JPS63307890A - 新規白金（２）錯体および悪性腫瘍治療剤 - Google Patents
新規白金（２）錯体および悪性腫瘍治療剤Info
- Publication number
- JPS63307890A JPS63307890A JP14275687A JP14275687A JPS63307890A JP S63307890 A JPS63307890 A JP S63307890A JP 14275687 A JP14275687 A JP 14275687A JP 14275687 A JP14275687 A JP 14275687A JP S63307890 A JPS63307890 A JP S63307890A
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- JP
- Japan
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- platinum
- complex
- aminoperhydroazepine
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- Pending
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〈産業上の利用分野〉
本発明は、新規白金（ＩＩ）錯体およびそれを有効成分
とする悪性腫瘍治療剤に関する。
とする悪性腫瘍治療剤に関する。
〈従来の技術〉
悪性腫瘍の化学療法は、近年シスジアンミンジクロロプ
ラチナム（■） （以下、ＣＤＤＰと略す）の適用で飛
躍的な進歩をとげた。すなわち、ＣＤＤＰは、それまで
化学療法剤での治療が難しかった卵巣癌や精巣筋などの
性器癌に著効を示したためである。以来、抗腫瘍活性を
有する白金錯体の研究が盛んにおこなわれるようになっ
てきた（例えば、特開昭５４−７０２４６＠公報）。
ラチナム（■） （以下、ＣＤＤＰと略す）の適用で飛
躍的な進歩をとげた。すなわち、ＣＤＤＰは、それまで
化学療法剤での治療が難しかった卵巣癌や精巣筋などの
性器癌に著効を示したためである。以来、抗腫瘍活性を
有する白金錯体の研究が盛んにおこなわれるようになっ
てきた（例えば、特開昭５４−７０２４６＠公報）。
〈発明が解決しようとする問題点〉
しかしながら、ＣＤＤＰをはじめとする従来の白金錯体
には腎毒性や骨髄毒性などの重篤な副作用があり、臨床
使用上の問題点となっている。このため、毒性が弱い白
金錯体の開発が１まれてい°る。
には腎毒性や骨髄毒性などの重篤な副作用があり、臨床
使用上の問題点となっている。このため、毒性が弱い白
金錯体の開発が１まれてい°る。
本発明の目的は、抗腫瘍活性を有′し、かつ毒性が弱い
という両条件を満足する新規白金（ＩＩ）錯体を提供す
ることにあり、さらにかかる両条件を満足する悪性腫瘍
治療剤を提供することにある。
という両条件を満足する新規白金（ＩＩ）錯体を提供す
ることにあり、さらにかかる両条件を満足する悪性腫瘍
治療剤を提供することにある。
く問題点を解決するための手段〉
上記目的は、以下の本発明により達成される。
すなわち、本発明は、下記式（Ａ）
で示される新規白金（ＩＩ）錯体（以下、本発明化合物
と略す）および上記式（Ａ）で示される新規白金（ＩＩ
）錯体を有効成分とする悪性腫瘍治療剤である。
と略す）および上記式（Ａ）で示される新規白金（ＩＩ
）錯体を有効成分とする悪性腫瘍治療剤である。
本発明化合物（Ａ）は以下に示す反応式に従って合成す
ることができる。
ることができる。
（Ｂ）
（Ｃ） ＋ ＡＱＮＯ３
（Ａ＞
すなわち、塩化白金（ｎ）カリウムと３−アミノパーヒ
ドロアゼピン（Ｂ）との反応で得られたシス−ジクロロ
（３−アミノパーヒドロアゼピン）白金（Ｉ［） （
Ｃ）に硝酸銀を反応させ、シスージニトラト（３−アミ
ノパーヒドロアゼピン）白金（Ｉｆ＞（Ｄ＞とし、次い
で、これをシクロブタン−１，１−ジカルボン酸と反応
させることにより実施できる。
ドロアゼピン（Ｂ）との反応で得られたシス−ジクロロ
（３−アミノパーヒドロアゼピン）白金（Ｉ［） （
Ｃ）に硝酸銀を反応させ、シスージニトラト（３−アミ
ノパーヒドロアゼピン）白金（Ｉｆ＞（Ｄ＞とし、次い
で、これをシクロブタン−１，１−ジカルボン酸と反応
させることにより実施できる。
本発明化合物の有効量を含む治療剤を臨床において投与
する場合、経口または非経口経路により投与される。そ
の剤形は、錠剤、糖衣錠、火剤、カプセル剤、散剤、ト
ローチ剤、液剤、車側、注射剤などを包含し、これらは
