JPH0248585A - リン脂質誘導体及びその製造方法 - Google Patents
リン脂質誘導体及びその製造方法Info
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- JPH0248585A JPH0248585A JP63197959A JP19795988A JPH0248585A JP H0248585 A JPH0248585 A JP H0248585A JP 63197959 A JP63197959 A JP 63197959A JP 19795988 A JP19795988 A JP 19795988A JP H0248585 A JPH0248585 A JP H0248585A
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は、薬理学的に有効な新規なリン脂質誘導体及び
その製造方法に関する。
その製造方法に関する。
（従来の技術）
細胞膜の脂質中には下記の構造式：
（式中、Ｒ１はアルキル基を示し、Ｒ２は不飽和炭化水
素基を示す。）で表されるリン脂質化合物が多く存在し
ており、生体内酸化反応により、式中の２位の不飽和炭
化水素基Ｒ２が種々の官能基に置換され、薬理学的に有
効である化合物が生成する。
素基を示す。）で表されるリン脂質化合物が多く存在し
ており、生体内酸化反応により、式中の２位の不飽和炭
化水素基Ｒ２が種々の官能基に置換され、薬理学的に有
効である化合物が生成する。
そのような化合物の合成方法として、Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆＯｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、 ５２．５
４７８〜５４８０ （１９８７）に、下記化合物の合成
方法が記載されている。
ｏｆＯｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、 ５２．５
４７８〜５４８０ （１９８７）に、下記化合物の合成
方法が記載されている。
ＣＨｚＯＣＯ（ＣＨｚ） ｐＣＨｚ
ＣＨＯＣＯ（ＣＩ（ｚ）、Ｃ）ｌｚｏｌｌ （Ｉ
Ｉ＝７．１０）ＣＨ２ＯＰＯ３（ＣＨ２）Ｊ（ＣＨｔ）
３（発明が解決しよう、とする課題） しかしながら、その韻文は、２位に末端ヒドロキシル基
の脂肪酸が付加したリン脂質誘導体の合成法であり、２
位に末端アルデヒド及び１，３−ジオキソランの脂肪酸
が付加したリン脂質誘導体は未だ合成されていない。
Ｉ＝７．１０）ＣＨ２ＯＰＯ３（ＣＨ２）Ｊ（ＣＨｔ）
３（発明が解決しよう、とする課題） しかしながら、その韻文は、２位に末端ヒドロキシル基
の脂肪酸が付加したリン脂質誘導体の合成法であり、２
位に末端アルデヒド及び１，３−ジオキソランの脂肪酸
が付加したリン脂質誘導体は未だ合成されていない。
本発明の目的は、前記式中の２位に官能基を有する新規
なリン脂質誘導体及びその製造方法を提供することにあ
る。
なリン脂質誘導体及びその製造方法を提供することにあ
る。
（課題を解決するための手段）
本発明の薬理学的に有効な新規なリン脂質誘導体は次の
構造式（１）で表されるような２位に末端アルデヒドの
脂肪酸を有する化合物である。
構造式（１）で表されるような２位に末端アルデヒドの
脂肪酸を有する化合物である。
Ｃ１ｌ□ＱＣ（Ｃ）Ｉ Ｚ） １．ｌＣ１＋ ３（式中
、ｍは１〜２２、ｎは１〜２２である。）また、本発明
は次の一般式： （式中、ｍは１〜２２、ｎは１〜２２である）で表され
るような２位に特定の１，３−ジオキソランの置換基を
有する化合物である。
、ｍは１〜２２、ｎは１〜２２である。）また、本発明
は次の一般式： （式中、ｍは１〜２２、ｎは１〜２２である）で表され
るような２位に特定の１，３−ジオキソランの置換基を
有する化合物である。
上記（１）、（ＩＩ）の式中、ｍは１〜２２、ｎは１〜
２２であるが、この範囲外では薬理学的な有効性に乏し
い。
２２であるが、この範囲外では薬理学的な有効性に乏し
い。
本発明のリン脂質誘導体（１）および（ＩＩ）は、以下
に記載する方法によって製造することができる。
に記載する方法によって製造することができる。
すなわち、次の一般式
％式％
（式中、ｍは１〜２２である。）
で表されるｌ−モノアシル−３−グリセロホスホリルコ
リン（ＩＩＩ）を３級アミンの存在下で、次の一般式： （式中、ｎは１〜２２である。） で表される保護基を存する脂肪酸無水物と反応させ、式
（ＩＩ）の化合物を得る。次に酸処理を行うことで、保
護基を脱離させ、目的とするリン脂質（１）を得る。
リン（ＩＩＩ）を３級アミンの存在下で、次の一般式： （式中、ｎは１〜２２である。） で表される保護基を存する脂肪酸無水物と反応させ、式
（ＩＩ）の化合物を得る。次に酸処理を行うことで、保
護基を脱離させ、目的とするリン脂質（１）を得る。
合成経路を下図に示す。
（Ｉｌｌ）
（ＩＩ）
