JPH02500844A - 新規９‐置換カルバサイクリン誘導体、その製法および薬剤としてのその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規９−置換カルバサイクリン誘導体、その製法および薬剤としてのその使用 本発明は新規９−置換カルバサイクリン−誘導体、その製法ならびに薬剤として のその使用に関する。

米国特許第４４２０６３２号明細書には、抗血栓症、抗分泌および気管支拡張特 性に’ｌＷする、９−アルキル化カルバサイクリン−誘導体が記載でれている。

これはその他に血栓凝集阻止作用を行う。９位で鎖を延長されたカルバサイクリ ン類縁体がω−位の反応性基で、生物学的活性のわずかな損失でポリマーの支持 体と結合できることが見出された。本発明による化合物は血栓凝集の阻止、血管 拡張を介しこの血圧低下、胃酸分泌の阻止ならびにタンバク質との化学的結合後 の抗体からのカルバサイクリンの析出のために好適である。

本発明は式Ｉ： 〔式中Ｙ１は基−ｃａ２−ｘ−（ｃａｚ）ｎ−Ｒ１またはｎは１または３、 −　Ｃ０Ｃｔ（３、ＣＯＯＲ２（その際Ｒ２は水素または場合によりハロゲン、 フェニル、００−０４−アルコキシ’ＥタハＣ。

〜Ｃ４−ジアルキルーアミノによジ置換された、１〜１０のＣ−原子ｔ″有する アルキル、シクロアルキル、アリールｌたは１！累環式基を表わしてよい）また は基Ｃ０ＮＦｉＲ３（Ｒ３は水素または各々１〜１０のＣ−原子を有するアルカ ノイル−またはアルカンスルホニルミｋ弄わ丁）を表わし、 Ｒ３は基−Ｚ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６ （ｍ＝２〜１０であり、２は−（＝Ｃ−、シｘ　−ｃａ＝ｃａ−、トランス−Ｃ Ｈ冨ＣＨ−！たは　＝ＣＨ２−０日２−基を表わし、Ｒ６はｚ　カーｃ＝ｃ−、 シス−ＣＦ（＝ＣＨ−またはトランス−ＣＨ＝ＣＨｆ表わ丁場合、Ｎ３．　ＣＬ 、　Ｂｒ、　ＪならびにＣＯＯＲ２、その際Ｒ２は水素またはメチル−またはエ チル基でおる）ヲ衣わし、 Ｘは酸素原子またはメチレン基を表わし、Ｙ２は７Ｘ累またはフッ素を弄わし、 Ａは＝ＣＨ２−ＣＨ２−、トランス−ＣＨ＝ＣＨ−！たは−Ｃｔｃ−基を表わし 、 Ｗは遊離または官能性に変化されたヒドロキシメテレ（その際ＯＨ−基はα−ま たはβ−位にあってよい）１〜５のＣ−原子をπする直鎖、飽和アルキレン基、 場合によりフッ素原子により置換されていてよい、２〜５のＣ−原子を有する直 鎖または分枝不飽和アルキレン基を表わし、 Ｅは直接結合、−Ｃ＝Ｃ−基または−ＣＨ＝ＣＲ，−基（七の際Ｒ？は水素原子 、１〜５のＣ−原子ＫＷするアルキル基またはハロビン′ｔ−表わ丁）を界わし 、Ｒ４は１〜１０のＣ−原子を写するアルキル基、３〜１０のＣ−原子を頁する シクロアルキル基または６〜１０のＣ−原子をπする場合により直接されたアリ ール基または複素環式基ヲ衣わし、 Ｒ５は遊Ｖ＠またに官能性に変化されたヒドロキシ基およびＲ２が水素原子を我 わ一５′″場合、生理学的に聴容牲０１基全胃するその塩およびそのシクロデキ ストリンクラスレイトｔ−ｉわ丁〕のカルバサイクリン誘導体に関する。

たとえばメチル、エテル、プロぎル、インプロぎル、ブチル、インブチル、ｔ、 −ブチル、ペンチル、インペンチル、ネオペンチル、ヘプチル、ヘキシル、テシ ルのような１〜１０のＣ−原子を有する直鎖ｌたは分枝鎖アルキル基がアルキル 基Ｒ２とみなされる。

アルキル基Ｒ２は夢合によりハロゲン原子、０１〜０４−アルコキシ基、フェニ ルおよびジー００〜０４−アルキルアミンにより１〜数回置換されていてよい。

１回置換されているようなアルキル基が有利である。

置換基としてたとえばフッ素−１塩素−または臭素原子、フェニル、ジメチルア ミノ、ジエチルアミン、メトキシ、エトキシが挙げられる。有利なアルキル基Ｒ ２としてたとえばメチル、エチル、プロピル、ジメチルアミノプロピル、イソブ チル、ブチルのような、１〜４のｃ−ｇ子ｔ−Ｖするものが挙げられる。

アリール基Ｒ２として、たとえばそのつと１〜５ノ１ｏｐｆン原子によｔ）を換 されていてよいフェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチル、フェニル基、その つと１〜４０一原子を有する１〜３アルキル基、クロルメチル−、フルオルメチ ル−、トリフルオルメチル−、カルボキシル−、ヒドロキシ−または１〜４のＣ −原子ｔ−ＷＴるアルコキシ基のような、置換のｌだ非置換のアリール基もＮ要 である。

フェニル環の６−および４−位でたとえばフッ素、塩素、アルコキシまたはトリ フルオルメチルによる１たは４−位でヒドロキシによる置換が有利である。

シクロアルキル基Ｒ２は環中に４〜ｉ　０、ＳＫ５〜６の炭素原子を金玉してい てよい。環は１〜４の炭素原子’ｋＷするアルキル基によりｗｅされていてよい 。

タトエばシクロペンテルー、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシルおよびアダ マンチルが挙げられる。

複素環式基Ｒ２として少な（とも１つのへテロ原子、特に窒素、酸素または硫黄 を金石する、５−および６−負の複素環が重要である。たとえば２−フリル、３ −フリル、２−チェニル、３−チェニル、２−ビｌｊジル、３−ピリジル、４− ピリジルその他が挙げられる。

酸基Ｒ３として生理学的に認容性の酸基が重要である。有利な酸は脂肪族、環状 脂肪族、芳香族、芳香−脂肪族および複素環式列に属する、１〜１０のＣ−原子 を頁する有機カルボン酸およびスルホン酸である。

この酸は飽和、不飽和および／）たに多塩基性および／または常法で置換されて いてよい。置換基の例としてＣユ〜Ｃ，−アルキル、ヒドロキシ−１０１〜ｃ、 −アルコキシー、オキジーまたにアミン基またはハロゲン原子（Ｆ、ＣＬ、Ｂｒ 　）が挙げられる。

