JPH0136457B2 - - Google Patents

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JPH0136457B2
JPH0136457B2 JP56076158A JP7615881A JPH0136457B2 JP H0136457 B2 JPH0136457 B2 JP H0136457B2 JP 56076158 A JP56076158 A JP 56076158A JP 7615881 A JP7615881 A JP 7615881A JP H0136457 B2 JPH0136457 B2 JP H0136457B2
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formula
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solanesyl
acid
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JP56076158A
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JPS57192339A (en
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Yoshuki Tawara
Yasuhiro Komatsu
Hiroyasu Koyama
Reiko Kubota
Teruto Yamaguchi
Toshihiro Takahashi
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Nisshin Seifun Group Inc
Original Assignee
Nisshin Seifun Group Inc
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Priority to DE3218792A priority patent/DE3218792C2/de
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Priority to US06/899,073 priority patent/US4723008A/en
Publication of JPH0136457B2 publication Critical patent/JPH0136457B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals

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  • Veterinary Medicine (AREA)
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  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は新規なイソプレニルアミン誘導体およ
びその酸付加塩に関する。これらの化合物は脊椎
動物のウイルス感染を抑制するのに有用である。 従来、脊椎動物を宿主とするウイルスによつて
惹起される疾病を予防または緩解する効果を有す
るものと判定された物質、あるいは有意に抗体活
性を増大させ、且つ症状を抑えることができるも
のと認められた物質が知られている。報告されて
いる抗ウイルス性物質はインターフエロン、イン
ターフエロンを誘起せしめる物質、すなわち誘起
剤（インターフエロンインデユサー）、そしてア
マンタジン塩酸塩またはメチサゾンのようにウイ
ルス増殖に対して直接作用する合成物質である。
インターフエロンは脊椎動物細胞がウイルスの感
染を受けた場合に、細胞自体がつくり出す抗ウイ
ルス性糖蛋白であつて、広範囲のウイルスに対し
て有効である。ウイルス感染以外の方法で脊椎動
物に対してインターフエロンを誘起させるインデ
ユーサーとしては、ある種のバクテリアージの二
重鎖リボ核酸のような天然高分子物質、あるいは
ポリイノシン酸−ポリシチジル酸で代表される二
重鎖リボ核酸のような合成高分子物質、さらにチ
ロンのような低分子インデユーサーが知られてい
る。 しかしながら、インターフエロンはその精製に
おいて問題があり、実際上経済的な生産方法はい
まだに開発されていない。また従来のインターフ
エロンインデユーサーは主としてその毒性のため
に実用化されていない。今日市販されているウイ
ルス増殖に対して直接作用する合成抗ウイルス剤
