JPH0248566A - １−（２−プロピルペンタノイル）−２−ピロリジノン及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は新規な化合物である１−（２−プロピルペンク
ツイル）−２−ピロリジノン及びそれを含有する医薬組
成物に関する。

（従来の技術） 老年痴呆は近年の高齢化に伴ない、その患者数の増加が
予Ｉｌｌされ、医学的及び社会的に深刻な問題となりつ
つある。これらの状況下、種々の抗痴呆剤が開発されて
いるが今のところ決定的なものが創成されていない、現
在、臨床の分野で検討が行われ、ある程度効力があると
確認されているものとして下記構造を有する７ニラセタ
ムが知られているが、まだまだ効力的には十分とはいえ
ない。

米国特許第２９１５４３０号明細書には殺線虫作用を有
する下記−形式 （式中、Ｒは炭素数１〜１７のフルキル基、７エ二ル基
、７ラニル基）で表わされる化合物が開示されている。

本特許にはＲは炭素数１〜１７のアルキル基として直鎖
状のもののみが開示されており、本発明化合物のように
分枝のアルキル基である１−（２゜プロピルペンタ／イ
ル）−２−ピロリジノンについては開示されていない、
又、上記特許に開示された化合物が、脳代謝賦活剤、脳
保護剤、及び脳機能改善剤として有用である旨の開示も
ない。

本発明者らは抗痴呆作用を有する２−ピロリジノン誘導
体について鋭意研究する中、本発明の新規な構造を有す
る１−（２−プロピルペンタノイル）−２−ピロリジノ
ンが優れた脳代謝賦活、脳保護、及び脳機能改善作用の
ほか、抗てんかん及び抗痙拳の各作用を有していること
を見出し本発明を完成するに至った。

（発明が解決しようとする課題） 本発明の目的は新規なピロリジノン誘導体、及び優れた
作用を有する脳代謝賦活剤、脳保護剤及び脳機能改善剤
を提供することにある。

（２１題を解決するための手段） 本発明は下記構造式で表わされる１−（２−プロピルペ
ンタノイル）−２−ピロリジノン１こ係る。

本発明の化合物は新規化合物であり、優れた脳代謝賦活
、脳保護、及び脳機能改善作用を有するばかりでなく、
抗てんかん及び抗痙中の各作用を有する。本発明化合物
は例えば下記方法により製造される。

即ち、ピロリジノン−２−オンと塩化パルプロイルを塩
基の存在下、溶媒中、反応させることにより製造される
。

溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限
はなく、一般に、エチルエーテル、テトラヒドロフラン
等のエーテル類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロ
ゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化
水素類、Ｎ、Ｎ−ツメチルホルムアミド等の非プロトン
性溶媒が使用できる。ピロリジン−２−オンと塩化バル
ブロイルの反応割合は、ピロリジン−２−オン１モルに
対し、塩化バルブロイルを０．５〜２倍モル量、好まし
くは、等モル量使用する。

塩基としてはトリエチルアミン、ピリジン等が例示でき
る。反応温度は０〜１５０℃、好ましくは室温〜６０°
Ｃである。使用する塩基の量は塩化パルプロイルに対し
０．５〜２倍モル、好ましくは等モル量である。

かくして合成された本発明化合物は再結晶、カラムクロ
マトグラフィー等により分離精製できる。

本発明の化合物は下記薬理作用を有する。

（１）脳障害の治療剤として有望視されているが血液脳
関門を通過しがないγ−アミ７ブチリツクアシツド（Ｇ
　Ａ　Ｂ　Ａ　）の脳内移行性、持続性を高める。

（２）低酸素状態下（７ノキシ７）における脳障害を改
善する。

（３）受動的条件回避反応においてスコポラミンによる
健忘を改善する。

（４）ベンチレンチトラゾールによる痙堂を抑制する。

（５）皮質、海鳥の脳波徐波作用を示す。

以上の薬理学的性質は、神Ｕ衰弱、記憶喪失、老人症又
は知的疲労、脳血管性痴呆、脳障害の後遺症及びアルツ
ハイマー型痴呆症の治療に使用できるばかりでなく、そ
の他の脳機能改善剤、脳機能賦活薬として用いられるこ
とを示している６又、本発明化合物は上記作用の池、抗
てんかん作用及び抗痙中作用を有しており、この種の疾
患の治療にも有効である。

