、粒子の84％が20ミクロン未満；のアルミ
ナ、特にAlcoa社からC333として販売の水和アル
ミナが非常に有効である。 肉眼に澄明なゲルを用いる時には、コロイドシ
リカ系研摩剤、例えば、SYLOID72、74、244と
して商標SYLOIDで、或はSANTOCEL100とし
て商標SANTOCELで販売されているもの、が特
に役立つ。歯磨に普通使うゲル化剤−液体系の屈
折率に近い屈折率を持つからである。 いわゆる“水不溶性”研摩材の多くはアニオン
性であり、小量の可溶物をも含む。例えば不溶性
メタリン酸ナトリウムはThorpeのDictionary of
Applied Chemistry、第９巻、第４版、510〜511
頁、に例示される如くいづれの適当な方法でも形
成できる。マドレル塩、クロール塩として知られ
る不溶性メタリン酸ナトリウムの形が適材の他例
である。これらメタリン酸塩はわずかな水溶性を
示し、それゆえ、不溶性ナタリン酸塩と普通呼ば
れる。不純物として小量（普通、4W％迄の％）
の可溶性リン酸物質が存在する。可溶性リン酸物
質（不溶性メタリン酸塩の場合には可溶性トリメ
タリン酸ナトリウムを含むと信じられる）の量は
所望なら洗水で減少できる。不溶性メタリン酸ア
ルカリ金属塩は、その約１％以下が約37ミクロン
より大である様な粒径の粉末体で用いるのが典型
である。 研摩材は口腔用製剤の約20〜99W％の量で一般
に存在する。練歯磨では約20〜75％、歯磨粉では
約70〜99％が好ましい。 歯磨粉の製造では、適当な量、粒径の様々な固
体成分を機械的に、例えば混練により、混合すれ
ば充分である。 練歯磨、クリーム、ゲルにおいては液体と固体
は典型的には、加圧容器やコラプシブルチユーブ
から押出可能のクリーム状又はゲル状の塊を形成
するに適当な割合とする。適当な所望の粘度又は
流動性への濃稠化は典型的には、天然又は合成の
ガムやガム状物、典型的にはアイリツシユモス、
プルロニツク、カルボキシメチルセルロースやカ
ルボキシエチルセルロースのナトリウム塩、メチ
ルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセ
ルロース、ラポナイト（Laponite）CP又はSP
（Laporte Industries社の合成ヘクトライト）、ビ
スカリン、ゼラチン、グルコース、シユクロー
ス、Carbopol（例えば934、940、941）、カラヤガ
ム、アラビアガム、トラガカントガム、ポリビニ
ルピカリドン、ポリビニルアルコール、スターチ
等の含有により促進ないし達成される。普通は単
独又は複数で約10W％迄の量で、好ましくは約
0.5〜5W％の量で存在する。好ましいゲル化剤は
プルロニツクとヒドロキシプロピルセルロースで
ある。F108、F127の様なプルロニツクは同時に
ノニオン界面活性剤としても働くポリオキシプロ
ピレンポリオキシエチレンプロツクポリマーであ
る。 本発明の口腔用組成物には一般に約0.05〜10、
好ましくは約0.5〜5W％濃度で非石ケン合成系の
充分に水溶性の有機アニオン又はノニオンの界面
活性剤を含めて湿潤、洗浄、発泡性を高めること
もできる。米国特許4041149号公報には、第４欄
31〜38行にかかる適当なアニオン界面活剤が、第
８欄30〜68行、第９欄１〜12行にかかる適当なノ
ニオン界面活性剤が開示されている。 本発明の特定態様ではフツ素供給化合物が口腔
用製剤中に存在する。これらの化合物はわずかに
水溶性でも十分に水溶性でもよい。それらは、水
中にフツ素含有イオンを放出できること、口腔用
製剤中の他化合物と実質上反応しないことを特徴
とする。これらの物質に該当するのは無機フツ素
塩、例えば可溶性のアルカリ金属やアルカリ土類
金属や重金属の塩、例えばフツ化ナトリウム、フ
ツ化カリウム、フツ化アンモニウム、フツ化カル
シウム、フツ化第一銅の様なフツ化銅、フツ化亜
鉛、フツ化第二スズやクロロフツ化第二スズの様
なフツ化スズ、フツ化バリウム、フルオロケイ酸
ナトリウム、フルオロケイ酸アンモニウム、フル
