DK167533B1 - Pyranobenzoxadiazolderivater, farmaceutisk praeparat omfattende samme samt fremgangsmaader til fremstilling af derivaterne - Google Patents
Pyranobenzoxadiazolderivater, farmaceutisk praeparat omfattende samme samt fremgangsmaader til fremstilling af derivaterne Download PDFInfo
- Publication number
- DK167533B1 DK167533B1 DK486089A DK486089A DK167533B1 DK 167533 B1 DK167533 B1 DK 167533B1 DK 486089 A DK486089 A DK 486089A DK 486089 A DK486089 A DK 486089A DK 167533 B1 DK167533 B1 DK 167533B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compound according
- reacted
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 192
- -1 p-toluenesulfonyloxy Chemical group 0.000 claims description 27
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 8
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 3
- UJJDEOLXODWCGK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)(C)OC(Cl)=O UJJDEOLXODWCGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 claims 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 64
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 57
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 50
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 46
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 27
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 21
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 13
- AWBOSXFRPFZLOP-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzoxadiazole Chemical compound C1=CC=CC2=NON=C21 AWBOSXFRPFZLOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- FZYAFWGKQZUGMW-UHFFFAOYSA-N 8-amino-6,6-dimethyl-7,8-dihydropyrano[2,3-f][2,1,3]benzoxadiazol-7-ol Chemical compound C1=C2C(N)C(O)C(C)(C)OC2=CC2=NON=C21 FZYAFWGKQZUGMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- TVZCRIROJQEVOT-CABCVRRESA-N Cromakalim Chemical compound N1([C@@H]2C3=CC(=CC=C3OC([C@H]2O)(C)C)C#N)CCCC1=O TVZCRIROJQEVOT-CABCVRRESA-N 0.000 description 9
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- RLFZYIUUQBHRNV-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydrooxadiazole Chemical compound C1ONN=C1 RLFZYIUUQBHRNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DWBQCEFSGHEMOA-UHFFFAOYSA-N CC1(C(C(C2=CC=3C(=CON3)C=C2O1)N)O)C Chemical compound CC1(C(C(C2=CC=3C(=CON3)C=C2O1)N)O)C DWBQCEFSGHEMOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- ITHBYOYDDWSSDP-UHFFFAOYSA-N O1CC=CC2=CC3=NON=C3C(N)=C21 Chemical compound O1CC=CC2=CC3=NON=C3C(N)=C21 ITHBYOYDDWSSDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PDQRQJVPEFGVRK-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzothiadiazole Chemical compound C1=CC=CC2=NSN=C21 PDQRQJVPEFGVRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEQKKMDUWQAZHN-UHFFFAOYSA-N 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7,8-epoxy-6h-pyrano [2,3-f] benzo-2,1,3-oxadiazole Chemical compound CC1(C)OC2=CC3=NON=C3C=C2C2C1O2 PEQKKMDUWQAZHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZKCAHQKNJXICB-UHFFFAOYSA-N 2,1-benzoxazole Chemical compound C1=CC=CC2=CON=C21 FZKCAHQKNJXICB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NOC(=N1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- GRCUTXBQHCIEEW-UHFFFAOYSA-N n-(7-hydroxy-6,6-dimethyl-7,8-dihydropyrano[2,3-f][2,1,3]benzoxadiazol-8-yl)acetamide Chemical compound C1=C2C(NC(=O)C)C(O)C(C)(C)OC2=CC2=NON=C21 GRCUTXBQHCIEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 2
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000039 preparative column chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- VMHDBXXFRKEHFZ-UHFFFAOYSA-N (8-acetamido-6,6-dimethyl-7,8-dihydropyrano[2,3-f][2,1,3]benzoxadiazol-7-yl) acetate Chemical compound C1=C2C(NC(=O)C)C(OC(C)=O)C(C)(C)OC2=CC2=NON=C21 VMHDBXXFRKEHFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDCXWDUHESIPFX-UHFFFAOYSA-N 1,1,4-trichlorobutane Chemical compound ClCCCC(Cl)Cl RDCXWDUHESIPFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- ZZZNVOGDPNCQKN-UHFFFAOYSA-N 1-(7-hydroxy-6,6-dimethyl-7,8-dihydropyrano[2,3-f][2,1,3]benzoxadiazol-8-yl)-1,3-diazinan-2-one Chemical compound OC1C(C)(C)OC2=CC3=NON=C3C=C2C1N1CCCNC1=O ZZZNVOGDPNCQKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMYXYHEMGPZJN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-isocyanatoethane Chemical compound ClCCN=C=O BCMYXYHEMGPZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQAVSDINDRNIKL-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-isocyanatopropane Chemical compound ClCCCN=C=O RQAVSDINDRNIKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMAUULKNZLEMGN-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3,5-dimethylbenzene Chemical compound CCC1=CC(C)=CC(C)=C1 LMAUULKNZLEMGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- WROPMDUJGWMIFK-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-5-nitro-1a,7b-dihydrooxireno[2,3-c]chromen-6-amine Chemical compound CC1(C)OC2=CC([N+]([O-])=O)=C(N)C=C2C2C1O2 WROPMDUJGWMIFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGMIQVNPSUHHSD-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n-(7-hydroxy-6,6-dimethyl-7,8-dihydropyrano[2,3-f][2,1,3]benzoxadiazol-8-yl)acetamide Chemical compound C1=C2C(NC(=O)CBr)C(O)C(C)(C)OC2=CC2=NON=C21 UGMIQVNPSUHHSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CBr SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVDDJQGVOFZBNX-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl carbonochloridate Chemical compound ClCCOC(Cl)=O SVDDJQGVOFZBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanatopropane Chemical compound CC(C)N=C=O GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetyl chloride Chemical compound COCC(Cl)=O JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFVWNXQPGQOHRJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl prop-2-enoate Chemical compound CC(C)COC(=O)C=C CFVWNXQPGQOHRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQBFJGWGNPHQLE-UHFFFAOYSA-N 3-(7-hydroxy-6,6-dimethyl-7,8-dihydropyrano[2,3-f][2,1,3]benzoxadiazol-8-yl)-1,3-oxazol-2-one Chemical compound CC1(C(C(C=2C(=CC=3C(=NON3)C2)O1)N1C(OC=C1)=O)O)C VQBFJGWGNPHQLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTXMEFUEBCFWCY-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropyl carbonochloridate Chemical compound ClCCCOC(Cl)=O MTXMEFUEBCFWCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNXDUQQBLISXFS-UHFFFAOYSA-N 3-oxidooxadiazol-3-ium Chemical compound [O-][N+]=1C=CON=1 NNXDUQQBLISXFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVNNWKWHLOJLOK-UHFFFAOYSA-N 5-chloropentanoyl chloride Chemical compound ClCCCCC(Cl)=O SVNNWKWHLOJLOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWSBWJHYWVSHAH-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-3-oxido-8-piperidin-1-yl-7,8-dihydropyrano[2,3-f][2,1,3]benzoxadiazol-3-ium-7-ol Chemical compound OC1C(C)(C)OC2=CC3=[N+]([O-])ON=C3C=C2C1N1CCCCC1 TWSBWJHYWVSHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZYRWTCQALJQGI-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2,2-dimethyl-7-nitro-4-piperidin-1-yl-3,4-dihydrochromen-3-ol Chemical compound OC1C(C)(C)OC2=CC([N+]([O-])=O)=C(N)C=C2C1N1CCCCC1 VZYRWTCQALJQGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKBJGWZEUWFZNK-UHFFFAOYSA-N 8-hydrazinyl-6,6-dimethyl-7,8-dihydropyrano[2,3-f][2,1,3]benzoxadiazol-7-ol Chemical compound C1=C2C(NN)C(O)C(C)(C)OC2=CC2=NON=C21 OKBJGWZEUWFZNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 101100483630 Arabidopsis thaliana UCH3 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYWKQHZQIDBPPP-UHFFFAOYSA-N N=1C=NC=2C=1C=1C(=CC=2)OC=CC=1 Chemical class N=1C=NC=2C=1C=1C(=CC=2)OC=CC=1 HYWKQHZQIDBPPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017852 NH2NH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910019093 NaOCl Inorganic materials 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 description 1
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000005250 alkyl acrylate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 150000001562 benzopyrans Chemical class 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- AOJDZKCUAATBGE-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound Br[CH2] AOJDZKCUAATBGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N butyl acrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C=C CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound F[CH2] VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N furazan Chemical compound C=1C=NON=1 JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008311 hydrophilic ointment Substances 0.000 description 1
- 230000002102 hyperpolarization Effects 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- KDUQCNHAASKMRY-UHFFFAOYSA-N n-(6,6-dimethylpyrano[2,3-f][2,1,3]benzoxadiazol-8-yl)acetamide Chemical compound C1=C2C(NC(=O)C)=CC(C)(C)OC2=CC2=NON=C21 KDUQCNHAASKMRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical group C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940051841 polyoxyethylene ether Drugs 0.000 description 1
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNXMTCDJUBJHQJ-UHFFFAOYSA-N propyl prop-2-enoate Chemical compound CCCOC(=O)C=C PNXMTCDJUBJHQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000036390 resting membrane potential Effects 0.000 description 1
- 230000000452 restraining effect Effects 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000004460 silage Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M sodium dodecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC([O-])=O BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940082004 sodium laurate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- XBWZNGNDOHEOGO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(7-hydroxy-6,6-dimethyl-7,8-dihydropyrano[2,3-f][2,1,3]benzoxadiazol-8-yl)-3-oxopyrazolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=O)N1C1C2=CC3=NON=C3C=C2OC(C)(C)C1O XBWZNGNDOHEOGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=C ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
UIV 10/900 D I
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte pyranobenzoxadia-zolderivater, farmaceutiske præparater indeholdende disse derivater, og fremgangsmåder til fremstilling af derivaterne.
5 I japansk publiceret patentansøgning nr. Sho 58-67683 (67683/1983) beskrives det, at en forbindelse (udviklingskode nr. BRL-34915) med formlen (A) “ o·
>'· ,....... J.M
IO LcH, BRL-34915 15 har blodtrykssænkende virkning på spontant hypertensive rotter.
I Br. J. Pharmac. (1986), 88, side 103-111 beskrives den mulighed, 20 at forbindelsen BRL-34915 aktiverer K+-kanalen og flytter hvilemem-branpotentiale til hyperpolari seri ngen.
Ifølge Br. J. Pharmac. (1986), 89» side 395-405 afslapper forbindelsen BRL-34915 tracheal is hos marsvin, og det foreslås, at den kan 25 anvendes som medicin til behandling af astma.
I Angiology (1987), 27, side 425-431 foreslås det, at en forbindelse til aktivering af K+-kanalen er effektiv til behandling af arrhytmi og angina pectoris.
30
Ifølge Br. J. Pharmac. (1987), 91» side 803-813 afslapper forbindelsen BRL-34915 uterus hos rotter. Af denne grund kan den være effektiv til forhindring af præmatur fødsel.
35 Ifølge DLO News ROUND-UP nr. 312 (1987) er forbindelsen BRL-34915 effektiv til medicinsk behandling af inkontinens og smerte.
Ifølge EP patentansøgning nr. 28449 og EP patentansøgning nr. 28064 kan benzopyranderivaterne, hvortil BRL-34915 hører, have uønsket 5 2 virkning på hjertevirksomheden.
Fra beskrivelsen til EP patentansøgning nr. 0.033.612 kendes pyranobenzimidazolderi vater med den generelle formel: jj 10 j ^ O Rx r7 hvilke forbindelser omtales som besiddende blodtrykssænkende virkning og således værende anvendelige til behandling eller forebyggelse af hypertension. Disse forbindelser adskiller sig imidlertid 15 fra forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse, idet disse omfatter en oxadiazolenhed, hvorimod forbindelserne ifølge EP-A- 0.033.612 omfatter en imidazolenhed. Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse udviser også blodtrykssænkende virkning, men ved meget lavere doser end de kendte forbindelser.
20
Som et resultat af intensiv forskning med hidtil ukendte forbindelser har nærværende opfindelses opfindere fundet, at hidtil ukendte pyranobenzoxadiazolderi vater har stærk blodtrykssænkende virkning. Herefter har opfinderne fuldført den foreliggende opfindelse.
