JPH0247998B2 - Hatsukinsakutai - Google Patents

Hatsukinsakutai

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JPH0247998B2
JPH0247998B2 JP18965784A JP18965784A JPH0247998B2 JP H0247998 B2 JPH0247998 B2 JP H0247998B2 JP 18965784 A JP18965784 A JP 18965784A JP 18965784 A JP18965784 A JP 18965784A JP H0247998 B2 JPH0247998 B2 JP H0247998B2
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JP
Japan
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platinum
aminomethylpyrrolidine
water
compound
cddp
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JP18965784A
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JPS6176497A (ja
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Kazumi Morikawa
Narimitsu Pponda
Koichi Endo
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
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Priority to EP85111497A priority patent/EP0176005B1/en
Priority to AT85111497T priority patent/ATE60059T1/de
Priority to DE8585111497T priority patent/DE3581346D1/de
Priority to SU853955959A priority patent/SU1570649A3/ru
Publication of JPS6176497A publication Critical patent/JPS6176497A/ja
Priority to US07/165,404 priority patent/US4822892A/en
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  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野 本発明の新規白金錯体は、制癌剤として有用で
ある。 従来の技術 ローゼンベルグらによるシスプラチン
（CDDP）の抗腫瘍活性の発見（Nature、222．
385（1969））以来、抗腫瘍活性を有する白金錯体
の研究が盛んに行われるようになつてきた（特公
昭59−5599、特開昭57−77694等）。 発明が解決しようとする問題点 シスプラチン（CDDP）をはじめとする従来の
白金錯体は、幅広い抗腫瘍スペクトラムを有しな
がら、その致命的な腎毒性を有しており、そのた
め、投与総量、適応症例が制限されている。ま
た、一般に白金錯体は血漿蛋白と結合し、不活性
体になると言われている。 本発明者らはより優れた抗腫瘍活性を有し、し
かも毒性の少ない白金錯体を見い出すべく種々検
討を重ね、次のような手段により本発明化合物を
合成し、問題点を解決した。 問題点を解決するための手段 本発明者らはプラチナム（）ポタシウムクロ
ライドと２−アミノメチルピロリジンとを反応さ
せ、ジクロロ（２−アミノメチルピロリジン）プ
ラチナム（）とし、次いで、これを硝酸銀と反
応させ、ジニトラト（２−アミノメチルピロリジ
ン）プラチナム（）とした後、１，１−シクロ
ブタンジカルボン酸ジナトリウム塩と反応させる
ことにより、１，１−シクロブタンジカルボキシ
ラト（２−アミノメチルピロリジン）プラチナム
（）を合成し、前記の問題点を解決した。 作 用 このようにして得られた本発明化合物は、優れ
た抗腫瘍活性を有し、しかも毒性が低く、水溶性
が高いため医薬としてきわめて有用である。 実施例 １ プラチナム（）ポタシウムクロライド4.15g
（0.01モル）を水100mlに溶解し、若干の不溶物を
ろ過により除いた後、２−アミノメチルピロリジ
ン、1.00g（0.01モル）を水10mlに溶解した溶液を
加え、室温で１日撹拌する。生成した固体をろ取
し、水洗後60℃で３時間減圧下乾燥し、淡黄色の
ジクロロ（２−アミノメチルピロリジン）プラチ
ナム（）3.00g（収率82％）を得た。融点255〜
270℃（分解）。 この3.00g（0.0082モル）を水300mlに懸濁し、
硝酸銀2.78g（0.0164モル）を加え、遮光下、室温
で３日間撹拌する。析出した塩化銀の白色沈殿を
ミリポアフイルター（0.22μm）を用いて除去し、
ろ液に、0.5％の塩化ナトリウム水溶液を加えて
未反応の硝酸銀を塩化銀として沈殿させ除去す
る。得られたろ液を40℃以下で60mlまで減圧下濃
縮し、そこに１，１−シクロブタンジカルボン酸