（式中、ｍは１〜２２、ｎは１〜２２である。）第１工
程の反応における反応温度及び反応時間は通常は１０〜
１００℃、２〜４８時間であるが、より好ましくは４０
〜７０℃で、２〜８時間である。１０℃未満又は２時間
未満では未反応物が多く、１００℃を超えたり４８時間
を超える場合は副生成物が多くなるなどで収率が低下す
る。第２工程の酸処理については、反応温度及び反応時
間は、通常０°Ｃ〜７０℃、０．５〜１０時間であるが
、より好ましくは３０〜５０℃、１〜５時間である。０
℃未満又は０．５時間未満では未反応物が多り、７０℃
を超えたり１０時間を超える場合は副生成物が多くなる
などで収率が低下する。
程の反応における反応温度及び反応時間は通常は１０〜
１００℃、２〜４８時間であるが、より好ましくは４０
〜７０℃で、２〜８時間である。１０℃未満又は２時間
未満では未反応物が多く、１００℃を超えたり４８時間
を超える場合は副生成物が多くなるなどで収率が低下す
る。第２工程の酸処理については、反応温度及び反応時
間は、通常０°Ｃ〜７０℃、０．５〜１０時間であるが
、より好ましくは３０〜５０℃、１〜５時間である。０
℃未満又は０．５時間未満では未反応物が多り、７０℃
を超えたり１０時間を超える場合は副生成物が多くなる
などで収率が低下する。
一般式（ＩＩＩ）で表される１−舌ノアシルー３グリセ
ロホスホリルコリンとしては、例えば１プロピオニル−
３−グリセロホスホリルコリン、■−ヘキサノイルー３
−グリセロホスホリルコリン、１−ノナノイル−３−グ
リセロホスホリルコリン、ｌ−ドデカノイル−３−グリ
セロホスホリルコリン、１−テトラデカノイル−３−グ
リセロホスホリルコリン、１−ヘキサデカノイル−３グ
リセロホスホリルコリン、■−オクタデカノイルー３−
グリセロホスホリルコリン、１−エイコサノイル−３−
グリセロホスホリルコリン、１−トコナノイル−３−グ
リセロホスホリルコリンなどが挙げられる。
ロホスホリルコリンとしては、例えば１プロピオニル−
３−グリセロホスホリルコリン、■−ヘキサノイルー３
−グリセロホスホリルコリン、１−ノナノイル−３−グ
リセロホスホリルコリン、ｌ−ドデカノイル−３−グリ
セロホスホリルコリン、１−テトラデカノイル−３−グ
リセロホスホリルコリン、１−ヘキサデカノイル−３グ
リセロホスホリルコリン、■−オクタデカノイルー３−
グリセロホスホリルコリン、１−エイコサノイル−３−
グリセロホスホリルコリン、１−トコナノイル−３−グ
リセロホスホリルコリンなどが挙げられる。
酸無水物（ＩＶ）は以下の方法により得ることができる
。合成経路を下図に示す。
。合成経路を下図に示す。
ＩＯ□Ｃ（ＣＨ２）ｌｌＣＩＩＯ＋ ＨＯＣＩＩ□Ｃ
Ｉ（２０＋１（ＩＶ） （式中、ｎは１〜２２である。） 最初の付加反応に於ける反応温度及び、反応時間は、通
常３０〜１００℃、１〜１０時間であるが、より好まし
くは６０〜９０℃、５〜８時間である。３０℃未満又は
１時間未満では未反応物が多く 、１００℃を超えたり
１０時間を超える場合は副生成物が多くなるなどで収率
が低下する。
Ｉ（２０＋１（ＩＶ） （式中、ｎは１〜２２である。） 最初の付加反応に於ける反応温度及び、反応時間は、通
常３０〜１００℃、１〜１０時間であるが、より好まし
くは６０〜９０℃、５〜８時間である。３０℃未満又は
１時間未満では未反応物が多く 、１００℃を超えたり
１０時間を超える場合は副生成物が多くなるなどで収率
が低下する。
酸無水物化の反応は、通常１０〜７０℃、１〜２４時間
であるが、より好ましくは３０〜５０℃、３〜１２時間
である。１０℃未満又は１時間未満では未反応物が多り
、７０°Ｃを超えたり２４時間を超える場合は副生成物
が多くなるなどで収率が低下する。
であるが、より好ましくは３０〜５０℃、３〜１２時間
である。１０℃未満又は１時間未満では未反応物が多り
、７０°Ｃを超えたり２４時間を超える場合は副生成物
が多くなるなどで収率が低下する。
酸無水物（ＩＶ）としては、１，３−ジオキソラン−２
−プロピオン酸無水物、１．３−ジオキソラン−２−ヘ
キサン酸無水物１、ｌ、３−ジオキソラン−２−オクタ
ン酸無水物、１．３−ジオキソラン２−ノナン酸無水物
、１．３−ジオキソラン−２−デカン酸無水物、１．３
−ジオキソラン−２−ドデカン酸無水物、１．３−ジオ
キソラン−２−テトラデカン酸無水物、１．３−ジオキ
ソラン−２−ヘキサデカン酸無水物、１，３−ジオキソ
ラン−２−オクタデカン酸無水物、１，３−ジオキソラ
ン−２−エイコサン酸無水物、１．３−ジオキソラン−
２トコサン酸無水物などが挙げられる。
−プロピオン酸無水物、１．３−ジオキソラン−２−ヘ
キサン酸無水物１、ｌ、３−ジオキソラン−２−オクタ
ン酸無水物、１．３−ジオキソラン２−ノナン酸無水物
、１．３−ジオキソラン−２−デカン酸無水物、１．３
−ジオキソラン−２−ドデカン酸無水物、１．３−ジオ
キソラン−２−テトラデカン酸無水物、１．３−ジオキ
ソラン−２−ヘキサデカン酸無水物、１，３−ジオキソ
