JPH0250113B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】 本発明は式Ａ （式中Ｒは水素原子またはメチル基を表わす
が、Ｒが水素原子を表わす場合には、当該化合物
は一水和物の形にある） で示される化合物およびその薬理学的に許容され
うる付加塩に関する。 本発明の式Ａの化合物はロイコトリエンD₄
（LTD₄）の阻害剤であり、従つてアレルギー性
反応および炎症症状のようなLTD₄を付随する症
状もしくは症候を予防または軽減するのに有用で
ある下記式の新規化合物およびその薬理学的に
許容されうる付加塩の製造に有用である： 〔式中Ｚはａ）−（CH₂）_o−；ｂ）−（CH₂）_p−
CH＝CH−（CH₂）_q−； またはｄ）−CO−（CH₂）_w−（各式中ｎは１〜３の
整数であり；ｐは０〜４の整数であり；ｑは０〜
４の整数であり；ｐ＋ｑは６に等しいか、または
６より小であり；ｒは１〜５の整数であり；ｓは
０〜４の整数であり；ｔは０〜４の整数であり；
そしてｗは１〜６の整数である）であり； ｍは２〜６の整数であり； Ｙはａ）−Ｈ；ｂ）＝H₂；またはｃ）^-H _-OH；であ
るが、但し３−４位置の二重結合はＹがＨである
場合にだけ存在でき； R₁およびR₂はそれぞれ同一または異なり、１
〜６個の炭素原子を有するアルキルであり； R₃はａ）水素または１〜６個の炭素原子を有
するアルキル；ｂ）−COOH；またはｃ）（CH₂）
_lCOOR₅（式中ｌは０〜２の整数であり、そして
R₅は１〜６個の炭素原子を有するアルキルであ
る）であり；そして R₄はａ）水素；ｂ）−CO₂H；ｃ）−CO₂R₆（式
中R₆は１〜６個の炭素原子を有するアルキルで
ある）；またはｄ）−OHである〕。 LTD₄は５−リポキシゲナーゼ経路の生成物で
あり、ヒトおよびモルモツトにおけるアナフイラ
キシスの遅速反応性物質（SRS−Ａ）の主要活性
成分である〔Lewis等のNature USA、293：103
〜108頁（1981年）〕。これはアレルギー性反応中
に放出される強力な気管支収縮剤である。抗ヒス
タミンが喘息の管理に無効であるために、SRS−
Ａはアレルギー性攻撃から生じる気管支収縮に介
在するものと信じられる。SRS−Ａはまた強力な
血管透過性の誘発剤であり、またリユウマチ性関
節炎のようなその他の炎症症候にも関与すること
がある〔Gellar J.等のJ.Clin.Endocrinol.
Metab.、43：686〜688頁（1976年）〕。 一般情報 Appleton等のJ.Med.Chem.20、371〜379頁
（1977年）はSRS−Ａの作動薬である一群のクロ
モン−２−カルボン酸化合物を記載している。特
に、ナトリウム７−〔３−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフエノキシ）−２−ヒド
ロキシプロポキシ〕−４−オキソ−８−プロピル
−4H−１−ベンゾピラン−２−カルボキシレー
ト（EPL55712）はSRS−ＡおよびLTD₄の最初
に報告された特異作動薬であると見做される。 これらの化合物の酸形の塩は水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化
マグネシウム、アンモニア、トリアルキルアミ
ン、ジアルキルアミン、モノアルキルアミン、二
塩基性アミノ酸、酢酸ナトリウム、安息香酸カリ
ウム、トリエタノールアミンおよび同様の塩基の
ような無機または有機塩基の相応量で中和するこ
とにより生成できる。 LTD₄はヒトおよびモルモツトに投与すると、
気管支収縮を生じさせる。この気管支収縮は２要
素：ａ）LTD₄による呼吸器平滑筋の直接刺戟お
よびｂ）トロンボキサンA₂の放出、次いで呼吸
器平滑筋の収縮の生起による非直接的要素を有す
る。本発明の化合物はこの直接的要素に拮抗す
る。本発明の化合物を次のとおりにしてインビボ
で試験する。 体重300〜350ｇの成人した雄の絶食させたハー
トリイ（Hartly）モルモツトにピリラミンおよ
びインドメタシンを投与して内因性ヒスタミンの
気管支収縮作用およびトロンボキサンA₂の合成
をそれぞれ阻害する前処置を行なう。本発明の化
合物はLTD₄2000単位を血管内投与する前に、血