、医薬上許容される賦形剤（ｅＸＣｉ ｐ ｉ ｅｎｔ
）を配合して製造される。賦形剤としては次のような
ものを例示することができる。乳糖、ショ糖、ブドウ糖
、ソルビトール、マンニトール、ばれいしょでんぷん、
アミロペクチン、その他各種でんぷん、セルローズ誘導
体（例えば、カルボキシメチルセルローズ、ハイドロキ
シエチルセルローズなど）、ゼラチン、ステアリン酸マ
グネシウム、ポリビニルアルコール、ステアリン酸カル
シウム、ポリエチレングリコールワックス、アラビアゴ
ム、タルク、二酸化チタン、オリーブ油、ピーナツ油、
ゴマ油などの植物油、パラフィン油、中性脂肪基剤、エ
タノール、プロピレングリコール、生理食塩水、滅菌水
、グリセリン、着色剤、調味剤、濃厚剤、安定剤、等張
剤、緩衝剤などおよびその他医薬上許容される賦形剤。
する場合、経口または非経口経路により投与される。そ
の剤形は、錠剤、糖衣錠、火剤、カプセル剤、散剤、ト
ローチ剤、液剤、車側、注射剤などを包含し、これらは
、医薬上許容される賦形剤（ｅＸＣｉ ｐ ｉ ｅｎｔ
）を配合して製造される。賦形剤としては次のような
ものを例示することができる。乳糖、ショ糖、ブドウ糖
、ソルビトール、マンニトール、ばれいしょでんぷん、
アミロペクチン、その他各種でんぷん、セルローズ誘導
体（例えば、カルボキシメチルセルローズ、ハイドロキ
シエチルセルローズなど）、ゼラチン、ステアリン酸マ
グネシウム、ポリビニルアルコール、ステアリン酸カル
シウム、ポリエチレングリコールワックス、アラビアゴ
ム、タルク、二酸化チタン、オリーブ油、ピーナツ油、
ゴマ油などの植物油、パラフィン油、中性脂肪基剤、エ
タノール、プロピレングリコール、生理食塩水、滅菌水
、グリセリン、着色剤、調味剤、濃厚剤、安定剤、等張
剤、緩衝剤などおよびその他医薬上許容される賦形剤。
本発明の治療剤は、本発明化合物を０．００１〜８５重
量％、好ましくは０．００５〜６０重量％含有すること
ができる。
量％、好ましくは０．００５〜６０重量％含有すること
ができる。
本発明の治療剤の投与量は、主として症状により左右さ
れるが、１８成人体重あたり０．００５〜２００ｍｇ、
好ましくは０．０１〜５０ｍ１である。
れるが、１８成人体重あたり０．００５〜２００ｍｇ、
好ましくは０．０１〜５０ｍ１である。
〈実施例〉
以下、実施例を挙げて、本発明をざらに具体的に説明す
る。
る。
実施例１
シス−ジクロロ（３−アミノパーヒドロアビピン）白金
（ｎ）と２当量の硝酸銀を処理して得られたシスージニ
トラト（３−アミノパーヒドロアゼピン）白金（ＩＩ）
の水溶液（５，２６ｍｍｏ ｌ ）に、シクロブタン−
１，１−ジカルボン酸０．７’６ｇを１Ｎ−ＮａＯＨ水
溶液１０．５ｄに溶解した溶液を加え、室温で１８時間
、次いで５０℃で３０分間かくはんをおこなった。
（ｎ）と２当量の硝酸銀を処理して得られたシスージニ
トラト（３−アミノパーヒドロアゼピン）白金（ＩＩ）
の水溶液（５，２６ｍｍｏ ｌ ）に、シクロブタン−
１，１−ジカルボン酸０．７’６ｇを１Ｎ−ＮａＯＨ水
溶液１０．５ｄに溶解した溶液を加え、室温で１８時間
、次いで５０℃で３０分間かくはんをおこなった。
反応液を濃縮後、冷蔵庫で一晩放置し、析出した結晶を
口取した。水洗後、４５℃で減圧乾燥し、白色の１，１
−シクロブタンカルボキシレイト（３−アミノパーヒド
ロアゼピン）白金（ＩＩ＞１．６８ｇ（収率７１％）を
得た。
口取した。水洗後、４５℃で減圧乾燥し、白色の１，１
−シクロブタンカルボキシレイト（３−アミノパーヒド
ロアゼピン）白金（ＩＩ＞１．６８ｇ（収率７１％）を
得た。
この錯体のＩＲを第１図に、また融点と元素分析値を以
下に示す（Ｐｔは原子吸光分析により求めた）。
下に示す（Ｐｔは原子吸光分析により求めた）。
融点 ２３８〜２４０℃（分解）
元素分析値（％）
（Ｃ１２Ｈ２ＯＮ２ ｏ４ ｐｔとして）ＣＨＮ
Ｐｔ ３１．９３ ４．４７ Ｂ、２１ ４３．２２
３１．４ ４．３ ５．９ ４４．４実施例２ ＣＤＦ１マウス（雄性、６週齢、１群６〜１０匹使用）
腹腔内にＤＢＡ／２マウスで継代したマウス白血病細胞
Ｌ１２１０１０５個を移植した。移植臼を０日として、
１日目、５日目、９日目の計３回被検薬を腹腔内投与し
た。本実験の比較薬としてはＣＤＤＰを用いた。各薬剤
は０．０５％”ｌ’−ｗｅｅｎ ８０”溶液に溶解ま
たは懸濁して使用した。Ｌ１２１０移植マウスに対する
白金錯体の抗腫瘍作用の効果判定は、以下の式により求
められるＴ／Ｃ値によって行った。
Ｐｔ ３１．９３ ４．４７ Ｂ、２１ ４３．２２
３１．４ ４．３ ５．９ ４４．４実施例２ ＣＤＦ１マウス（雄性、６週齢、１群６〜１０匹使用）