ラン−２−オクタデカン酸無水物、１，３−ジオキソラ
ン−２−エイコサン酸無水物、１．３−ジオキソラン−
２トコサン酸無水物などが挙げられる。
また、本発明の製造方法において第１工程で用いる三級
アミンとしては、トリエチルアミン、トリンチルアミン
、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどが挙げら
れる。第２工程の酸処理に用いる酸としては、塩酸、硫
酸、酢酸、トリフロロ酢酸、リン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸すどが挙げられる。
アミンとしては、トリエチルアミン、トリンチルアミン
、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどが挙げら
れる。第２工程の酸処理に用いる酸としては、塩酸、硫
酸、酢酸、トリフロロ酢酸、リン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸すどが挙げられる。
反応終了後、反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲル
クロマトグラフィ等の分離手段により精製することで、
目的物（１）または（ＩＩ）の純品を得ることができる
。
クロマトグラフィ等の分離手段により精製することで、
目的物（１）または（ＩＩ）の純品を得ることができる
。
（発明の効果）
本発明のリン脂質誘導体は新規な物質であり、免疫賦活
剤としての効力を有し、薬理学的に掻めて有用な化合物
である。
剤としての効力を有し、薬理学的に掻めて有用な化合物
である。
また、本発明の新規なリン脂質誘４体の製造方法は、少
ない工程数で、しかも容易に入手できる原料を使用して
、高収率・高純度で前記リン脂質誘導体を得ることがで
き、工業的に極めて有用な製法である。
ない工程数で、しかも容易に入手できる原料を使用して
、高収率・高純度で前記リン脂質誘導体を得ることがで
き、工業的に極めて有用な製法である。
（実施例）
以下、実施例及び比較例をあげて本発明をさらに具体的
に説明する。
に説明する。
実施例１
攪拌子の入った２００ｍｆｆ１活栓付ナス形フラスコに
、６−オキソヘキサン酸７．０１ｇ、、ｐ−）ルエンス
ルホン酸６３．５■、エチレングリコール１０．１ｇ及
びベンゼン１００＋＋＋ｆを導入し、６時間還流した。
、６−オキソヘキサン酸７．０１ｇ、、ｐ−）ルエンス
ルホン酸６３．５■、エチレングリコール１０．１ｇ及
びベンゼン１００＋＋＋ｆを導入し、６時間還流した。
反応終了後、水洗し、減圧下でベンゼンを留去した。次
いで、反応混合物をシリカゲルカラムクロマト（展開？
ｆｆｌ；ｎ−ヘキサン：ジエチルエーテル＝６０：４０
（容積比））で分離したところ、１，３−ジオキソラン
−２−ペンタン酸７．９８ ｇ （８５，０％）を得た
。
いで、反応混合物をシリカゲルカラムクロマト（展開？
ｆｆｌ；ｎ−ヘキサン：ジエチルエーテル＝６０：４０
（容積比））で分離したところ、１，３−ジオキソラン
−２−ペンタン酸７．９８ ｇ （８５，０％）を得た
。
攪拌子の入った１００ ｍｌ活栓付ナス型フラスコに１
．３−ジオキソラン−２−ペンタン酸５．７２ｇ、Ｎ。
．３−ジオキソラン−２−ペンタン酸５．７２ｇ、Ｎ。
Ｎ′−ジシクロへキシルカルボジイミド３．５１ｇ及び
、四塩化炭素５０−を導入し、室温で１５時間、反応さ
せた。反応終了後、析出する白色固体を濾過により除去
して、１．３−ジオキソラン−２−ペンタン酸無水物の
四塩化炭素溶液を得た。
、四塩化炭素５０−を導入し、室温で１５時間、反応さ
せた。反応終了後、析出する白色固体を濾過により除去
して、１．３−ジオキソラン−２−ペンタン酸無水物の
四塩化炭素溶液を得た。
適量の四塩化炭素溶液を採集し、減圧下で四塩化炭素を
留去したところ、１．３−ジオキソラン−２−ペンタン
酸無水物２．Ｏｌｇを得た。これに、１−ヘキサデカノ
イル−３−グリセロホスホリルコリン１．４８ｇ、 Ｎ
、 Ｎ ’−ジメチルアミノピリジン０゜７４５ｇ及び
、クロロホルムｌ Ｑ ｍｌを加え、室温で６時間攪拌
した。反応終了後、シリカゲルカラムクロマト（展開液
；クロロホルム：メタノールニアＮアンモニア水＝６０
：２０：３（容積比））により分離精製を行い、目的と
する１−ヘキサデカノイル−２−（Ｌ３−ジオキソラン
−２−ペンタノイル）−３−グリセロホスホリルコリン
１．６８ｇ（収率８６．４％）を得た。
留去したところ、１．３−ジオキソラン−２−ペンタン
酸無水物２．Ｏｌｇを得た。これに、１−ヘキサデカノ
イル−３−グリセロホスホリルコリン１．４８ｇ、 Ｎ
、 Ｎ ’−ジメチルアミノピリジン０゜７４５ｇ及び
、クロロホルムｌ Ｑ ｍｌを加え、室温で６時間攪拌
した。反応終了後、シリカゲルカラムクロマト（展開液
；クロロホルム：メタノールニアＮアンモニア水＝６０
：２０：３（容積比））により分離精製を行い、目的と