管内もしくは胃内投与する。気管内圧をペントバ
ルビタールで麻酔し、げつ歯類用レスピレーター
に連結した動物でLTD₄の投与前および投与後に
監視する。LTD₄の呼吸器平滑筋に対する直接的
要素に拮抗する化合物はLTD₄により生じる気管
内吸入圧の増加（Ｐまたは＝0.05）を抑止する。
対照としてはFPL55712を使用する。 本発明の化合物は多くの投与形で投与できる。
好適な投与方法は経口または抑止剤の作用が局限
化されるような方法である。たとえば、喘息に対
しては、化合物をエアゾールまたはその他適当な
スプレーを用いて吸入させることができる。リユ
ウマチ性関節炎のような炎症症状に対しては、化
合物を被患関節に直接注射できる。化合物はまた
錠剤、カプセル、丸薬、粉末または顆粒のような
経口単位投与形で投与することもできる。これら
の化合物はまた座薬のような形で直腸または膣に
投与できる。これらの化合物はまた調剤技術で良
く知られている腹腔内、皮下または筋肉内使用
形、点眼の形で投与できる。アレルギー性皮膚症
状の処置には、本発明の化合物をまた軟膏、クリ
ーム、ゲル等の形で局所に投与できる。選ばれた
投与経路に関係なく、本発明の化合物は調剤技術
で既知の慣用の方法により医薬として許容されう
る投与形に製剤化できる。 有効であつて非毒性の量の化合物を処置に使用
する。本発明の化合物によりLTD₄を抑止するた
めの投与計画は哺乳動物の種類、年令、体重、性
別および医療状態、特定の病気およびその重篤
度、投与経路および使用する特定の化合物を包含
する種々の因子により選択する。熟練の医師また
は獣医師は症状の進行を防止または阻止するに有
効な本化合物の量を容易に決定し、予想するだろ
う。投与開始時点では、医師または獣医師は最初
に比較的低い投与量を使用し、次いで最大応答が
得られるまで投与量を増加することができる。 本発明の化合物は反応経路図Ａ〜Ｅに例示され
ている一般方法により製造する。種々の化合物お
よび中間体は当業者に既知の方法により容易に変
換できる。たとえば、エステル化合物は相当する
カルボン酸化合物（およびそれらの各付加塩）に
加水分解でき、アミンとの適当な反応により相当
するアミド化合物に変換でき、またリチウムホウ
素水素化物のような還元剤によりアルコール化合
物に還元できる。このような生成物および中間体
が同様に相互変換できることは勿論である。 図Ａに例示されているように、式XIの２−ヒド
ロキシアセトフエノンは式XIIのケトンと容易に反
応して、式の融合環化合物を提供する。式XII
のケトンはＺがアルキレンまたはアルケニレンで
あり、そしてR₄がアルコキシカルボニルである
ケトエステルを包含する。このようなケトエステ
ルの例にはエチルレブリネートがある。好適な縮
合および環化条件は式XIの化合物と式XIIの化合物
とをトルエン中で、ピロリジンのような塩基の存
在下に、デイーン−スタークトラツプのような装
置により水を除去しながら加熱還流させることを
包含する。かくして生成した式の中間体はさ
らに精製することなく図Ｂの反応に使用でき、ま
たは当業者に既知の方法により式の関連中間
体に変換してもよい。たとえば炭素上パラジウム
上で水素添加すると、式のケト官能基を相当
する式のジヒドロベンゾピラン（Ｙ＝H₂）
に還元される。部分的水素添加は相当するヒドロ
キシル化合物（Ｙ＝Ｈ，OH）を提供する。 図Ｂに例示されているように、式の化合物
は塩基性条件下にアルキル化して、式XIの化合
物を生成できる。好適な反応剤は１，３−ジブロ
モプロパン等のようなジハロアルカンを包含す
る。好適条件は無水炭酸カリウムの存在下に無水
ジメチルホルムアミド中で反応させることを包含
する。中間体XIは代表的には、シリカゲル上の
カラムクロマトグラフイにより精製する。これら
の中間体と式XIIの２−ヒドロキシアセトフエノ
ンとを反応させると、本発明の目的化合物、式
が得られる。好適条件は無水炭酸カリウムの
存在下における乾燥ジメチルホルムアミド中での
反応を包含する。別法として、反応は相転移条件
下にも実施できる。 図Ｃは図Ｂの方法の変法を使用する化合物
の製造を例示している。式XIの２−ヒドロ
キシアセトフエノンを上記したようにジハロアル
