JPH0143740B2

JPH0143740B2 -

Info

Publication number: JPH0143740B2
Application number: JP7615781A
Authority: JP
Inventors: Yoshuki Tawara; Yasuhiro Komatsu; Hiroyasu Koyama; Reiko Kubota; Teruto Yamaguchi; Toshihiro Takahashi
Original assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Current assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Priority date: 1981-05-18
Filing date: 1981-05-18
Publication date: 1989-09-22
Also published as: JPS57192360A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なイソプレニルアミン誘導体およ
びその酸付加塩に関する。これらの化合物は脊椎
動物のウイルス感染を抑制するのに有用である。従来、脊椎動物を宿主とするウイルスによつて
惹起される疾病を予防または緩解する効果を有す
るものと判定された物質、あるいは有意に抗体活
性を増大させ、且つ症状を抑えることができるも
のと認められた物質が知られている。報告されて
いる抗ウイルス性物質はインターフエロン、イン
ターフエロンを誘起せしめる物質、すなわち誘起
剤（インターフエロンインデユサー）、そしてア
マンタジン塩酸塩またはメチサゾンのようにウイ
ルス増殖に対して直接作用する合成物質である。
インターフエロンは脊椎動物細胞がウイルスの感
染を受けた場合に細胞自体がつくり出す抗ウイル
ス性糖蛋白であつて、広範囲のウイルスに対して
有効である。ウイルス感染以外の方法で脊椎動物
にインターフエロンを誘起させるインデユーサー
としては、ある種のバクテリアフアージの二重鎖
リボ核酸のような天然高分子物質、あるいはポリ
イノシン酸−ポリシチジル酸で代表される二重鎖
リボ核酸のような合成高分子物質、さらにチロロ
ンのような低分子インデユーサーが知られてい
る。しかしながら、インターフエロンはその精製に
おいて問題があり、実際上経済的な生産方法はい
まだに開発されていない。さた従来のインターフ
エロンインデユーサーは主としてその毒性のため
に実用化されていない。今日市販されているウイ
ルス増殖に対して直接作用する合成抗ウイルス剤
は、それによつて治療できるウイルス感染症の範
囲がどちらかといえば狭いので新しい合成抗ウイ
ルス剤の出現が常に望まれている。このようなこ
とから本発明者らは高力価のインターフエロンを
産出し、しかも動物レベルで抗ウイルス作用を有
する化合物を見い出すべく種々研究を重ねた結
果、インターフエロン誘起能を示し、かつ動物試
験において優れた抗ウイルス作用および抗腫瘍作
用を有し、従つて医薬として期待される後記一般
式Ｉで表わされる新基なイソプレニルアミン誘導
体およびその酸付加塩を得ることに成功した。本発明に係る新規なイソプレニルアミン誘導体
は一般式〔式中R₁およびR₂は