する１−ヘキサデカノイル−２−（Ｌ３−ジオキソラン
−２−ペンタノイル）−３−グリセロホスホリルコリン
１．６８ｇ（収率８６．４％）を得た。
マススペクトル、赤外スペクトル及び元素分析の結果は
次の通りであった。
次の通りであった。
マススペクトル（ｍ／ｚ） ： ６５２ （（Ｍ＋Ｈ
）” ）１２５０〜１３００ （Ｐ＝０） １７４０ （Ｃ＝Ｏ） 元素分析： （計算値） ： Ｃ５８，９６％ ８ ９．６１％ Ｎ ２．１５％ Ｐ ４．７５％ （実測値） ： Ｃ５８，９８％ １１１１．０１％
Ｎ ２．０１％ Ｐ ４．５１％なお、リン脂質
の２位の炭素のエステル結合を特巽的に分解する酵素を
用いて、２位の炭素に結合した基を確認した。
）” ）１２５０〜１３００ （Ｐ＝０） １７４０ （Ｃ＝Ｏ） 元素分析： （計算値） ： Ｃ５８，９６％ ８ ９．６１％ Ｎ ２．１５％ Ｐ ４．７５％ （実測値） ： Ｃ５８，９８％ １１１１．０１％
Ｎ ２．０１％ Ｐ ４．５１％なお、リン脂質
の２位の炭素のエステル結合を特巽的に分解する酵素を
用いて、２位の炭素に結合した基を確認した。
上記の方法で合成した化合物１００ｍｇを、へび毒ホス
ホリパーゼＡｘ（ＩＩａｊａ ｎａｊａ ｖｅｎｏｍ；
ＳＩＧＭＡ Ｃｂｅｍ。
ホリパーゼＡｘ（ＩＩａｊａ ｎａｊａ ｖｅｎｏｍ；
ＳＩＧＭＡ Ｃｂｅｍ。
Ｃｏｒｐ、） ０．３ｎｖ、５％ＣａＣ１ｚ水溶液０．
１ｍｌ及びエチルエーテル１０ｍ１の混合液に加え、室
温で１晩１４”Ｊ拌して反応させた。反応後、シリカゲ
ル薄層クロマトグラフィー（展開液；クロロホルム：メ
タノール：水＝６５：２５： ４ （容積比））で分離
した。１Ｎ。
１ｍｌ及びエチルエーテル１０ｍ１の混合液に加え、室
温で１晩１４”Ｊ拌して反応させた。反応後、シリカゲ
ル薄層クロマトグラフィー（展開液；クロロホルム：メ
タノール：水＝６５：２５： ４ （容積比））で分離
した。１Ｎ。
値０．９０付近の脂肪酸成分のスポットを分取してメタ
ノールで抽出した。この脂肪酸成分を常法によりメチル
エステル化した後、ガスクロマトグラフィーで分析した
結果、本実験で得られたリン脂質の２位の炭素に結合し
ていたと考えられる１、３−ジオキソラン−２−ペンタ
ン酸は９０．７％であった。
ノールで抽出した。この脂肪酸成分を常法によりメチル
エステル化した後、ガスクロマトグラフィーで分析した
結果、本実験で得られたリン脂質の２位の炭素に結合し
ていたと考えられる１、３−ジオキソラン−２−ペンタ
ン酸は９０．７％であった。
以上の分析結果より、１−ヘキサデカノイル−２−（１
，３−ジオキソラン−２−ペンタノイル）３−グリセロ
ホスボリルコリンが合成されていることを確認した。
，３−ジオキソラン−２−ペンタノイル）３−グリセロ
ホスボリルコリンが合成されていることを確認した。
実施例２
６−オキソヘキサン酸の代わりに、９−オキソノナン酸
５．２７ ｇを用い、他の試薬は実施例１のモ。
５．２７ ｇを用い、他の試薬は実施例１のモ。
ル比に従い適量を用い、実験方法を実施例１に従ったと
ころ、■、３−ジオキソランー２−オクタン酸５．３９
ｇ（収率８１．４％）を得た。
ころ、■、３−ジオキソランー２−オクタン酸５．３９
ｇ（収率８１．４％）を得た。
１．３−ジオキソラン−２−オクタン酸を実施例１に従
い酸無水物化した。
い酸無水物化した。
■−ヘキサデカノイルー３−グリセロホスホリルコリン
の代わりに、１−オクタデカノイル−３−グリセロホス
ホリルコリン１．５１ ｇを用い、他の試薬は、実施例
１のモル比に従い適量を用いた。
の代わりに、１−オクタデカノイル−３−グリセロホス
ホリルコリン１．５１ ｇを用い、他の試薬は、実施例
１のモル比に従い適量を用いた。
但し、１．３−ジオキソラン−２−ペンタン酸無水物の
代わりに、１．３−ジオキソラン−２−オクタン酸無水
物を使用した。実験方法を実施例１と同様に行ったとこ
ろ、■−オクタデカノイルー２−（１，３−ジオキソラ
ン−２−オクタノイル）−３−グリセロホスホリルコリ
ン１．６０ｇ（収率７６．９％）を得た。
代わりに、１．３−ジオキソラン−２−オクタン酸無水
物を使用した。実験方法を実施例１と同様に行ったとこ
ろ、■−オクタデカノイルー２−（１，３−ジオキソラ
ン−２−オクタノイル）−３−グリセロホスホリルコリ
ン１．６０ｇ（収率７６．９％）を得た。
マススペクトル、赤外スペクトル及び元素分析の結果は
次の通りであった。
次の通りであった。
マススペクトル（ｍ／ｚ） ： ７２２ （ＣＭ＋
Ｈ）’ ）１２５０〜１３００ （Ｐ、０） １７４０ （Ｃ＝０） 元素分析： Ｃ，Ｈ，Ｎ、 Ｐ （計算値） ： Ｃ６１，５５％ Ｈ１０，０７％Ｎ
１．９４％ Ｐ ４．２９％（実測値） ：
Ｃ６０，０１％ Ｈ１０，５９％Ｎ ２．５３％
Ｐ ４．１１％得られたリン脂質の２位の炭素に
結合したと考えられる１、３−ジオキソラン−２−オク
タン酸を実施例１に従ってガスクロマトグラフィーで分
析した結果、９６．１％であった。