25
Formålet med den foreliggende opfindelse er at tilvejebringe hidtil ukendte pyranobenzoxadiazolderivater.
Et yderligere formål med den foreliggende opfindelse er at tilveje-30 bringe fremgangsmåder til fremstilling af derivaterne ifølge opfindelsen, hvilke fremgangsmåder er ejendommelige ved det i den kendetegnende del af krav 11-18 angivne.
Endnu et formål med den foreliggende opfindelse er at tilvejebringe 35 anti hypertensive, coronar- og cerebral vasodilaterende og antiastmapræparater, hvilke præparater er ejendommelige ved det i krav 10's kendetegnende del angivne.
Endnu et formål med den foreliggende opfindelse er at tilvejebringe UIV ΙΌΙΌ33 Bl 3 metoder til behandling af hypertension, cardiovasculære forstyrrelser, cerebrovasculære forstyrrelser og astma.
De hidtil ukendte pyranobenzoxadiazolderi vater ifølge den forelig-5 gende opfindelse repræsenteres ved formlen (I)
R' V
' oc& N o ch3 15 hvor A betegner OH eller 0C(0)CH3, eller A og B betegner sammen en binding; 20 B betegner et hydrogenatom eller sammen med A en binding; 1 2 R betegner et hydrogenatom og R betegner C(0)CH, X eller C(0)- 0“M Π NHCH3 X , hvor X betegner et fluoratom, et chloratom, et bromatom, en methyl gruppe eller en methoxygruppe, og n betegner 0 eller et 25 helt tal på fra 1 til 3; 1 2 eller R og R betegner tilsammen (^^2 )m’ NH(CHg)2^(0), ((^J^gNHCiO) eller , hvor m betegner et helt tal på 4 eller 5, 30 1 2 idet NR R i stilling 4 og A i stilling 3, når A og B ikke tilsammen betegner en binding, er trans-konfigurerede, og farmakologisk acceptable salte af de forbindelser, som kan danne 35 salte.
Forbindelserne med formlen (I) er hidtil ukendte forbindelser, og det forhold, at disse forbindelser har stærk bl odtrykssænkende virkning har hidtil ikke været forventet.
Ul\ ΙΟ / ΌΌΌ D I
4
Hver af substituenterne i formlen (I), som repræsenterer forbindelser med blodtrykssænkende virkning, forklares nærmere nedenfor.
A kan f.eks. betegne OH eller OC(0)CH^-5 A kan sammen med B betegne en binding.
Det foretrukne eksempel på A er OH.
1 9 10 Når R betegner et hydrogenatom, kan R f.eks. betegne C(0)CH3, C(0)CH2F, C(0)CH2C1, C(0)CH2Br, C(0)CF3, C(0)CH20CH3, C(0)CH2CH3, C(0)NHCH3 og C(0)NHCH2CH3, hvorhos C(0)CH3 og C(0)NHCH3 foretrækkes.
1 12 Når R ikke betegner et hydrogenatom, betegner R og R tilsammen 15 (CH2)4, (CH2)5> (CH2)3C(0), (CH2)4C(0), NH(CH2)2C(0), (CH2)2NHC(0) og (CH2)20C(0), hvorhos (CH2)5, (CH2)3C(0), (CH2)4C(0) og NH(CH2)2C(0) foretrækkes.
I det følgende forklares fremgangsmåderne til syntese af forbindel -20 serne med formlen (I).
Reaktionsligning 1
Forbindelsen med formlen (II) omsættes med ammoniak i et inert opløsningsmiddel til opnåelse af forbindelsen med formlen (III). De 25 foretrukne opløsningsmidler kan være methanol, ethanol og isopro-panol. Reaktionstemperaturen kan ligge på fra 0°C til 90eC, fortrinsvis fra 15°C til 60°C. Om ønsket eller nødvendigt kan omsætningen udføres under tryk. Mol forhol det ved omsætningen kan være fra 1 til et mol overskud af ammoniak i forhold til forbindelsen med 30 formlen (II), idet et forhold på fra 2 til 5 foretrækkes.
ΟΟζ%"· —-- /'vyL-.
35 (., \ ΑΑΛ“· 0 CK, ( E )
Ulv Ib/OJJ D I
Reaktionsiignina 2 5 5 υο(οκη3-,,χλ /-hy (IH) -► H C(0)CB3-bX.
\/
N
/N °H 10 o ^ch3 ch3 (IV)
Reaktionsi i an ina 3 C(0)NCHg_nXn/(katalysator) (III)-► 20 H C(0)NHCH3-„ X» \/
N
25 °\ CH3 30 (V) 35
Reaktions!igning 4 \jiv ιυ/νΡοο u i 6 (CH2).
5 ( Π ) -► (CH2)0 10 0 ^ch3 CH3 (VI)
Reaktions!igning 5 20 (1) Y2C(0)(CH9)m .Y1/-H-Y2 (2) -HY1 (III) --► -► (CHz) —.0(0)
25 v— μ J
0 CH3
Xn^^o ck3 30 (VI) 35 5 UK Ib/b33 tn
Reaktionsiiqninq 6 7 (1) (0)CN(CH2)[Ti2Y1/(katalysator) (2) -HY1 (HI)---> -> 10 °\ / ^cH:> H o CH3 nan 15
Reaktionsliqninq 7 (1) Y2C(0)0(CH21 2ϊ1/-ΗΪ 2 (2) -HY1 ___________-+ - 20 (in) 25 (¢82).-,00(0) v--N—' °\ ] i X-cHi 30 (K) 35
Reaktionsi iqning 8 8 nh2nh2 (Π) _y, 5 » \XX0XcHi o ch3 (X) (1) CH2=CHC02 (primær eller sekundær Cj-C^-alkyl)
15 (2) NaOH
->
iHNH(CH2)2C0jH
.. JL
20 / ΊΓ oli Kch3 CK3 (XI) 25 (l) (Boc)20 eller BocCl (2) eddikesyreanhydrid/vandfrit natriumacetat (3) H+ --> 30 / ! HH C(O) \ /
OH
35 oX I I^ch χ,αΑχ N 0 CK3 (XI) UK Ib/bJJ b l 9 o I reaktionsligningerne betegner Y Cl, Br eller 0C0CHg_nXn; Y betegner Cl, Br, acetoxy eller trifluoracetoxy, Y1 betegner et chloratom, et bromatom, et iodatom, o-toluensulfonat, p-toluensulfonat eller methansulfonat. m, n og X er som defineret i forbindelse 5 med formlen (I). I forbindelserne med formlen III - XII ovenfor, er substituenterne i 3 og 4 stillingen på pyranringen, trans-konfigurerede.
I formlen (I) kan de forbindelser (forbindelser med formlen (IV) 10 eller (V)), i hvilke R1 betegner hydrogen, fremstilles ved de fremgangsmåder, der er vist i reaktionsligning 2 og 3.
Således omsættes forbindelserne med formlen (III) med YC(0)CH3 nXn til opnåelse af forbindelserne med formlen (IV) (jfr. reaktions!ig-15 ning 2).
Mol forhol det mellem YC(0)CH, X og forbindelserne med formlen (III)
O11 II
ligger på fra 1,0 til 1,5, fortrinsvis fra 1,01 til 1,05.
20 Reaktionsopløsningsmidlet er et inert opløsningsmiddel og er f.eks. halogenerede al kanopiøsningsmidler, såsom dichlormethan, chloroform eller carbontetrachlorid, benzen, toluen, ethylether eller n-hexan.
Eksempler på det syrebindende middel er tertiære aminer, såsom 25 tri ethylamin og pyri din, kaliumcarbonat og natriumcarbonat. Mol forholdet for disse stoffer kan være i overskud i forhold til YC(0)CH3_ nXn, fortrinsvis med fra 1,0 til 2,0.
Reaktionstemperaturen ligger på fra 0 til 90eC, fortrinsvis fra 0 30 til 30°C.
Reaktionstiden bør være så lang, at acyleringen er passende fremskreden. Den er fra 0,5 til 20 timer, fortrinsvis fra 1 til 2 timer.
35 Forbindelserne med formlen (III) omsættes med C(0)NCH3nXn til opnåelse af forbindelserne med formlen (V) (jfr. reaktionsligning 3).
Molforholdet mellem C(0)NCH3nXn og forbindelserne med formlen (III) 10 ligger på fra 1,01 til 1,5, fortrinsvis fra 1,01 til 1,05.
Opløsningsmidlerne er de samme som opløsningsmidlerne i reaktionsligning 2.
5
Der kan anvendes en katalysator til fremskyndelse af omsætningen. Eksempler på katalysatoren, der skal anvendes, er tri ethylamin og trimethylamin. Mol forhol det mellem disse stoffer og forbindelserne med formlen (III) ligger på fra 0,01 til 0,05.
10
Reaktionstemperaturen ligger fra 0 til 90°C, fortrinsvis fra 5 til 30°C.
Reaktionstiden bør være så lang, at acyleringsreaktionen er passende 15 fremskreden. Den er fra 0,5 til 20 timer, fortrinsvis fra 1 til 2 timer.
1 2 I tilfælde af, at R og R tilsammen betegner i overensstem melse med processen ifølge reaktionsligning 4, omsættes forbinde!-20 serne med formlen (II) med pyrrolidin eller piperidin til syntese af forbindelserne med formlen (VI).
Reaktionsbetingelserne er de samme som reaktionsbetingelserne i reaktionsligning 1 ovenfor.
25 1 2
Forbindelserne med formlen (I), hvor R og R tilsammen betegner (CH2VlC(°)’ (CH2^m-2NHC^0^ 09 (CH2V20C(°)’ frenistilles ifølge reaktionsligning 5, 6 henholdsvis 7.
30 Således omsættes forbindelserne med formlen (III) med henholdsvis V2C(0)(CH2)m.1Y11 V1(CH2)m_2NC(0) og hvorefter de opnåede forbindelser underkastes en cykliseringsreaktion ved eliminering af HY* i overensstemmelse med konventionelle metoder, der almindeligt anvendes, til syntese af de respektive forbindelser med 35 formlerne (VII), (VIII) og (IX).
Reaktionsbetingelserne er de samme som reaktionsbetingelserne i reaktionsligning 2 i tilfælde af, at forbindelserne med formlen (III) omsættes med syrechlorid. Reaktionsbetingelserne er de samme 11
Ul\ ID/OJJ tH
som reaktionsbetingelserne i reaktionsligning 3 i tilfælde af, at forbindelserne med formlen (III) omsættes med isocyanater.
Ved disse omsætninger udføres cykliseringsreaktionen ved en deaci-5 dificeringsreaktion, efter at acyleringsreaktionen ved aminogruppen er afsluttet. Opløsningsmidlerne ved cykliseringsreaktionen er de samme som opløsningsmidlerne i reaktionsligning 2.
Som syrebindende middel kan der anvendes kaliumcarbonat, natrium-10 carbonat, kaliumhydrogencarbonat og natriumhydrogencarbonat. Mol - forholdet mellem dette middel og forbindelserne med formlen (III), er fortrinsvis fra 1,5 til 3,0.
Reaktionstemperaturen ved cykliseringsreaktionen er fra 0eC til 15 cykliseringsreaktionsopløsningens tilbagesvalingstemperatur, for trinsvis fra 30°C til reaktionsopløsningens tilbagesvalingstemperatur.
Reaktionstiden er fra 0,5 til 24 timer, fortrinsvis fra 0,5 til 5 20 timer.
1 2
De forbindelser med formlen (I), hvor R og R tilsammen betegner NH(CH2)2C(°)> kan fremstilles ved metoden vist i reaktionsligning 8.
25 Hydrazinen, som omsættes med forbindelserne med formlen (II), kan være enten vandfri hydrazin eller hydratiseret hydrazin.
Molforholdet mellem hydrazin og forbindelserne med formlen (II) ligger på fra 1,01 til 3,0, fortrinsvis fra 1,01 til 1,05.
30
Opløsningsmidlerne er alkoholopløsningsmidler, såsom methanol, ethanol og isopropanol.
Reaktionstemperaturen er fra 0 til 100°C, fortrinsvis fra 0 til 35 60°C.