【式】（ｎは９または10 の数を示す）または水素原子を示すがいずれか一
方は

【式】であり、（アルキレン）はヒドロキシ基で置換されていてもよい
直鎖または分枝鎖低級アルキレンであり、そして
Ｚは置換されていてもよい複素環式基を示す〕で
表わされる。一般式（Ｉ）で表わされるイソプレニルアミン
誘導体およびその酸付加塩は、例えば、一般式（式中ｎは前記と同じ意味を表わす）で表わされ
る（例えばデカプレノール、ソラネソール等）イ
ソプレニルアルコールを既知の方法により臭化デ
カプレニル、臭化ソラネシル等のハロゲン化物ま
たはデカプレニルトシレート、ソラネシルトシレ
ート等のアリールスルホン酸エステルに変換し、
次いで一般式 H₂N−（アルキレン）−Ｚ（）（式中アルキレン基およびＺは前記と同じ意味を
示す）で表わされるアミノ化合物を塩基の存在下
または不存在下に反応させることによつて製造さ
れる。この反応は、通常有機溶媒中で行なわれ
る。好ましい溶媒としてはメタノール、エタノー
ル、クロロホルム、イソプロピルエーテル、酢酸
エチルなどの一般的な溶媒が挙げられる。反応温
度は室温から100℃の範囲が適当である。反応終
了後、抽出、濃縮、カラムクロマトグラフイー、
結晶化等の通常の単離精製手段を用いて所望のイ
ソプレニルアミン誘導体を製造することができ
る。なお前記一般式（）で表わされるアミノ化
合物中Ｚの具体的な置換基としては２−フリル
基、３−インドイル基、２−ピリミジルアミノ
基、10−フエノチアジニル基、８−（６−メトキ
シ）イソキノリル基などが挙げられる。また別の製造方法としては、前記ハロゲン化物
またはアリールスルホン酸エステルと一般式（式中、アルキレンおよびＺは前記と同じ意味を
示し、そしてＭはアルカリ金属原子を示す）で表
わされる化合物を反応させ、次いでけん化するこ
とによつて製造される。この反応は通常テトラヒ
ドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の
非プロトン性極性溶媒中で行なわれる。反応温度
は室温から100℃の範囲が適当である。けん化反
応はアルカリ（例えば水酸化カリウム、水酸化ナ
トリウム、アンモニア等）の存在下にメタノー
ル、エタノール等のアルコール系溶媒中で、室温
から80℃の範囲で加熱するのが適当である。反応
終了後、抽出、濃縮、カラムクロマトグラフイ
ー、結晶化等の通常の単離精製手段を用いて所望
のイソプレニルアミン誘導体を製造することがで
きる。得られたイソプレニルアミン誘導体の酸付加塩
は例えばアセトン、酢酸エチル等の中でイソプレ
ニルアミン誘導体を所望の酸と混合し、濃縮結晶
化等の手段により各塩を晶出させることによつて
得られる。医薬として適当な酸付加塩としては塩
酸、酢酸、くえん酸、フマール酸、乳酸等の塩類
があげられる。次に本発明のイソプレニルアミン誘導体の製造
例を示す。製造例１Ｎ−デカプレニルフルフリルアミン塩酸塩フルフリルアミン25gを含有するエタノール溶
液100mlに、臭化デカプレニル25.5gを含むイソプ
ロピルエーテル溶液100mlを室温で撹拌しつつ１
時間を要して滴下した後、室温で３時間撹拌しそ
してさらに１時間撹拌下に加熱還流する。反応液
を冷却後これに５％水酸化ナトリウム水溶液100
mlを加え、イソプロピルエーテルで抽出する。抽
出液を水および飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナト
リウムで乾燥しそして減圧下に濃縮する。濃縮物
26.9gをシリカゲル300gを充填したクロマトカラ
ム上でクロロホルム−酢酸エチルの混液を溶出剤
として処理する。初めに溶出した区分からＮ，Ｎ
−ジデカプレニルフルフリルアミン5.0gを得、そ
して次の溶出区分からＮ−デカプレニルフルフリ
ルアミン11.2gを得る。Ｎ−デカプレニルフルフ
リルアミンの油状物をアセトン50mlに溶解し、塩
化水素−エーテル溶液を加えて微酸性にし、一夜
冷蔵庫中に放置する。析出した結晶を別乾燥し
て式で表わされるＮ−デカプレニルフルフリルアミン
塩酸塩8.5gを得る。次にこのものの物性値を示せ