たとえば次のカルボン酸が挙げられる：ギ酸、酢酸、プローオン酸、酪酸、イン 酪酸、バレリアン酸、イソパレリアン酸、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸 、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリ スチン酸、ペンタデシル酸、トリメチル酢酸、ジエチル酢酸、ｔ、−ブチル酢酸 、シクロプロピル酢酸、シクロペンチル酢酸、シクロヘキシル酢酸、シクロプロ パンカルボン酸、シクロヘキサンカルボン酸、フェニル酢酸、フェノキシ酢酸、 メトキシ酢酸、エトキシ酢酸、七ノー、ジーおよびトリクロル酢酸、アミン酢酸 、ジエチルアミノ酢酸、ピペリジノ酢酸、モルホリノ酢酸、乳酸、コハク酸、ア ジオン酸、安息香酸、ハロゲン−、トリフルオルメチル−、ヒドロキシ−、アル コキシ−またはカルボキシ−基で置換された安息香酸、ニコチン酸、インブテニ ル、フラン−２−カルボン酸、シクロペンチルプロピオン酸。アシル基として、 ４１での炭素原子を再するようなものが籍に有利であるとみなされる。スルホン 酸としてたとえばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、インプロパンスルホン 酸、シクロヘキサンスルホン酸、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノスルホンｗ、Ｎ、Ｎ− ジエチルアミノスルホン酸、Ｎ、Ｎ−ビス−（β−クロルエテル）−アミノスル ホン酸、Ｎ、Ｎ−ジイソブチルアミノスルホンｉｆ、Ｎ、Ｎ−ジブチルアミノス ルホン酸、ピロリジノ−、ピペリジノ−、ピペラジノ−１Ｎ−メチルピペラジノ −およびモルホリノスルホン酸が重要でおり、その際４１でのＣ−原子を有する スルホン酸が符に有利でおる。

Ｗ中のヒドロキシＴｉ　Ｒｓはたとえばエーテル化ｌたはエステル化により言能 性に変化されていてよ（、その際Ｗ中の遊離または変化されたヒドロキシ基はα −またはβ−位であってよく、その除遊離ヒドロキシ基が有利である。

エーテル−およびアシル基として当業者に公知の基が重要である。たとえばテト ラヒドロピラニル−、テトラヒドロフラニル−１α−エトキシエテル−、トリメ チルシリル−、ジメチル−１，−ブチル−シリル−およびトリーｐ−ベンジル− シリル基のような容易に分解できるエーテル基が有利である。アシル基としてＲ ３で温げられたのと同様のものが重要である：つ１りたとえばアセチル、プロピ オニル、ブチリル、ベンゾイルが挙げられる。

アルキル基Ｒ４として直鎖−および分枝鎖、飽和および不飽和アルキル基、特に １〜１０１殊に１〜４のＣ−原子を頁する飽和アルキル基が重要である。

たとえばメチル−、エテル−、プロピル−、ブチル−、インブチル−１ｔ、−ブ チル−、ペンテルー、ヘキシル−、ヘプテルー、オクチル−、ブテニル−、イン ブテニル−、プロペニル−、ペンテニル−、ヘキセニル−が挙げられる。

シクロアルキル基Ｒ４は環中に３〜１０、有利に５〜６の炭素原子を含…してい てよい。環は１〜４の炭素原子を萼するアルキル基により置換されていてよい。

たとえばシクロベンナル−、シクロヘキシル、メチル−シクロヘキシルおよびア ダマンチルが挙げられる。

置換ないし非置換のアリール基Ｒ４としてたとえば次のものが重要である：その つど１〜３のハロゲン原子により置換てれていてよいフェニル、１−ナフチルお よび２−す７テル、フェニル基、そのつど１〜４のＣ−原子′に再する１〜３ア ルキル基、クロルメナルー、フルオルメチル−、トリフルオルメチル−、カルボ キシル−１０１〜０４−アルコキシ−またはヒドロキシ基。

フェニル環の６−および４−位でたとえばフッ素、塩Ｉｔ、ｃ１〜０４−アルコ キシまたはトリフルオルメチルによりでたは４−位でヒドロキシにより置換され ているものが有利である。

複素環式基Ｒ４として少なくとも１つのへテロ原子、有利に窒素、酸素または硫 黄金含有する、５−および６−員の複素環が重要である。たとえば２−フリル、 ２−チェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、６−フリル、３− チェニルその他が挙げられる。

アルキレ／基りとして直鎖または分枝鎖、飽和および不飽和アルキレフ基、特に ５１でのＣ−原子を有する飽和アルキレン基が１ｉ要であり、これは場合により フッ素原子、１．２−メチレン、１．１−トリメチレン、１．１−テトラメチレ ンまたは１，１−ペンタメチレンによりｔ換されていてよい。たとえば次のもの が挙げられる：エチレン、フルオルメチレン、エチレン、１．２−プロピレン、 エチルエチレン、トリメチし／、テトラメチレン、ペンタメチレン、１−メチル テトラメチレン、１−メチル−トリメチレン、１．１−トリメチレンエテレン、 １．１−テトラメチレンエチレン。

本発明の特に有利な化合物は一〇！ＩＣｉたは−ＣＦ！＝ＣＲフ（Ｒ７は１〜５ のＣ−原子を頁するアルキル基全表わ丁）としてのＥｔ−Ｗするようなものであ る。

１〜５のＣ−原子をπするアルキル基Ｒヮとしてアルキル基Ｒ４のために既に挙 げられた基が重要であるロハロゲンとしてのＲ７はフッ素、１累および臭ｘ全表 わ丁。−Ｚ−（ＣＦＩｚ）ｍ−ＲａとしてのＲ９にとってたとえば−ｃ　＝　Ｃ （ＣＨｚ）ｍ−Ｎ３、−Ｃ西Ｃ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ’０２Ｆ（。

−Ｃｗｅ−（ｃＦＬ２）！ｎ−５ｒのような、２〜２０のＣ−原子ｋＷするアル キン−１たはアルキレン基が重要であり、その際ｍ亀２〜２０でろる。

遊＠酸（Ｒ２＝　Ｈ）での塩形成のために、生理学的に認容性の塩の形成のため に当業者に公知であるような、無機および有機ｆＪ！Ｌ基が好適である。たとえ ば次のようなものが挙げられる：水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムのよう なアルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウムのようなアルカリ土類金属水酸化物 、アンモニア、エタノールアミン、ジェタノールアミン、トリエタノールアミン 、Ｎ−メテルクルカミン、モルホリン、トリー（ヒドロキシメチル）−メチルア ミンのようなアミンその他。

本発明はさらに、一般式Ｉの本発明によるカルバサイクリンの製法に関し、これ はａ）式■：〔式中Ａ％　Ｗｓ　Ｄ、Ｅ％　Ｒ４、Ｒ５およびＲｏは前記のもの を表わ丁〕の化合物全一般式■および■のウイツテイツヒ反応試薬ｌたは式４の ジアニオン〔式中Ｒ２は上記のものを表わしかつＲ８は基−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｘ −（ＣＨ２）ｎ−Ｒ４’Ｆたはのを表わ丁）を表わしかつＲ１１は臭素ｌたは塩 素を表わ丁〕と、Ｋ−ｔ、−ブチレートの存在で反応させるか、またにｂ）相半 する４−エステルからｐ　Ｉ　ＢＡＨ還元によジ得られる式■： ＣＨ，ＯＨ 〔式中Ａ　ｓ　Ｗ　ｓ　Ｄ　ｓ　Ｒｓ　Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９およびＹ２は上記のも のを表わ丁〕の化合物を、場合により、存在する遊離ヒドロキシ−１たはアミノ 基金式■：は３、Ｈａｌは塩素−または臭素原子およびＲ８は１〜４のＣ−原子 ｔ−写するアルキル基またはアルカリ金属を表わ丁）のハロゲンアルカン酸誘導 体で保護した後、塩基の存在でエーテル化しかつ場合により引続き任意の順序で 異性体を分離しおよび／または保循烙れたヒドロキシ基を遊離しおよび／またに 遊離ヒドロキシ基をエステル化、エーテル化しおよび／−！たは遊離男ルボキシ 基金エステル化しおよび／またはエステル化されたカルボキシル基をケン化する かまたはカルボキシル基をアミドにまたは生理学的に認容性の塩基を用いて項に 移行するＣとを特徴とする。