Reaktionstiden bør være så lang, at reaktionen er passende fremskreden. Generelt kan den ligge på fra 10 minutter til 10 timer, fortrinsvis fra 0,5 til 2 timer.
12
Molforholdet mellem primært eller sekundært lavere alkyl-acrylat, såsom methylacrylat, ethylacrylat, n-propylacrylat, i-propylacrylat, n-butylacrylat, i-butylacrylat, sec-butylacrylat eller tert-butyl-acrylat, og forbindelserne med formlen (X), som fremstilles ved 5 omsætning af hydrazin med forbindelserne med formlen II, ligger på fra 0,7 til 1,0. Det til denne reaktion anvendte opløsningsmiddel er methanol, ethanol eller isopropanol og lignende.
Reaktionstemperaturen ligger fra 0 til 150°C, fortrinsvis fra 15°C 10 til opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur.
Reaktionstiden bør være så lang, at reaktionen er passende fremskreden. Generelt kan den ligge på fra 0,5 til 20 timer, fortrinsvis fra 2 til 3 timer.
15
Den således opnåede lavere al kyl ester af forbindelser med formlen (XI) omsættes med natriumhydroxid eller kaliumhydroxid til fremstilling af forbindelserne med formlen (XI).
20 Mol forhol det mellem det ovenfor anvendte natriumhydroxid eller kaliumhydroxid og al kyl esteren som råmaterialet ligger på fra 1,0 til 1,5, fortrinsvis fra 1,0 til 1,05.
De til hydrolysen af den lavere al kyl ester anvendte opløsningsmidler 25 er alkoholopløsningsmidler, såsom methanol, ethanol og isopropanol.
Reaktionstemperaturen ligger på fra 0 til 100°C, fortrinsvis fra 15 til 30eC.
30 Reaktionstiden er fra 1 til 20 timer, fortrinsvis fra 2 til 3 timer.
Derefter omsættes de opnåede forbindelser med formlen (XI) med di-tert-butyldicarbonat eller tert-butyloxycarbonylchlorid, og amino-gruppen (svarer til en del af hydrazingruppen), der støder op til 35 methylenkæden i forbindelsen (XI), beskyttes med en tert-butoxycar-bonylgruppe. Mol forhol det mellem di-tert-butyl-di-carbonat eller tert-butyloxycarbonylchlorid og forbindelserne med formlen (XI) ligger på fra 1,0 til 1,05.
13 DK 167533 Bl
De opløsningsmidler, der skal anvendes, er inerte opløsningsmidler, såsom dichlormethan, chloroform, tetrahydrofuran (THF) og ethyl -ether. De katalysatorer, der skal anvendes ved reaktionen, er basiske katalysatorer, såsom tri ethylamin, tri methylamin, DBU
5 (l,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en) og pyridin.
Reaktionstemperaturen er fra 0 til 150°C, fortrinsvis fra 10 til 30°C.
10 Reaktionstiden er fra 0,5 til 20 timer, fortrinsvis fra 1 til 2 timer.
Efter indføring af beskyttelsesgruppen underkastes den beskyttede forbindelse en cykl i seringsreaktion i nærvær af eddikesyreanhydrid 15 og natriumacetat.
Eddikesyreanhydridet som cykl i seringsmiddel kan også anvendes som opløsningsmiddel. Mængden af natriumacetat ligger på fra 0,1 til 3 molækvivalenter i forhold til den mængde eddikesyreanhydrid, der 20 skal anvendes, fortrinsvis 0,1-0,3 ækvivalent.
Derefter kan forbindelserne med formlen (XII) opnås ved fjernelse af beskyttelsesgruppen (tert-butyloxycarbonylgruppen) fra den opnåede forbindelse.
25
Afbeskyttel sen udføres ved tilsætning af en syre, såsom trifluored-dikesyre. De andre syrer er p-toluensulfonsyre og svovlsyre.
Syren anvendes almindeligvis i et moloverskud i forhold til forbin-30 delsen, der underkastes afbeskyttelse, dvs. på fra 1,5 til 10, fortrinsvis fra 1,5 til 5.
Reaktionstemperaturen er fra 0 til 30°C, fortrinsvis fra 0 til 15°C.
35 Reaktionstiden ligger på fra 0,5 til 10 timer, fortrinsvis fra 0,5 til 3 timer.
De forbindelser med formlen (I), hvor A og B tilsammen betegner en binding, kan let opnås ved behandling af forbindelserne med formlen 14 (I), hvor A betegner OH, og B betegner et hydrogenatom, med et alkali, såsom natriumhydrid, natriumhydroxid og natriumcarbonat, i et inert opløsningsmiddel, f.eks. THF, dimethyl formamid (DMF) og chloroform.
5 I dette tilfælde er isolering af forbindelserne med formlen (I), hvor A betegner OH, og B betegner hydrogen, ikke nødvendigvis påkrævet.
10 Forbindelserne med formlen (II), som er råmateriale, kan fremstilles i overensstemmelse med følgende reaktionsligning.
- —
UzN o CHn (XI) •\ΧΧΧ“· H o ch3 25 ° " (XIV) o 0 j UC«3 ( 0 ) Når de kendte forbindelser med formlen (XIII) er behandlet med natriumhypochlorit til opnåelse af forbindelserne med formlen (XIV), 35 kan forbindelserne med formlen (II) opnås ved at reducere N-oxid-gruppen med et reducerende middel, såsom triethylphosphit eller natri umazid. Ved at reducere N-oxidgruppen i forbindelserne med formlen (XV), som er opnået ved en epoxycykl i seringsreaktion af forbindelserne med formlen (XIV) med pyrrolidin eller piperidin, med
LSI\ 10/000 D I
15 et egnet reducerende middel, såsom triethylphosphit eller natriuma-zid, kan forbindelsen med formlen (XV) give forbindelserne med formlen (1-2). Det foretrækkes imidlertid at udføre reaktionen af forbindelserne (II) med aminer.
H o cfi3 ν' o 10 (XIV) \/ li \aa J<c#i " H o ch3
O
(XV) on Rl' *** 20 \/
H
\ΑΑΑα· 25 ° CB = (I - 2 ) 1' o1 R og R i formlerne ovenfor betyder tilsammen (Ch^Jm, hvor m er 4 eller 5 og substituenterne i 3 og 4 stillingen på pyran-ringen er trans-konfigurerede.
30
Som beskrevet ovenfor har den foreliggende opfindelses opfindere fundet, at de aktive forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse (herefter kaldet de omhandlede forbindelser) har stærk vasodilate-rende virkning og blodtrykssænkende virkning. De omhandlede forbind-35 eiser anses derfor for at være anvendelige som medikamenter ved behandling af hypertension, angina pectoris, arrhytmi, cerebrovas-culære forstyrrelser og astma hos pattedyr, herunder mennesker. Ved den foreliggende opfindelse tilvejebringes der således farmaceutiske præparater indeholdende en effektiv mængde af de omhandlede 16 forbindelser til behandling af ovennævnte sygdomme.
Som administrationsmåde for de omhandlede forbindelser kan der nævnes parenteral administration ved injektion (subcutan, intra-5 venøs, intramusculær eller intraperitoneal injektion), en salve, et suppositorium eller en aerosol, eller oral administration i form af tabletter, kapsler, granulater, piller, sirupper, flydende midler, emulsioner eller suspensioner.
10 Det ovenfor nævnte farmakologiske eller veterinære præparat indehol- rlpr Ho nmhanrlloHo fovhinHol cor ΐ on maonnrlo nå -Fva Π 1 til ra QQ ^
Uui Saw· Olm lunv* i vuv i vi t wm imvui tyu w y/ u i u w j 4 υ i 1 Uu · </«/ j w vægtprocent, fortrinsvis fra ca. 0,5 til 95 vægtprocent, baseret på præparatets totale vægt. Der kan i de omhandlede præparater inkorporeres andre farmakologisk eller veterinært aktive forbindelser. 15 Præparatet ifølge den foreliggende opfindelse kan desuden indeholde flere af de omhandlede forbindelser.
Den kliniske dosis af de omhandlede forbindelser varierer efter patientens alder, legemsvægt, sensitivitet eller symptom. En effek-20 tiv daglig dosis ligger imidlertid sædvanligvis på fra 0,1 til 100 mg, fortrinsvis fra 0,5 til 10 mg, for en voksen person. Om nødvendigt kan der imidlertid anvendes en mængde, der ligger uden for ovennævnte interval.
25 De omhandlede forbindelser kan formuleres til forskellige egnede formulationer afhængigt af administrationsvejen i overensstemmelse med konventionelle metoder, der almindeligvis anvendes til fremstilling af farmaceutiske formulationer.
30 Således kan tabletter, kapsler, granulater eller piller til oral administration fremstilles under anvendelse af en excipiens, såsom sukker, lactose, glucose, stivelse eller mannitol, et bindemiddel, såsom hydroxypropylcelulose, sirupper, gummi arabicum, gelatine, sorbitol, traganthgummi, methyl cel lul ose eller polyvinylpyrrolidon, 35 et desintegrerende middel, såsom stivelse, carboxymethylcellulose eller calciumsaltet deraf, krystallinsk cel!ulosepul ver eller polyethylenglycol, et smørende middel, såsom talkum, magnesiumeller calciumstearat, kolloidt siliciumdioxid, natriumlaurat eller glycerol.
UIV 10/000 D I
17
Injektionsmidlerne, opløsningerne, emulsionerne, suspensionerne, sirupperne eller aerosolerne kan fremstilles under anvendelse af et opløsningsmiddel for den aktive bestanddel, såsom vand, ethyl al kohol, isopropyl al kohol, propylenglycol, 1,3-butylenglycol eller 5 polyethylenglycol, et overfladeaktivt middel, såsom en sorbitol-fedtsyreester, en polyoxyethylensorbitol-fedtsyreester, en polyoxy-ethylen-fedtsyreester, en polyoxyethylenether af hydrogeneret ricinusolie eller lecithin, et suspenderingsmiddel, såsom et natriumsalt af carboxymethyl, et cel!ulosederivat, såsom methyl cellulose, 10 eller en naturlig gummi, såsom traganthgummi eller gummi arabicum, eller et konserveringsmiddel, såsom paraoxybenzoesyre, benzalkonium-chlorid eller et salt af sorbinsyre. På lignende måde kan der fremstilles salver ved anvendelse af f.eks. hvid vaseline, flydende paraffin, en højere alkohol, Macrogol-salve, en hydrofil salve eller 15 en hydrogelbase. Suppositorierne kan fremstilles ved anvendelse af f.eks. kakaosmør, polyethyl englycol, lanolin, fedtsyretriglycerid, kokosnødolie eller polysorbat.
(Forsøqseksempler) 20
Antihvpertensiv virkning
Forsøgsforbindelserne blev opløst eller suspenderet i opløsningsmidlet (PEG400 (polyethylenglycol med en molekylvægt inden for området 25 380-420):HgO = 3:1 (vol./vol.)) og administreret til spontant hypertensive hanrotter (SHR, 11 uger gamle) ad oral vej.
Det systoliske blodtryk (SBP) blev målt ved hale-manchetmetoden (Natsume Seisakusho Co., Ltd., KN-210-1) før og 1 time efter oral 30 administration af forbindelserne. De spontant hypertensive rotter blev forvarmet ved 50°C i 3-5 minutter i en varmekasse og anbragt i et tilbageholdelsesbur (eng.: "restraining cage") på en varmeplade (37°C) i 5-15 minutter.
35 Tabellen viser det procentvise fald i det systoliske blodtryk 1 time efter administration af forsøgsforbindelserne. Hver værdi repræsenterer middelværdien for tre dyr.