本発明化合物を脳代謝賦活剤、脳保護剤、脳機能改善剤
、抗てんかん剤、抗痙季剤として用いる場合の投与量は
通常成人１日当Ｑ　Ｏ，５〜ｌｏｏｏｍｇ。

好ましくは１〜５００＋ａｇであり、これを１〜４回に
別けて投与する。投与量は患者の状態や年令等を考慮し
、個々の場合に応じて適宜増減される。

投与形態は、錠剤、カプセル剤、散剤等の経口剤、注射
剤、直腸投与用平削等の非経口剤の形態で行われる。各
製剤に配合される賦形剤等の添加剤等は当業界で公知慣
用のものを適宜選択し、使用することがでさる。

以下、本発明化合物の実施例及び試験例を示す。

実施例１ パルプロ酸Ｉ　２５ｍ　ｌ　（７８９ｗモル）を乾燥ベ
ンゼン４００＠１に溶解した。冷却、撹拌しながらこれ
にシュウ酸クロライド７８．６ｍｌ（９ＺＯｍモル）を
ゆっくり滴下した後、室温で３０分撹拌した。これに乾
燥Ｎ、Ｎ−ツメチルホルムアミド０．１＋ｎｌを添加し
、室温で更に１３時間撹件した後、減圧下で溶媒を留去
した。

残置を減圧蒸留し、沸点６０〜ｂ 集め、１０９．［３ｇの塩化パルプロイルを得た。

ピロリジン−２−オン８．５ｇ（１００ｍモル）と塩化
パルプロイル１６，３ｇ（１００ｍモル）を乾燥塩化メ
チレン１４０＋ｎｌに溶解後、水冷した。これを撹拌し
ながら乾燥トリエチルアミン１６．８噛Ｉ（１２０ｍモ
ル）／乾燥塩化メチレン２０１１溶液をゆっくり滴下し
た後、室温で３０分撹拌した。更に、６０°Ｃの油浴中
で３時間還流した後、冷却した。水２０ＩＩＩＩを添加
、撹拌後、酢酸エチル０．５４を加えた後、有磯屑を水
、ＩＮ−塩酸、水、５％炭酸す）　１７ウム、水の順に
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧下で留去後、残置を減圧蒸留し、沸点１１１〜１１
３”（：、　／　３　ｔｏｒｒの留分を集め、１−（２
−プロピルペンタノイル）−２−ビロリノノン１７．３
ｇを得た。

赤外吸収スペクトル（ＮａＣ１板）　　１７６０．１７
０５ｃｍ−マススペクトル　Ｍ”　＝２１１ 元素分析　（Ｃ，□Ｈ２，ＮＯ２として）ＣＨＮ 実測値（％）　　　６７．９６　　１０．２！３　　６
，４６計キ値（％）　　　６８．２１　　１０．０２　
　６，６３”Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、　　ＴＭＳ）１
４．３　　（１） １７．２　　（８） 薬埋試験例１　　脳内ＧＡＢＡ上昇作用マウス（ｄｄｙ
系雄性２０ｇ萌後）を１群６四として用いた。本発明化
合物、比較化合物としてＧＡＢＡ及びアニラセタムをそ
れぞれ腹腔内投与後、各測定時にマウスを断頭して速や
かに脳を摘出し、３０秒以内にドライアイス−ア七トン
で凍結した。凍結した脳の重量を測定して０．２Ｍトリ
クロル酢酸及び内部標準物質である５−アミノ−ｎ−吉
草酸を加えてホモジナイズし、セントリフ０−ＣＦ２５
を用いて限外濾過後、炉液を冷凍保存した。ＧＡＢＡの
検出は０−７タルノアルデヒド試薬を用いた透導体によ
るプレカラム蛍光検出法により行った。高ｊ血液体クロ
マトグラフィー（ＨＰＬＣ）はカラムに）色相系のＲｅ
ｓｏｌｖｅ　Ｃ１８（ウォーターズ社製、粒径５μ、φ
３．９×１５０１ＩＩＩＩ＋）を４０℃にて使用し、移
！ｉｌＩ層にはＡ液：メタノール／水（６５：３５　）
、Ｂ液：テトラヒドロ７ラン／メタ７−ル／水（３：２
：９５０．０５Ｍ　　リン酸二ナトリツム＋０．０５Ｍ
酢酸ナトリウムを酢酸でｐＨを６．７に調節したものを
含む）の２種の溶媒をグラシュエンドコントローラーに
よって流量及び溶媒比を制御し、全自動サンプルプロセ
ッサーを用いて分析の自動化を図った。結果を第１図及
び第２図に示す。