一般式■の化合物の、一般式■のハロゲンアルカン酸誘導体との反応は０〜１０ ０℃、特に１０〜８０℃の温度で、非プロトン性溶剤または溶剤混合物、たとえ はジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン七の池中 で英雄する。塩基としてエーテル化のために当業者に公知の塩基、たとえば水素 化ナトリウム、カリウム−１，−ブチレート、ブチルリチウムその他が重要であ る。

式■の出発化合物は式■； 〔式中Ｒ４、Ｒ５、Ａ％Ｗ％　Ｄ％　Ｆ’％　Ｚｌ、Ｚ２、ｍ、ｏ、ｐＸｑは上 記のものｔ表わ丁〕の化合物を式１■Ｒｘｏ−（（：Ｒ２）、−Ｚ−Ｒｘｚ　（ ＩＩＤ　Ｃ式中Ｒ１２はＭｇＢｒ　、　ＭｇＣ！　。

ＭｇＪ　またはｈＬ　（アルキル）２、その際アルキルは６１でのＣ−原子をＭ する直鎖または分枝鎖アルキル基である、を表わ丁）の金属反応試薬と１，４− 付加および５−環一カルボニル基のウイッテイツヒ反応による上記側鎖の引続（ 導入および基Ｒ工。のＲ６への変換により反応させることにより得られる。基Ｆ ｔ１ｏはたとえばｉ、ｉ、ａ、ａ−ナトラメナル−１，４−ジクロルジシリルエ クンまたは無水フタル酸ないしは他の典型的なアミノ保護基により保１されたア ミン基ならびにｔ、−ブチルジフェニルシリル−またはＴＨＰ−基により保護さ れたヒドロキシル基ならびにオルトエステルまたはオキサゾ−リンへの変換によ り保護されたカルボキシル基が重要である。

窒素からの保護基の分離ないしはヒドロキシ−またはアミド基のアミノ基への化 学的変換後所望の置換基Ｒ，謬ＮＨ２が得られる。ヒドロキシ基の、アミノ基へ のこの変換のために、ミツノブ−反応（５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　１．１９８１９照 ）ないしはアジドのアミンへの還元を使用する。

カルバサイクリンエステルのケン化は当業者に公知の方法により、たとえば塩基 性触媒を用いて実施する。

Ｒ２が１〜１０のＣ−原子をＭするアルキル基を辰わ丁、Ｒ１のためのエステル 基ＣＯＯＲ２の導入は当業者に公知の方法により行う。カルボキシ化合物はたと えばジアゾ炭化水素を用いて自体公知の方法で反応される。ジアゾ炭化水素での エステル化はたとえば不活性溶剤中、特にジエチルエーテル中のジアゾ炭化水素 の溶液をたとえば塩化メテレ／のような同じかまたは異なる不活性済剤中のカル ボキシ化合物と混合することにより行う。１〜３０分間での反応の終了後溶剤を 除去しかつエステルを常法で精製する。ジアゾアルカンは公知であるか、公知方 法により製造される［　Ｏｒｇ。

Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　ＩＭ、３　、第３８９〜３９４ページ（１９５４年）〕。

Ｒ２が置換フたに非置換のアリール基ｔ″辰わ丁、Ｒ１へのエステル基ＣＯＯＲ ２の導入は当業者に公知の方法により行う。たとえば相当するアリールヒドロキ シ化合物ｔＶするカルボキシ化合物をジシクロへキシルカルホシイミドと好適な 塩基、たとえばぜリジンまたはトリエチルアミンの存在で、不活性溶剤中で反応 させる。

溶剤として塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム、酢酸エステル、テトラ ヒドロフラン、特にクロロホルムが重要である。反応は一３０〜＋５０℃、特に ＋１０℃で実施する。

Ｒ１がカルボキシ基’ｔ−Ｗする一般式Ｉのカルバサイクリン誘導体は相当する 無機塩基の適量で中和下に塩に移行される。たとえば相当するＰＧ−酸を、塩基 の化学ｆ論的量を含πする水に溶解する際、水の蒸発ｌたは水と混合可能な溶剤 、たとえはアルコールまたはアセトンの浩加後、固形の無機塩が得らｎる。

アミン塩の製造は常法で行う。そのためにＰＧ−酸をたとえばエタノール、アセ トン、ジエチルエーテルまたはペンゾールのような好適な溶剤中に溶解しかつ少 な（とも化学量論的量のアミンをこの溶液に添加する。その除塩は通常固形で生 じるかまたは溶剤の蒸発により常法で単離される。

遊離ＯＢ−基の官能的変化は当業者に公知の方法により行う。エーテル保護基の 導入のためにたとえば塩化メチレンｌたはクロロホルム中のジヒドロビランを用 いて、たとえばｐ−ドルオールスルホン酸のような酸性縮合剤の使用下に反応さ せる。ジヒドロビランは過剰で、特に理論的需要の４〜１０倍量で適用する。

反応は通常０〜３０℃で１５〜３０分後終了する。

アシル保護基の導入は、一般式Ｉの化合物を自体公知の方法で、たとえば酸塩化 物、酸無水物その他のようなカルボン酸誘導体と反応させることにより行う。

官能性に変化されたＯＨ−基の、一般式Ｉの化合物への遊離は自体公知の方法に より行う。たとえばエーテル保護基の分離は、たとえば酢酸、プロピオン酸その 他のような有様酸の水溶液中またはたとえば塩酸のような無機酸の水溶液中で実 施する。溶性の改良のために有利に水と混合可能な不活性有機溶剤ｔ−務加する 。

好適な有様溶剤はたとえばメタノールおよびエタノールのようなアルコールおよ びジメトキシエタン、ジオキサンおよびテトラヒドロ７ランのようなエーテルで ある。テトラヒドロフラン１ｋＷ利に適用する。分離は特に２０〜８０℃の温度 で実施する。

シリルエーテル保護基の分離はたとえばテトラブテルアンモニウムフルオリドを 用いて行う。溶剤としてたとえばテトラヒドロ７ラン、ジエチルエーテル、ジオ キサン、塩化メテレ／その他が好適である。分離は特に０〜８０℃の温度で実施 する。

アシル基のケン化はたとえばアルコールまたはアルコールの水溶液中のアルカリ 全域−またはアルカリ土類金属−炭酸塩または水酸化物を用いて行う。アルコー ルとしてたとえばメタノール、エタノール、ブタノールその他のような脂肪族ア ルコール、特にメタノールが有利である。アルカリ金属炭酸塩および一水酸化物 トシてカリウム−およびナトリウム塩が挙げられ、しかしカリウム頃が有利であ る。アルカリ土類金属炭酸塩および一水酸化物としてたとえば炭酸カルシウム、 水酸化カルシウムおよび炭酸バリウムが好適である。