オロジルコン酸ナトリウム、モノフルオロリン酸
ナトリウム、モノ又はジフルオロリン酸アルミニ
ウム、フツ素化ピロリン酸カルシウムナトリウム
等である。アルカリ金属とスズのフツ化物、例え
ばフツ化ナトリウム、フツ化第一スズ、モノフル
オロリン酸ナトリウム及びそれらの混合物が好ま
しい。 フツ素供給化合物量はある程度はその化合物の
タイプ、溶解度、口腔用製剤のタイプに依存する
が、非毒性量でなければならない。練歯磨や歯磨
粉の様な濃稠化された又は固体の口腔用製剤で
は、最大で該剤の約1W％を放出する量が好まし
い。かかる化合物はいづれの適当な最小量でも使
用できるが、約0.005〜１％、好ましくは約0.1％
のフツ素イオンを放出するに充分な量で化合物を
用いるのが好ましい。典型的には、フツ化アルカ
リ金属、フツ化第一スズの場合にこの成分は該剤
の約2W％迄の、好ましくは約0.05〜1W％の量で
存在する。モノフルオロリン酸ナトリウムの場合
にはこの化合物は7.6W％迄の、更に典型的には
約0.5〜1W％の量で存在できる。 口洗料の様な液体口洗用製剤ではフツ素供給化
合物は重量で典型的には約0.0005〜0.2％、好ま
しくは約0.001〜0.1％、更に好ましくは約0.0013
％のフツ素イオンを放出するに充分な量で存在す
る。 本発明の口腔用製剤には、白色化剤、保存料、
シリコーン、クロロフイル化合物、他の抗歯石
剤、抗菌抗歯垢剤及び／又は尿素、リン酸二アン
モニウム等のアンモニア物質及びそれらの混合物
等の様々な他物質も配合できる。 いづれの適当な風味又は甘味剤も使用できる。 適当な風味成分の例は風味油、例えばスペアミ
ント、ペパーミント、冬緑、サツサフラス、丁
子、セージ、ユーカリプタス、マヨラナ、シンナ
モン、レモン、オレンジ、メントール、オイゲノ
ール、シネオールの油、サリチル酸メチルであ
る。適当な甘味剤はシユクロース、フルクトー
ス、ライトース、マルトース、ソルビツト、キシ
リトール、シイラミン酸ナトリウム、ペリラルチ
ン、APM（アスパルチルフエニルアラニンメチル
エステル）、サツカリン等である。風味剤と甘味
剤とで該剤の約0.01〜５％ないしそれ以上を占め
ることが適当である。 本発明の口腔用製剤の製造では他成分の混合即
ち接触後に抗歯石剤を加えて該剤の沈殿傾向を避
けるのが好ましいが、必須ではない。 従来品と同様に本発明の口腔用製剤も適当なラ
ベル貼付包装体の形で流通される。例えばマウス
リンは中味がマウスリンスないし口洗料であると
述べてあり、又、使用上の指示が書いてあるラベ
ルを有するジヤーに入れられ、練歯磨は普通、中
味が練歯磨ないしデンタルクリームと述べてある
ラベルを有する、中味を計量取り出しするための
コラプシブルチユーブ（典型的にはアルミニウ
ム、ライニングされた鉛又はプラスチツクででき
ている）その他の絞り出し型小分け装置に入つて
いる。 本発明の実施では、歯表面の歯石の阻止に有効
存量の前記抗歯石剤を含む口洗料や練歯磨等の本
発明の口腔用組成物を口腔、特に歯エナメル質に
好ましくは１日１〜３回規則正しく適用する。 実施例 Ａ コハク酸ビス（ｏ−カルボキシフエニル） 0.4モルのサリチル酸（55.2ｇ） 0.4モルのピリジン（31.2ml） 0.2モルの塩化スクシニル（31.0ｇ） サリチル酸とピリジンを90mlのアセトンに溶か
した。生成澄明溶液に90mlのアセトン中の塩化ス
クシニルを撹拌下、アセトンの還流を持続する速
度で30分加えた。この添加中に所望のBOCS生成
物は分離し始め、混合物は黒紫色にかわつた。全
塩化スクシニル添加後に反応スラリーを30分撹拌
した。ついで200mlの水を加え、35℃の回転エバ
ポレータでスラリーからアセトンを蒸発させ、所
望のBOCS生成物を吸引フイルターに集め、水洗
し、60℃で真空乾燥した。 収量：66.5ｇ（93％）、mp：177〜177.5℃；、
中和当量：179.9、ケン当量：186.8（中和当量お
よびケン当量の計算は（C₁₈H₁₄O₈）に基づく。 次実施例は本発明の更に例示であり、本発明を