本発明化合物は２．４噛Ｉ１モル／　ｋｇ（５０６ｍｇ
／　ｋｇ）で投与後３０分をピークとして著明な脳内Ｇ
ＡＢＡ量の上昇を示した。アニラセタムは本発明化合物
の２倍の投与量４．８−モル／　ｋｇ（１０５０ｍｇ／
　ｋｓ）で同程度のＧＡＢＡ上昇作用を示した。ＧＡＢ
Ａの４．８ｍモル／ｋｇ投与では、脳内のＧＡＢＡ上昇
作用は本発明化合物及びアニラセタムの作用よりも弱か
った。

薬埋試験例２　　抗ア７キシア作用（常圧性低酸素負荷
時の生存時間に対する乍用試験）マウス（ｄｄｙ系、５
適齢、雄）を１群１０匹として用いた。本発明化合物、
比較化合物として７ニラセタム、ホパテ及びパルプロ酸
をそれぞれ２５％β−シクロデキストリン液中に懸濁し
て経口投与し、１時間後にマウスを排気口を有する透明
なプラスチック容１ｌＳ（１３Ｘ　１３Ｘ　１６ｃ＋ｏ
）に入れ、９６％の窒素と４％の酸素の混合がスを５１
Ｘ分の流量で通気した。通気開始から、呼吸停止に至る
までの観察を行い、生存時間（秒）を測定した。結果を
第３図に示した。

本発明化合物は用量依存的に生存時間を延長し、１００
及び３００Ｂ／　ｋｇでは対照群と比較して４３％及１
フ２％の優位な延長を示し、抗７ノキシ７作用が認めら
れた。アニラセタム及びホパテでは抗アノキシア作用が
認められなかった。パルプロ酸は３００論ｇ／　ｋｇで
６５％の生存時間延長を示し、抗アノキシア作用が認め
られた。

薬理試験例３　　抗健忘作用 １）実験動物 実験にはラット（ウィスター系、体重１７０〜２４０ｇ
１雄）を１群６〜１６匹の範囲で用いた。

２）使用薬物及び投与方法 スコポラミンは生理食塩水に溶解、本発明化合物及び比
較化合物であるアニラセタム、ホパテは２５％β−シク
ロデキストリン液中にｊ懸濁した。スコポラミンは獲得
試行３０分前に０．５ｉａ［ｒ／ｋｇを皮下投与し、被
検化合物は獲得試行直後に経口投与した。

３）実験方法 ステップ−スルー（ｓｔｅｐ　−ｔｈｒｏｕｇｈ）型の
受動的条件回避反応学習ｖｃＷ１を用いた。装置は床が
グリッドになっている暗室（２５Ｘ　１２Ｘ　３０ｃ＋
＊）と上方から２０ワツトの昼光色で照明された明室（
２５Ｘ　１２Ｘ　１２ｃ論）からなり、２室はギロチン
ドアで仕切られている。ラットは獲得試行の１時間前に
馴化試行を施した。馴化試行では明るいコンパートメン
トにラットを入れ、５秒後にドアを開け、ラットの四肢
が完全に暗いコンパートメントに入ったところでドアを
閉め、１０秒間暗いコンパートメントに放置した後に取
り出した。獲得試行は馴化試行の１時間後に行い、馴化
試行と同様の操作で行ったが、ラットが暗いコンパート
メントへ移動してドアを閉めると同時に床のグリッドか
ら４．５ｍＡの逃避不能な電気ショックを１秒間与えた
。

保持テストは獲得試行２４Ｌ’ｉ開後に行い、明るいコ
ンパートメントから暗いコンパートメントへ移動するま
での潜時、つまり受チカ的回避反応を示した時間を最大
３００秒主で測定した。尚、最大測定時間（３００秒）
以上回避反応を示したラットについては３００秒を記録
した。結果を第４し４に示す。

本発明化合物は３０．１００．３００ｍｇ／　ｋｇの投
与で反応潜時を延長する動物が認められ、１００ｍｇ／
ｋｇでは平均反応潜時が対照群と比較して４．５倍延長
した。アニラセタムも同様に反応潜時を延長する動物が
認められ、１００＋＋＋ｇ／ｋｇでは平均反応潜時が対
照群と比較して３．８倍延長した。ホバテは明確な反応
潜時の延長を示さなかった。

薬理試験例４　　抗痙！作用 マウス（ｄｄ、系、４週齢、雄）を１群１０匹として用
いた。本発明化合物、比較化合物としてアニラセタム、
ホパテ及びパルプロ酸をそれぞれ２５％β−シクロデキ
ストリン液中に懸濁して経口投与し、１時間後、ペンチ
レンチトラゾール１２０論ｇ／ｋｇを腹腔内投与した。