Ｈ）’ ）１２５０〜１３００ （Ｐ、０） １７４０ （Ｃ＝０） 元素分析： Ｃ，Ｈ，Ｎ、 Ｐ （計算値） ： Ｃ６１，５５％ Ｈ１０，０７％Ｎ
１．９４％ Ｐ ４．２９％（実測値） ：
Ｃ６０，０１％ Ｈ１０，５９％Ｎ ２．５３％
Ｐ ４．１１％得られたリン脂質の２位の炭素に
結合したと考えられる１、３−ジオキソラン−２−オク
タン酸を実施例１に従ってガスクロマトグラフィーで分
析した結果、９６．１％であった。
以上の分析結果より、１−オクタデカノイル２−（１３
−ジオキソラン−２−オクタノイル）３−グリセロホス
ホリルコリンが合成されていることが確かめられた。
−ジオキソラン−２−オクタノイル）３−グリセロホス
ホリルコリンが合成されていることが確かめられた。
実施例３
６−オキソヘキサン酸の代わりに１２−オキソドデカン
酸１０．９１ｇを用い、他の試薬は実施例１のモル比に
従い適量を使用した。実験方法を実施例１に従ったとこ
ろ、１．３−ジオキソラン−２−ウンデカン酸１１．３
５ｇ （収率８６．２９％）を得た。
酸１０．９１ｇを用い、他の試薬は実施例１のモル比に
従い適量を使用した。実験方法を実施例１に従ったとこ
ろ、１．３−ジオキソラン−２−ウンデカン酸１１．３
５ｇ （収率８６．２９％）を得た。
１．３−ジオキソラン−２−ウンデカン酸を実施例１に
従い酸無水物化した。
従い酸無水物化した。
１−ヘキサデカノイル−３−グリセロホスホリルコリン
の代わりに１−ドデカノイル−３−グリセロホスホリル
コリン１．３２ｇ用い、他の試薬は実施例１のモル比に
従い適量を用いた。但し、１．３ジオキソラン−２−ペ
ンタン酸無水物の代わりに１３−ジオキソラン−２−ウ
ンデカン酸無水物を使用し、実験方法を実施例１と同様
に行ったところ、１−ドデカノイル−２−（１，３−ジ
オキソラン−２−ウンデカノイル）−３−グリセロホス
ホリルコリン１ 、６５ｇ （収率８０．８％）を得た
。
の代わりに１−ドデカノイル−３−グリセロホスホリル
コリン１．３２ｇ用い、他の試薬は実施例１のモル比に
従い適量を用いた。但し、１．３ジオキソラン−２−ペ
ンタン酸無水物の代わりに１３−ジオキソラン−２−ウ
ンデカン酸無水物を使用し、実験方法を実施例１と同様
に行ったところ、１−ドデカノイル−２−（１，３−ジ
オキソラン−２−ウンデカノイル）−３−グリセロホス
ホリルコリン１ 、６５ｇ （収率８０．８％）を得た
。
マススペクトル、赤外スペクトル及び元素分析の結果は
次の通りであった。
次の通りであった。
マススペクトル（ｍ／ｚ） ： ６８０ （（Ｍ＋
トＩ〕゛）１２５０〜１３００ （Ｐ＝０） １７４０ （Ｃ工０） 元素分析：Ｃ，Ｈ，Ｎ、 Ｐ （計算値）： Ｃ６０，０５％ Ｈ９，８０％Ｎ
２．０６％ Ｐ ４．５５％（実測値） ：
Ｃ５９，９１％ １１１０．５１％Ｎ １．８１％
Ｐ ４．２１％得られたリン脂質の２位の炭素に結
合していたと考えられる１、３−ジオキソラン−２−ウ
ンデカン酸を実施例１に従ってガスクロマトグラフィで
分析した結果、９２．３％であった。
トＩ〕゛）１２５０〜１３００ （Ｐ＝０） １７４０ （Ｃ工０） 元素分析：Ｃ，Ｈ，Ｎ、 Ｐ （計算値）： Ｃ６０，０５％ Ｈ９，８０％Ｎ
２．０６％ Ｐ ４．５５％（実測値） ：
Ｃ５９，９１％ １１１０．５１％Ｎ １．８１％
Ｐ ４．２１％得られたリン脂質の２位の炭素に結
合していたと考えられる１、３−ジオキソラン−２−ウ
ンデカン酸を実施例１に従ってガスクロマトグラフィで
分析した結果、９２．３％であった。
以上の分析結果より、■−ドデカノイルー２（１，３−
ジオキソラン−２−ウンデカノイル）−３−グリセロホ
スホリルコリンが合成されていることが確かめられた。
ジオキソラン−２−ウンデカノイル）−３−グリセロホ
スホリルコリンが合成されていることが確かめられた。
実施例４
実施例１より得られた１−ヘキサデカノイルー２−（Ｌ
３−ジオキソラン−２−ペンタノイル）３−グリセロホ
スホリルコリン０．７８１ｇ及び、８０％酢酸水溶液５
０−を、攪拌子のはいいった１００ ｍ７活栓付ナス型
フラスコに導入し、４０°Ｃで３時間反応させた。
３−ジオキソラン−２−ペンタノイル）３−グリセロホ
スホリルコリン０．７８１ｇ及び、８０％酢酸水溶液５
０−を、攪拌子のはいいった１００ ｍ７活栓付ナス型
フラスコに導入し、４０°Ｃで３時間反応させた。
反応終了後、反応混合液を濃縮し、シリカゲルカラムク
ロマト（展開液；メタノール）を用いて分離した。その
結果、１−ヘキサデカノイル−２（６−オキソヘキサノ
イル）−３−グリセロホスホリルコリン０．５７２ｇ（
収率７８．５％）を得た。
ロマト（展開液；メタノール）を用いて分離した。その
結果、１−ヘキサデカノイル−２（６−オキソヘキサノ
イル）−３−グリセロホスホリルコリン０．５７２ｇ（
収率７８．５％）を得た。
マススペクトル、赤外スペクトル及び元素分析の結果は
次の通りであった。
次の通りであった。
マススペクトル（ｍ／ｚ） ： ６０８ （（Ｍ