18
Tabel
Dosis, Blodtryks-
Forsøgsforbindelse mg/kg sænkning, % 5 - (Omhandlede forbindelserl
Forbindelse iflg. eksempel 1 1,0 43 10
Forbindelse iflg. eksempel 1 0,3 11
Forbindelse iflg. eksempel 3 1,0 16 15 Forbindelse iflg. eksempel 5 1,0 28
Forbindelse iflg. eksempel 6 (HCl-salt) 1,0 33
Mellemproduktforbindelse for eksem-20 pel 7 og 8 1,0 11
Forbindelse iflg. eksempel 7 1,0 49
Forbindelse iflg. eksempel 7 0,3 25 25
Forbindelse iflg. eksempel 8 1,0 54
Forbindelse iflg. eksempel 8 0,3 43 30 Forbindelse iflg. eksempel 9 1,0 56
Forbindelse iflg. eksempel 9 0,3 46
Forbindelse iflg. eksempel 11 1,0 54 35
Forbindelse iflg. eksempel 11 0,3 37
Forbindelse iflg. eksempel 15 1,0 19
LMV
Forbindelse i fig. eksempel 18 1,0 20 19
Forbindelse i fig. eksempel 20 1,0 52 5 Forbindelse iflg. eksempel 20 0,3 22
Forbindelse iflg. eksempel 21 1,0 20
Forbindelse iflg. eksempel 22 1,0 39 10
Forbindelse iflg. eksempel 22 0,3 21
Forbindelse iflg. eksempel 23 1,0 12 15 (Sammen!iqninasfnrhindplspr) BRL-34915 (jfr. formel A) 1,0 28 BRL-34915 (jfr. formel A) 0,3 16 20 Sammenl iqninqsforsøg
Der er endvidere blevet udført et forsøg med sammenligning forbindelsen nr. 9 ifølge den foreliggende opfindelse og en nært beslægtet pyranobenzimidazolforbi ndel se i henhold til den ovenfor 25 beskrevne forsøgsmetode. Resultaterne fra dette forsøg er vist i tabellen nedenfor.
Forsøgsforbindelse Dosis (mg/kg) %-ændring i systo- _li sk blodtryk 30
Eks. 9 iflg. den foreliggende opfindelse S^o
35 ^ Jl '0H
°’3 46 <fT T J>* ch3 20
Pyranobenzimidazolforbi ndel se 5 H
...°H °*3 0 1 T T UCH, njA^o^ch3 10 ...................-................................................
Som det fremgår af ovennævnte forsøgsresultater udviser forbindelsen ifølge den foreliggende opfindelse blodtrykssænkende virkning, hvorimod pyranobenzimidazolforbi ndel sen ikke udviser nogen virkning.
15 Akut toxicitetsforsøq
Der blev anvendt ICR-hanmus (6 uger gamle). Forsøgsforbindelserne (ifølge eksempel 8 og 11) suspenderet i 0,5% methyl cellul oseopløsning blev administreret oralt. Disse dyr blev undersøgt i 7 dage 20 efter administrationen. Ingen mus døde (n = 3), når forbindelserne ifølge eksempel 8 eller 11 blev administreret i en dosis på 600 mg/kg. Begge forbindelserne viste lav toxicitet.
I de følgende eksempler illustreres opfindelsen nærmere.
25 I referenceeksemplerne og eksemplerne ifølge den foreliggende opfindelse betyder "NMR-" og "MS-"signalerne henholdsvis "kernemagnetisk resonansspektrum" og "massespektrum".
30 Forbindelserne opnået i referenceeksempel 3 og eksempel 1-22, som er substituerede i 3 stillingen på pyranringen, er alle racemi ske blandinger. De anførte formler viser den ene af de optiske isomerer.
35
Referenceeksempel 1 21 7,8-Di hydro-6,6-dimethyl-7,8-epoxy-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,l,3-oxa-diazol-3-oxid o \ B C H ,
10 O
Til en blanding af 4,41 g (18,9 mmol) 6-amino-3,4-dihydro-2,2-dime-thyl-3,4-epoxy-7-nitro-2H-benzo[b]pyran, 1,29 g (32 mmol) natriumhydroxid, 400 ml ethanol og 40 ml vand sattes langsomt dråbevis 32,2 15 g (26 mmol) 6% natriumhypochloritopløsning under omrøring ved stuetemperatur.
Efter fuldendelse af reaktionen blev der til blandingsopløsningen sat 1 liter saltvandsopløsning og ekstraheret tre gange med ethyl-20 acetat. Den samlede ethyl acetatfase blev vasket med mættet vandig NaCl-opløsning og tørret over vandfrit natriumsulfat. Efter afde-stillation af opløsningsmidlet blev remanensen underkastet søjle-chromatografi på sil i cage! under anvendelse af ethylacetat-hexan (1:2 (v/v)) som udviklingsopløsningsmiddel, hvorved der opnåedes 25 4,00 g (udbytte: 92%) af den ønskede forbindelse. Gule krystaller: smeltepunkt 144-145°C.
Referenceeksempel 2 30 7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7,8-epoxy-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,l,3-oxa-diazol * o ch3
Til en blanding af 1,00 g (4,27 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7,8- 22 epoxy-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,l,3-oxadiazol-3-oxid og 6 ml benzen sattes dråbevis 0,80 ml (4,70 mmol) tri ethylphosphit under omrøring i løbet af 15 minutter ved 60°C. Derefter blev blandingen omrørt i 3 timer. Efter fjernelse af opløsningsmidlet under reduceret tryk blev 5 remanensen underkastet søjlechromatografi på si 1 i cage! under anvendelse af ethylacetat-hexan (1:1 v/v) som udviklingsmiddel, hvorved der opnåedes 0,82 g af den ønskede forbindelse (udbytte: 88%). En del af den vundne forbindelse blev omkrystalliseret fra hexan til opnåelse af gule krystaller (smeltepunkt: 97-99eC).
10
Referenceeksempel 3 7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-amino-6H-pyrano[2,3-f]benzo- 2.1.3- oxadiazol 15 HH2 X ,-0« / VV y °ll CH3 20 0,82 g 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7,8-epoxy-6H-pyrano[2,3-f]benzo- 2.1.3- oxadiazol (3,8 mmol) opløst i 25 ml 16,7% NHg-EtOH-opløsning blev omsat i et glasrør under tryk ved 60°C i 48 timer. Reaktions- 25 opløsningen blev afdestilieret, og remanensen blev underkastet søjlechromatografi på si 1 i cage! under anvendelse af ethyl acetat-methanol (5:1 (v/v)) som udviklingsopløsningsmiddel, hvorved der opnåedes 0,77 g (udbytte: 87%) af den ønskede forbindelse som et brunt fast stof. En del af den vundne forbindelse blev omkrystalli-30 seret fra ethanol til opnåelse af den rene ønskede forbindelse som farveløse krystaller. Smeltepunkt: 159-162°C.
NMR (CDC13 + DMS0-d5) δ (ppm): 1,26 (3H), 1,49 (3H), 2,80-3,30 (5H), 3,33 (IH), 3,78 (IH), 6,82 (IH), 7,98 (IH).
MS: 133 (50%), 163 (100%), 235 (M+, 3%).
35
LSI\ I O / JtJJ U I
Eksempel 1 23 7.8- Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-methylureido-6H-pyrano[2,3-f]-benzo-2,1,3-oxadi azol 5 0
II
NHCNHCH, 0 CH, 10 ch3
Til en blanding af 200 mg (0,850 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-amino-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,l,3-oxadiazol og 20 ml 15 dichlormethan sattes 55 μ\ (0,935 mmol) methylisocyanat under omrøring ved stuetemperatur efterfulgt af omrøring i 23 timer.
De udfældende krystaller blev fraskilt ved filtrering, hvorved der opnåedes 227 mg (udbytte: 92%) farveløse krystaller af den ønskede 20 forbindelse.
Smeltepunkt: 213-215QC.
MS: 44, 202 (30%), 274 (M+-H20, 6%).
Eksempel 2 25 (Mellemprodukt for forbindelsen ifølge eksempel 21 7.8- Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(2-chl orethyl ureido)-6H-pyrano-[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadi azol 30 0 NHCNHCH2CH2C £
..OH
/ ^1 I' 0 35 \ o ch3
Til en blanding af 400 mg (1,70 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hy-droxy-8-amino-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol og 40 ml 24 dichlormethan blev der sat 200 /xl (1,87 mmol) 2-chlorethyl isocyanat under omrøring ved stuetemperatur efterfulgt af omrøring i 6 timer. De udfældede krystaller blev fraskilt med filter, hvorved der opnåedes 480 mg (udbytte: 83%) af den ønskede forbindelse som 5 farveløse krystaller.
Smeltepunkt: 178-180°C.
MS: 87 (57%, 163, 304 (78%), 340 (M+, 8%).
(Forbindelse ifølge eksempel 21 10 7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(2-oxo-imidazolidin-l-yl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxad i azol / Γ IB \ /(0)
N
/nV^yA"''0B \ 1 λ L«» 20
Til 410 mg (1,2 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(2-chlor-ethylureido)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,l,3-oxadiazol opnået som beskrevet ovenfor blev der sat 3,32 g (24 mmol) kaliumcarbonat, 400 mg (2,4 mmol) kaliumiodid og 50 ml absolut acetone, og blandingen 25 blev tilbagesvalet i 13 timer under nitrogenatmosfære. Urenhederne blev frafiltreret ved stuetemperatur. Efter destillation på filtratet blev remanensen tilsat ethyl acetat, vasket med vand og mættet vandig NaCl-opløsning og tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Derefter blev opløsningsmidlet afdestilieret. Remanensen blev 30 omkrystalliseret fra ethyl acetat til opnåelse af 102 mg (udbytte: 34%) af den rene ønskede forbindelse som farveløse krystaller.
35
Eksempel 3 25
UlV I O / OoO D I
7.8- Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-isopropylureido-6H-pyrano[2,3--f]benzo-2,1,3-oxadi azol 5 0 I!
NHCNHCH(CHa)2 w 0 OH
/μγ\/ γ- o ch3 10 \ ^ ch3
Til en blanding af 200 mg (0,850 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-amino-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,l,3-oxadiazol og 20 ml 15 dichlormethan sattes 92 /il (0,935 mmol) isopropyl isocyanat under omrøring ved stuetemperatur efterfulgt af omrøring i 6 timer. De udfældede krystaller blev frafiltreret til opnåelse af 120 mg (udbytte: 44%) af den ønskede forbindelse som farveløse krystaller. Smeltepunkt: 201-203eC.
20 MS: 43 (40%), 202, 302 (20%), 320 (M+, 12%).
Eksempel 4 (Mellemprodukt for forbindelsen ifølge eksempel 4) 25 7.8- Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(2-chlorethoxycarbonylamino)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,l,3-oxazol 0
II
NHC0(CH2)2C l 30 \
u ^ X. „0H
/ I 1 Lc,i= " ^ 0 CH, 35
Til en blanding af 400 mg (1,70 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hy-droxy-8-amino-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,l,3-oxadiazol, 260 /il (1,87 mmol) tri ethyl amin og 40 mg dichlormethan sattes 193 /il (1,87 mmol) 2-chlorethylchlorformiat omrørt ved stuetemperatur efterfulgt af 26 omrøring i 21 timer. Reaktionsopløsningen blev vasket tre gange med vand og tørret over vandfrit natriumsulfat. Efter afdestillation af opløsningsmidlet blev remanensen omkrystalliseret fra chloroform til opnåelse af 507 mg (udbytte: 87%) af den ønskede forbindelse som 5 bleggule krystaller.
Smeltepunkt: 164-166°C.
MS: 133 (48%), 235, 307 (M+, 25%).
(Forbindelse ifølge eksempel 41 10 7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(2-oxooxazolin-3-yl)-6H-pyrano- [2,3-f]benzo-2,l,3-oxadiazol O-.
15 »
/ Nv -0H
/ 1 0 CH3' \Μ(/Γ 20
Til 400 mg (1,17 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(2-chlorethoxycarbonyl ami no)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadi azol opnået som beskrevet ovenfor blev der sat 3,24 g (23,4 mmol) kalium-carbonat, 388 mg (2,34 mmol) kali umiodid og 50 ml absolut acetone, 25 og blandingen blev opvarmet til tilbagesvaling i 26 timer under nitrogenatmosfære. De uopløselige stoffer blev frafiltreret ved stuetemperatur. Filtratet blev tilsat ethylacetat, vasket tre gange med vand og tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Derefter blev opløsningsmidlet afdestilieret. Remanensen blev underkastet søjle-30 chromatografi på sil icage! under anvendelse af ethylacetat-methanol (10:1 (v/v)) som udviklingsopløsningsmiddel til opnåelse af 339 mg (udbytte: 94%) af den ønskede forbindelse som et brunt fast stof. En del af den opnåede forbindelse blev omkrystalliseret fra ethylacetat, hvorved der opnåedes gule krystaller.