強直注進Ｆ１１痙！の消失を抗痙中作用の指標とした。

結果を第１表に示す。

第１表 本発明化合物及びパルプロ酸は３００ｍｇ／ｋｇで同程
度の抗痙中作用を示した。

薬理試験例５　脳波作用 ウサギ（日本白色種、３ｋｇ前後、雄）を１群２〜３羽
として用いた。ウサギをベンドパルビタールで麻酔し、
Ｓ　ａｗｙｅｒら（Ｊ　、Ｃｏｗｐ、Ｎｅｕｒｏｌ、１
０１゜８０１〜８２４．１９５４）の脳図譜に従い皮質
（Ａ：２−　　Ｌ：２）及び海馬（Ａニー４．　　Ｌ：
４．　　Ｈ：５）に脳波測定電極を植え込んだ。皮質に
は銀メツキしたネジ釘電極（直径１．００−輪）を又、
海馬にはステンレススチール製の双極電極（直径０．２
５ｍ＋＊）を使用した。

各電極は頭蓋骨の芽孔邪に歯科用セメントで固定し、そ
れぞれコネクターソケットにハング付けした。ウサギは
術後１０日以上経過して安定した脳波が記録できるよう
になった後、実験に使用した。

皮質及び海馬脳波はｙ、極誘導でポリグラフ（日本電気
三栄社製、３６１型）にて測定記録した。又、脳波は測
定と同時にシグナルプロセッサー（日本電気三栄社製、
７ＴＯ））でパワースペクトル解析を行った。本発明化
合物５０ｍＨ／ｋｇを静脈内投与後１５分から１時間に
わたって皮質及び海馬脳波の徐波作用を観察したところ
。皮質及び海鳥脳波が徐波（Ｇ　Ａ　Ｂ　Ａ様脳波、Ｊ
　ａｐａｎ　　Ｊ　、　Ｐ　Ｉ＋ａｒｖａｅｏ１．４７
ｙ１２３〜１３４．１９８８）を示した。パルプロ酸も
同様な脳波作用を示し、徐波観察時間は１５〜４５分で
あった。

薬理試験例６　　急性毒性試験 マウス（ｄｄｙ系、５週齢、雄）を１群４匹として用い
た。本発明化合物を経口投与及び腹腔的投与した後、３
日間の症状を観察し、死亡例を測定した。結果を第２表
に示した。

ＦＡ２　　表 本発明化合物は投与後、１５分〜６時間に鎮静・筋弛緩
の症状を示した。

製剤例１　　顆粒剤 本発明化合物 乳　　　　　　糖 トウモロコシデンプン ヒトロキシブロセルロース ２００ＩＩＩｇ ００ｍｇ ８０ｍｇ ０ｍ １包当り　　１００ｏ悄８ 製剤例２　　錠剤 本発明化合物 乳　　　　　　糖 結晶セルロース ヒドロキシプロピルスターチ タ　　ル　　り ］００ｍｇ ８５＋ａｇ ０Ｂ ０ｍｇ Ｂ 製剤例３　　カプセル剤 本発明化合物 乳　　　　　　糖 結晶セルロース ００ｍｇ ００Ｂ ８Ｂ （発明の効果） 脳機能低下状態（老人性痴呆、その他）において、脳内
の神経伝達物質量が低下していることはよく知られてい
る。中でもＧＡＢＡについてはその重要性が基礎及び臨
床において報告されており、ＧＡＢＡ系薬物は重要な治
療法の１つとして抗痴呆薬の開発が進められている。

［Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒ＋＋＋ａｃｏｌｏｇｙ　　７８
ｔ　　１０４−１１１　（１９８２）＋ＫｕｒＩＩｅ　
Ｍｅｄ、　　Ｊ、　３１．１：１５−１４３　（１９８
４）、　Ｃ１ｉ。

ＩＥ　ｖａｌ、　９　、　６７３　（１９８１）］、又
抗てんかん薬及び抗痙彎薬においても、゛作用機序の１
つとしてＧＡＢＡの重要性が述べられている（薬局　３
８．　３６１〜３６９及び３７１〜３７４　（１９８７
）］、　　ＬかしながらＧＡＢＡは脳・血液関門を通過
し難く、ＧＡＢＡを薬剤として投４してもその薬理的な
効果発現は弱い。