＋ Ｈ）” ）元素分析：Ｃ，Ｈ，Ｎ、 Ｐ （計算値） ： Ｃ５９，２８％ Ｎ ２．３１％ （実測値）： Ｃ５８，５１％ （Ｃ〜）１：アルデヒド） ＩＩ ９．６４％ Ｐ ５．１０％ Ｈ１０，５１％ Ｎ ２．０１％ Ｐ ５．０１％得られたリン脂
質の２位に結合していたと考えられる６−オキソヘキサ
ン酸を実施例１に従ってガスクロマトグラフィで分析し
た結果９０．８％であった。
＋ Ｈ）” ）元素分析：Ｃ，Ｈ，Ｎ、 Ｐ （計算値） ： Ｃ５９，２８％ Ｎ ２．３１％ （実測値）： Ｃ５８，５１％ （Ｃ〜）１：アルデヒド） ＩＩ ９．６４％ Ｐ ５．１０％ Ｈ１０，５１％ Ｎ ２．０１％ Ｐ ５．０１％得られたリン脂
質の２位に結合していたと考えられる６−オキソヘキサ
ン酸を実施例１に従ってガスクロマトグラフィで分析し
た結果９０．８％であった。
以上の分析結果より、■−ヘキサデカノイルー２−（６
−オキソヘキサノイル）−３−グリセロホスホリルコリ
ンが合成されていることが確かめられた。
−オキソヘキサノイル）−３−グリセロホスホリルコリ
ンが合成されていることが確かめられた。
実施例５
実施例２より得られた１−オクタデカノイル２−（１，
３−ジオキソラン−２−オクタノイル）−３−グリセロ
ホスホリルコリン０．６３７ｇを、実施例４に従い実験
操作を行ったところ、■−オクタデカノイルー２−（９
−オキソノナノイル）−３−グリセロホスホリルコリン
０．４６０ｇ（収率７６．９％）を得た。
３−ジオキソラン−２−オクタノイル）−３−グリセロ
ホスホリルコリン０．６３７ｇを、実施例４に従い実験
操作を行ったところ、■−オクタデカノイルー２−（９
−オキソノナノイル）−３−グリセロホスホリルコリン
０．４６０ｇ（収率７６．９％）を得た。
マススペクトル、赤外スペクトル、元素分析の結果は次
の通りであった。
の通りであった。
マススペクＩ・ル（ｍ／ｚ） ： ６７８ （ＣＭ
＋ Ｈ）” ）１７４０ （Ｃ＝Ｏ） ２７１０ （Ｃ−Ｈ，アルデヒド）元素分析：
Ｃ，Ｈ，Ｎ、 Ｐ （計算値） ： Ｃ６２，００％ ８１０．１３％Ｎ
２．０７％ Ｐ ４．５７％（実測値）： Ｃ
６０，２３％ １１１０．３１％Ｎ ２．２１％
Ｐ ４．３３％得られたリン脂質の２位に結合してい
たと考えられる９−オキソノナン酸を実施例１に従って
ガスクロマトグラフィで分析した結果、９３．１％であ
った。
＋ Ｈ）” ）１７４０ （Ｃ＝Ｏ） ２７１０ （Ｃ−Ｈ，アルデヒド）元素分析：
Ｃ，Ｈ，Ｎ、 Ｐ （計算値） ： Ｃ６２，００％ ８１０．１３％Ｎ
２．０７％ Ｐ ４．５７％（実測値）： Ｃ
６０，２３％ １１１０．３１％Ｎ ２．２１％
Ｐ ４．３３％得られたリン脂質の２位に結合してい
たと考えられる９−オキソノナン酸を実施例１に従って
ガスクロマトグラフィで分析した結果、９３．１％であ
った。
以上の分析結果より、１−オクタデカノイル−２−（９
−オキソノナノイル）−３−グリセロホスホリルコリン
が合成されていることが確かめられた。
−オキソノナノイル）−３−グリセロホスホリルコリン
が合成されていることが確かめられた。
実施例６
実施例３より得られた１−ドデカノイル−２−（ｌ、３
−ジオキソラン−２−ウンデカノイル）−３−グリセロ
ホスホリルコリン０．７０１ｇを実施例４に従い実験操
作を行ったところ、ｌ−ドデカノイル−２−（１２−オ
キソドデカノイル）−３−グリセロホスホリルコリン０
．５２３ｇ（収率７９．８％）を得た。
−ジオキソラン−２−ウンデカノイル）−３−グリセロ
ホスホリルコリン０．７０１ｇを実施例４に従い実験操
作を行ったところ、ｌ−ドデカノイル−２−（１２−オ
キソドデカノイル）−３−グリセロホスホリルコリン０
．５２３ｇ（収率７９．８％）を得た。
マススペクトル、赤外スペクトル及び元素分析の結果は
次の通りであった。
次の通りであった。
マススペクトル（ｍ／ｚ） ：６３６ （ＣＭ＋Ｈ
）” ）１７４０ （Ｃ＝Ｏ） ２７１０ （Ｃ−１１，アルデヒド）元素分析：
Ｃ，Ｈ，Ｎ、 Ｐ （計算値） ： Ｃ６０，４４％ ＩＩ ９．８５
％Ｎ ２．２０％ Ｐ ４．８７％（実測値）
： Ｃ５９，３９％ Ｈ１０，５０％Ｎ ２．２２
％ Ｐ ４．５９％得られたリン脂質の２位に結合
していたと考えられる１２−オキソドデカン酸を実施例
１に従ってガスクロマトグラフィで分析した結果、９２
．６％であった。
）” ）１７４０ （Ｃ＝Ｏ） ２７１０ （Ｃ−１１，アルデヒド）元素分析：
Ｃ，Ｈ，Ｎ、 Ｐ （計算値） ： Ｃ６０，４４％ ＩＩ ９．８５
％Ｎ ２．２０％ Ｐ ４．８７％（実測値）
： Ｃ５９，３９％ Ｈ１０，５０％Ｎ ２．２２
％ Ｐ ４．５９％得られたリン脂質の２位に結合
していたと考えられる１２−オキソドデカン酸を実施例
１に従ってガスクロマトグラフィで分析した結果、９２
．６％であった。
以上の分析結果より、１−ドデカノイル−２−（１２−
オキソドデカノイル）−３−グリセロホスホリルコリン
が合成されていることが確かめられた。