限定するものではない。本明細書においては、特
記ない限り量、割合は重量、温度は℃単位であ
る。 実施例 １ 次処方は歯石阻止に有効な本発明の練歯磨の例
示である。 重量部 プロピレン 42.0 ヒドロキシプロピルセルロース 1.0 ポリエチレングリコール600 10.0 サツカリンナトリウム 0.2 TiO₂ 0.4 IMP 28.0 シロイド（Syloid）244 12.0 ラウリル硫酸ナトリウム 1.5 風味剤 1.0 BOCS 3.0 次処方は歯石阻止に有効な本発明の口洗料の例
示である。 実施例 ２ ３ ４ 風味剤 0.22 0.22 0.22 エタノール 15.0 15.0 15.0 プルロニツクF108 3.0 3.0 3.0 グリセリン 10.0 10.0 10.0 サツカリンナトリウム 0.03 0.03 0.03 BOCS 0.05 0.50 1.0 実施例２〜５の処方で用いたBOCSを均等量の
次のビスエステル化合物で代用しても歯石阻止に
有効な処方物が得られた。 実施例No. ビスエステル化合物 ５ 蓚酸ビス（２−カルボキシ−４−ブトキシフ
エニル） ６ グルタル酸ビス（２−カルボキシ−４−プロ
ピル−６−クロロフエニル） ７ アジピン酸ビス（２−カルボキシ−４−メト
キシ−６−ブロモフエニル） ８ スベリン酸ビス（２−カルボキシ−４−ヨー
ド−６−エトキシフエニル） ９ ピペリン酸ビス（２−カルボキシフエニル） 10 マロン酸ビス（２−カルボキシ−５−メトキ
シフエニル） 11 マレイン酸ビス（２−カルボキシ−６−ブチ
ルフエニル） 12 イタコン酸ビス（２−カルボキシフエニル） 13 ムコン酸ビス（２−カルボキシ−４−フルオ
ロフエニル） 実施例 14 24匹のラツトを使つての本実験では、プラセボ
としての水、被験抗歯石口洗料としてのジメチル
スルホキシド中BOCS0.1％溶液（PH7.10）の抗歯
石形成有効性を30日間評価した。同産の成熟した
Osborne−Mendelラツトを使つた。21日目、22
日目に口腔内にStrep−muta−nceと
Actinomyces viscsous及び歯石活性のOsborne
−Mendelラツトからの排泄物を接種し、
Na₂PO₄として0.2％のＰを補充した歯石を生じ易
い食事580Fにのせ、プラセボと被験マウスリン
スを各々１群12匹のかかるラツトのきゆう歯に月
曜日から金曜日迄は日に２度、土曜日と日曜日は
日に１度、30日間塗付した。実験の初めと終りに
ラツトの体重をはかり、他の点では正常状態にあ
ることを確認した。終りに歯石形成をルーチンな
方法で評価して次結果を得た。

【表】 成された表面の平均数を示す。
上記結果は、0.1％量のBOCSを局所塗付する
と歯石形成低下に有意に有効（±99％）であるこ
とを確立している。 本発明をその好適態様を参照しながら記載した
が、当業者に明白なその変更、修正も本発明の精
神、範囲内にある。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 実質上無水の口腔用組成物において、 歯のしみ誘発性の抗菌・抗菌垢剤を実質上含ま
   ず、 口腔に許容されるビヒクルと、抗菌石剤として
   有効量の少くとも１種の、C₂〜₈脂肪族ジカルボ
   ン酸のビス（ｏ−カルボキシフエニル）エステル
   とからなる、 組成物。 ２ 該歯石剤がコハク酸ビス（ｏ−カルボキシフ
   エニル）である、特許請求の範囲第１項記載の組
   成物。 ３ 約0.01〜10重量％の該歯石剤を含む、特許請
   求の範囲第２項記載の組成物。 ４ 約0.05〜５重量％の該抗歯石剤を含む、特許
   請求の範囲第１又は２項記載の組成物。 ５ 液体ビヒクルを含み、水性媒体中で約3.5〜
   ８のPHを持つ口洗料である、特許請求の範囲第１
   又は２項記載の組成物。 ６ 液体ビヒクル、ゲル化剤、歯学的に許容され
   る研摩剤を含み、水性媒体中で約3.5〜８のPHを
   持つ練歯磨である、特許請求の範囲第１又は２項
   記載の組成物。