従ってＧＡＢＡの薬理効果をより有効に発現させる、Ｇ
ＡＢＡの脳内移行性を高める薬剤は抗痴呆薬及び抗痙季
・てんかん薬としての有用性が高い。

本発明化合物の脳内ＧＡＢＡ上昇作用はアニラセタム及
びパルプロ酸よりも強い。抗アノキシア作用は７ニラセ
タム及びホパテよりも強く、又抗健忘効果も示したこと
から、本発明化合物は脳代謝賦活薬・脳保護薬及び脳機
能改潴薬として有用である。更に、ＧＡＢＡ上昇作用に
伴ない抗痙中作用及び脳波徐波化作用を示すことから抗
てんかん薬・抗痙！薬としても有用である。又急性毒性
試験の結果マウスのＬＤ９．は５０００ｎｇ／ｋｇ前後
であり、かなり毒性の低い化合物であることが分かった
。

【図面の簡単な説明】

第１図はマウスの脳内ＧＡＢＡ濃度を示すグラフ、ｆｊ
ＩＩ２図はマウスの脳内ＧＡＢＡ濃度曲濃度曲線全面積
グラフ、第３図はマウスの抗７ノキシ７作用を示すグラ
フ、第４図はラットにおける抗健忘作用を示すグラフで
ある。 （以　上） 出　願　人　　大′ＩＩＩ薬品工業株式会社代　　理　
　人　　　弁理士　　１）　村　　　巌りう 図 本発明化合物、アニラセタム及びＧＡＢＡ投与後投与中
ス脳内ＧＡＢＡ濃度 薬物投与後の各位はｗｅａｎ　：！：Ｓ、Ｄ、　（μ＋
ｏｏｌ／ｇｗｅｔ　ｓ＋ｅｉＨＭ）を示す、又Ｘ帯の部
分はコントロールのＧＡＢＡレベルを示す、有意差検定
にはｔｗｏ−ｔａｉｌｅｄ　　Ｓ　Ｌｕｄｅｎｔ″５ｔ
−ｔｅｓｔを使用　（本：ρ＜０．０１．　　草本：　
ｐ＜ｏ、ｏｏｉ）５う 図 第 図 本発明化合物、アニラセタム及びＧＡＢＡ投与後投与中
ＧＡＢＡ濃度曲濃度曲線 全面積化合物　：　　２．４　ｍｍｏｌ／ｋｇ、　ｉ、
ｐ。 アニラセタム　：　　４．８　ＩＩＬＩＩｏｌ／ｋｇｔ
　ｉ、ｐ。 ＧＡＢＡ　　　　：　　４．８ｍｍｏｌ／ｋｇ、　ｉ、
ｐ。 本発明化合物、アニラセタム、ホパテ及びパルプロ酸の
マウス抗アノキシア作用 低酸素下　（Ｎ２９６％、０□４％、常圧）における生
存時間測定、試験は薬物経口投与後１時間に実施Ｃ：対
照群０，５％ＣＭＣ，Ｈ：ホパテ３００呵／　ｋｇｙ　
ｉ、ｐ−有意差の検定にはｔ検定を使用　（本：　ｐｒ
ｏ、０５．　　＊　本：　ｐ＜ｏ、ｏｉ、　　木本＊：
　ｐ＜０．０（Ｈ）ンβ 図 手 続 補 正置 平成元年１０月　６　日 昭和６３年、特許願第２００９９８号 ２、発明の名称 １−（２−フロビルペンタメイル）−２−ピロリジノン
及びそれを含有する医薬組成物 ３、補正をする者 事件との関係　　　　特許出願人 大鵬薬品工業株式会社 ４、代理人 〒５３０大阪府大阪市北区曽根崎１丁目２番８号本発明
化合物、アニラセタム及びホバテのラットにおけるスコ
ポラミン健忘改善作用 スコポラミン（０，５ｍｇ／ｋｇ、　ｓ、ｃ、）を獲得
試行３０分前に投与し、各薬物は獲得試行直後に経ロ投
与 ○：対照群動物の反応潜時 ・：薬物投与群動物の反応潜時 Ｃ：対照群 ６、補正の対象 ７、補正の内容 （１）明細暑中第１５真第１０〜１２行「静脈内投与後
１５分から１時間にわたって皮質及び海鳥脳波の除波作
用を観察したところ。皮質及び」を 「静脈内投与後皮質及び海馬脳波の除波作用を観察した
ところ、１５分から１時間にわたって皮質及び」に訂正
します。 （以　上）

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）１−（２−プロピルペンタノイル）−２−ピロリ
   ジノン。
2. （２）１−（２−プロピルペンタノイル）−２−ピロリ
   ジノンを含有する脳代謝賦活剤。
3. （３）１−（２−プロピルペンタノイル）−２−ピロリ
   ジノンを含有する脳保護剤。
4. （４）１−（２−プロピルペンタノイル）−２−ピロリ
   ジノンを含有する脳機能改善剤。