オキソドデカノイル）−３−グリセロホスホリルコリン
が合成されていることが確かめられた。
比較例１
実施例１を経由した後、実施例４により、１−ヘキサゾ
カノイル−２−（６−オキソヘキサノイル）−３−グリ
セロホスホリルコリンを得たが、実施例１においてエチ
レングリコールによるアルデヒド基の保護を省略し、１
，３−ジオキソラン−２−ペンタン酸の代わりに、６−
オキソヘキサン酸を用い、酸無水物化した後、実施例１
に従って操作を行ったところ、１−ヘキサデカノイル−
２（６−オキソヘキサノイル）−３−グリセロホスホリ
ルコリンは殆ど得られなかった。
カノイル−２−（６−オキソヘキサノイル）−３−グリ
セロホスホリルコリンを得たが、実施例１においてエチ
レングリコールによるアルデヒド基の保護を省略し、１
，３−ジオキソラン−２−ペンタン酸の代わりに、６−
オキソヘキサン酸を用い、酸無水物化した後、実施例１
に従って操作を行ったところ、１−ヘキサデカノイル−
２（６−オキソヘキサノイル）−３−グリセロホスホリ
ルコリンは殆ど得られなかった。
比較例２
実施例１において、ｌ、３−ジオキソラン−２−ペンタ
ン酸を、Ｎ、Ｎ′−ジシクロへキシルカルボジイミドに
より酸無水物化したが、その代わりにチオニルクロリド
により酸クロリド化を行い、後は、実施例１に従い実験
操作を行ったところ、１〜ヘキサデカノイル−２−（Ｌ
３−ジオキソラン−２−ヘキサノイル）−３−グリセロ
ホスホリルコリンは、非常に少ない収率１％でしか得ら
れなかった。
ン酸を、Ｎ、Ｎ′−ジシクロへキシルカルボジイミドに
より酸無水物化したが、その代わりにチオニルクロリド
により酸クロリド化を行い、後は、実施例１に従い実験
操作を行ったところ、１〜ヘキサデカノイル−２−（Ｌ
３−ジオキソラン−２−ヘキサノイル）−３−グリセロ
ホスホリルコリンは、非常に少ない収率１％でしか得ら
れなかった。
Claims (4)
- （１）次の一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、ｍは１〜２２、ｎは１〜２２である。）で表さ
れるリン脂質誘導体。 - （２）次の一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、ｍは１〜２２、ｎは１〜２２である。）で表さ
れるリン脂質誘導体。 - （３）次の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、ｍは１〜２２である。） で表される１−モノアシル−３−グリセロホスホリルコ
リンと、次の一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、ｎは１〜２２である。） で表される保護基を有する脂肪酸無水物とを三級アミン
の存在下に反応させ請求項２記載のリン脂質誘導体（I
I）を得ることを特徴とするリン脂質誘導体の製造方法
。 - （４）請求項２記載のリン脂質誘導体（II）を酸処理し
て請求項１記載のリン脂質誘導体（ I ）を得ることを
特徴とするリン脂質誘導体の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63197959A JPH0248585A (ja) | 1988-08-10 | 1988-08-10 | リン脂質誘導体及びその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63197959A JPH0248585A (ja) | 1988-08-10 | 1988-08-10 | リン脂質誘導体及びその製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0248585A true JPH0248585A (ja) | 1990-02-19 |
Family
ID=16383162
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63197959A Pending JPH0248585A (ja) | 1988-08-10 | 1988-08-10 | リン脂質誘導体及びその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0248585A (ja) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007531706A (ja) * | 2003-05-27 | 2007-11-08 | ヴァスキュラー バイオジェニックス リミテッド | 酸化脂質、ならびに炎症性の疾患および障害の治療におけるその使用 |
| US8569529B2 (en) | 2007-01-09 | 2013-10-29 | Vascular Biogenics Ltd. | High-purity phospholipids |