ば下記のとおりである。融点82.3〜86.3℃ N.M.R.（CDCl₃中δ値）（遊離塩基） 7.32（1H、ｍ） 6.32〜6.06（2H、ｍ） 5.41〜4.90（10H、br） 3.73（2H、ｓ） 3.20（2H、ｄ） 1.98（36H、br−ｓ） 1.58（33H、ｓ）元素分析値（C₅₅H₈₆NO・HClとして）計算値実測値Ｃ（％） 81.18 80.89 Ｈ（％） 10.78 10.92 Ｎ（％） 1.72 1.69 製造例２２−（３，３−ジデカプレニルアミノプロピル）
アミノピリミジン２−（３−アミノプロピル）アミノピリミジン
15.7gを含有するエタノール溶液70mlに臭化デカ
プレニル31.1を含むイソプロピルエーテル溶液
100mlを室温で撹拌しつつ１時間を要して滴下し、
さらに室温で３時間撹拌する。反応液に５％水酸
化ナトリウム水溶液100mlを加え、イソプロピル
エーテルで抽出する。抽出液を水および飽和食塩
水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥しそして減
圧下に濃縮する。濃縮物33.2gをシリカゲル350g
を充填したクロマトカラム上でクロロホルム−酢
酸エチルの混液を用いてクロマトグラフ処理する
と式で表わされる２−（３，３−ジデカプレニルアミ
ノプロピル）アミノピリミジン5.7gを得る。次に
このものの物性値を示せば下記のとおりである。 n^28.5 _D＝1.5181 N.M.R.（CDCl₃中δ値） 8.22（2H、ｄ、Ｊ＝5Hz） 6.42（1H、ｔ、Ｊ＝5Hz） 4.9〜5.3（20H、br） 3.35〜3.65（2H、ｍ） 3.05（4H、ｄ、Ｊ＝7Hz） 2.50（2H、ｔ、Ｊ＝6Hz）元素分析値（C₁₀₇H₁₇₂N₄として）計算値実測値Ｃ（％） 84.85 84.51 Ｈ（％） 11.45 11.22 Ｎ（％） 3.70 3.54 製造例３２−（３−デカプレニルアミノプロピル）アミ
ノピリミジン２塩酸塩２−（３−アミノプロピル）アミノピリミジン
15.7gを含有するエタノール溶液70mlに臭化デカ
プレニル31.1ｇを含むイソプロピルエーテル溶液
100mlを室温で撹拌しつつ１時間を要して滴下し、
さらに室温で３時間撹拌する。次いでこれに５％
水酸化ナトリウム水溶液100mlを加え、イソプロ
ピルエーテルで抽出する。抽出液を水および飽和
食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥しそし
て減圧下に濃縮する。濃縮物33.2gをシリカゲル
350gを充填したクロマトカラム上でクロロホル
ム−酢酸エチルの混液により処理して２−（３，
３−ジデカプレニルアミノプロピル）アミノピリ
ミジン5.7g溶出させ、次に酢酸エチル−エタノー
ルの混液で溶出を行つて油状の２−（３−デカプ
レニルアミノプロピル）アミノピリミジン8.5gを
得る。この油状物をアセトン40mlに溶解し、塩化
水素−エーテル溶液を加えて、微酸性にし、一夜
冷蔵庫中に放置する。析出した結晶を別乾燥し
て式で表わされる２−（３−デカプレニルアミノプロ
ピル）アミノピリミジン２塩酸塩4.9gを得る。次
にこのものの物性値を示せば下記のとおりであ
る。融点51.6〜52.7℃ N.M.R.（CDCl₃中、δ値）（遊離塩基） 8.20（2H、ｄ、Ｊ＝5Hz） 6.43（1H、ｔ、Ｊ＝5Hz） 4.9〜5.3（10H、br） 3.1〜3.7（4H、ｍ） 2.70（2H、ｔ、Ｊ＝6Hz） 2.00（36H、br） 1.60（35H、ｓ）元素分析値（C₅₇H₉₂N₄・2HCl・2H₂Oとして）計算値実測値Ｃ（％） 72.65 72.52 Ｈ（％） 10.48 10.46 Ｎ（％） 5.94 5.81 製造例４製造例３と同様にして臭化デカプレニルおよび
臭化ソラネシルから選択されたハロゲン化物と３
−（２−アミノエチル）インドール、10−（３−ア
ミノ−２−ヒドロキシプロピル）フエノチアジン
および８−（４−アミノ−１−メチルブチルアミ
ノ）−６−メトキシイソキノリン（プリマキン）
から選択された化合物とを反応させて以下に示す
化合物を製造する。各化合物の物性値を第１表に
示す。なお以下の表中における化学構造式中Ｓはソラ
ネシル基を示し、またＤはデカプレニル基を示
す。