反応は一１０’Ｃ〜７０℃、特に°２５℃で行う。

Ｒ１へのアミド基Ｃ０ＮＨＲ３の導入は当業者に公知の方法により行う。一般式 Ｉ　（Ｒ２＝　Ｈ）のカルボン酸は１ずたとえばトリエチルアミンのような第三 アミンの存在で、クロルギ酸インブチルエステルを用いて混合された無水物に移 行てれる。混合された無水物の、相当するアミドのアルカリ金扁塩またはアンモ ニア（Ｒｓ　＝　Ｈ）との反応はたとえばテトラヒドロフラン、ジメトキシエタ ン、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのような不活性溶剤 または溶剤混合物中で一３０℃〜＋６０℃、特にＤ℃〜３０℃の温度で行う。

Ｒ工へのアミドＨＣ０１ｉＨＲ３の導入の他の方法は遊離ヒドロキシ基が中間的 に保護されている一般式Ｉ（Ｒ２−Ｈ）の１−カルボン酸の、一般式Ｘ０−Ｃ＝ Ｎ−Ｒ３ＣｙＯ（式中Ｒ３は上記のもの’ｋＷわ丁）の化合物との反応である。

一般式１　（Ｒ２＝　Ｃ○ＯＨ）の化合物の、一般式■のイソシアネートとの反 応は場合によりたとえばトリエチルアミンまたにピリジンのような三級アミンの 添加下チルアセトアミド、１化メチレン、ジエナルエーテル、ドルオール中で一 ８０℃〜１００℃、特にＤ　’Ｃ〜３０℃の温度で実施する。

出発生成物はＯＨ−基をブロスクン基中に含有し、そこで乙のＯＨ−基がｌだ反 応される。結局、ブロスタン基中に遊離ヒドロキシ基全含…する最終生成物が所 望され、有利にこれが特に容易に分離できるエーテル−’Ｅたはアシル基により 中間的に保吻されている、出発物質から出発する。

全ての他の式■の化合物は、西ドイツ国特許出頭公開第２８４５７７０号、同第 ３２３７２０ロ号、！同第３３２２８９３号および同第３４０５１８１号明−沓 に記載さｎているような方法により製造できる。

Ｒｏが基Ｒ６−（ＣＨ２）、１ｌ−Ｚ−（その際Ｒ６はＮ３、Ｃ１％Ｂｒ。

３％ＣＯＯＲ２−ｉｉＩを嵌わ丁）全辰わ丁、式Ｉのカルバサイクリンは生物学 的活性のより大きな損失なしに非常に良好にポリマーの支持体に結合する。新規 カルバサイクリンにより、たとえば血管プロテーゼμたは人工の心弁膜のような このポリマーの支持体の異面で血小板凝％を形成することを妨げる。タンパク質 との化学的結合により式Ｉの化合物は一般式■のプロスタサイクリンへの抗体の 製造のために好適である。

本発明の化合物はさらに心臓脈管系、胃、丁い臓、肝臓および腎臓の疾患の治療 のために好適である。Ｃれは血圧低下および気管支拡張作用をする。これはさら に血小板凝集の阻止のために好適である。したがって式Ｉの新規カルバサイクリ ン誘導体は装置の高い薬学作用物質を辰わ丁。さらにこれは相当するプロスタグ ランジンおよびプロスタサイクリンと比較して、類似の作用スペクトルで、さら により高い特異性および特に著しくより長い作用性を翌する。ＰＧ工２と比較し てこれはより大きな安定性により丁ぐれている。新規カルバサイクリンの高い組 織特異性はたとえばモルモット回腸または単離されたウサギ心筋のような平滑筋 器官での試験の際示埒れ、そこでＴことえば、Ｒ−１Ａ−またはＦ−タイプの天 然のプロスタグランジンの適用の際よりも著しく↓ジわずかな刺激が観察される 。

新規カルバサイクリン−類縁体はたとえば末梢動脈および冠状動脈脈管の抵抗の 低下、血小板凝集の阻止および血小板血橙の＠解、心筋細胞保護、同時に抽出量 および冠状動脈血液供給の低下なしの糸状的血圧低下：卒中発作の治療、冠状動 脈心臓疾患、冠状動脈血栓症の予防および治療、冠状動脈心臓疾患、冠状動脈血 栓症、心筋梗塞、末梢動脈疾、す、動脈硬化症および血栓症の治療、中枢神経系 の虚血性発作の予防および治療、ショックの治療、気管支狭窄の阻止、胃酸分泌 の阻止および胃−および腸粘膜の細胞保護、肝１、丁い臓および腎臓中の細胞保 護、抗アレルギー作用、肺の脈管抵抗および肺血圧の低下、腎臓血液供給の促進 、透析ｌたは］液１過の際のヘパリンの代わりのヱたに佐葵としての使用、血し よう貯蔵品、特に血小板貯蔵品の貯蔵、陣痛の阻止、妊娠中毒症の治療、脳の血 液供給の上昇、喘息の治１ｅｔｃのようなプロスタサイクリンに典型的な物件を 五する。その他に新規カルバサイクリン類縁体は非増殖住作用を五する。新規カ ルバサイクリンはその他にたとえばβ−阻害剤フたに利尿剤との組合せで使用す る。

＠規カルバケイクリンはそのイ々１（乏お反発反応の抑圧およびその抗転移性作 用により丁ぐれている。これ１（より動脈管は（手術前＋ｃ　）あけておかれる 。Ｃれはさらに下痢治療および排Ｚの改良のために好適である。

ヒトの患者に投与する場合、化合物の配量は１〜１５００μ＆／ｎ／日である。

医員的に受容可能な担持物質の単位配量は０．０１〜１００μｙである。

５．２０および１００μｊｉ１ｋｇ体！での活発な、高血圧ラットへの静脈内注 入で、本発明による化合物はＰＧＥ２のように下＠をまたにＰＣ）人２のように 心臓の不整脈を惹起することなしにＰｆｌＥ２およびＰＣ）Ａ２より強い血圧低 下およびよυ長（得侵する作用を示す。

麻酔されたウサギでの静脈内注入の際本発明による化合物はＰＧＥ２およびＰＧ Ａ２と比較して、他の平滑筋器官または器官機能を影響することなしに、より強 （かつより長く持続する血圧低下作用を示す。

非＠腸投与のために、成因の、注入可能な水性または油性溶液を使用する。経口 投与のためにたとえば錠剤、塘衣錠またはカプセルが好適である。

本発明はそれによりでた一般式Ｉの化合物および通常の助剤および担持物質を主 体とする薬剤に関する。

本発明による作用物質はガレヌス製剤で公電のおよび常用の助剤と結合してたと えば血圧降下剤の製造のために使用丁べきでおる。

アンプルの単位配量範囲は０．１〜０．５　ｍ９、錠剤は０．１〜１１Ｒ９でお る。

新規カルバサイクリンは生物学的活性のわずかな損失のみでポリマーの支持体と 結合する。そこで例１からの化合物は：ｔｃ５ｏ＝　１．７．１６−８Ｍ　（０ ，１４Ｘイロプロスト）の濃度で血小板凝集を阻止する。例１からの化合物はそ の他にプロスタブインリンー受容体で潜在するブロスクーおよびカルバサイクリ ンの確定のために好適である。