| US8759557B2 (en) | 2004-07-09 | 2014-06-24 | Vascular Biogenics Ltd. | Process for the preparation of oxidized phospholipids |
| US9006217B2 (en) | 2007-01-09 | 2015-04-14 | Vascular Biogenics Ltd. | High-purity phospholipids |
| US9206206B2 (en) | 2008-11-06 | 2015-12-08 | Vascular Biogenics Ltd. | Oxidized lipid compounds and uses thereof |
| US9771385B2 (en) | 2014-11-26 | 2017-09-26 | Vascular Biogenics Ltd. | Oxidized lipids |
| US10022388B2 (en) | 2014-11-26 | 2018-07-17 | Vascular Biogenics Ltd. | Oxidized lipids and treatment or prevention of fibrosis |
-
1988
- 1988-08-10 JP JP63197959A patent/JPH0248585A/ja active Pending
Cited By (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8563534B2 (en) | 2000-11-24 | 2013-10-22 | Vascular Biogenics Ltd. | Methods employing and compositions containing defined oxidized phospholipids for prevention and treatment of atherosclerosis |
| US7973023B2 (en) | 2003-05-27 | 2011-07-05 | Vascular Biogenics Ltd. | Oxidized lipids and uses thereof in the treatment of inflammatory diseases and disorders |
| JP2007531706A (ja) * | 2003-05-27 | 2007-11-08 | ヴァスキュラー バイオジェニックス リミテッド | 酸化脂質、ならびに炎症性の疾患および障害の治療におけるその使用 |
| US8802875B2 (en) | 2004-07-09 | 2014-08-12 | Vascular Biogenics Ltd. | Process for the preparation of oxidized phospholipids |
| US8759557B2 (en) | 2004-07-09 | 2014-06-24 | Vascular Biogenics Ltd. | Process for the preparation of oxidized phospholipids |
| US9006217B2 (en) | 2007-01-09 | 2015-04-14 | Vascular Biogenics Ltd. | High-purity phospholipids |
| US8569529B2 (en) | 2007-01-09 | 2013-10-29 | Vascular Biogenics Ltd. | High-purity phospholipids |
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| US9771385B2 (en) | 2014-11-26 | 2017-09-26 | Vascular Biogenics Ltd. | Oxidized lipids |
| US10022388B2 (en) | 2014-11-26 | 2018-07-17 | Vascular Biogenics Ltd. | Oxidized lipids and treatment or prevention of fibrosis |
| US10206936B2 (en) | 2014-11-26 | 2019-02-19 | Vascular Biogenics Ltd. | Oxidized lipids and treatment or prevention of fibrosis |
| US10464957B2 (en) | 2014-11-26 | 2019-11-05 | Vascular Biogenics Ltd. | Oxidized lipids and methods of use thereof |
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