カンと反応させて式XIの中間体を生成させ
る。式からXIへの変換に使用した同じ一般
方法により、式XIの化合物と式の化合物
とを反応させて、本発明の目的化合物、式
を生成する。 図Ｄは本発明の化合物のいくつかを製造するた
めのもう１つの経路を例示している。文献から既
知の式XLのベンゾピロンを接触水素添加によ
り式XLの化合物に還元できる；この場合にＹ
は＝Ｏから（Ｈ，OH）〜H₂の範囲にあることが
でき、これらは当業者に既知の方法によりさらに
変換できる。たとえば、ヒドロキシル化合物（Ｙ
＝Ｈ，OH）は脱水して、式XLのベンゾピラ
ンを生成できる。この方法はメシレート誘導体へ
の変換、次いで塩基性条件下における脱離による
式XLの生成を包含する。もう１つの例として、
エステル化合物〔R₄＝COO（アルキル）〕をリチ
ウムホウ素水素化物のような活性金属水素化物に
より還元して、式XLの相当するアルコール化
合物を生成できる。 図Ｅはまた本発明の化合物のいくつかを製造す
るためのもう１つの経路を例示している。式Ｌ
の化合物（式中R₁₁は後処理で除去される保護基
であることができ、または一般的に上記したよう
にすでに形成されている最終的芳香族側鎖である
こともできる）を先ず非反応性溶剤中に強塩基に
より処理する。好適反応剤としてはテトラヒドロ
フラン中のｎ−ブチルリチウムを包含する。アル
キル化により式Ｌの化合物が得られる。アルキ
ル化剤の例としては単純なアルキルハライドまた
はヨードアルキルカルボン酸エステルのような置
換アルキルハライド、ベーター不飽和カルボン酸
エステル（共役付加を受ける）、および多くのそ
の他の当業者に既知の反応剤を包含する。Ｌの
化合物をさらに変換することにより、式Ｌの遊
離カルボン酸のようなその他の誘導体を生成でき
る。すなわち、このカルボン酸は化合物Ｌの加
水分解により生成できる。化合物Ｌを同様の条
件下でアシル化すると、式Ｌの化合物が得られ
る。アシル化剤としてはアシルハライドまたはそ
の他の活性化アシル誘導体を包含する。好適な反
応剤としては置換Ｎ−アルカノイルイミダゾール
誘導体を包含する。式Ｌの化合物はまたその他
の誘導体に変換することもできる。たとえば、塩
基性加水分解は式Ｌの脱カルボキシ化された化
合物を導く。 本発明は次例からさらに十分に明白になるであ
ろう。これらの例は例示の目的だけのものであつ
て、本発明をその精神または範囲のどちらかで制
限するものと解釈されるべきではない。材料およ
び方法の両方における、多くの修正は当業者にと
つてこれらの記載から明白であろう。これらの例
において、別記しないかぎり、温度は摂氏度
（℃）で示し、そして材料の量はグラムおよびミ
リリツトルで示す。 例 １ エチル３−（３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキ
シ−２−メチル−４−オキソ−８−プロピル−
2H−１−ベンゾピラン−２−イル）プロパノ
エート トルエン250ml中の２，４−ジヒドロキシ−３
−プロピルアセトフエノン58.0ｇ（0.299モル）
およびピロリジン29.5ml（0.36モル）の溶液をデ
イーン−スタークトラツプを用いて３時間加熱還
流させる。混合物を冷却した後に、エチルレブリ
ネート68.2ml（0.48モル）を加え、混合物を２時
間還流する。追加のピロリジン10ml（0.12モル）
を加え、混合物をデイーン−スタークトラツプ下
に一夜にわたり還流する。 反応混合物を酢酸エチルで稀釈し、水、2M塩
酸、水およびブラインで順次洗浄する。次いで、
MgSO₄上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させる。
残留物をシリカゲル上で溶出液として30％酢酸エ
チル／ヘキサンを使用するクロマトグラフイ処理
し、標題のエステル35.5ｇを得る；融点：92〜
94゜。推定構造はnmrおよび赤外スペクトルで確
認した。 IR（CHCl₃）：1665、1730cm^-1。 例 ２ １−〔３−（３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ
−２−メチル−４−オキソ−８−プロピル−
2H−１−ベンゾピラン−２−イル）−１−オキ