は、それによつて治療できるウイルス感染症の範
囲がどちらかといえば狭いので新しい合成抗ウイ
ルス剤の出現が常に望まれている。このようなこ
とから本発明者らは高力価のインターフエロンを
産出し、しかも動物レベルで抗ウイルス作用を有
する化合物を見い出すべく種々研究を重ねた結
果、インターフエロン誘機能を示し、かつ動物試
験において優れた抗ウイルス作用および抗腫瘍作
用を有し、従つて医薬として期待される後記一般
式で表わされる新規なイソプレニルアミン誘導
体およびその酸付加塩を得ることに成功した。 本発明に係る新規なイソプレニルアミン誘導体
は次の一般式 〔ここで式中、ＡおよびＢはそれぞれ水素を表わ
すか、またはＡおよびＢを一緒にして結合手を表
わし、ｎは２〜10の整数を表わし、R1およびR2
はヒドロキシエチル、フエニル、核置換されてい
てもよいベンジル、核置換されていてもよいフエ
ネチル、α−ヒドロキシフエネチル、フエニルブ
チル、式
【式】（ここで式 中、（−アルキレン）−はヒドロキシ置換されていて
もよい低級アルキレン鎖を表わし、RaおよびRb
は水素、ヒドロキシエチル、低級アルキル、およ
び核置換されていてもよいベンジルから選ばれる
基を表わす）、および式 （ここで式中、Ａ、Ｂおよびｎは上述の意味を有
する）から選ばれる基を表わす。但し、R1およ
びR2の両者が同時に式
【式】で表わされる基であ ることはないものとする〕 で表わされる。 式で表わされるイソプレニルアミン誘導体お
よびその酸付加塩を製造するには、例えば一般式 （式中Ａ、Ｂおよびｎは前記と同じ意味を示す）
で表わされるイソプレニルアルコール（例えばデ
カプレノール、ソラネソール、フイトールまたは
ゲラニオール）を既知の方法によりハロゲン化物
（例えば臭化ゲラニル、臭化ソラネシル、臭化フ
イチルまたは臭化デカプルニル）またはアリール
スルホン酸エステル（例えばデカプレニルトシレ
ートまたはソラネシルトシレート）に交換し、次
いでこれに一般式 （式中R1およびR2は前記と同じ意味を示す）で
表わされる化合物を塩基の存在または不存在下に
反応させることによつて製造される。この反応は
通常有機溶媒中で行なわれる。かかる好ましい溶
媒としてはメタノール、エタノール、クロロホル
ム、イソプロピルエーテル、ベンゼン、酢酸エチ
ルなどの一般的な溶媒が挙げられる。なお前記反
応を行う場合、一般式（）で表わされるアミノ
化合物を大過剰に使用するか、または、塩基（例
えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム炭酸ナト
リウムまたは炭酸カリウム）の存在下に室温から
100℃の温度で反応させることが好ましい。反応
の終了後、反応液を抽出、濃縮、カラムクロマト
グラフイー、結晶化等の通常の単離精製手段を用
いて処理することにより所望のイソプレニルアミ
ン誘導体を製造することができる。 また他の製造方法としては、一般式（）で表
わされる化合物において、基R1またはR2中に第
２級アミンまたは第３級アミンを含む化合物の場
合は、対応する一般式（）で表わされる化合物
において基R1またはR2中に第１級アミンまたは
第２級アミンを含む化合物と、一般式 R′COX （） （式中、R′はフエニル基、置換フエニル基また
はベンジル基でありそしてＸはハロゲンである）
で表わされる化合物とを塩基（例えばピリジン、
トリエテルアミン等の第３級アミン）の存在下に
０〜50℃で反応させてアシル化された化合物を
得、得られたＮ−アシル化物を還元剤（例えば水
素化リチウムアルミニウム）で還元することによ
つても取得し得る。この還元反応はテトラヒドロ
フランまたはエーテルのような有機溶媒中で室温
から60℃の範囲で実施するのが適当である。反応
液は反応終了後、抽出、濃縮、カラムクロマトグ
ラフイー、結晶化等の通常の単離精製手段を用い
て処理することによつて所望のイソプレニルアミ
ン誘導体を製造することができる。 さらに、一般式（）で表わされる化合物中、
R1およびR2のうち１個または２個が
【式】で表わされる化合物 は以下の方法でも製造することができる。すなわ
ち前記ハロゲン化物またはアリールスルホン酸エ
ステルと一般式 H2N−R′ （） （式中、R′は置換または未置換のベンジル基そ
して置換または未置換のフエネチル基を示す）で
表わされる化合物とを塩基の存在または不存在下
に反応させて一般式 （式中、R′、Ａ、Ｂおよびｎは前記と同じ意味
を示す）で表わされる化合物を得、さらにこれに
一般式 （式中、Ｘはハロゲンを示す）で表わされる化合
物を塩基の存在または不存在下に反応させること
によつて一般式 （式中、Ａ、Ｂ、ｎおよびR′は前記と同じ意味
を示す）で表わされる化合物を得、さらにこの化
合物に一般式 （式中、RaおよびRbは前記と同じ意味を示す）
で表わされるアミノ化合物を反応させることによ
つて製造される。前記の反応において、一般式
（XI）で表わされる化合物を使用する場合、この
化合物を大過剰で用いてアルコール系溶媒（例え
ばメタノールまたはエタノール）または無溶媒中
で行うことが好ましい。反応温度は室温から100
℃の範囲が適当である。反応液は反応終了後、抽
出、濃縮、カラムクロマトグラフイー、結晶化等
の通常の単離精製手段を用いて処理することによ
つて所望のイソプレニルアミン誘導体を製造する
ことができる。得られるイソプレニルアミン誘導
体の酸付加塩は適当な溶媒（例えばアセトンまた
は酢酸エチル）中でイソプレニルアミン誘導体を
所望の酸と混合し、そして濃縮、結晶化等の手段
を適用することによつて得ることができる。医薬
として適当な酸付加塩としては例えば塩酸、硫
酸、リン酸、酢酸、ステアリン酸、コハク酸、く
えん酸、酒石酒、リンゴ酒、蓚酸、マレイン酸、
フマール酸、乳酸等の塩類があげられる。 次に本発明のイソプレニルアミン誘導体の製造
例を示す。 製造例 １ Ｎ−デカプレニル−Ｎ−（２−ヒドロオキシ−
２−フエニルエチル）エタノールアミン塩酸塩 Ｎ−（２−ヒドロオキシ−２−フエニルエチル）
エタノールアミン16.4ｇを含有するエタノール溶
液100mlに臭化デカプレニル20ｇを含むイソプロ
ピルエーテル溶液100mlを撹拌しつつ室温で１時
間を要して滴下する。混合物を室温で３時間撹拌
しそしてさらに１時間撹拌下に加熱還流する。反
応液を冷却後これに５％水酸化ナトリウム水溶液
100mlを加え、イソプロピルエーテルルで抽出す
る。抽出液を水および飽和食塩水で洗い、無水硫
酸ナトリウムで乾燥しそして減圧下に濃縮する。
濃縮物18.1ｇをシリカゲル200ｇを充填したクロ
マトカラム上でクロロホルム−酢酸エチルの混液
でクロマトグラフ処理して油状物15.3ｇを得る。
この油状物をアセトン50mlに溶解し、塩化水素の
エーテル溶液を加えて弱酸性にし、一夜冷蔵庫に
放置する。析出した結晶を別および乾燥すると
式 で表わされるＮ−デカプレニル−Ｎ−（２−ヒド
ロオキシ−２−フエニルエチル）エタノールアミ
ン塩酸塩13.6ｇを得る。次にこのものの物性値を
示せば下記のとおりである。 融点58.6〜59.9℃ N.M.R（CDCl3中δ値）（遊離塩基） 7.30 （5H、ｓ） 4.93〜5.32 （10H、br） 4.70 （1H、ｔ Ｊ＝６Hz） 3.65 （2H、ｔ Ｊ＝６Hz） 3.23 （2H、ｄ Ｊ＝７Hz） 2.50〜2.92 （4H、ｍ） 2.00 （36H、br−ｓ） 1.59 （33H、ｓ） 元素分析値（C60H95NO2・HCl・1/2H2Oとして） 計算値 実測値 Ｃ（％） 7.937 79.58 Ｈ（％） 10.76 10.79 Ｎ（％） 1.54 1.53 製造例 ２ Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）ジソラネ
シルアミン ３，４−ジメトキシベンジルアミン25ｇを含有
するエタノール溶液100mlに臭化ソラネシル30ｇ
を含むイソプロピルエーテル溶液100mlを撹拌し
つつ室温で１時間を要して滴下する。混合物を室
温で３時間撹拌後さらに１時間撹拌しつつ加熱還
流する。反応液を冷却後５％水酸化ナトリウム
100mlを加え、イソプロピルエーテルで抽出する。
抽出液を水および飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥しそして減圧濃縮する。濃縮物
33.6ｇをシリカゲル350ｇを充填したクロマトカ
ラム上でクロロホルム−酢酸エチルの溶液を用い
てクロマトグラフ処理して式 で表わされるＮ−（３，４−ジメトオキシベンジ
ル）ジソラネシルアミン7.1ｇを得る。このもの
の物性値を示せば下記のとおりである。 n21.5 D＝1.5181 N.M.R.（CDCl3中δ値） 6.71〜6.92 （3H、ｍ） 4.9〜5.3 （18H、br） 3.83 （6H、ｓ） 3.46 （2H、ｓ） 3.00 （4H、ｄ、Ｊ＝７Hz） 2.02 （64H、br） 1.60 （60H、ｓ） 元素分析値（C99H157NO2として） 計算値 実測値 Ｃ（％） 85.34 85.59 Ｈ（％） 11.36 11.51 Ｎ（％） 1.01 0.97 製造例 ３ Ｎ・Ｎ−ジ（３−アミノプロピル）デカプレニ
ルアミン３塩酸塩 ジプロピレントリアミン50ｇを含有するクロロ
ホルム溶液100mlに臭化デカプレニル40ｇを含む
クロロホルム溶液100mlを撹拌しつつ室温で１時
間かけて滴下する。得られる混合物を室温でさら
に３時間撹拌する。反応液からクロロホルムを減
圧下に濃縮し、濃縮物を酢酸エチルで抽出する。
抽出液を水および飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥しそして減圧下に濃縮して濃縮物
48.1ｇを得る。次に濃縮物をイソプロピルエーテ
ル100mlに溶解しそして炭酸ソーダ（20ｇ）を加
える。これを氷水で冷却しながら撹拌下に無水ト
リフルオロ酢酸30mlを１時間で滴下し、さらに冷
却しつつ３時間撹拌する。反応終了後、反応液中
の不溶物を別しそして液を減圧濃縮する。こ
の濃縮物にベンゼン約50mlを加え、そして減圧下
に濃縮する。この濃縮物49.3ｇをシリカゲル500
ｇを充填したクロマトカラム上でベンゼン−酢酸
エチルの混液クロマトグラフ処理してＮ・Ｎ−ジ
（３−トリフルオロアセチルアミノプロピル）デ
カプレニルアミン10.1ｇを得る。次に、これに10
％水酸化カリウムのエタノール溶液100mlを加え
そして１時間加熱還流する。反応液を冷却後、こ
れに水300mlを加えそして酢酸エチルで抽出する。
抽出液を水および飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥しそして減圧濃縮する。濃縮物
8.9ｇをアセトン50mlに溶解し、塩化水素−エー
テル溶液を加えて微酸性にしそして減圧下に濃縮
乾固すると式 で表わされるＮ，Ｎ−ジ（３−アミノプロピル）
デカプレニルアミン３塩酸塩9.1ｇを得る。次に
このものの物性値を示せば下記のとおりである。 融点 カラメル状 N.M.R.（CDCl3中δ値）（遊離塩基） 4.9〜5.3 （10H、br） 3.00 （2H、ｄ、Ｊ＝７Hz） 2.32〜2.86 （8H、ｍ） 2.02 （36H、br） 1.61 （37H、ｓ） 元素分析値（C56H97N3・3HCl・H2Oとして） 計算値 実測値 Ｃ（％） 71.57 71.66 Ｈ（％） 10.94 10.81 Ｎ（％） 4.47 4.13 製造例 ４ Ｎ，Ｎ−ジ（３−アミノプロピル）ソラネシル
アミン３塩酸塩 製造例３と同様にして臭化ソラネシルとジプロ
ピレントリアミンとを反応させて式 のＮ，Ｎ−ジ（３−アミノプロピル）ソラネシル
アミン３塩酸塩を製造する。 次にこのものの物性値を示せば下記のとおりで
ある。 融点 カラメル状 N.M.R.（CDCl3中δ値）（遊離塩基） 4.9〜5.3 （9H、br） 3.05 （2H、ｄ、Ｊ＝７Hz） 2.33〜2.90 （8H、ｍ） 2.00 （32H、br） 1.60 （34H、ｓ） 元素分析値（C51H89N3・3HCl・2H2Oとして） 計算値 実測値 Ｃ（％） 68.85 68.93 Ｈ（％） 10.88 10.91 Ｎ（％） 4.72 4.51 製造例 ５ Ｎ−ソラネシル−Ｎ，N′−ビス（３，４−ジ
メトキシベンジル）エチレンジアミン２塩酸塩 エチレンジアミン100ｇを含有するエタノール
溶液200mlに臭化ソラネシル89ｇを含むイソプロ
ピルエーテル溶液200mlを撹拌しつつ室温で2.5時
間を要して滴下する。得られる化合物を室温で
3.0時間撹拌しそしてさらに１時間撹拌下に加熱
還流する。反応液を冷却後５％水酸化ナトリウム
200mlを加え、イソプロピルエーテルで抽出する。
抽出液を水および飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥しそして減圧濃縮する。濃縮物
93.2ｇをアセトン500mlに溶解し、塩化水素のエ
ーテル溶液を加えて弱酸性にし、一夜室温に放置
する。析出した結晶を別乾燥して粗Ｎ−ソラネ
シルエチレンジアミン塩酸塩47.1ｇを得る。得ら
れた粗Ｎ−ソラネシルエチレンジアミン塩酸塩
23.5ｇを含有するクロロホルム溶液100mlにピリ
ジン25mlを加えた後、３，４−ジメトキシベンゾ
イルクロライド15.0ｇを含むクロロホルム溶液30
mlを撹拌下に室温で１時間かけて滴下し、さらに
室温で2.0時間撹拌する。反応液をイソプロピル
エーテルで抽出し、抽出液を水、５％塩酸５％炭
酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥しそして減圧下に
濃縮する。濃縮物31.3ｇをシリカゲル350ｇを充
填したクロマトカラム上でクロロホルム−酢酸エ
チルの混液でクロマトグラム処理してＮ−ソラネ
シル−Ｎ，N′−ビス（３，４−ジメトキシベン
ゾイル）エチレンジアミン28.3ｇを得る。次にＮ
−ソラネシル−Ｎ，Ｎ−ビス（３，４−ジメトキ
シベンゾイル）エチレンジアミン28.3ｇを含む無
水ジエチルエーテル溶液200mlに水素化リチウム
アルミニウム3.8ｇを室温で撹拌下に少量づつ加
える。得られる混合物を室温で１時間撹拌後、さ
らに撹拌下に３時間加熱還流する。反応液中の未
反応水素化リチウムアルミニウムを水で分解した
後イソプロピルエーテルで抽出する。抽出液を水
および飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで
乾燥しそして減圧下に濃縮する。濃縮物28.6ｇを
シリカゲル300ｇを充填したクロマトカラム上で
クロロホルム−酢酸エチルの混液を用いてクロマ
トグラフ処理して油状物17.5ｇを得る。この油状
物をアセトン500mlに溶解し、塩化水素のエーテ
ル溶液を加えて微酸性にし、そして一夜冷蔵庫に
放置する。析出した結晶を別乾燥して式 で表わされるＮ−ソラネシル−Ｎ，N′−ビス
（３，４−ジメトキシベンジル）エチレンジアミ
ン２塩酸塩10.7ｇを得る。次にこのものの物性値
を示せば下記のとおりである。 n17.5 D＝1.5238 N.M.R.（CDCl3中δ値）（遊離塩基） 6.67〜6.97 （6H、br） 4.82〜5.51 （9H、br） 3.83 （12H、ｓ） 3.63 （2H、ｓ） 3.48 （2H、ｓ） 3.05 （2H、ｄ、Ｊ＝７Hz） 2.55 （4H、br） 1.98 （32H、br） 1.58 （30H、ｓ） 元素分析値（C65H100N2O4・2HCl・H2Oとして） 計算値 実測値 Ｃ（％） 73.34 73.67 Ｈ（％） 9.85 9.91 Ｎ（％） 2.63 2.56 製造例 ６ Ｎ−ソラネシル−Ｎ，N′−ジベンジルエチレ
ンジアミン２塩酸塩 製造例５と同様にして臭化ソラネシルとエチレ
ンジアミンとを反応させてＮ−ソラネシルエチレ
ンジアミンを得、次にＮ−ソラネシルエチレンジ
アミンにベンゾイルクロライドを反応させてＮ−
ソラネシル−Ｎ，N′−ジベンゾイルエチレンジ
アミンを得る。これを水素化リチウムアルミニウ
ムで還元することによつて式 で表わされるＮ−ソラネシル−Ｎ，N′−ジベン
ジルエチレンジアミン２塩酸塩を得る。 このものの物性値を示せば下記のとおりであ
る。 n19 D＝1.5311 N.M.R.（CDCl3中δ値）（遊離塩基） 7.23 （10H、ｓ） 4.9〜5.3 （9H、br） 3.65 （2H、ｓ） 3.50 （2H、ｓ） 3.00 （2H、ｄ、Ｊ＝７Hz） 2.62 （4H、br−ｓ） 2.00 （32H、br） 1.60 （30H、ｓ） 元素分析値（C61H92N2・2HCl・H2Oとして） 計算値 実測値 Ｃ（％） 77.58 77.72 Ｈ（％） 10.25 10.05 Ｎ（％） 2.97 2.86 製造例 ７ Ｎ−ソラネシル−Ｎ，N′−ビス（３，４，５
−トリメトキシベンジル）−N′−（３，４−ジ
メトキシベンジル）エチレンジアミン２塩酸塩 製造例５と同様にして臭化ソラネシルとエチレ
ンジアミンとを反応させてＮ−ソラネシルエチレ
ンジアミンを得る。次に、Ｎ−ソラネシルエチレ
ンジアミンに３，４，５−トリメトキシベンゾイ
ルクロライドを反応させた後、水素化アルミニウ
ムリチウムで還元するとＮ−ソラネシル−Ｎ，Ｎ
−ビス（３，４，５−トリメトキシベンジル）エ
チレンジアミンを得る。さらに、Ｎ−ソラネシル
−Ｎ，N′−ビス（３，４，５−トリメトキシベ
ンジル）エチレンジアミンに３，４−ジメトキシ
ベンゾイルクロライドを反応させた後、水素化リ
チウムアルミニウムで還元すると式 で表わされるＮ−ソラネシル−Ｎ，N′−ビス
（３，４，５−トリメトキシベンジル）−N′−
（３，４−ジメトキシベンジル）エチレンジアミ
ン２塩酸塩を得る。このものの物性値を示せば下
記のとおりである。 n1.75 D＝1.5263 N.M.R.（CDCl3中δ値）（遊離塩基） 6.45〜6.95 （7H、ｍ） 4.83〜5.43 （9H、br） 3.80、3.73 （24H、ｓ） 3.50 （6H、ｓ） 3.02 （2H、ｄ、Ｊ＝７Hz） 1.99 （32H、br） 1.60 （30H、ｓ） 元素分析値（C76H114N2O8・2HCl・H2Oとして） 計算値 実測値 Ｃ（％） 71.61 71.54 Ｈ（％） 9.33 9.21 Ｎ（％） 2.20 2.13 製造例 ８（参考例） ４−｛３−Ｎ−ソラネシルフエネチルアミノ−
２−ヒドロキシプロピル｝−１−ピペラジンエ
タノール３塩酸塩 フエネチルアミン40ｇを含有するエタノール溶
液150mlに臭化ソラネシル50ｇを含むイソプロピ
ルエーテル溶液150mlを撹拌下に室温で１時間を
要して滴下する。得られる混合物を室温で３時間
撹拌後、さらに１時間撹拌下に加熱還流する。反
応液を冷却後５％水酸化ナトリウム水溶液150ml
を加えそしてイソプロピルエーテルで抽出する。
抽出液を水および飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥しそして減圧下に濃縮する。濃縮
物51.8ｇをシリカゲル550ｇを充填したクロマト
カラム上でクロロホルム−酢酸エチルの混液を用
いてクロマトグラフ処理して油状のＮ−フエネチ
ルソラネシルアミン31.3ｇを得る。得られたＮ−
フエネチルソラネシルアミン31.3ｇ、エピクロル
ヒドリン30mlおよびトリエチルアミン30mlを含む
エタノール溶液100mlを２時間撹拌下に加熱還流
する。反応液をイソプロピルエーテルで抽出し、
水および飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム
で乾燥しそして減圧下に濃縮して濃縮物31.9ｇを
得る。次にこの濃縮物9.0ｇおよび１−ピペラジ
ンエタノール10ｇを含むエタノール溶液50mlを５
時間撹拌下に加熱還流する。反応液を冷却後水
200mlを加えそしてイソプロピルエーテルで抽出
する。抽出液を水および飽和食塩水で洗い、無水
硫酸ナトリウムで乾燥しそして減圧下に濃縮す
る。濃縮物10.9ｇをシリカゲル150ｇを充填した
クロマトカラム上でクロロホルム−メタノールの
混液を用いててクロマトグラフ処理して油状物
6.1ｇを得る。この油状物をアセトン40mlに溶解
し、塩化水素エーテル溶液を加えて微酸性にし、
一夜室温に放置する。析出した結晶を別乾燥
し、式 で表わされる４−｛３−（Ｎ−ソラネシルフエネチ
ルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル｝−１−ピペ
ラジンエタノール３塩酸塩4.3ｇを得る。このも
のの物性値を示せば下記のとおりである。 融点 カラメル状212℃（分解） N.M.R.（CDCl3中δ値）（遊離塩基） 7.14 （5H、ｓ） 4.82〜5.41 （9H、br） 3.43〜3.92 （3H、ｍ） 2.98〜3.40 （5H、ｍ） 2.40〜2.9 （16H、ｍ） 1.98 （32H、br） 1.58 （30H、ｓ） 元素分析値（C62H101N3O2・3HCl・2H2Oとし
て） 計算値 実測値 Ｃ（％） 69.86 69.50 Ｈ（％） 10.21 10.23 Ｎ（％） 3.94 3.82 製造例 ９ 製造例２と同様にして臭化デカプレニル、臭化
フイチル、臭化ソラネシルおよび臭化ゲラニルか
ら選択されるハロゲン化物とジベンジルアミン、
Ｎ−ベンジルエタノールアミン、３，４−ジメト
キシベンジルアミン、４−フエニルブチルアミ
ン、ｐ−メトキシベンジルアミン、Ｎ−（３−ア
ミノプロピル）ジエタノールアミン、ｐ−アミノ
フエネチルアミンおよび４−ヒドロオキシ−３−
メトキシベンジルアミンから選択された化合物を
反応させてそれぞれ下記の化合物を製造する。次
に各化合物の物性値を第１表に示す。 以下の構造式中、Ｄはプレニル基、Ｓはソラネ
シル基、Phyはフイチル基、Gerはゲラニル基を
示す。
【表】
【表】
【表】 製造例 10 製造例８と同様にして、Ｎ−フエネチルソラネ
シルアミン、あるいはＮ−ベンジルデカプレニル
アミンにエピクロルヒドリンを反応させ、次に第
３級ブチルアミンあるいはジエタノールアミンを
反応させてそれぞれ下記に示す化合物を製造す
る。各化合物の物性値を第２表に示す。
【表】 次に本発明のイソプレニルアミン誘導体の生理
学的効果を詳細に説明する。 (1) ワクシニアウイルス感染マウスに対する効果 15ｇ前後のICR雌性マウス１群10匹にワクシ
ニアウイルスの希釈液を0.1ml尾の基部より２
cmのところに静脈内注射し、接種後８日目に尾
の表面に出現した病変を１％フルオレセイン−
0.5％メチレンブルー溶液で染色して数えた。
供試化合物は、界面活性剤を用いて懸濁液とし
ウイルス接種24時間前に50mg／Kgで腹腔内投与
し、界面活性剤のみの投与群に対する病変数と
の対比により抗ウイルス作用を評価した。各供
試化合物の阻止率を第３表に示す。
【表】
【表】 (2) インフルエンザウイルス感染マウスに対する
効果 インフルエンザウイルス（PR−８）を25ｇ
前後のICR雄性マウス１群10匹に経鼻噴霧感染
させる供試化合物は界面活性剤を用いて懸濁液
とし、ウイルス感染24時間前および感染後２日
目より１日おきに５回腹腔内投与（各回50mg／
Kg）した。ウイルス感染後21日以上生存を続け
たマウスを生存とみなし、次式によつて生存率
を求めた。 化合物投与群の生存数／10 −界面活性剤のみの投与群の生存数／10 × 100＝生存率（％） 各供試化合物の生存率を第４表に示す。
【表】
【表】 (3) 抗腫瘍作用 マウス当り腫瘍細胞KN7−85×105個を体重
20ｇ前後のBalb／ｃ雄性マウス１群６匹のそ
れぞれに腹腔内投与した。供試化合物は界面活
性剤を用いて懸濁液とし、腫瘍細胞移植24時間
前および移植後２日目および５日目の計３回腹
腔内投与（各回30mg／Kg）し、移植後30日目に
おける生存数で抗腫瘍作用を判定した。各供試
化合物の生存数を第５表に示す。
【表】 (4) 毒性 20〜25ｇのddY雄性マウスを使用して静脈内
投与で50％致死量を求めた。その結果を第６表
に示す。
【表】 (5) ヒトインターフエロン誘発作用（in vitro）
ヒト由来の正常二倍体細胞（線維芽様細胞）に
供試化合物（エタノール溶液としPBS（−）で
希釈した、25nmol濃度懸濁液）を作用させ、
Edward A.Havell氏等の方法に準拠してイン
ターフエロンを誘発させた。H.Ishitsuka氏等
のラジオアイソトープマイクロアツセー法を用
いて 3H−ウリジン取込阻害率で誘発されたイ
ンターフエロンを測定した。各供試化合物の
3H−ウリジン取込阻害率を第７表に示す。
【表】
【表】
【表】 (6) 抗ワクシニアウイルス作用（in vitro）アフ
リカミドリザル腎臓由来Vero細胞に供試化合
物の懸濁液（エタノール溶液としこれを
Hanks培養液で懸濁させる、50nmol濃度）お
よびウイルス希釈液を作用させてウイルスプラ
ーク形成阻害率を求めた。各供試化合物の阻害
率を第８表に示す。
【表】 以上の試験結果から明らかなように本発明の活
性成分は生体内でのインターフエロン誘起能を有
するのみならず、毒性が低く且つ優れた抗ウイル
ス作用を有する。また、当該活性成分はインター
フエロン活性と個々の抗ウイルス作用とはかなら
ずしも相関しないことから、当該活性成分の動物
レベルでの抗ウイルス作用は必らずしもインター
フエロンのみならず、それ以外の宿主介在性の防
禦メカニズムが関与している可能性も考えられ
る。ウイルスに起因する疾病としては、例えばヒ
トでは単純胞疹などのヘルペス感染症、インフル
エンザ、はしかなどの多数の症状が知られてい
る。したがつて、本発明の活性成分をウイルス感
染予防および治療に対して使用する場合は、経
口、経気道、ならびに皮下、筋肉および静脈注射
等の方法で投与される。投与量は患者の年令、症
状および投与経路などの条件に応じて0.5〜20
mg／Kgの範囲、好ましくは３〜５mg／Kgの範囲で
１日数回（２〜４回）使用される。 本発明の活性成分は任意の慣用方法で投与用組
成物例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末剤、
経口用液剤、眼科用液剤、坐剤、軟膏剤、注射剤
等に調製することができる。 本発明の活性成分を経口投与する場合には錠
剤、カプセル剤、顆粒剤または粉末剤とすればよ
い。これら経口投与用固形剤は通常用いられる賦
形剤、例えば無水けい酸、メタけい酸アルミン酸
マグネシウム、合成けい酸アルミニウム、乳糖、
砂糖、とうもろこし澱粉、微結晶セルロース、ヒ
ドロキシプロピル−スターチまたはグリシン、結
合剤例えばアラビヤゴム、ゼラチン、トラガン
ト、ヒドロキシプロピルセルロースまたはポリビ
ニルピロリドン、潤滑剤例えばステアリン酸マグ
ネシウム、タルクまたはシリカ、崩壊剤例えば馬
鈴薯澱粉、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム、あるいは湿潤剤例えばポリエチレングリコー
ル、ソルビタンモノオレート、ポリオキシエエチ
レン硬化ヒマシ油、ラウリル硫酸ナトリウム等を
含有してもよい。また特に、ソフトカプセル剤と
するには、ポリエチレングリコールあるいは通常
用いられる油脂性基剤であるゴマ油、落花生油、
胚芽油、ミグリオール等の分別ココナツツ油等
に溶解または懸濁させて製造することができる。
錠剤、および顆粒剤は常法に従つてコーテイング
してもよい。 経口用液体製剤は水性または油性乳濁剤溶液、
シロツプ剤等にすればよく、あるいは使用する前
に適当なビヒクルで再溶解し得る乾燥生成物にし
てもよい。このような液体製剤は普通に用いられ
る添加剤例えば乳化補助剤であるソルビツトシロ
ツプ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシ
エチルセルロースなど、また乳化剤例えばレシチ
ン、ソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレ
ン硬化ヒマシ油、非水性ビヒクル例えば分別ココ
ナツツ油、アーモンド油、落家生油、防腐剤例え
ばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキ
シ安息香酸プロピルまたはソルビン酸を添加して
もよい。さらにまたこれらの経口投与製剤には必
要に応じて保存剤、安定化剤などを含有せしめて
もよい。 また本発明の活性成分を非経口的な坐薬の形態
で投与する場合はカカオ脂、ウイテプゾール等
の親油性基剤、ポリエチレングリコール等の親水
性基剤等を用いて通常の方法により製造するか、
またはポリエチレングリコール、ゴマ油、落花生
油、胚芽油、分別ココナツツ油等の混合液をゼラ
チンシートに包んだ直腸カプセルとして用いるこ
とができる。直腸カプセルは必要に応じてワツク
ス状物質でコーテイングしてもよい。 次にこの化合物を注射剤に用いる場合には油溶
液、乳化液、水溶液のような形態にすればよく、
これらの溶剤は通常用いられる乳化剤、安定化剤
などを含有させてもよい。 これら組成物は投与方法により当該化合物を１
％以上、好ましくは５％〜50％を含有させること
ができる。 次に本発明の製剤例を示す。 製剤例 １ 経口用硬カプセル剤 Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）ジソラネ
シルアミン25ｇおよびポリオキシエチレンヒマシ
油7.5ｇをアセトンに溶解し、次に無水けい酸25
ｇを混合する。アセトンを蒸発した後さらにカル
ボキシメチルセルロースカルシウム５ｇ、とうも
ろこし澱粉５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース
7.5ｇおよび微結晶セルロース20ｇを混合し、30
mlの水を加えて練合しそして粒状化する。これを
No.24メツシユ（B.S.）のスクリーンを付した造粒
機（エツクペレツター・不二パウダル社製）にて
造粒した。顆粒は水分５％以下に乾燥しそしてNo.
16メツシユ（B.S.）のふるいでふるつた。次にこ
の粒子をカプセル充てん機で１カプセル当り190
mgに充填した。 製剤例 ２ 経口用軟カプセル剤 Ｎ−（３，４−ジメトキシフエネチル）ジデカ
プレニルアミン50ｇおよびポリエチレングリコー
ル（マクロゴール−400）130ｇを混合して均一な
溶液とする。別にゼラチン93ｇ、グリセリリン19
ｇ、Ｄ−ソルビトール10ｇ、パラオキシ安息香酸
エチル0.4ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル0.2ｇ
および酸化チタン0.4ｇの組成からなるゼラチン
溶液を調製しこれをカプセル皮膜剤として手動式
平板打抜法により内容物180mgを含有するソフト
カプセルを製造した。 製剤例 ３ 注射剤 Ｎ−ソラネシル−Ｎ，N′−（３，４−ジメトキ
シベンジル）エチレンジアミン２塩酸塩５ｇ、落
花生油適量およびベンジルアルコール１ｇを混合
し、さらに落花生油を使用して全量を100c.c.とす
る。本溶液を無菌操作によりアンプルに１c.c.分注
し溶閉する。 製剤例 ４ 注射剤 Ｎ−ソラネシル−Ｎ，N′−ジベンジルエチレ
ンジアミン２塩酸塩1.0ｇ、ニツコールHCO60
〔Nikkol HCO（商品名）〕（水素添加ヒマシ油ポ
リオキシエチレン−60モル−エーテル）5.0ｇ、
プロピレングリコール20ｇ、グリセロール10ｇ、
エチルアルコール5.0ｇを混合し、これに蒸留水
100mlを加えて撹拌する。本溶液を無菌操作によ
りアンプル1.4mlに分注して融閉する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式 〔ここで式中、ＡおよびＢはそれぞれ水素を表わ
    すか、またはＡおよびＢを一緒にして結合手を表
    わし、ｎは２〜10の整数を表わし、R1およびR2
    はヒドロキシエチル、フエニル、核置換されてい
    てもよいベンジル、核置換されていてもよいフエ
    ネチル、α−ヒドロキシフエネチル、フエニルブ
    チル、式【式】（ここで式 中、（−アルキレン）−はヒドロキシ置換されていて
    もよい低級アルキレン鎖を表わし、RaおよびRb
    は水素、ヒドロキシエチル、低級アルキル、およ
    び核置換されていてもよいベンジルから選ばれる
    基を表わす）、および式 （ここで式中、Ａ、Ｂおよびｎは上述の意味を有
    する）から選ばれる基を表わす。但し、R1およ
    びR2の両者が同時に式
    【式】で表わされる基であ ることはないものとする〕 で示される新規なイソプレニルアミン誘導体およ
    びその酸付加塩。
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