ジナトリウム塩1.54g（0.0082モル）を加え、室温
で４日間反応させる。析出した白色結晶状固体を
ろ取し、水洗後、60℃３時間減圧下乾燥し、１，
１−シクロブタンジカルボキシラト（２−アミノ
メチルピロリジン）プラチナム（）1.86g（収率
52％）を得た。融点235〜255℃（分解）。 元素分析値 分子式C11H18N2O4Ptとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値(%) 30.20 4.15 6.40 実測値(%) 30.00 4.11 6.61 IR νKBr naxcm-1：3080（−NH2）1640，1660（Ｃ
＝Ｏ） なお、上記化合物を水から再結晶し、上記化合
物と融点およびIRスペクトルの異なる１，１−
シクロブタンジカルボキシラト（２−アミノメチ
ルピリジン）プラチナ（）1.61g（収率45％）を
得た。 融点215〜220℃（分解） 元素分析値 分子式C11H18N2O4Ptとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値(%) 30.20 4.15 6.40 実測値(%) 30.00 4.13 6.43 IR νKBr nax（cm-1）：3100，3190（−NH2）1590，
1635（Ｃ＝Ｏ） 実施例 ２ Colon 26 carcinomaに対するin vivo抗腫瘍試
験６週令のCDF1／Crj雄性マウスの側腹部皮下
に、１〜２mm3角のColon 26 carcinoma腫瘍片を
移植し、その４日後にほぼ同サイズの腫瘍を担癌
するマウス（１群、５〜６匹）に、所定の薬物を
腹腔内に投与し、その10日後（腫瘍移植後14日
目）に腫瘍重量を測定して、増殖阻止率（GIR
％）を求めた。 GIR（％）＝Ｃ−Ｔ／Ｃ×100（％） ここで、ＣおよびＴは、各々対照群および薬物
投与群の平均腫瘍重量を表わす。 結果を表１に示した。なお、公知化合物CDDP
（シスプラチン）を比較薬物として用いた。
【表】 実施例 ３ 式験管内での血漿蛋白との結合性比較SDラツ
トより得た血漿に薬物溶液を容量比19：１の割合
（Pt量5μg／ml）に加え、遮光下37℃のもとでイ
ンキユベーシヨンした。所定時間後に反応液をサ
ンプリングし、分子篩膜（Amicon Centriflow
PMS アミコン社製）で遠心ろ過した。ろ液中
のPt（蛋白非結合Pt）を原子吸光計にて定量し
た。 結果を表２に示した。
【表】 発明の効果 実施例２の表１より本発明化合物は、CDDPよ
りも優れた抗腫瘍活性を有し、かつ、治療域が広
いことが認められる。 また、白金錯体は、血漿蛋白と結合し不活性体
になると言われているが、実施例３の表２より本
発明化合物はCDDPと比べて血漿蛋白との結合が
明らかに弱いことが認められ、制癌剤として有用
である。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 で表わされる新規白金（）錯体。
JP18965784A 1984-09-12 1984-09-12 Hatsukinsakutai Expired - Lifetime JPH0247998B2 (ja)

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JP18965784A JPH0247998B2 (ja) 1984-09-12 1984-09-12 Hatsukinsakutai
HU853419A HU193809B (en) 1984-09-12 1985-09-10 Process for producing new platinum complexes
DE8585111497T DE3581346D1 (de) 1984-09-12 1985-09-11 Platinkomplexe.
EP85111497A EP0176005B1 (en) 1984-09-12 1985-09-11 Novel platinum complexes
AT85111497T ATE60059T1 (de) 1984-09-12 1985-09-11 Platinkomplexe.
KR1019850006653A KR930005261B1 (ko) 1984-09-12 1985-09-11 신규 백금착체의 제조방법
SU853955959A SU1570649A3 (ru) 1984-09-12 1985-09-11 Способ получени комплексных соединений платины
US07/165,404 US4822892A (en) 1984-09-12 1988-02-24 N-heterocyclic platinum complexes

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JPS63303988A (ja) * 1987-06-02 1988-12-12 Toray Ind Inc 新規白金（２）錯体および悪性腫瘍治療剤
JPS63307890A (ja) * 1987-06-08 1988-12-15 Toray Ind Inc 新規白金（２）錯体および悪性腫瘍治療剤

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JPS6176497A (ja) 1986-04-18

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