【表】

【表】次に本発明のイソプレニルアミン誘導体の生理
学的効果をさらに詳細に説明する。 (1) ワクシニアウイルス感染マウスに対する効果 15g前後のICR雌性マウス１群10匹にワクシ
ニアウイルスの希釈液を0.1ml尾の基部より２
cmのところに静脈内注射し、接種後８日目に尾
の表面に出現した病変を１％−フルオレセイン
−0.5％メチレンブルー溶液で染色して数えた。
供試化合物は界面活性剤を用いて懸濁液としウ
イルス接種24時間前に50mg／Kgの量で腹腔内投
与し、界面活性剤のみの投与群に対する病変の
阻止率との対比により抗ウイルス作用を評価し
た。各供試化合物の阻止率を第２表に示す。

【表】

【表】 (2) インフルエンザ・ウイルス感染マウスに対す
る効果インフルエンザウイルス（PR−８）を25g前
後のICR雄性マウス１群10匹に経鼻噴霧感染さ
せる。供試化合物は界面活性剤を用いて懸濁液
としウイルス感染24時間前および感染後２日目
より１日おきに５回腹腔内投与（各回50mg／
Kg）とした。ウイルス感染後21日以上生存を続
けたマウスを生存とみなし、次式によつて生存
率を求めた。化合物投与群の生存数／10−界面活性剤の
みの投与群の生存数／10×100＝生存率各供試化合物の生存率を第３表に示す。

【表】

【表】 (3) 毒性 20〜25gのddY雄性マウスを使用して静脈内
投与による50％致死量を求めた。その結果を第
４表に示す。

【表】 (4) ヒトインターフエロン誘発作用（in vitro）ヒト由来の正常二倍体細胞（線維芽様細胞）
に供試化合物（エタノール溶液としPBS（−）
で希釈）20n mol濃度の懸濁液を作用させ、
EdwandA.Havell氏等の方法に準拠して誘発さ
せた。H.Ishitsukca氏等のラジオアイソトープ
マイクロアツセー法を用いて ³H−ウリジン取
込阻害率で誘発されたインターフエロン測定し
た。各供試化合物の ³H−ウリジン取込阻害率
を第５表に示す。

【表】

【表】 (5) 抗ワクシニアウイルス作用（in vitro）アフリカミドリザル腎臓由来Vero細胞に供
試化合物の懸濁液（エタノール溶液とし、これ
をHanks培養液で50n mol濃度の懸濁液とす
る）およびウイルス希釈液を作用させてウイル
スプラーク形成阻止率を求めた。各供試化合物
の阻止率を第６表に示す。