35 Smeltepunkt: 177,5-180eC.
MS: 43 (25%), 272, 287 (65%), 305 (M+, 8%).
(Mellemprodukt for forbindelsen ifølge eksempel 51
Eksempel 5 27 5 7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(l-piperidinyl)-6H-pyrano-[2,3-f]benzo-2,l,3-oxadiazol-3-oxid o
u _ JL .OH
/ τύ·" 15 0
Til en blanding af 924 mg (2,88 mmol) 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hy-droxy-4-(l-piperidinyl)-6-amino-7-nitro-2H-benzo[b]pyran, 0,7 ml 50% vandig kaliumhydroxidopløsning, 4 ml og 10 mg Bu^N+Br" blev der sat 4,97 g (4,03 mmol) 6% vandig NaOCl-opløsning under omrøring 20 ved stuetemperatur og omsat i 9 timer. Den organiske fase blev fraskilt, og vandfasen blev ekstraheret to gange med methylen-chlorid. Den samlede methylenchloridfase blev vasket med vand og tørret over vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet blev afde-stilleret. Remanensen blev underkastet søjlechromatografi på silica-25 gel under anvendelse af ethylacetat-hexan (1:3 (v/v)) som udviklingsopløsningsmiddel, hvorved der opnåedes 297 mg (udbytte: 43%) af den ønskede forbindelse som en olie. En del af den vundne forbindelse blev opløst i ethanol og tilsat HCl-EtOH og tør ether til opnåelse af hydrochloridet af den ønskede forbindelse som gule 30 krystaller.
Smeltepunkt: 210-213eC.
35 (Forbindelse ifølge eksempel 51 28 7.8- Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(l-piperidinyl)-6H-pyrano-[2,3-f]benzo-2,l,3-oxadiazol 0 ίο o Ί I V,ch= ch3
En blanding af 297 mg (0,93 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hy-droxy-8-(l-piperidinyl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,l,3-oxadiazol-3-15 oxid, 6 ml ethylenglycol og 60 mg (0,93 mmol) NaN3 blev opvarmet til 140eC og omsat i 1,2 timer. Efter afkøling blev reaktionsopløsningen hældt i vand og ekstraheret tre gange med chloroform. Efter tørring af den samlede chloroformfase over vandfrit natriumsulfat blev opløsningsmidlet afdestilieret. Remanensen blev underkastet søjle-20 chromatografi på silicagel under anvendelse af ethylacetat-hexan (1:3 (v/v)) som udviklingsopløsningsmiddel til opnåelse af 84 mg (udbytte: 30%) af den ønskede forbindelse som en olie. En del af den vundne forbindelse blev opløst i ethanol-ethylether og tilsat HCl-EtOH, hvorved der opnåedes hydrochloridet af den ønskede for-25 bindel se som bleggule krystaller.
Smeltepunkt: 202-205eC.
Eksempel 6 30 (Mellemprodukt for forbindelserne ifølge eksempel 6 oo 71 7.8- Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(n-(l-oxo-4-chl or)butyl)amino-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol 35
UIV I 0/9^ D I
29 H C(0)CH2CH2CH2C i \/ JL o-0“ 5 / 0 UCH3 \ 0 CHa 10 Til en blanding af 80 mg (0,34 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hy-droxy-8-amino-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,l,3-oxadiazol, 14 mg (0,374 mmol) natriumhydroxid, 6 ml methylenchlorid og 3 ml vand blev der sat 42 /il (0,374 mmol) 4-chlorbutylylchlorid under omrøring ved stuetemperatur efterfulgt af omrøring i 30 minutter. Da reaktionen 15 var færdig, blev methylenchloridfasen fraskilt, og vandfasen blev ekstraheret to gange med methylenchlorid. Det samlede methylenchlorid blev vasket med fortyndet vandigt natriumhydrogencarbonat, vand og mættet vandig NaCl-opløsning i den anførte rækkefølge og tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Efter afdestination af 20 opløsningsmidlet blev remanensen underkastet præparativ tyndtlags-chromatografi på silicagel under anvendelse af ethylacetat-methanol (10:1 (v/v)) som udviklingsopløsningsmiddel til opnåelse af 194 mg (udbytte: 37%) af den ønskede forbindelse. Bleggule krystaller: Smeltepunkt 160-161eC.
25 (Forbindelse ifølge eksempel 61 6,6-Dimethyl-8-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,l,3- oxadiazol O-·
/vCC
\ααλ:
En blanding af 116 mg 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(n-l-oxo- 4-chlor)butyl)amino-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,l,3-oxadiazol, 940 mg 30 DK 167533 B1 kaliumcarbonat og 113 mg kal i umi odid blev suspenderet i 20 ml acetone og tilbagesvalet under nitrogenatmosfære i 24 timer. Efter afkøling blev urenheder frafiltreret ved sugning og fjernet, og opløsningsmidlet blev afdestilleret. Remanensen blev underkastet 5 søjlechromatografi på silicagel under anvendelse af ethylacetat-methanol (5:1 (v/v)) som udviklingsopløsningsmiddel til opnåelse af den ønskede forbindelse. Den vundne forbindelse blev omkrystalli seret fra ethanol til opnåelse af 72 mg (udbytte: 74%) af den rene ønskede forbindelse som farveløse krystaller.
10 Smeltepunkt: 238-240®C.
Eksempel 7 7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-6H-pyra-15 no[2,3-f]benzo-2,l,3-oxadiazol o=.
/vOC"
20 0 I I 1' CH
χ,ΛΛΑ 1 " 0 CH3
En blanding af 150 mg (0,441 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hy-25 droxy-8-(n-(l-oxo-4-chlor)butyl)amino-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3- oxadiazol, 1,22 g (8,83 mmol) kaliumcarbonat og 146 mg (0,882 mmol) kali umiodid blev suspenderet i 20 ml acetone og tilbagesvalet under nitrogenatmosfære i 17 timer. Efter afkøling blev uopløselige stoffer frafiltreret. Derefter blev filtratet fortyndet med ethyl-30 acetat og vasket tre gange med vand. Derpå blev det vundne produkt tørret over vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet blev koncentreret til opnåelse af 33 mg (udbytte: 25%) af den ønskede forbindelse som farveløse krystaller.
Smeltepunkt: 242-244°C.
35 NMR (CDC13 + DMSO-d6) δ (ppm): 1,35 (3H), 1,54 (3H), 1,94-2,73 (4H), 3,05-3,61 (3H), 3,77 (IH), 5,33 (IH), 6,97 (IH), 7,39 (IH).
MS: 86 (100%), 270 (95%), 285 (60%), 303 (M+, 12%).
L/IY I O / 30J D 1 (Mellemprodukt for forbindfilssri^ifgiqp eksempel 81
Eksempel 8 31 5 ^C(0)ClUCHiCHiCH*C £
NH
» \αΑΛ;;; 7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(n-(l-oxo-5-chlor)pentyl) ami no-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,l,3-oxadiazol 200 mg (0,85 mmol) 7,8-dihy-dro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-amino-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,l,3-oxa-15 diazol og 37 mg (0,94 mmol) natriumhydroxid blev opløst i en blandingsopløsning af 10 ml chloroform og 5 ml vand og tilsat 120 μΐ (0,94 mmol) 5-chlorvalerylchlorid. Efter omrøring af blandingsopløsningen i 15 minutter blev chloroformfasen fraskilt, og vandfasen blev ekstraheret to gange med chloroform. Den samlede chloroformfase 20 blev vasket med mættet natriumhydrogencarbonat og tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdestilleret, og remanensen blev underkastet præparativ søjlechromatografi på silica-gel under anvendelse af ethyl acetat:methanol (10:1 (v/v)) som udviklingsopløsningsmiddel til opnåelse af 56 mg af den ønskede forbin-25 del se som krystaller. (Udbytte: 16%). Den opnåede forbindelse blev bestemt til at være udgangsmateriale i eksempel 8 uden yderligere rensning.
30 35 (Forbindelse ifølge eksempel 81
LMV 10/900 D I
32 7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(2-oxo-l-piperidinyl)-6H-pyra- no[2,3-f]benzo-2,l,3-oxadiazol a.
ΤΓ « ..-0B 10 Z' J ^ XC«3 CH3
En blanding af 56 mg 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(n-(l-15 oxo-5-chlor)pentyl) ami no-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadi azol, 440 mg (3,16 mmol) kaliumcarbonat og 52 mg (0,316 mmol) kaliumiodid blev suspenderet i 10 ml acetone og til bagesval et under nitrogenstmosfære i 22 timer. Efter afkøling blev uopløseligt materiale fjernet ved filtrering, og filtratet blev fortyndet med ethylacetat. Den vundne 20 opløsning blev vasket to gange med vand og én gang med mættet vandig NaCl-opløsning og derefter tørret over vandfrit natriumsulfat. Efter afdestillation af opløsningsmidlet blev remanensen underkastet præparativ tyndtlagschromatografi på silicagel under anvendelse af ethyl acetat:methanol (10:1 (v/v)) som udviklingsopløsningsmiddel til 25 opnåelse af 30 mg (udbytte: 54%) af den ønskede forbindelse. En del af den vundne forbindelse blev omkrystalliseret fra et blandet opløsningsmiddel af ethyl acetat-hexan til opnåelse af bleggule krystaller.
Smeltepunkt: 192-194eC.
30 35
Eksempel 9
UIV 10/0,3,5 D I
33 7.8- Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-pyrrolidino-6H-pyrano[2,3-f]-benzo-2,l,3-oxadiazol 0 1 -0H o I i Uch3 10 CHa
En blanding af 150 mg (0,687 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7,8-epo-xy-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,l,3-oxadiazol, 63 /il (0,756 mmol) pyrro-lidin og 2 ml ethanol blev tilbagesvalet under omrøring i 31 timer.
15 Efter afdestillation af opløsningsmidlet blev remanensen underkastet præparativ tyndt!agschromatografi på silicagel under anvendelse af ethylacetat-methanol (1:1 (v/v)) som udviklingsopløsningsmiddel til opnåelse af 120 mg (udbytte: 60%) af den ønskede forbindelse. En del af den vundne forbindelse blev opløst i tør ether og tilsat HCl-EtOH 20 til opnåelse af hydrochloridet af den ønskede forbindelse som bleggule krystaller.
Smeltepunkt: 208-209°C.
Eksempel 10 25 7.8- Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-acetylamino-6H-pyrano[2,3-f]-benzo-2,1,3-oxadiazol . C (0) CH 3
30 N
f .OH
o I Lch3 ch3 35
Til en blanding af 200 mg (0,850 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-amino-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,l,3-oxadiazol, 128 μΐ (0,917 mmol) triethylamin og 17 ml methylenchlorid sattes 128 /il (0,917 mmol) acetylchlorid under omrøring ved 0°C efterfulgt af omrøring i
1-/IV ΙΟ/ϋΟΟ D I
34 30 minutter. Da reaktionen var færdig, blev de udfældede krystaller frafiltreret. Krystallerne blev vasket successivt med methylenchlo-rid og vand og tørret ved 80° C under reduceret tryk, hvorved der opnåedes 223 mg (udbytte: 88%) af den ønskede forbindelse.
5
Da filtratet var vasket tre gange med vand og tørret over vandfrit natriumsulfat, blev opløsningsmidlet afdestilieret. Remanensen blev omkrystalli seret fra ethyl acetat til opnåelse af 7 mg af den ønskede forbindelse som bleggule nåleagtige krystaller.
10 Smeltepunkt: 241,0-242,0°C.
Eksempel 11 7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-chloracetylamino-6H-pyrano-15 [2,3-f]benzo-2,l,3-oxadiazol
Hv ,C(0)CH2C£ t .OB
20 o Lch3 ch3 25 Til en blanding af 200 mg (0,85 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hy-droxy-8-amino-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,l,3-oxadiazol, 130 μΐ (0,935 mmol) triethyl amin og 20 ml methylenchlorid sattes 74 μ\ (0,935 mmol) chioracetylchiorid under omrøring ved stuetemperatur efterfulgt af yderligere omrøring i 30 minutter. Da reaktionen var 30 færdig, blev de udfældede krystaller fraskilt ved filtrering til opnåelse af 201 mg (udbytte: 76%) af den ønskede forbindelse.