腹腔内にＤＢＡ／２マウスで継代したマウス白血病細胞
Ｌ１２１０１０５個を移植した。移植臼を０日として、
１日目、５日目、９日目の計３回被検薬を腹腔内投与し
た。本実験の比較薬としてはＣＤＤＰを用いた。各薬剤
は０．０５％”ｌ’−ｗｅｅｎ ８０”溶液に溶解ま
たは懸濁して使用した。Ｌ１２１０移植マウスに対する
白金錯体の抗腫瘍作用の効果判定は、以下の式により求
められるＴ／Ｃ値によって行った。
処置動物の平均生存日数
Ｔ／Ｃ（％）＝ Ｘ１００対照
動物の平均生存日数 結果を表１に示す。
動物の平均生存日数 結果を表１に示す。
表１に示すように、本発明化合物（Ａ１）は、２００ｍ
ｑ／ｋｇ投与群で１５４％のＴ／Ｃ値を示し、これはＬ
１２１０移植マウスに対して顕著な抗腫瘍作用を示した
といえる。
ｑ／ｋｇ投与群で１５４％のＴ／Ｃ値を示し、これはＬ
１２１０移植マウスに対して顕著な抗腫瘍作用を示した
といえる。
実施例３
本発明化合物のマウスにおける急性毒性試験を、ＣＤＤ
Ｐを対照として行った。Ｓｌ：ＩＣＲマウス（雄性、５
週齢）の腹腔内に被検薬を投与した。被検薬は、０．０
５％“ＴＷｅｅｎ ８０”溶液に溶解または懸濁して
用いた。
Ｐを対照として行った。Ｓｌ：ＩＣＲマウス（雄性、５
週齢）の腹腔内に被検薬を投与した。被検薬は、０．０
５％“ＴＷｅｅｎ ８０”溶液に溶解または懸濁して
用いた。
投与伎１４日目の死亡率からＬＤ５Ｑ値を算出した。
その結果を表２に示す。
表２
（Ａ１） ２００
ＣＤＤＰ Ｉ５．３
表２に示す結果から明らかなように、本発明化合物はＣ
ＤＤＰに比べ、低毒性である。
ＤＤＰに比べ、低毒性である。
〈発明の効果〉
本発明の化合物は抗腫瘍活性を有し、かつ毒性も弱く、
悪性腫瘍治療剤として有効である。
悪性腫瘍治療剤として有効である。
第１図は実施例１で得られた本発明化合物（Ａ１）の赤
外吸収スペクトルを示す。
外吸収スペクトルを示す。
Claims (2)
- （１）下記式（Ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（Ａ） で示される新規白金（II）錯体。
- （２）下記式（Ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（Ａ） で示される新規白金（II）錯体を有効成分とする悪性腫
瘍治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14275687A JPS63307890A (ja) | 1987-06-08 | 1987-06-08 | 新規白金（２）錯体および悪性腫瘍治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14275687A JPS63307890A (ja) | 1987-06-08 | 1987-06-08 | 新規白金（２）錯体および悪性腫瘍治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63307890A true JPS63307890A (ja) | 1988-12-15 |
Family
ID=15322843
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14275687A Pending JPS63307890A (ja) | 1987-06-08 | 1987-06-08 | 新規白金（２）錯体および悪性腫瘍治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS63307890A (ja) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6176497A (ja) * | 1984-09-12 | 1986-04-18 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 白金錯体 |
-
1987
- 1987-06-08 JP JP14275687A patent/JPS63307890A/ja active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6176497A (ja) * | 1984-09-12 | 1986-04-18 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 白金錯体 |
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