ソプロピル〕ピロリジン 例１の別のクロマトグラフイ留分から、標題の
アミド30ｇを得る；融点：182〜184゜。推定構造
はnmrおよび赤外スペクトルにより、および元素
分析により確認した。 IR（KBr）：1615、1675cm^-1。 元素分析：C₂₀H₂₇NO₄について、 計算値：C69.54；H7.88；N4.05 実測値：C69.22；H7.93；N3.97 例 ３ ３−（３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２
−メチル−４−オキソ−８−プロピル−2H−
１−ベンゾピラン−２−イル）プロパン酸 乾燥トルエン100ml中の２，４−ジヒドロキシ
−３−プロピルアセトフエノン20.0ｇ（103ミリ
モル）およびメチルレブリネート15.5ｇ（134ミ
リモル）の混合物にピロリジン21.5ml（約260ミ
リモル）を注射器により加える。１時間撹拌した
後に、溶液を蒸気浴上で４時間加熱し、次いで冷
却する。トルエン溶液を水および2NNaOHで洗
浄する。塩基性溶液を酸性化し、ジエチルエーテ
ルで抽出し、次いで順に飽和重炭酸ナトリウムで
抽出する。塩基性水性抽出液を稀塩酸で中和し、
再度ジエチルエーテルで抽出する。乾燥後に、溶
液を減圧下に濃縮し、生成する油状物を結晶化さ
せ、標題の化合物を得る；融点：152〜153゜。 元素分析：C₁₆H₂₀O₅について、 計算値：C65.74；H6.90 実測値：C65.24；H6.86 例 ４ メチル３−（３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキ
シ−２−メチル−４−オキソ−８−プロピル−
2H−１−ベンゾピラン−２−イル）プロパノ
エート 例３の標題の化合物（4.3ｇ；14.7ミリモル）、
トリメチルオルトホーメート６ml、および硫酸
1.4mlの混合物を室温で２時間撹拌する。反応混
合物を撹拌した氷／水上に注ぎ、次いで酢酸エチ
ルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、油状物に濃縮する。油状物
をシリカゲル上でクロマトグラフイにより精製
し、標題の化合物3.7ｇを結晶固体として得る；
融点：101.5〜102.5゜。推定構造はnmrおよび赤外
スペクトルにより確認した。 例 ５ ４−（３−ブロモプロポキシ）−２−ヒドロキシ
−３−プロピルアセトフエノン ジクロルメタン250ml中の２，４−ジヒドロキ
シ−３−プロピルアセトフエノン50.0ｇ（257ミ
リモル）、テトラブチルアンモニウム水素硫酸塩
87.4ｇ（257ミリモル）およびジブロモプロパン
52.2ml（約514ミリモル）の混合物に
2NNaOH225ml（450ミリモル）を加える。混合
物を次いで約30分間加熱還流し、冷却する。反応
混合物を減圧で濃縮した後に、残留物をジエチル
エーテルとすりまぜ、エーテル溶液を濾過し、次
いで濃縮乾燥させる。シリカゲル上のカラムクロ
マトグラフイにより精製した後に、標題の化合物
を単離し、さらに確認することなく次の反応に使
用する。 例 ６ メチル３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポキ
シ〕−３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オ
キソ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン
−２−イル）プロパノエート 乾燥ジメチルホルムアミド30ml中の例４のエス
テル生成物1.9ｇ（6.2ミリモル）、例５の標題の
生成物2.2ｇ（6.8ミリモル）および無水炭酸カリ
ウム1.8ｇ（13ミリモル）の混合物を室温で16時
間撹拌する。無機塩を濾去し、ジメチルホルムア
ミドを減圧で蒸発させる。残留物を酢酸エチルに
溶解し、追加の無機塩を濾去する。濾液を蒸発さ
せ、残留物をシリカゲル上で溶出液として７％酢
酸エチル／トルエンを使用してクロマトグラフイ
処理し、標題の化合物2.5ｇを得る；融点：73〜
74.5゜。推定構造はnmrおよび赤外スペクトルによ
り、および元素分析により確認した。 nmr（CDCl₃）：δ（ppm）0.89（ｔ，Ｊ＝7.5Hz，