Farveløse krystaller: Smeltepunkt: 232,0-234,0°C.
35
UK I D/Ούύ D I
Eksempel 12 35 7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-pivaloylamino-6H-pyrano[2,3-f]-benzo-2,1,3-oxadiazol 5 CH3
Hv /C(0)-C—CHa
ν»κ I
{ .OH CHa 0 1 I UCHa 10 \KiJ!Av^Ss0'/\ CHa
Til en blanding af 200 mg (0,85 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-amino-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,l,3-oxadiazol, 130 μΐ (0,935 15 mmol) triethylamin og 20 ml methylenchlorid blev der sat 115 μΐ (0,935 mmol) pivaloylchlorid (trimethylacetylchlorid) under omrøring ved stuetemperatur efterfulgt af yderligere omrøring i 3,5 timer. Da reaktionen var færdig, blev blandingsopløsningen vasket tre gange med vand og tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Da opløsnings-20 midlet var afdestilleret, blev remanensen omkrystalliseret fra ethanol til opnåelse af den rene ønskede forbindelse. (Udbytte: 191 mg, udbytte: 70%).
Bleggul krystal: Smeltepunkt: 213,0-214,0°C.
25 30 35
Eksempel 13 36 7.8- Di hydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-isobutyrylamino-6H-pyrano-[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadi azol 5 ✓CH 3
« yC(0)C
I .OH
io oTT JrCH3
Cfi3
Til en blanding af 200 mg (0,85 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hy-15 droxy-8-amino-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,l,3-oxadiazol, 130 μ\ (0,935 mmol) triethylamin og 20 ml dichlormethan sattes 98 /il (0,935 mmol) isobutyrylchlorid under omrøring ved stuetemperatur efterfulgt af yderligere omrøring i fire timer. Da reaktionen var færdig, blev blandingen vasket tre gange med vand og tørret over vandfrit magne-20 siumsulfat. Da opløsningsmidlet var afdesti lieret, blev remanensen omkrystalli seret fra ethanol til opnåelse af 109 mg (udbytte: 42%) af den rene ønskede forbindelse.
Bleggult krystal: Smeltepunkt: 194,0-196,5°C.
25 Eksempel 14 7.8- Di hydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-tri fluoracetylami no-6H-pyrano-[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol 30 Hx /C(0)CF3 r i .OH ΓΗ o I 1 J/CH3 CH3
Til en blanding af 300 mg (1,28 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hy-droxy-8-amino-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,l,3-oxadiazol og 3 ml pyridin blev der sat 180 μΐ (1,28 mmol) vandfri tri fluoreddikesyre under 35
Ul\ 10/033 D I
37 omrøring i 3 timer ved 0eC efterfulgt af yderligere omrøring i 3 timer ved stuetemperatur. Da reaktionen var færdig, blev blandingen vasket tre gange med vand og tørret over vandfrit natriumsulfat. Da opløsningsmidlet var afdestilleret, blev remanensen underkastet 5 søjlechromatografi på silicagel under anvendelse af ethylacetat-methanol (10:1 (v/v)) som udviklingsopløsningsmiddel til opnåelse af 124 mg (udbytte: 29%) af den ønskede forbindelse. En del af den vundne forbindelse blev omkrystalliseret fra ethanol til opnåelse af den rene ønskede forbindelse.
10 Bleggult krystal: Smeltepunkt: 257,0-259,0eC.
Eksempel 15 7,8-Di hydro-6,6-di methyl-7-hydroxy-8-propi onylami no-6H-pyrano-15 [2,3-f]benzo-2,l,3-oxadiazol /0(0) CBzCH 3 r
[ ,0B
20 o Lch3 CK3
Til en blanding af 200 mg (0,85 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hy-25 droxy-8-amino-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,l,3-oxadiazol, 130 ml (0,935 mmol) triethylamin og 20 ml methylenchlorid sattes 81 μΐ (0,935 mmol) propionylchlorid under omrøring ved stuetemperatur efterfulgt af yderligere omrøring i 6 timer. Da reaktionen var færdig, blev blandingsopløsningen vasket tre gange med vand og tørret over 30 vandfrit magnesiumsulfat. Da opløsningsmidlet var afdestilleret, blev remanensen omkrystalliseret fra ethanol til opnåelse af 77 mg (udbytte: 31%) af den rene ønskede forbindelse.
Bleggult krystal: Smeltepunkt: 203,0-205,0°C.
35
Eksempel 16 38 7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-bromacetyl amino-6H-pyrano-[2,3-f]benzo-2,l,3-oxadiazol 5
1U ^C(O) CHjBr N
1 0H
in O I I JUcHa 10 \|ΐΛΑοΛ ch3
Til en blanding af 180 mg (0,765 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-15 hydroxy-8-amino-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,l,3-oxadiazol, 117 /il (0,842 mmol) triethylamin og 20 ml methylenchlorid sattes 73 /il (0,842 mmol) bromacetylchlorid under omrøring ved stuetemperatur efterfulgt af yderligere omrøring i 1 time. Da reaktionen var færdig, blev det udfældede krystal filtreret til opnåelse af 199 mg af den ønskede 20 forbindelse. (Udbytte: 73%).
Farveløst krystal: Smeltepunkt: 214,0-217,0eC.
Eksempel 17 25 7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-acetoxy-8-acetylamino-6H-pyrano[2,3-f]- benzo-2,l,3-oxadiazol
Hv /C(0)CH3
N
30 T .0C(0)CH3 o /CH3 ch3 35
En blanding af 100 mg (0,36 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hy-droxy-8-acetylamino-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,l,3-oxadiazol, 2 ml pyridin og 34 /il (0,36 mmol) eddikesyreanhydrid blev omrørt ved stuetemperatur i 24 timer. Da reaktionen var færdig, blev blandingen
UK I D/0*5*3 D I
39 fortyndet med ethylacetat, vasket med vand og mættet vandfri NaCl-opløsning og tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Da opløsningsmidlet var afdestilleret, blev remanensen omkrystalliseret fra chloroform til opnåelse af 58 mg (udbytte: 26%) af den ønskede 5 forbindelse.
Bleggult krystal: Smeltepunkt: 236,0-238,5eC.
Eksempel 18 10 6,6-Dimethyl -8-acetyl ami no-6H-pyrano[2,3-f ]benzo-2,1,3-oxadi azol NHC(0)CH3 1K JL I UCHa ch3
Til en blanding af 80 mg (0,289 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hy-20 droxy-8-acetylamino-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,l,3-oxadiazol og 5 ml tørret tetrahydrofuran sattes 25 mg natriumhydrid (olie, indhold på mere end 55%) under omrøring i 1 time ved stuetemperatur. Derefter blev der forsigtigt sat vand til blandingen og ekstraheret tre gange med ethylacetat. Den samlede ethyl acetatfase blev vasket successivt 25 med 0,5N saltsyre, vand og mættet vandig NaCl-opløsning og tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Da opløsningsmidlet var afdestille-ret, blev remanensen underkastet præparativ tyndtlagssøjlechroma-tografi under anvendelse af ethylacetat-methanol (10:1 v/v)) som udviklingsopløsningsmiddel til opnåelse af 24 mg (udbytte: 32%) af 30 den ønskede forbindelse. Den ønskede forbindelse blev omkrystalli-seret fra ethanol til opnåelse af den rene ønskede forbindelse. Smeltepunkt: 218,0-220,0°C.
35 5
Eksempel 19 40 (Mellemoroduktforbindelse 1 for forbindelsen ifølge eksempel 19) 7.8- Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-hydrazino-6H-pyrano[2,3-f]ben-zo-2,1,3-oxadiazol NHNHz / jf T L-c»s 15
Til 1,0 g 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7,8-epoxy-6H-pyrano[2,3-f]ben-zo-2,l,3-oxadiazol blev der sat 10 ml ethanol og 250 mg hydrazinhydrat og opvarmet til tilbagesvaling i 16 timer. Opløsningsmidlet blev afdestilieret under reduceret tryk, og der blev tilsat ethyl-20 acetat. De udfældede krystaller blev filtreret til opnåelse af mellemproduktforbindelse 1 som bleggule krystaller. (Udbytte: 1,0 g, udbytte: 89%).
Smeltepunkt: 126,0-127,0°C.
25 (Mellemproduktforbindelse 2 for forbindelsen ifølge eksempel 191 7.8- Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-2-(2-hydroxycarbonyl ethyl)hy-drazi no-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadi azol
30 NHHH(CHz)*C0*H
/"v'vV'Th CHz
Til 1,0 g 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-hydrazino-6H-pyrano-[2,3-f]benzo-2,l,3-oxadi azol blev der sat 10 ml ethanol og 300 mg ethylacrylat og opvarmet til tilbagesvaling i 3 timer.
35 41 UK 1b/b33 bl
Opløsningsmidlet blev afdestilieret under reduceret tryk, og til remanensen blev der sat 10 ml ethanol og 3 ml IN natriumhydroxidopløsning og omrørt ved stuetemperatur i 1 time. Reaktionsopløsningens pH-værdi blev justeret til 2-3 ved tilsætning af 5% saltsyre, og der 5 blev ekstraheret med chloroform. Chloroformfasen blev tørret over vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet blev afdestilleret. Remanensen blev tilsat chloroform-ethylacetatopløsning (1:1 (v/v)), og de udfældede krystaller blev filtreret til opnåelse af mellemproduktforbindelse 2 som bleggule krystaller. (Udbytte: 250 mg, udbyt-10 te: 20%).
(Mellemproduktforbindelse 3 for forbindelsen ifølge eksempel 191 7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(l-tert-butoxycarbonyl-3-oxo-15 pyrazolidin-2-yl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol I 1 lert-C,H,0C(0)N C(0) 20 0 I CH3 25
Til en blanding af 250 mg 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-2-(2-hydroxycarbonylethyl)hydrazino-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,l,3-oxa-diazol, 10 ml chloroform og 100 mg triethylamin blev der sat 200 mg di-tert-butyldicarbonat under omrøring i 1 time ved stuetemperatur.
30 Til blandingen blev der sat 20 ml mættet vandig ammoniumchloridop-løsning og ekstraheret med chloroform. Chloroformfasen blev tørret over vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet blev afdestilleret. Remanensen blev tilsat 2 ml eddikesyreanhydrid og 100 mg vandfrit natriumacetat og blev opvarmet ved 60°C i 10 minutter. Opløsnings-35 midlet blev afdestilleret, og der blev tilsat 30 ml vand og ekstraheret med chloroform. Chloroformfasen blev tørret over vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet blev afdestilleret. Remanensen blev tilsat ethyl acetat-diethyl ether (1:1 v/v)), og de udfældede krystaller blev filtreret til opnåelse af mellemproduktforbindelse 3 42 som bleggule krystaller. (Udbytte: 200 mg, udbytte: 65%). Smeltepunkt: 190,0-191,0°C.
(Forbindelse ifølge eksempel 19) 5 7.8- Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(3-oxo-pyrazolidin-2-yl)-6H-py-rano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadi azol ΓΊ 10 NH C(0)
N
/"γγΐ/ 15 \ ><c“’
Til 200 mg 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(l-tert-butoxycar-bonyl-3-oxo-pyrazolidin-2-yl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadi azol 20 blev der sat 2 ml trifluoreddikesyre under isafkøling og omrørt i 1 time ved stuetemperatur. Den vundne opløsning blev neutraliseret med mættet natriumhydrogencarbonatopløsning og ekstraheret med chloroform. Chloroformfasen blev tørret over vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet blev afdestilieret. Til remanensen sattes ethyl-25 acetat-di ethyl ether (1:1), og de udfældede krystaller blev filtreret til opnåelse af den ønskede forbindelse som farveløse krystaller. (Udbytte: 130 mg, udbytte: 84%).
Smeltepunkt: 230,0- 233,0eC.