【表】以上の試験結果から明らかなように本発明の活
性成分は生体内でのインターフエロン誘起能を有
するのみならず、毒性が低く且つ優れた抗ウイル
ス作用を有する。また、当該活性成分はインター
フエロン活性と個々の抗ウイルス作用とはかなら
ずしも相関しないことから、当該活性成分の動物
レベルでの抗ウイルス作用は必らずしもインター
フエロンのみならず、それ以外の宿主介在性の防
禦メカニズムが関与している可能性も考えられ
る。ウイルスに起因する疾病としては、例えばヒ
トでは単純胞疹などのヘルペス感染症、インフル
エンザ、はしかなどの多数の症状が知られてい
る。したがつて、本発明の活性成分をウイルス感
染予防および治療に対して使用する場合は、経
口、経気道、ならびに皮下、筋肉および静脈注射
等の方法で投与される。投与量は患者の年令、症
状および投与経過などの条件に応じて0.5〜20
mg／Kgの範囲、好ましくは３〜５mg／Kgの範囲で
１日数回（２〜４回）使用される。本発明の活性成分は任意の慣用方法で投与用組
成物例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末剤、
経口用液剤、眼科用液剤、坐剤、軟膏剤、注射剤
等に調製することができる。本発明の活性成分を経口投与する場合には錠
剤、カプセル剤、顆粒剤または粉末剤とすればよ
い。これら経口投与用固形剤は通常用いられる賦
形剤、例えば無水けい酸、メタけい酸アルミン酸
マグネシウム、合成けい酸アルミニウム、乳糖、
砂糖、とうもろこし殿粉、微結晶セルロース、ヒ
ドロキシプロピル−スターチまたはグリシン、結
合剤例えばアラビアゴム、ゼラチン、トラガン
ト、ヒドロキシプロピルセルロースまたはポリビ
ニルピロリドン、潤滑剤例えばステアリン酸マグ
ネシウム、タルクまたはシリカ、崩壊剤例えば馬
鈴薯殿粉、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム、あるいは湿潤剤例えばポリエチレングリコー
ル、ソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレ
ン硬化ヒマシ油、ラウリル硫酸ナトリウム等を含
有してもよい。また特に、ソフトカプセル剤とす
るには、ポリエチレングリコールあるいは通常用
いられる油脂性基剤であるゴマ油、落花生油、胚
芽油、ミグリオール等の分別ココナツツ油等に
溶解または懸濁させて製造することができる。錠
剤、および顆粒剤は常法に従つてコーテイングし
てもよい。経口用液体製剤は水性または油性乳濁剤溶液、
シロツプ剤等にすればよく、あるいは使用する前
に適当なビヒクルで再溶解し得る乾燥生成物にし
てもよい。このような液体製剤は普通に用いられ
る添加剤例えば乳化補助剤であるソルビツトシロ
ツプ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシ
エチルセルロースなど、また乳化剤例えばレシチ
ン、ソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレ
ン硬化ヒマシ油、非水性ビヒクル例えば分別ココ
ナツツ油、アーモンド油、落花生油、防腐剤例え
ばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキ
シ安息香酸プロピルまたはソルビン酸を添加して
もよい。さらにまたこれらの経口投与用製剤には
必要に応じて保存剤、安定化剤などを含有せしめ
てもよい。また本発明の活性成分を非経口的な坐薬の形態
で投与する場合はカカオ脂、ウイテプゾール等
の親油性基剤、ポリエチレングリコール等の親水
性基剤等を用いて通常の方法により製造するか、
またはポリエチレングリコール、ゴマ油、落花生
油、胚芽油、分別ココナツツ油等の混合液をゼラ
チンシートに包んだ直腸カプセルとして用いるこ
とができる。直腸カプセルは必要に応じてワツク
ス状物質でコーテイングしてもよい。次にこの化合物を注射剤に用いる場合には油溶
液、乳化液、水溶液のような形態にすればよく、
これらの溶剤は通常用いられる乳化剤、安定化剤
などを含有させてもよい。これら組成物は投与方法により当該化合物を１
％以上、好ましくは５％〜50％を含有させること
ができる。次に本発明の製剤例を示す。製剤例１経口用硬カプセル剤２−（３−デカプレニルアミノプロピル）アミ
ノピリミジン２塩酸塩28gおよびポリオキシエチ
レンヒマシ油7.5gをアセトンに溶解し、次に無水
けい酸25gを混合する。アセトンを蒸発した後さ
らにカルボキシメチルセルロースカルシウム5g、
とうもろこし殿粉5g、ヒドロキシプロピルセル
ロース7.5gおよび微結晶セルロース20gを混合し、
30mlの水を加えて練合しそして粒状化する。これ
をNo.24メツシユ（B.S.）のスクリーンを付した造
粒機（エツクペレツター・不二パウダル社製）に
て造粒した。顆粒は水分５％以下に乾燥しそして
No.16メツシユ（B.S.）のふるいでふるつた。次に
この粒子をカプセル充てん機で１カプセル当り
190mgに充填した。製剤例２経口用軟カプセル剤Ｎ−デカプレニルフルフリルアミン塩酸塩50g
およびポリエチレングリコール（マクロゴール−
400）130gを混合して均一な溶液とする。別にゼ
ラチン93g、グリセリン19g、Ｄ−ソルビトール
10g、パラオキシ安息香酸エチル0.4g、パラオキ
シ安息香酸プロピル0.2gおよび酸化チタン0.4gの
組成からなるゼラチン溶液を調製しこれをカプセ
ル皮膜剤として手動式平板打抜法により内容物
180mgを含有するソフトカプセルを製造した。製剤例３注射剤３−（２−デカプレニルアミノエチル）インド
ール5g、落花生油適量およびベンジルアルコー
ル1gを混合し、さらに落花生油を使用して全量
を100c.c.とする。本溶液を無菌操作によりアンプ
ルに１c.c.分注し溶閉する。製剤例４注射剤２−（３−デカプレニルアミノプロピル）アミ
ノピリミジン２塩酸塩1.0g、ニツコールHCO60
〔Nikkol HCO60（商品名）〕（水素添加ヒマシ油
ポリオキシエチレン−60モル−エーテル）5.0g、
プロピレングリコール20g、グリセロール10g、
エチルアルコール5.0gを混合し、これに蒸留水
100mlを加えて撹拌する。本溶液を無菌操作によ
りアンプル1.4mlに分注して融閉する。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中R₁およびR₂は
【式】（ｎは９または10 の数を示す）または水素原子を示すがいずれか一
方は【式】を示し、（アルキレン）はヒドロキシ基で置換されていてもよい
直鎖または分枝鎖低級アルキレンであり、そして
Ｚは、置換されていてもよい複素環式基を示す〕
で表わされるイソプレニルアミン誘導体およびそ
の酸付加塩。