例１ ５（Ｚ）−（１（Ｓ、β）−〔５−アジド−１−ペンテニル〕−６β−（：　（ Ｅ）−３α−ヒドロキシ−４−メテルーオクト−６−イン−１−エニル〕−７α −ヒドロキシービシクロ（３，３，０１オクタン−３−イリデン）−ペンタン酸 １ａ 無水ジエチルエーテル２５ゴ中の１−ペンテン−５−イル−１，−ブチル−ジフ ェニルシリルエーテル４．２０９　（１３，０ｍモル）の−４０℃に冷却された 溶液にヘキサン中のｎ−ブリの１．５４モル溶液８．４　ｒａｔ　ｆ加えかつ３ ０分間撹拌後ドルオール中のジエチルアルミニウムクロリドの１モル溶液１３ゴ を加えた。添加の終了後Ｄ〜３℃に加熱しかつさらに４５分間反応させる。生じ たエマルジョン金、無水ジエチルエーテル２５１Ｌｔ中に懸濁されかつドルオー ル中のジイソブチルアルミニウムヒドリドから成る１モル溶液１．３ｒｌｔｔ− 加えられた、ニッケルアセテルアセトネー）　３５２ｒｒｖ（１，３７ｍモル） から成る混合＠に与え、−１０℃に冷却しかつ勢いよ（無水ジエチルエーテル２ ５就中の７−［（Ｒ，α）−テトラヒドロぎラン−２−イル−オキシ）−６β− ［（Ｅ）−４−メチル−３α−（テトラヒドロピラン−２−イル−オキシ）−オ クト−６−イン−１−エニル〕−ビシクロ［１３−０３オクト−１−エン−３− オン２．４０１！（５，４２ｍモル）の溶ｇを滴加した。さらに１．５時間−１ ０〜−５℃で反応させ、微細に砕かれた氷約３ＱＱｄおよび０．５ｎＨＣ／：１ ００ｍ１から成る良好に撹拌された混合物中に注入することにより急冷し、ジエ チルエーテルｈｂせて４００ａで数回抽出し、１つにされた有職抽出物を１ず水 でその後集められたＮａＣｔ溶液で中和反応１で洗浄し、硫酸マグネシウム上で 乾燥しかつ溶剤を水流真空中で除去した。

褐色の粗油状ｍｋ圧力下にシリカゾルカラムでｎ−ヘキサン／酢酸エステル−勾 配系の使用下にクロマトグラフィーにかけた。

なお軽度に不純にされた１（ｓ、β）　−Ｃ５−ｔ、−ブチルジフェニルシリル オキシ−１−ペンチル）−７α−テトラヒドロピラン−２−イル−オキシ−６β −（（Ｅ）−３α−（テトラヒドロピラン−２−イル−オキシ）−４−メチル− オクト−６−イン−１−二二ル〕−ビシクロ［３，３，０）オクト−１−エン− ３−オン２−２０９　（２，８８ｍモル、５３噛）が単離された。

ＩＲ（フィルム）：３０６５．３０４０，２８２０〜２９８０．１７４０、１５ ９０、１４２５、１２００．１１０８、１０７５、１０２０、９７０、８６８． ８２０．７４０および７　Ｑ　Ｑ　ｃｍ−１゜ｂ ホワイトオイル中の５５　％　ＮａＨ−分散液２．４６　＃かう成るエマルジョ ンに無水ＤＭＳＯ１６０ｒＪｔ加え、２３℃で１時間反応させかつその後５分間 内に少量宛カルボキシプテルトリフェニルホスホニウムブロミド１３．１　ｇ（ ２９，６ｍモル）ｋ加えた。４７４９１５分間内にＤＭＳＯ５０Ｎ中の１ａで表 わされたケトンの溶液ｔ−Ｓ加しかつ２８時間５０〜５５℃で反応させた。氷約 ２００ａおよび水２００１＋４から成る混合物上に注ぎ、飽和クエン酸で−６に 調節しかつジエチルエーテルあわせて４ＱＱｍｊで数回抽出した。他の後処理は １ａに記載したように実施した。得られた粗生成物を圧力下にシリカゲルカラム でジクロルメタン／エタノール−勾配系の使用下にクロマトグラフィーにかケタ 。５（Ｅ／Ｚ）−（１（Ｓ、β−Ｃ５−ｔ、　−〕−〕ｙ−ｈシフｘニルーシリ ルオキシ１−ペンテニル］−６β−（（Ｅ）−３α−テトラヒドロ−ラン−２− イルオキシ）−４−メチル−オクト−６−イン−１−エニル〕−７α−（テトラ ヒドロピラン−２−イルオキシ）−ビシクロ（３，３，０）オクタン−３−イリ デン）−ペンタン酸１．６４．ｌｉ’（１，９３ｍモル、６７幅）を単離した。

ＩＲ（フィルム）＝２６００〜３６００．３０７０．６０５０．２８２０〜２９ ８０．１７１０，１５９０．１４２８．１２６０．１２００，１１１０．１０２ ０．９７０．８７０．８２０．７３８および７０４ｃＩｃ１０Ｃ １ｂで単＋３テれたカルボン酸７８０４（０，９２ｍモル）ｔ″ジアゾメタンエ ーテル溶液でエステル化しかつシリカゲルカラムで、ｎ−ヘキサン／酢酸エステ ルから成る展開剤混合物の使用下のクロマトグラフィーｒａｔにより、きれいな ５（Ｅ／Ｚ）−（１（Ｓ　、β）−［５−ｔ、−ブチルジフェニルシリルオキシ −１−ペンテニル〕−６β−（１）−３α−（テトラヒドロピラン−２−イル− オキシ）−４−メチル−オクト−６−イン−１−エニル］−７α−（テトラヒド ロピラン−２−イル−オキシ）−ビシクロ〔１３，０〕オクタン−３−イリデン ）−ペンタン酸−メチルエステル６４９ｍｆ（０，７５ｍモル、８２憾）ｋ＊離 した。

ＩＲ（フィルム）：３０７０．３０４０．２８２０〜２９８０．１７６８．１５ ９０．１４２８．１２００．１１１０．１０７５．１０２０．９７２．８７０． ８２０．７４０および７０３α−１゜ ｄ １ｃに記載されたメチルエステル１４６”＋９（１６９ａモル）ｔ−無水テトラ ヒドロ７ラン３Ｑｒｔに溶解し、テトラヒドロフラン中の１モルテトラブテルア ンモニウムフルオリド溶液０．３１Ｎｋ加えかつ２３℃で１８時間撹拌した。１ ０係塩化アンモニクム水溶液３３ｍｔの添加により急冷し、かつジエチルエーテ ルあわせて８０蛯で数回抽出した。五機抽出物を飽和ＮａＣｌ−溶液で洗浄し、 硫酸マグネシウム上で乾燥しかつ水流真空中での浴剤の除去後得られた粗生成物 ’２ｌ−６ＤＣ”プレートでｎ−ヘキサン／酢酸エステルの１＝１−混合物ヲ用 いるクロマトグラフィーによ！ｌｌ精製した。ジエチルエーテルでの溶離後５（ ｇ／ｚ）−（１（ｓ、β）−Ｃ５−’ヒドロキシー１−ペンチニル〕−６β−［ （Ｅ）−３α−（テトラヒドロピラン−２−イルーオキシ）−４−メチル−オク ト−６−イン−１−エニル〕−７α−（テトラヒドロピラン−２−イル−オキシ ）−ビシクロ［３，１０）オクタン−３−イリデン−）ペンタン酸−メチルエス テル９１■（１４６μモル、８６冬）を単離した。

ＩＲ（フィルム）：３２００〜６６５０．２８２０〜２９８０．１７４０，１４ ３０．１２００．１０７５．１０２０．９７０．９０２．８６７および８１５０ −１０ｅ １ｄで得られたアルコールを無水アセトニトリル１１縦に溶解しかつ次々にテト ラブロムメタン４８４１１Ｗ（１，４６ｍモル）、ピリジン１１７μｌ　（１， ，４５ｍモル）、トリフェニルホスフィン３８２ダ（１，４６ｍモル）、コリジ ン３３５μ／（１，４５ｍ−ｖ−ル）ｋ加えかつ２３℃で１時間反応させた。水 ２”、０−５ｎ塩酸１尼、１０４　Ｎ”２”２０３−水浴液２滴を加え、ジエチ ルエーテル１００ｒＩＬｔで数回抽出した。通常の後処理後粗生成物を９Ｄｃ− 板で、ｎ−ヘキサン／酢酸エステルから成る４：１−混合物の使用下にクロマト グラフィーによりｎ製した。ジエチルエーテルでの溶離後５（Ｅ／Ｚ）−（１（ Ｓ、β）−〔５−ブロム−１−ペンテニル〕−６β−（（Ｅ）−３α−（テトラ ヒドロピラン−２−イル−オキシ）−４−メチル−オクト−６−イン−１−エニ ル）−７α−（テトラヒドロ２ラン−２−イル−オキシ）−ビシクロ（３，３， ０）オクタン−３−イＩＪ　テン）−ペンタン酸−メチルエステル９３−１９（ １３６μモル、９５壬）を単離した。

ＩＲ（フィルム）：２８２０〜２９８０．１７４０゜１４５２．１３７５．１２ ００．１１６０．１１１５．１０７５．１０２０．９７５．９０６．８７０およ び８１５Ｃ７１１−〕。

ｆ １ｅで得られた臭化物全無水ジメチルホルムアミド９ＷＬｔに溶解し、ナトリウ ムアジド３８■（５８５μモル）を加えかつ６０℃で６．５時間反応嘔せた。水 ６０―を加え、ジエチルエーテルあわせて１００ばで数回抽出し、飽和ＮａＣ６ で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しかつ溶剤を水流真空中で留去した。粗５ （Ｅ／Ｚ）−（１（Ｓ、β）−〔５−アジド−１−ペンテニル〕−６β−（（Ｅ ）−３α−（テトラヒドロピラン−２−イル−オキシ）−４−ノナルーオクト− ６−イン−１−エニル）−７α−（テトラヒドロピラ／−２−イル−オキシ）− キシクロ［３−３，０）オクタン−３−イリデン）−ペンタン酸−メチルエステ ル１４１〜を単離し、これはｆｔＡｔ製することなしにさらに反応された。

ｇ ｉ　ｆ、、ｆ得られたアジドに氷酢酸／水／テトラヒドロフランの６５：３５： １０−混合物１８祷を加えかつ２３℃で２３時間撹拌した。水流真空中４０°Ｃ ′″Ｃ濃縮しかつなお含有される酢酸をドルオールの繰り返しの添加により、共 沸蒸留を用いて除去した。このようにして得られた粗生成物１９０ｃ−板で、展 開剤としてジクロルメタン／エタノールの９５：５−混合物オヨび溶離剤として ジエチルエーテルの使用下にクロマトグラフィーにより精製した。

５（Ｅ／Ｚ）−（１（ｓ、β）−［５−アジド−１＝ペンテニル］−６β−（（ Ｅ）−３α−ヒドロキシ−４−メチルオクト−６−イン−１−エニル〕−７α− ヒドロキシービシクロ［３−１０］オクタン−３−イＩ）−ｆ’ン）−ペンタン 酸メチルエステル５１■（１０６Ａモル、１ｆの抽出物に対し７８％）’を単離 した。

ＩＲ（フィルム）：３２００〜３６００．２８２０〜２９８０．２１００．１７ ３４．１４３５．１２００．１０８５．１０３０．１０２０および９７０ｆｆ” 。

ｈ １ｇで単離されたメチルエステル５０ｍ９にメタノール６−に溶解し、５Ｌ１５ 水酸化リチウム水溶液４ｍｔｆ加え、２３℃で４時間撹拌した後飽和クエン酸の 添加によジＦＪ（３〜４に調節し、トリクロルメタンで数回抽出しかつ１つにさ れた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥した。水流真壁中での溶剤の除去後 得られた粗生成！’に４シリカゲルプレートでジクロルメタン／エタノールの９ ：１−混合物の使用、トリクロルメタン／インプロパツールでの２回の展開およ び溶離下のクロマトグラフィーによシ分離した。溶剤の除去後５（Ｅ）−（ｉ（ ｓ、β）−〔５−アジド−１−ペンテニル〕−６β−Ｃ（Ｅ）−３α−ヒドロキ シ−４−メチル−オクト−６−イン−１−エニル）−７α−ヒドロキシ−ビシク ロ［３，３，０）オクタン−３−イリデン）−ペンタン酸１７１”９（３６μモ ル、３５チ）ならびに表記化合物１９■（４１μｍモル、３９４）’に単離した ０ ＩＲ（フィルム）：２４５０〜３７００．２８２０〜２９８０．２１００．１７ １０．１５７０．１４３０．１４１０．１２９５．１２８０．１０９５．１０７ ５．１０１８および９７０ｃｍ１゜ 例２ ５（Ｅ／Ｚ）−（１（Ｓ、β）−〔４−カルボキシ−１−ブテニル〕−６β−［ （Ｅ）−３α−ヒドロキシ−４−メチル−オクト−６−イン−１−二二ル〕−７ α−ヒドロキシービシクロ［３，３，０１オクタン−３−イＩ７７”ン）−ペン タン酸メチルエステルａ ５（Ｅ／Ｚ）−（１（Ｓ、β）−〔５−ヒドロキシ−１−ペンチニル〕−６β− （（Ｅ）−３α−（テトラヒドロピラン−２−イル−オキシ）−４−メチル−オ クト−６−イン−１−エニル〕−７α−（テトラヒドロピラン−２−イル−オキ シ）−ビシクロ［３，３゜０〕オクタン−３−イリデン）−ペンタン酸メチルエ ステル１９３１１１＆（３［］９μモル）ヲア七トン２５ｊｌＣ溶解し、−３０ ℃に冷却し、ジョーンズ試薬６００．！１７を加えかつ一３０℃〜−２０℃で３ 時間反応させる。

過剰の酸化剤をインプロパツール２就の添加により除去し、２０℃に加熱し、水 で希釈しかつジクロルメタンで抽出した。１つにされた有機抽出物を１ず水で、 その後飽和ＮａＣＬ−溶液で中和反応ｌで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し かつ溶剤除去後得られた粗油状物を１０７リカデルプレートでのクロマトグラフ ィーにより精製した。展開剤としてｎ−へキサン／酢酸エステルの２：８−混合 物を、溶離剤としてトリクロルメタン／イソプロパツールの混合物を使用した。

出発物質３ＤＩ！９と同時に、５（ｚ／ｚ）−（１（ｓ、β）−〔４−カルボキ シ−１−ブｆ二ｋ〕−６β−［：（Ｋ）−３α−（テトラヒドロぎラン−２−イ ル−オキシ）−４−メチル−オクト−６−イン−１−二二ル〕−７α−（テトラ ヒドロピラン−２−イル−オキシ）−ビシクロ［３，３，０］オクタン−３−イ リデン）−ペンクン酸−メチルエステル１５７１１４（２４６μモル、８０チ） を単離した。

ＩＲ（フィルム）：　２５００〜３６００．２８２０〜２９８０．１７３２．１ ７１０．１４３５．１２６５．１２００．１１３０．１０２０．９７４．９０４ ．８６７およびＢ１２ｃｉｒ１゜ ｂ ２ａで得られた生成物から例１ｇと同様にしてテトラヒドロピラニルエーテルを 分離した。７シリカデルプレートで、ジクロルメタン／メタノールの９５：５混 合物を用いるクロマトグラフィー精製、ジクロルメタン／１−プロパツールの８ ：２−混合物での２回の展開および溶離後、出発物質４７ｍ？と同時に表記化合 物６９■（１４６μモル、６０１）’に単離した。

ＩＲ（フィルム）：３１００〜３５００．２５００〜３６５０．２８２０〜２９ ８０．１７３５．１７１０．１４３５．１２６０．１２００．１０７４．１０２ ０．９７０および９０２α−１゜ 例３ ５（Ｅ／Ｚ）−（（１８，β）−〔４−カルボキシ−１−ブテニル〕−６β−［ （Ｅ）−３α−ヒドロキシ−４−メチル−オクト−６−イン−１−エニル〕−７ α−ヒドロキシービシクロ［３，３，０）オクタン−３−イリデン）−ペンタン 酸 例２により得られた表記化合物１４ＩＲ９（３０μモル）を例１ｈと同様に反応 させた。同様の後処理後表記化合＠１３■（２９μモル、９５チ）を単離した。

ＩＲ（フィルム）：２５００〜３６５０．２８２０〜２９８０．１７１２．１５ ７０．１４３５．１０７５．１０２０．９７０α−１゜ 国際調査報告 １＋ｎ団１−Ｍｌ　ｈｅｅ＋Ｉｅａｕｍ　ｍ、　ＰＣ７／ＤＥ　８Ｂ１００４５ ８国際調査報告

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. １．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｙ１は基−ＣＨ２−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１または基▲数式、化学式、表 等があります▼ を表わし、ｎは１または３、 Ｒ１は基▲数式、化学式、表等があります▼基−▲数式、化学式、表等がありま す▼−ＣＯＣＨ３、ＣＯＯＲ２、その際Ｒ２は水素または場合によりハロゲンフ エニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４−ジアルキル−アミノにより 置換された、１〜１０のＣ−原子を有するアルキル、シクロアルキル、アリール または複素環式基を表わしてよい、または基ＣＯＮＨＲ３（Ｒ３は水素または各 々１〜１０のＣ−原子を有するアルカノイル−またはアルカンスルホニル基を表 わす）を表わし、 Ｒ９は基−Ｚ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６を表わし、ｍ＝２〜１０、Ｚは−Ｃ≡Ｃ−、 シス−ＣＨ＝ＣＨ−、トランス−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−基を表 わし、 Ｒ６はＺが−Ｃ≡Ｃ−、シス−ＣＨ＝ＣＨ−またはトランス−ＣＨ＝ＣＨ−を表 わす場合、Ｎ３、Ｃｌ、Ｂｒ、ＪならびにＣＯＯＲ２を表わし、 Ｒ２は水素またはメチル−またはエチル基を表わし、Ｘは酸素原子またはメチレ ン基を表わし、Ｙ２は水素またはフツ素、 Ａは−ＣＨ２−ＣＨ２−、トランス−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−基を表わし 、 Ｗは遊離または官能性に変化されたヒドロキシメテレＣＨ３ 毛 ン基または遊離または官能性に変化された−Ｃ−基をき ＯＨ 表わし、その際ＯＨ−基はα−またはβ−位にあってよく、 ▲数式、化学式、表等があります▼原子を有する、直鎖、飽和アルキレン基、場 合によりフツ素原子により置換されていてよい、２〜５のＣ−原子を有する分枝 、飽和アルキレン基または直鎖または分枝不飽和アルキレン基を表わし、０は１ 、２または５を表わし、Ｅは直接結合、−Ｃ≡Ｃ−基または−ＣＨ＝ＣＲ７−基 を表わし、その際Ｒ７は水素原子、１〜５のＣ−原子を有するアルキル基または ハロゲンを表わす、Ｒ４は１〜１０のＣ−原子を有するアルキル基、３〜１０の Ｃ−原子を有するシクロアルキル基または６−１０のＣ−原子を有する場合によ り置換されたアリール基または複素環式基を表わし、 Ｒ５は遊離または官能性に変化されたヒドロキシ基およびＲ２が水素原子を表わ す場合、生理学的に認容性の塩基を有するその塩を表わしかつそのシクロデキス トリンクラスレートを表わす〕で示されるカルバサイタリン誘導体。
2. ２．一般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｙ１は基−ＣＨ２−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１または基▲数式、化学式、表 等があります▼を表わし、ｎは１または３、 ▲数式、化学式、表等があります▼ −ＣＯＣＨ３、ＣＯＯＲ２、その際Ｒ２は水素または場合によりハロゲン、フエ ニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４−ジアルキル−アミノにより置 換された、１〜１０のＣ−原子を有するアルキル、シクロアルキル、アリールま たは複素環式基を表わしてよい、または基ＣＯＮＨＲ３（Ｒ３は水素または各々 １〜１０のＣ−原子を有するアルカノイル−またはアルカンスルホニル基を表わ す）を表わし、 Ｒ９は基−Ｚ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６を表わし、ｍ＝２〜１０、Ｚは−Ｃ≡Ｃ−、 シス−ＣＨ＝ＣＨ−、トランス−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−基を表 わし、 Ｒ６はＺが−Ｃ≡Ｃ−、シス−ＣＨ＝ＣＨ−またはトランス−ＣＨ＝ＣＨ−を表 わす場合、Ｎ３、Ｃｌ、Ｂｒ、ＪならびにＣＯＯＲ２を表わし、 Ｒ２は水素またはメテルーまたはエチル基を表わし、Ｘは酸素原子またはメチレ ン基を表わし、Ｙ２は水素またはフツ素、 Ａは−ＣＨ２−ＣＨ２−、トランス−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−基を表わし 、 Ｗは遊離または官能性に変化されたヒドロキシメテレＣＨ３ 芝 ン基または遊離または官能性に変化された−Ｃ−基をｉ ＯＨ 表わし、その際ＯＨ−基はα−またはβ−位にあつてよく、 Ｄは基−Ｃ−ＣＨ２−、１〜５のＣ−原子を有する、直▲数式、化学式、表等が あります▼ （ＣＨ２）。 鎖、飽和アルキレン基、場合によりフツ素原子により置換されていてよい、２〜 ５のＣ−原子を有する分枝、飽和アルキレン基または直鎖または分枝不飽和アル キレン基を表わし、ｏは１、２または３を表わし、Ｅは直接結合、−Ｃ≡Ｃ−基 または−ＣＨ＝ＣＲ７−基を表わし、その際Ｒ７は水素原子、１〜５のＣ−原子 を有するアルキル基またはハロゲンを表わす、Ｒ４は１〜１０のＣ−原子を有す るアルキル基、３〜１０のＣ−原子を有するシクロアルキル基または６〜１０の Ｃ−原子を有する場合により置換されたアリール基または複素環式基を表わし、 Ｒ５は遊離または官能性に変化されたヒドロキシ基およびＲ２が水素原子を表わ す場合、生理学的に認容性の塩基を有するその塩を表わしかつそのシクロデキス トリンクラスレートを表わす〕て示されるカルバサイタリン誘導体の製法におい て、自体公知の方法でａ）式ＩＶ： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ａ、Ｗ、Ｄ、Ｅ、Ｒ４、Ｒ５およびＥ９は上記のものを表わす〕の化合物 を一般式ＶおよびＶＩのウイツティツヒ反応試薬または式ＶＩＩのジアニオン▲ 数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ２は上記のものを表わしかつＲ８は基−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｘ−（ＣＨ２ ）ｎ−Ｒ１または▲数式、化学式、表等があります▼ 上記のものを表わし、Ｒ１１は塩素または臭素を表わす〕と、Ｋ−ｔ．−ブテレ ートの存在で反応させるかまたは ｂ）相当する４−エステルからＤＩＢＡＨ−還元により得られる、式ＶＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼〔式中Ａ、Ｗ、Ｄ、Ｅ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９お よびＹ２は上記のものを表わす〕の化合物を、場合により、存在する遊離ヒドロ キシ−またはアミノ基の、式ＩＸ：▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中ｎは１または３、Ｈａｌは塩素−または臭素原子お工びＲ８は１〜４のＣ −原子を有するアルキル基またはアルカリ金屋を表わす〕のハロゲンアルカン酸 誘導体での保護後、塩基の存在でエーテル化しかつ場合により引続き任意の順序 で異性体を分離しおよび／または保護されたヒドロキシ基を遊離しおよび／また は遊離ヒドロキシ基をエステル化、エーテル化しおよび／または遊離カルボキシ ル基をエステル化しおよび／またはエステル化されたカルボキシル基をケン化す るかまたはカルボキシル基をアミドにまたは生理学的に認容性の塩基を用いて塩 に移行することを特徴とする、カルバサイクリン誘導体の製法。
3. ３．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｙ１は基−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１または基▲数式、化学式、表等があります ▼を表わし、ｎは１または３、 Ｒ１は基▲数式、化学式、表等があります▼、基▲数式、化学式、表等がありま す▼−ＣＯＣＨ３、ＣＯＯＲ２、その際Ｒ２は水素または場合によりハロゲン、 フェニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−ジアルキル−アミノによ り置換された、１〜１０のＣ−原子を有するアルキル、シクロアルキル、アリー ルまたは複素環式基を表わしてよい、または基ＣＯＮＨＲ３（Ｒ３は水素または 各々１〜１０のＣ−原子を有するアルカノイル−またはアルかカンスルホニル基 を表わす）を表わし、 Ｒ９は基−Ｚ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６を表わし、ｍ＝２〜１０、Ｚは−Ｃ≡Ｃ−、 シス−ＣＨ＝ＣＨ−、トランス−ＣＨ−ＣＨ−または−ＯＨ２−ＣＨ２−基を表 わし、Ｒ６はＺが−Ｃ≡Ｃ−、シス−ＣＨ＝ＣＨ−またはトランス−ＣＨ＝ＣＨ −を表わす場合、Ｎ３、Ｃｌ、Ｂｒ、ＪたらびにＣＯＯＲ２を表わし、 Ｒ２は水素またはメテルーまたはエチル基を表わし、Ｘは酸素原子またはメチレ ン基を表わし、Ｙ２は水素またはフツ素、 Ａは−ＣＨ２−ＣＨ２−、トランス−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−基を表わし 、 Ｗは遊離または官能性に変化されたヒドロキシメテレＣＨ３ ｛ ン基または遊離または官能性に変化された−Ｃ−基を｛ ＯＨ 表わし、その際ＯＨ−基はα−またはβ−位にあってよく、 Ｄは基−Ｃ−ＣＨ２−、１−５のＣ−原子を有する、直▲数式、化学式、表等が あります▼ 鎖、飽和アルキレン基、場合によりフッ素原子により置換されていてよい、２〜 ５のＣ−原子を有する分枝、飽和アルキレン基または直鎖または分枝不飽和アル キレン基を表わし、０は１、２または３を表わし、Ｅは直接結合、−Ｃ≡Ｃ−基 または−ＣＨ＝ＣＲ７−基を表わし、その際Ｒ７は水素原子、１−５のＣ−原子 を有するアルキル基またはハロゲンを表わす、Ｒ４は１〜１０のＣ−原子を有す るアルキル基、３〜１０のＣ−原子を有するシクロアルキル基または６〜１０の Ｃ−原子を有する場合により置換されたアリール基または複素環式基を表わし、 Ｒ５は遊離または官能性に変化されにヒドロキシ基およびＲ２が水素原子を表わ す場合、生埋学的に認容性の塩基を有するその塩を表わしかつそのシクロデキス トリンクラスレートを表わす〕で示されるカルバサイクリン誘導体１種または数 種および常用の助剤および担持物質を含有することを特徴とする、薬剤。
4. ４．５（Ｚ）−｛１（ｓ，β）−〔５−アジド−１−ぺンチニル〕−６β−［（ Ｅ）−３α−ヒドロキシ−４−メテルーオクト−６−イン−１−エニル〕−７α −ヒドロキシ−ビシクロ〔３，３，０〕オクタン−３−イリデン｝−ペンタン酸 である、請求項１記載のカルバサイクリン誘導体。
5. ５．５（Ｅ／Ｚ）−｛１（Ｓ，β）−〔４−カルボキシ−１−ブチニル〕−６β −｛（Ｅ）−３α−ヒドロキシ−４−メテルーオクト−６−イン−１−エニル〕 −７α−ヒドロキシ−ビシクロ〔３，３，０〕オクタン−３−イリデン｝−ペン タン酸−メチルエスチルである、請求項１記載のカルバサイクリン誘導体。
6. ６．５（Ｅ／Ｚ）−｛１（Ｓ，β）−〔４−カルボキシ−１−ブチニル〕−６β −〔（Ｅ）−３α−ヒドロキシ−４−メテルーオクト−６−イン−１−エニル〕 −７α−ヒドロキシ−ビシクロ〔３，３，０〕オクタン−３−イリデン｝酸であ る、請求項１記載のカルバサイクリン誘導体。
7. ７．５（Ｅ）−｛１（Ｓ，β）−〔５−ヒドロキシ−１−ペンチニル〕−６β− 〔（Ｅ）−３α−ヒドロキシ−４−メテルーオクト−６−イン−１−エニル〕− ７α−ヒドロキシ−ビシクロ〔３，３，０〕オクタン−３−イリデン｝である、 請求項１記載のカルバサイクリン誘導体。