30 Eksempel 20 7.8- dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroxy-8-(2-oxo-tetrahydropyrimidin-l-yl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,l,3-oxadiazol (forbindelse nr. 20) 35 43
Ulv Ib/WJ b l
Cl
jNC^O
5 o' I I Xch3 n^C0C<CH3
Til 400 mg (1,7 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-amino-6H-10 pyrano[2,3-f]benzo-2,l,3-oxadiazol sattes 40 ml dichlormethan under omrøring ved stuetemperatur. Derefter blev der til blandingen forsigtigt sat 192/il (1,87 mmol) 3-chlorpropylisocyanat og der blev omrørt i 26 timer. De udfældede krystaller blev filtreret til opnåelse af farveløse krystaller. Derpå sattes 4,70 g (34 mmol) 15 kaliumcarbonat, 0,56 g (3,4 mmol) kaliumhydrid og 120 ml absolut acetone til krystallerne og blandingen blev tilbagesvalet i 12 timer under nitrogenatmosfære. Reaktionsblandingen blev filtreret ved stuetemperatur. Filtratet blev afdestilieret og resten blev tilsat ethyl acetat, vasket med vand og mættet vandig NaCl-opløsning og 20 tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdesti lieret. Derpå blev resten rekrystalliseret fra ethyl acetat til opnåelse af 73 mg (udbytte: 13%) af den rene ønskede forbindelse som farveløse krystaller.
25 Smeltepunkt: 233-234°C
MS: 101 (15%), 200 (15%), 285, 318 (M+).
Eksempel 21 30 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(2-oxo-l,3-tetrahydrooxadin-l-yl)-6H-pyranol[2,3-f]benzo-2,l,3-oxadiazol (forbindelse nr. 21) 35 44 α Ν*^Α,··'οη ο; Τ Τ T,ch3 10
Til 700 mg (2,98 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-amino-6H-pypano[2,3-f]benzo-2,l,3-oxadiazol sattes 540μ1 (3,87 mmol) triethylamin og 80 ml chloroform under omrøring ved stuetemperatur. 15 Derefer blev der til den blandede opløsning sat 0,61 g (3,88 mmol) 3-chlorpropylchlorformat, og der blev omrørt i 1 time. Reaktionsblandingen blev vasket tre gange med vand og tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdestilieret til opnåelse af en olieagtig forbindelse. Dernæst sattes 8,24 g (59,6 mmol) kalium-20 carbonat, 0,99 g (5,96 mmol) kaliumiodid og 140 ml absolut acetone til olien, og blandingen blev tilbagesvalet i 7 timer under nitrogenatmosfære. Reaktionsblandingen blev filtreret ved stuetemperatur. Filtratet blev afdestilieret, restdelen blev tilsat ethylacetat, vasket med vand og mættet vandig NaCl-opløsning og tørret over 25 vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdestilieret.
Dernæst blev restdelen underkastet si li cage!søjlekromatografi under anvendelse af ethylacetatudviklingsopløsningsmiddel til opnåelse af en farveløs olie. En del af den opnåede olie blev rekrystall i seret fra ethanol til opnåelse af den rene tilsigtede forbindelse som 30 farveløse krystaller (udbytte: 6%).
Smeltepunkt: 220-223eC.
MS: 102 (41%), 242 (65%), 301, 319 (M+) 35 Eksempel 22 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(methoxycarbonyl)amino-6H-pyra- no[2,3-f]benzo-2,l,3-oxadiazol DK 16/533 Bl 45
Hs X(0)CH20CH3 N
Νγ^Α,·'·'011 5 o' 1 Lch,
Til 200 mg (0,85 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-amino-10 6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,l,3-oxadiazol sattes 130/fl (0,94 mmol) triethylamin og 20 ml methylenchlorid under omrøring ved stuetemperatur. Til blandingen sattes 85μ1 (0,94 mmol) methoxyacetylchlorid, og der blev omrørt i to timer. De udfældede krystaller blev frafiltreret, vasket med methylchlorid og tørret ved 80°C under reduceret 15 tryk til opnåelse af 176 mg (udbytte: 67%) af den tilsigtede forbindelse.
Smeltepunkt: 217-219°C
MS: 45 (100%, 235 (30%), 307 (M+, 15%) 20
Formuleringseksempel 1 Tabletter 25 Forbindelse ifølge eksempel 7 10 g
Lactose 260 g
Krystallinsk cellulosepulver 600 g
Majsstivelse 350 g
Hydroxypropylcelulose 100 g 30 CMC-Ca* 150 g
Magnesiumstearat 30 g I alt 1.500 g 35 (* Carboxymethylcellul ose-calcium)
De ovenfor anførte bestanddele blev blandet ved en sædvanlig metode og derefter tabletteret til fremstilling af 10.000 tabletter, der hver indeholdt 1 mg af den aktive bestanddel.
46
Formulerinqseksemoel 2 Kapsler 5 Forbindelse ifølge eksempel 7 10 g
Lactose 440 g
Krystallinsk cellulosepulver 1.000 g
Magnesiumstearat 50 g 10 I alt 1.500 g
De ovenfor anførte bestanddele blev blandet ved en sædvanlig metode og derefter pakket i gelatinekapsler til fremstilling af 10.000 kapsler, der hver indeholdt 1 mg af den aktive bestanddel.
15
Formulerinqseksempel 3 Bløde kapsler 20 Forbindelse ifølge eksempel 7 10 g PEG (polyethylenglycol) 400 479 g Mættet fedtsyretriglycerid 1.500 g
Pebermynteolie 1 g
Polysorbat 80 10 g 25 - I alt 2.000 g
De ovenfor anførte bestanddele blev blandet og pakket i bløde gelatinekapsler nr. 3 ved en sædvanlig metode til fremstilling af 30 10.000 bløde kapsler, der hver indeholdt 1 mg af den aktive be standdel .
35 DK 167533 Bl 47
Formulerinaseksempel 4 Salve 5 Forbindelse ifølge eksempel 7 1,0 g
Flydende paraffin 10,0 g
Cetanol 20,0 g
Hvid vaseline 68,4 g
Ethyl paraben 0,1 g 10 L-Menthol 0,5 g I alt 100,0 g
De ovenfor anførte bestanddele blev blandet ved en sædvanlig metode 15 til fremstilling af en 1% salve.
Formulerinoseksempel 5
Suppositorie 20
Forbindelse ifølge eksempel 7 1 g
Witepsol® H15* 478 g
Witepsol® W35* 520 g "Polysorbat" 80 1 g 25 - I alt 1.000 g (* Varemærke for triglyceridforbindelse) 30 De ovenfor anførte bestanddele blev smelteblandet ved en sædvanlig metode og hældt i suppositoriebeholdere efterfulgt af afkøling til størkning, hvorved der blev fremstillet 1.000 suppositorier på 1 g, der hver indeholdt 1 mg af den aktive bestanddel.
35 48
Formulerinaseksempel 6 Injekti onsformulati on 5 Forbindelse ifølge eksempel 7 1 mg
Destilleret vand til injektionsformål 50 ml
Formulationen blev fremstillet ved at opløse forbindelsen i det destillerede vand, når der var behov derfor.
10 15 20 25 30 35
Claims (23)
1. Pyranobenzoxadiazol deri vater, kendetegnet ved, at de har formlen (I) 5 R· R2 X/ B /N. J<f A / WV (i) 10. ch3 hvor 15 A betegner OH eller 0C(0)CH3 eller A og B betegner sammen en binding; B betegner et hydrogenatom eller sammen med A en binding; 20 1 2 R betegner et hydrogenatom og R betegner C(0)CH,_ X eller C(0)NHCH3nXn, hvor X betegner et fluoratom, et chloratom, et bromatom, en methyl gruppe eller en methoxygruppe, og n betegner 0 eller et helt tal på fra 1 til 3; 25 1 2 eller R og R betegner tilsammen (CHg) , NH(CH2)2C(0), (CH2)m_2NHC(0) eller (CH2)m_20C(0), hvor m betegner et helt tal på 4 eller 5, 3ø idet NR R i stilling 4 og A i stilling 3, når A og B ikke tilsammen betegner en binding, er trans-konfigurerede og farmakologisk acceptable salte af de forbindelser, som kan danne salte. 35 ,
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R1 2 betegner et hydrogenatom, og R betegner C(0)CH3 nXn eller C(0)NHCH3.nXn. 1 Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at A betegner OH.
4. Forbindelse ifølge krav 3, kendetegnet ved, at R* betegner et hydrogenatom, og R2 betegner C(0)CH, eller C(0)NHCHv
5 J
5. Forbindelse ifølge krav 3, kendetegnet ved, at R1 o betegner et hydrogenatom, og R betegner C(0)CHg.
6. Forbindelse ifølge krav 3, kendetegnet ved, at R* og 10 R2 tilsammen betegner (cH2)m_jC(0).
7. Forbindelse ifølge krav 3, kendetegnet ved, at R* og R2 tilsammen betegner (CH2)2C(0).
8. Forbindelse ifølge krav 3, kendetegnet ved, at R1 og R2 tilsammen betegner (CH2)4C(0).
9. Forbindelse ifølge krav 3, kendetegnet ved, at R* og R2 tilsammen betegner NH(CH2)2C(0), (CH2)2NHC(0) eller (CH2)20C(0). 20
10. Antihypertensive, coronar- og cerebralvasodilaterende og antiastma-præparater, kendetegnet ved, at de indeholder: (a) en virksom mængde af en eller flere forbindelser ifølge krav 2, 25 3, 4, S, 6, 7, 8 eller 9, og (b) et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel eller bærestof.
11. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 1 30 med formlen (IV) H C (0)CH 3-«X» \/ N ,c ^ JL .OH 35 / (IV) ° j i ch3 CH3 DK 1 67533 ΒΊ hvor X betegner et fluoratom, et chloratom, et bromatom, en methyl -gruppe eller en methoxygruppe, og n betegner 0 eller et helt tal på fra 1 til 3, kendetegnet ved, at forbindelsen med formlen (III)
5 HH \/ JL /°h / () \ 1 A j^CH3 omsættes med YC(0)CH3 nXn, hvor Y betegner et chloratom, et bromatom eller 0C(0)CH3nXn, og hvor X og n har den ovenfor anførte betyd-15 ning, i nærvær eller fravær af et syrebindende middel.
12. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 1 med formlen (V)
20. C (o) HHCHa- a X» (v) 25 0\ / \ CH 3 hvor X betegner et fluoratom, et chloratom, et bromatom, en methyl-30 gruppe eller en methoxygruppe, og n betegner 0 eller et helt tal på fra 1 til 3, kendetegnet ved, at forbindelsen med formlen (III) Η B \/ JL ^0H / ( ID ) o I.CH3 35 Ulv Ib/bbJ bl i nærvær eller fravær af en katalysator omsættes med C(0)NCH3nXn, hvor X og n har den i forbindelse med formlen (I) anførte betydning.
13. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 1 5 med formlen (VI) (CH*). 10 \#ΛΑ0Λαϊ (v,) λ o CH3 hvor m betegner 4 eller 5, kendetegnet ved, at forbindel-15 sen med formlen (II)' * \ÅAA“· r o ch3 omsættes med (C^m’ hvor m har den ovenfor anførte betydning. 25
14. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 1 med formlen (VII) 30 (CH*).-,C(0) 35 «0 CH3 hvor m betegner 4 eller 5, kendetegnet ved, at forbindelsen med formlen (III) LMY 10/900 O i Η Η Η /Η. 1 Ο Η 5 / ( ffl ) Ο CH3 Χ)Τ ^ Ο Cfl3 omsattes med Y2C(0)(CH2)m_^, hvor Y^ betegner et chloratom, et 10 bromatom, acetoxy eller trifluoracetoxy, Y1 betegner et chloratom, et bromatom, et i odatom, o- eller p-toluensulfonyloxy eller methan-sulfonyloxy, og m har den ovenfor anførte betydning, i nærvær eller fravær af et syrebindende middel, og det omsatte produkt yderligere cykl i seres i nærvær eller fravær af et syrebindende middel. 15
15. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 1 med formlen (VIII) (CH2).-2»HC(0) 20 ^—N--^ °\ J (VIII) \„A^V<cli 25 hvor m betegner 4 eller 5, k e n d e t e g n e t ved, at forbindelsen med formlen (III) <X0c
35. O CH, omsættes med (OJCNtCHgJ^Y^, hvor betegner et chloratom, et bromatom, et i odatom, o- eller p-toluensulfonyloxy eller methansul-fonyloxy, og m har den ovenfor anførte betydning, i nærvær eller fravær af basiske katalysatorer, og det omsatte produkt yderligere UΓν 10/900 D I cykliseres i nærvær eller fravær af et syrebindende middel.
16. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 1 med formlen (IX) 5 (CHi) m.jOC (0) /yyV* i · > " hvor m betegner 4 eller 5, kendetegnet ved, at forbindelsen med formlen (III) 15 Η H ^ JL ^OH / nn
20. CH3 Cfi3 2 12 omsættes med Y C(0)0(CH2)m„2Y > hvor Y betegner et chloratom, et bromatom, acetoxy eller trifluoracetoxy, Y* betegner et chloratom, 25 et bromatom, et i odatom, o- eller p-toluensulfonyloxy eller methan-sulfonyloxy, og m har den ovenfor anførte betydning, i nærvær eller fravær af et syrebindende middel, og det omsatte produkt yderligere cykl i seres i nærvær eller fravær af et syrebindende middel.
17. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 1 med formlen (XII) j | NH^ C(0) 35 <xn \AAY * 0 cn3 kendetegnet ved, at forbindelsen med formlen (XI) IHMH(CHz) tCOjH / JL J) H ' <.XX£:::"1' omsættes med di-tert-butyldicarbonat eller tert-butoxycarbonylchlo-10 rid, at det omsatte produkt cykliseres under opvarmning i nærvær af eddikesyreanhydrid og natriumacetat, og at tert-butyloxycarbonyl-gruppen elimineres med en syre.
18. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 1 15 med formlen (1-2) Rn R2’ Oc6r- - - ” N o ch3 hvor R og R sammen betegner (Cl·^)^ og m betegner 4 eller 5, 25 kendetegnet ved, at forbindelsen med formlen (XV) R1’ R2' \/ 30 1 /'yyy: <«»* i
35 J i/ 2' hvor R og R har den ovenfor anførte betydning, omsættes med phosphortriester eller alkalimetalazid.
Applications Claiming Priority (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2340988 | 1988-02-03 | ||
| JP2340988 | 1988-02-03 | ||
| JP4845888 | 1988-03-01 | ||
| JP4845888 | 1988-03-01 | ||
| JP7576288 | 1988-03-29 | ||
| JP7576288 | 1988-03-29 | ||
| JP12758488 | 1988-05-25 | ||
| JP12758488 | 1988-05-25 | ||
| PCT/JP1989/000106 WO1989007103A1 (en) | 1988-02-03 | 1989-02-02 | Pyranobenzoxadiazole derivatives |
| JP8900106 | 1989-02-02 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK486089D0 DK486089D0 (da) | 1989-10-03 |
| DK486089A DK486089A (da) | 1989-12-01 |
| DK167533B1 true DK167533B1 (da) | 1993-11-15 |
Family
ID=27457958
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK486089A DK167533B1 (da) | 1988-02-03 | 1989-10-03 | Pyranobenzoxadiazolderivater, farmaceutisk praeparat omfattende samme samt fremgangsmaader til fremstilling af derivaterne |
| DK001693A DK169924B1 (da) | 1988-02-03 | 1993-01-07 | Pyranobenzoxadiazolderivat og fremgangsmåder til fremstilling deraf |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK001693A DK169924B1 (da) | 1988-02-03 | 1993-01-07 | Pyranobenzoxadiazolderivat og fremgangsmåder til fremstilling deraf |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4900752A (da) |
| EP (1) | EP0327127B1 (da) |
| JP (1) | JPH0699439B2 (da) |
| KR (1) | KR970009591B1 (da) |
| AU (1) | AU609244B2 (da) |
| BG (1) | BG50159A3 (da) |
| BR (1) | BR8905292A (da) |
| CA (1) | CA1331990C (da) |
| DE (1) | DE68900210D1 (da) |
| DK (2) | DK167533B1 (da) |
| ES (1) | ES2039292T3 (da) |
| FI (1) | FI90240C (da) |
| GR (1) | GR3002637T3 (da) |
| HU (1) | HU206117B (da) |
| RU (1) | RU2054007C1 (da) |
| WO (1) | WO1989007103A1 (da) |
| ZA (1) | ZA89860B (da) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5097037A (en) * | 1989-07-17 | 1992-03-17 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Process for the optical resolution of pyranobenzoxadiazole compounds |
| GB8924373D0 (en) * | 1989-10-30 | 1989-12-20 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| DE4010097A1 (de) * | 1990-03-29 | 1991-10-02 | Basf Ag | Ungesaettigte n-benzoxodiazolopyranyllactame, ihre herstellung und verwendung |
| JPH04342591A (ja) * | 1990-07-10 | 1992-11-30 | Nissan Chem Ind Ltd | ピラノベンゾオキサジアゾール誘導体 |
| US5164509A (en) * | 1990-11-26 | 1992-11-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Benzodiazolo analogs |
| EP0492391A3 (en) * | 1990-12-26 | 1993-01-20 | Nissan Chemical Industries Ltd. | Hair growth stimulator |
| CA2061179A1 (en) * | 1991-02-18 | 1992-08-19 | Ryuji Tsuzuki | Oxzazinobenzazole compounds |
| US5352814A (en) * | 1991-08-30 | 1994-10-04 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Asymmetric epoxidation reaction |
| TW384291B (en) * | 1993-04-02 | 2000-03-11 | Nissan Chemical Ind Ltd | Compounds for reinforcing the contraction of cardiac muscles and reducing the rate of heart beats |
| CZ2006598A3 (cs) * | 2004-03-23 | 2006-11-15 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Tricyklická benzopyranová sloucenina jako antiarytmické cinidlo |
| GB0615670D0 (en) * | 2006-08-07 | 2006-09-13 | Syngenta Participations Ag | Chemical compounds |
| WO2008035195A1 (en) * | 2006-09-21 | 2008-03-27 | Raqualia Pharma Inc. | Benzimidazole derivatives as selective acid pump inhibitors |
| EP2485846B1 (en) | 2009-10-06 | 2019-07-17 | Sartorius Stedim North America Inc. | Methods, systems and apparatus for manipulating particles |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH25238A (fr) * | 1901-10-22 | 1903-04-30 | Fredinand Rozes Jean | Nouvelle chaufferette |
| FR1406106A (fr) * | 1963-04-10 | 1965-07-16 | Daiichi Seiyaku Co | Procédé de production de composés stéroïdes du [2, 3-c]-furazane |
| JPS5912738Y2 (ja) * | 1979-04-20 | 1984-04-17 | オリンパス光学工業株式会社 | 電源接続装置 |
| DE3064285D1 (en) * | 1979-09-28 | 1983-08-25 | Beecham Group Plc | Chromanol derivatives, a process for their preparation and a pharmaceutical composition comprising them |
| EP0028064B1 (en) * | 1979-09-28 | 1983-07-20 | Beecham Group Plc | Chromanol derivatives, a process for their preparation and a pharmaceutical composition comprising them |
| DE3163018D1 (en) * | 1980-02-02 | 1984-05-17 | Beecham Group Plc | Pyrano derivatives, a process for their preparation and antihypertensive compositions containing them |
| ZM7682A1 (en) * | 1981-09-25 | 1983-05-23 | Beecham Group Plc | Active compounds |
-
1989
- 1989-01-25 JP JP1584389A patent/JPH0699439B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-01 US US07/304,641 patent/US4900752A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-02 KR KR1019890701821A patent/KR970009591B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-02 WO PCT/JP1989/000106 patent/WO1989007103A1/en not_active Ceased
- 1989-02-02 BR BR898905292A patent/BR8905292A/pt not_active Application Discontinuation
- 1989-02-02 RU SU894742090A patent/RU2054007C1/ru active
- 1989-02-02 HU HU891051A patent/HU206117B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-02-03 EP EP89101958A patent/EP0327127B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-03 ZA ZA89860A patent/ZA89860B/xx unknown
- 1989-02-03 ES ES198989101958T patent/ES2039292T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-03 DE DE8989101958T patent/DE68900210D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-03 CA CA000590141A patent/CA1331990C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-03 AU AU29633/89A patent/AU609244B2/en not_active Ceased
- 1989-09-25 FI FI894520A patent/FI90240C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-10-02 BG BG089882A patent/BG50159A3/xx unknown
- 1989-10-03 DK DK486089A patent/DK167533B1/da not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-09-02 GR GR91400678T patent/GR3002637T3/el unknown
-
1993
- 1993-01-07 DK DK001693A patent/DK169924B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK169924B1 (da) | 1995-04-03 |
| AU609244B2 (en) | 1991-04-26 |
| CA1331990C (en) | 1994-09-13 |
| FI894520A7 (fi) | 1989-09-25 |
| ZA89860B (en) | 1989-10-25 |
| GR3002637T3 (en) | 1993-01-25 |
| HUT56373A (en) | 1991-08-28 |
| EP0327127B1 (en) | 1991-08-21 |
| AU2963389A (en) | 1989-08-03 |
| HU891051D0 (en) | 1990-03-28 |
| JPH0699439B2 (ja) | 1994-12-07 |
| DK486089D0 (da) | 1989-10-03 |
| BG50159A3 (bg) | 1992-05-15 |
| WO1989007103A1 (en) | 1989-08-10 |
| FI90240B (fi) | 1993-09-30 |
| DE68900210D1 (de) | 1991-09-26 |
| US4900752A (en) | 1990-02-13 |
| JPH0249788A (ja) | 1990-02-20 |
| DK1693A (da) | 1993-01-07 |
| ES2039292T3 (es) | 1993-09-16 |
| FI894520A0 (fi) | 1989-09-25 |
| FI90240C (fi) | 1994-01-10 |
| DK1693D0 (da) | 1993-01-07 |
| KR900700487A (ko) | 1990-08-13 |
| DK486089A (da) | 1989-12-01 |
| KR970009591B1 (ko) | 1997-06-14 |
| EP0327127A1 (en) | 1989-08-09 |
| HU206117B (en) | 1992-08-28 |
| BR8905292A (pt) | 1990-08-21 |
| RU2054007C1 (ru) | 1996-02-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL171693B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzotiazoloalkanonopiperydyny PL PL PL PL PL | |
| CN112824410A (zh) | 氮杂七元环类抑制剂及其制备方法和应用 | |
| KR930004648B1 (ko) | 칼슘 효능 활성 및 α₁-길항 활성이 있는 1,4-디하이드로피리딘 유도체 | |
| EP0327127B1 (en) | Pyranobenzoxadiazole derivatives, preparation, use and compositions comprising them | |
| MX2007000889A (es) | Bencensulfonato de (1s, 5s)-3-(5, 6-dicloro-piridin-3 -il)-3, 6-diazabiciclo [3.2.0]heptano. | |
| EP1020469A2 (en) | Galanthamine derivatives, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| CZ282002B6 (cs) | Substituované 4-amino-3-pyridinoly, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv | |
| EP3773577B1 (en) | Tricyclic ask1 inhibitors | |
| EP0776899B1 (en) | Intermediates and their use to prepare N,N'-bridged bisindolylmaleimides | |
| CN109963853B (zh) | 一类具有降解酪氨酸蛋白激酶jak3活性的化合物 | |
| AU2022240650B2 (en) | Estrogen receptor antagonist | |
| RU2128043C1 (ru) | Лекарственные средства для сердечной недостаточности | |
| NO176662B (no) | Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive pyranobenzoksadiazolderivater | |
| JPH024791A (ja) | ピラノベンゾトリアゾール誘導体 | |
| EP0500319A1 (en) | Oxazinobenzazole compounds | |
| JP2762509B2 (ja) | ピラノベンゾオキサジアゾール誘導体 | |
| JP2773181B2 (ja) | ピラノベンゾオキサジアゾールアミノ誘導体 | |
| CA2357306A1 (en) | Fused ring system containing indole as m4 selective aza-anthracene muscarinic receptor antagonists | |
| DD290886A5 (de) | Pyranobenzoxadiazolderivate | |
| HK1175775A (en) | Method for manufacturing a 6-substituted-1-methyl-1h-benzimidazole derivative, and manufacturing intermediate from said method |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |