JPH0250111B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なイソプレニルアミン誘導体およ
びその酸付加塩に関する。これらの化合物は脊椎
動物のウイルス感染を抑制するのに有用である。 従来、脊椎動物を宿主とするウイルスによつて
惹起される疾病を予防または緩解する効果を有す
るものと判定された物質、あるいは有意に抗体活
性を増大させ、且つ症状を抑えることができるも
のと認められた物質が知られている。報告されて
いる抗ウイルス性物質はインターフエロン、イン
ターフエロンを誘起せしめる物質、すなわち誘起
剤（インターフエロンインデユサー）、そしてア
マンタジン塩酸塩またはメチサゾンのようにウイ
ルス増殖に対して直接作用する合成物質である。
インターフエロンは脊椎動物細胞がウイルスの感
染を受けた場合に細胞自体がつくり出す抗ウイル
ス性糖蛋白であつて、広範囲のウイルスに対して
有効である。ウイルス感染以外の方法で脊椎動物
にインターフエロンを誘起させるインデユーサー
としては、ある種のバクテリアフアージの二重鎖
リボ核酸のような天然高分子物質、あるいはポリ
イノシン酸−ポリシチジル酸で代表される二重鎖
リボ核酸のような合成高分子物質、さらにチロロ
ンのような低分子インデユーサーが知られてい
る。 しかしながら、インターフエロンはその精製に
おいて問題があり、実際上経済的な生産方法はい
まだに開発されていない。また従来のインターフ
エロンインデユーサーは主としてその毒性のため
に実用化されていない。今日市販されているウイ
ルス増殖に対して直接作用する合成抗ウイルス剤
は、それによつて治療できるウイルス感染症の範
囲がどちらかといえば狭いので新しい合成抗ウイ
ルス剤の出現が常に望まれている。このようなこ
とから本発明者らは高力価のインターフエロンを
産出し、しかも動物レベルで抗ウイルス作用を有
する化合物を見い出すべく種々研究を重ねた結
果、インターフエロン誘起能を示し、かつ動物試
験において優れた抗ウイルス作用および抗腫瘍作
用を有し、従つて医薬として期待される後記一般
式で表わされる新規なイソプレニルアミン誘導
体およびその酸付加塩を得ることに成功した。 本発明に係る新規なイソプレニルアミン誘導体
は次の一般式 （ここで式中、R₁はフエネチルであり、R₂は
基

【式】である か、またはR₁とR₂とは一緒になつて両者が結合
している窒素原子と共にN′−ベンジルピペラジ
ニルを表わすか、または１，７，10，16−テトラ
オキサ−４，13−ジアザシクロオクタデカニルを
表わし、ｎは９または10の数を表わす）で表わさ
れる。一般式で表わされるイソプレニルアミン
誘導体およびその酸付加塩を製造するには、例え
ば一般式 （式中ｎは前記と同じ意味を示す）で表わされ
るイソプレニルアルコール（すなわちデカプレノ
ール、またはソラネソール）を既知の方法により
ハロゲン化物（例えば臭化ソラネシル、または臭
化デカプルニル）またはアリールスルホン酸エス
テル（例えばデカプレニルトシレートまたはソラ
ネシルトシレート）に変換し、次いでこれに一般
式 （式中R₁およびR₂は前記と同じ意味を示す）
で表わされる化合物を塩基の存在または不存在下
に反応させることによつて製造される。この反応
は通常有機溶媒中で行なわれる。かかる好ましい
溶媒としてはメタノール、エタノール、クロロホ
ルム、イソプロピルエーテル、ベンゼン、酢酸エ
チルなどの一般的な溶媒が挙げられる。なお前記
反応を行う場合、一般式（）で表わされるアミ
ノ化合物を大過剰に使用するか、または、塩基
（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭
酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）の存在下に室
温から100℃の温度で反応させることが好ましい。
反応の終了後、反応液を抽出、濃縮、カラムクロ
マトグラフイー、結晶化等の通常の単離精製手段
を用いて処理することにより所望のイソプレニル
アミン誘導体を製造することができる。 さらに、一般式（）で表わされる化合物中、
R₁がフエネチルであり、R₂が基

【式】で表わさ れる化合物は以下の方法でも製造することができ
る。すなわち前記ハロゲン化物またはアリールス
ルホン酸エステルと一般式 H₂N−R′ （） （式中、R′はフエネチル基を示す）で表わさ
れる化合物とを塩基の存在または不存在下に反応
させて一般式 （式中、R′およびｎは前記と同じ意味を示す）
で表わされる化合物を得、さらにこれに一般式 （式中、Ｘはハロゲンを示す）で表わされる化
合物を塩基の存在または不存在下に反応させるこ
とによつて一般式 （式中、ｎおよびR′は前記と同じ意味を示す）
で表わされる化合物を得、さらにこの化合物に１
−ピペラジンエタノールを反応させることによつ
て製造される。前記の反応において、１−ピペラ
ジンエタノールを使用する場合、この化合物を大
過剰で用いてアルコール系溶媒（例えばメタノー
ルまたはエタノール）または無溶媒中で行うこと
が好ましい。反応温度は室温から100℃の範囲が
適当である。反応液は反応終了後、抽出、濃縮、
カラムクロマトグラフイー、結晶化等の通常の単
離精製手段を用いて処理することによつて所望の
イソプレニルアミン誘導体を製造することができ
る。得られるイソプレニルアミン誘導体の酸付加
塩は適当な溶媒（例えばアセトンまたは酢酸エチ
ル）中でイソプレニルアミン誘導体を所望の酸と
混合し、そして濃縮、結晶化等の手段を適用する
ことによつて得ることができる。医薬として適当
な酸付加塩としては例えば塩酸、硫酸、リン酸、
酢酸、ステアリン酸、コハク酸、くえん酸、酒石
酸、リンゴ酸、蓚酸、マレイン酸、フマール酸、
乳酸等の塩類があげられる。 次に本発明のイソプレニルアミン誘導体の製造
例を示す。 製造例 １ １−デカプレニル−４−ベンジルピペラジン Ｎ−ベンジルピペラジン20ｇを含有する酢酸エ
チル溶液100mlに臭化デカプレニル25ｇを含む酢
酸エチル溶液100mlを撹拌しつつ室温で２時間を
要して滴下する。混合物を室温で３時間撹拌後さ
らに１時間撹拌しつつ加熱還流する。反応液を冷
却後５％水酸化ナトリウム100mlを加え、酢酸エ
チルで抽出する。抽出液を水および飽和食塩水で
洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥しそして減圧濃
縮する。濃縮物27.3ｇをシリカゲル300ｇを充填
したクロマトカラム上でクロロホルム−酢酸エチ
ルの溶液を用いてクロマトグラフ処理して式 で表わされるオイル状の１−デカプレニル−４−
ベンジルピペラジン10.9ｇを得る。この油状物を
アセトン50mlに溶解し、塩化水素−エーテル溶液
を加えて微酸性にし、一夜室温に放置する。析出
した結晶を別乾燥し、１−デカプレニル−４−
ベンジルピペラジン−２塩酸塩7.2ｇを得た。こ
のもののジ塩酸塩の物性値を示せば下記のとおり
である。

【表】

【表】 製造例 ２ ４−｛３−（Ｎ−ソラネシルフエネチルアミノ）
−２−ヒドロキシプロピル｝−１−ピペラジンエ
タノール３塩酸塩 フエネチルアミン40ｇを含有するエタノール溶
液150mlに臭化ソラネシル50ｇを含むイソプロピ
ルエーテル溶液150mlを撹拌下に室温で１時間を
要して滴下する。得られる混合物を室温で３時間
撹拌後、さらに１時間撹拌下に加熱還流する。反
応液を冷却後５％水酸化ナトリウム水溶液150ml
を加えそしてイソプロピルエーテルで抽出する。
抽出液を水および飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥しそして減圧下に濃縮する。濃縮
物51.8ｇをシリカゲル550ｇを充填したクロマト
カラム上でクロロホルム−酢酸エチルの混液を用
いてクロマトグラフ処理して油状のＮ−フエネチ
ルソラネシルアミン31.3ｇを得る。得られたＮ−
フエネチルソラネシルアミン31.3ｇ、エピクロル
ヒドリン30mlおよびトリエチルアミン30mlを含む
エタノール溶液100mlを２時間撹拌下に加熱還流
する。反応液をイソプロピルエーテルで抽出し、
水および飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム
で乾燥しそして減圧下に濃縮して濃縮物31.9ｇを
得る。次にこの濃縮物9.0ｇおよび１−ピペラジ
ンエタノール10ｇを含むエタノール溶液50mlを５
時間撹拌下に加熱還流する。反応液を冷却後水
200mlを加えそしてイソプロピルエーテルで抽出
する。抽出液を水および飽和食塩水で洗い、無水
硫酸ナトリウムで乾燥しそして減圧下で濃縮す
る。濃縮物10.9ｇをシリカゲル150ｇを充填した
クロマトカラム上でクロロホルム−メタノールの
混液を用いてクロマトグラフ処理して油状物6.1
ｇを得る。この油状物をアセトン40mlに溶解し、
塩化水素エーテル溶液を加えて微酸性にし、一夜
室温に放置する。析出した結晶を別乾燥し、式 で表わされる４−｛３−（Ｎ−ソラネシルフエネチ
ルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル｝−１−ピペ
ラジンエタノール３塩酸塩4.3ｇを得る。このも
のの物性値を示せば下記のとおりである。 融点 カラメル状 212℃（分解） N.M.R.（CDCl₃中 δ値）（遊離塩基） 7.14（5H、ｓ）、4.82〜5.41（9H、br）、3.43〜 3.92（3H、ｍ）、２・98〜3.40（5H、ｍ）、
2.40〜2.9 （16H、ｍ）、1.98（32H、br）、1.58（30H、
ｓ） 元素分析値（C₆₂H₁₀₁N₃O₂・3HCl・2H₂Oとし
て） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 69.86 10.21 3.94 実測値 69.50 10.23 3.82 製造例 ３ 製造例１と同様にして臭化デカプレニルと１，
７，10，16テトラオキサ−４，13−ジアザシクロ
オクタデカンを反応させてＮ−デカプレニル−
１，７，10，16−テトラオキサー４，13−ジアザ
シクロオクタデカンを製造する。このものの物性
値を示せば下記のとおりである。

【表】

【表】 次に本発明のイソプレニルアミン誘導体の生理
学的効果を詳細に説明する。 (1) ワクシニアウイルス感染マウスに対する効果 15ｇ前後のICR雌性マウス１群10匹にワクシニ
アウイルスの希釈液を0.1ml尾の基部より２cmの
ところに静脈内注射し、接種後８日目に尾の表面
に出現した病変を１％フルオレセイン−0.5％メ
チレンブルー溶液で染色して数えた。供試化合物
は、界面活性剤を用いて懸濁液としウイルス接種
24時間前に50mg／Kgで腹腔内投与し、界面活性剤
のみの投与群に対する病変数との対比により抗ウ
イルス作用を評価した。各供試化合物の阻止率を
第１表に示す。

【表】 (2) インフルエンザウイルス感染マウスに対する
効果 インフルエンザウイルス（PR−８）を25ｇ前
後のICR雄性マウス１群10匹に経鼻噴霧感染させ
る供試化合物は界面活性剤を用いて懸濁液とし、
ウイルス感染24時間前および感染後２日目より１
日おきに５回腹腔内投与（各回50mg／Kg）した。
ウイルス感染後21日以上生存を続けたマウスを生
存とみなし、次式によつて生存率を求めた。 化合物投与群の生存数／10−界面活性剤のみの投与群の
生存数／10×100＝生存率（％） 供試化合物の生存率を第２表に示す。

【表】 (3) 抗腫瘍作用 マウス当り腫瘍細胞KN₇−85×10⁵個を体重20
ｇ前後のBalb／ｃ雄性マウス１群６匹のそれぞ
れに腹腔内投与した。供試化合物は界面活性剤を
用いて懸濁液とし、腫瘍細胞移植24時間前および
移植後２日目および５日目の計３回腹腔内投与
（各回30mg／Kg）し、移植後30日目におけず生存
数で抗腫瘍作用を判定した。各供試化合物の生存
数を第３表に示す。

【表】 (4) 毒性 20〜25ｇのddY弾性マウスを使用して静脈内投
与で50％致死量を求めた。その結果を４表に示
す。

【表】 (5) ヒトインターフエロン誘発作用（in vitro） ヒト由来の正常二倍体細胞（線維芽様細胞）に
供試化合物（エタノール溶液としPBS（−）で希
釈した、25n mol濃度懸濁液）を作用させ、
Edward A.Havell氏等の方法に準拠してインタ
ーフエロンを誘発させた。H.Ishitsuka氏等のラ
ジオアイソトープマイクロアツセー法を用いて
³H−ウリジン取込阻害率で誘発されたインター
フエロンを測定した。各供試化合物の³H−ウリ
ジン取込阻害率を第５表に示す。

【表】

【表】 以上の試験結果から明らかなように本発明の活
性成分は生体内でのインターフエロン誘起能を有
するのみならず、毒性が低く且つ優れた抗ウイル
ス作用を有する。また、当該活性成分はインター
フエロン活性と個々の抗ウイルス作用とはかなら
ずしも相関しないことから、当該活性成分の動物
レベルでの抗ウイルス作用は必らずしもインター
フエロンのみならず、それ以外の宿主介在性の防
禦メカニズムが関与している可能性も考えられ
る。ウイルスに起因する疾病としては、例えばヒ
トでは単純胞疹などのヘルペス感染症、インフル
エンザはしかなどの多数の症状が知られている。
したがつて、本発明の活性成分をウイルス感染予
防および治療に対して使用する場合は、経口、経
気道、ならびに皮下、筋肉および静脈注射等の方
法で投与される。投与量は患者の年令、症状およ
び投与経路などの条件に応じて0.5〜20mg／Kgの
範囲、好ましくは３〜５mg／Kgの範囲で１日数回
（２〜４回）使用される。 本発明の活性成分は任意の慣用方法で投与用組
成物例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末剤、
経口用液剤、眼科用液剤、坐剤、軟膏剤、注射剤
等に調製することができる。 本発明の活性成分を経口投与する場合には錠
剤、カプセル剤、顆粒剤または粉末剤とすればよ
い。これら経口投与用固形剤は通常用いられる賦
形剤、例えば無水けい酸、メタけい酸アルミン酸
マグネシウム、合成けい酸アルミニウム、乳糖、
砂糖、とうもろこし殿粉、微結晶セルロース、ヒ
ドロキシプロピル−スターチまたはグリシン、結
合剤例えばアラビヤゴム、ゼラチン、トラガン
ト、ヒドロキシプロピルセルロースまたはポリビ
ニルピロリドン、潤滑剤例えばステアリン酸マグ
ネシウム、タルクまたはシリカ、崩壊剤例えば馬
鈴薯殿粉、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム、あるいは潤滑剤例えばポリエチレングリコー
ル、ソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレ
ン硬化ヒマシ油、ラウリル硫酸ナトリウム等を含
有してもよい。また特に、ソフトカプセル剤とす
るには、ポリエチレングリコールあるいは通常用
いられる油脂性基剤であるゴマ油、落花生油、胚
芽油、ミグリオール 等の分別ココナツツ油等に
溶解または懸濁させて製造することができる。錠
剤、および顆粒剤は常法に従つてコーテイングし
てもよい。 経口用液体製剤は水性または油性乳濁剤溶液、
シロツプ剤等にすればよく、あるいは使用する前
に適当なビヒクルで再溶解し得る乾燥生成物にし
てもよい。このような液体製剤は普通に用いられ
る添加剤例えば乳化補助剤であるソルビツトシロ
ツプ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシ
エチルセルロースなど、また乳化剤例えばレシチ
ン、ソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレ
ン硬化ヒマシ油、非水性ビヒクル例えば分別ココ
ナツツ油、アーモンド油、落花生油、防腐剤例え
ばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキ
シ安息香酸プロピルまたはソルビン酸を添加して
もよい。さらにまたこれらの経口投与用製剤には
必要に応じて保存剤、安定化剤などを含有せしめ
てもよい。 また本発明の活性成分を非経口的な坐薬の形態
で投与する場合はカカオ脂、ウイテプズール 等
の親油性基剤、ポリエチレングリコール等の親水
性基剤等を用いて通常の方法により製造するか、
またはポリエチレングリコール、ゴマ油、落花生
油、胚芽油、分別ココナツツ油等の混合液をゼラ
チンシートに包んだ直腸カプセルとして用いるこ
とができる。直腸カプセルは必要に応じてワツク
ス状物質でコーテイングしてもよい。 次にこの化合物を注射剤に用いる場合には油溶
液、乳化液、水溶液のような形態にすればよく、
これらの溶剤は通常用いられる乳化剤、安定化剤
などを含有させてもよい。 これら組成物は投与方法により当該化合物を１
％以上、好ましくは５％〜50％を含有させること
ができる。 次に本発明の製剤例を示す。 製剤例 １ 経口用硬カプセル剤 １−デカプレニル−４−ベンジルピペラジン−
２塩酸塩25ｇおよびポリオキシエチレンヒマシ油
7.5ｇをアセトンに溶解し、次に無水けい酸25ｇ
を混合する。アセトンを蒸発した後さらにカルボ
キシメチルセルロースカルシウム５ｇ、とうもろ
こし殿粉５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース
7.5ｇおよび微結晶セルロース20ｇを混合し、30
mlの水を加えて練合しそして粒状化する。これを
No.24メツシユ（B.S.）のスクリーンを付した造粒
機（エツクペレツター・不二パウダル社製）にて
造粒した。顆粒は水分５％以下に乾燥しそしてNo.
16メツシユ（B.S.）のふるいでふるつた。次にこ
の粒子をカプセル充てん機で１カプセル当り190
mgに充填した。 製剤例 ２ 経口用軟カプセル剤 ４−｛３−Ｎ−ソラネシルフエネチルアミノ）−
２−ヒドロキシプロピル｝−１−ピペラジンエタ
ノール３塩酸塩50ｇおよびポリエチレングリコー
ル（マクロゴール−400）130ｇを混合して均一な
溶液とする。別にゼラチン93ｇ、グリセリン19
ｇ、Ｄ−ソルビトール10ｇ、パラオキシ安息香酸
エチル0.4ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル0.2ｇ
および酸化チタン0.4ｇの組成からなるゼラチン
溶液を調製しこれをカプセル皮膜剤として手動式
平板打抜法により内容物180mgを含有するソフト
カプセルを製造した。 製剤例 ３ 注射剤 Ｎ−デカプレニル−１，７，10，16−テトラオ
キサ−４，13−ジアザシクロオクタデカン1.0ｇ、
ニツコールHCO60〔Nikkol HCO60（商品名）〕
（水素添加ヒマシ油ポリオキシエチレン−60モル
−エーテル）5.0ｇ、プロピレングリコール20ｇ、
グリセロール10ｇ、エチルアルコール5.0ｇを混
合し、これに蒸留水100mlを加えて撹拌する。本
溶液を無菌操作によりアンプル1.4mlに分注して
融閉する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式 （ここで式中、R₁はフエネチルであり、R₂は
   基【式】である か、またはR₁とR₂とは一緒になつて両者が結合
   している窒素原子と共にN′−ベンジルピペラジ
   ニルを表わすか、または１，７，10，16−テトラ
   オキサ−４，13−ジアザシクロオクタデカニルを
   表わし、ｎは９または10の数を表わす）で示され
   る新規なイソプレニルアミン誘導体およびその酸
   付加塩。