6H，プロピルCH₃′s）；1.24（ｔ，Ｊ＝７Hz，3H，
エステルCH₃）；1.35（ｓ，3H，２−メチルプロ
トン）；2.55（ｓ，3H，アセチルCH₃）；4.22（ｔ，
Ｊ＝６Hz，4H，OCH₂′s）；6.42，6.53，7.54，
7.71（一組のｄ、芳香族） IR（CHCl₃）：1625、1675、1730cm^-1 元素分析：C₃₁H₄₀O₈について、 計算値：C68.87；H7.46 実測値：C69.12；H7.44 例 ７ ３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−
３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−
８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−
イル｝プロパン酸 水10ml中の水酸化リチウム0.5ｇ（19.5ミリモ
ル）の溶液をテトラヒドロフラン25mlおよびメタ
ノール20ml中の例６の標題の化合物2.2ｇ（3.9ミ
リモル）の溶液に加える。反応混合物を室温で３
時間撹拌した後に、溶剤を蒸発させ、残留物に水
を加える。少量のジエチルエーテルで抽出した後
に、水性相を稀塩酸で酸性にし、冷所で一夜にわ
たり放置する。固形物を濾取し、水で洗浄し、酢
酸エチル／ヘキサンから再結晶させ、標題の化合
物1.83ｇを得る；融点80〜83゜。推定構造はnmrお
よび赤外スペクトルにより、および元素分析によ
り確認した。 nmr（CDCl₃）：エステルCH₃の消失（例６と比
較） IR（KBr）：1625、1675、1710、1730cm^-1 元素分析：C₃₁H₃₈O₈・H₂Oについて、 計算値：C66.16；H7.40 実測値：C66.15；H7.44 例 ８ １−｛３−〔７−（３−ブロモプロポキシ）−３，
４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−８−
プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−イル〕
−１−オキソプロピル｝ピロリジン 標題の化合物（融点：103〜104゜）を例６の方
法により、例２のアミドピロリドン生成物および
１，３−ジブロモプロパンを原料物質として使用
して製造する。推定構造はnmrおよび赤外スペク
トルにより、および元素分析により確認した。 IR（CHCl₃）：1625、1675cm^-1 元素分析：C₂₃H₃₂BrNO₄について、 計算値：C59.23；H6.92；N3.00 実測値：C59.44；H6.96；N2.84 例 ９ １−〔３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒド
ロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポキ
シ〕−３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オ
キソ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン
−２−イル｝−１−オキソプロピル〕ピロリジ
ン 標題の化合物（融点：93〜94.5゜）を例６の方
法により、例８の標題化合物および２，４−ジヒ
ドロキシ−３−プロピルアセトフエノンを原料物
質として使用して製造する。推定構造はnmrおよ
び赤外スペクトルにより、および元素分析により
確認した。 IR（CHCl₃）：1625、1675cm^-1 元素分析：C₃₄H₄₅NO₇について、 計算値：C70.44；H7.82；N2.42 実測値：C70.32；H7.78；N2.35 例 10 メチル３−（３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキ
シ−２−メチル−８−プロピル−2H−１−ベ
ンゾピラン−２−イル）プロパノエート 酢酸100mlおよびメタノール50ml中の例４のエ
ステル生成物4.1ｇ（13.4ミリモル）の溶液を4psi
および室温で触媒として炭素上パラジウムを使用
して21時間水素添加する。触媒を濾去し、濾液を
蒸発乾燥させる。残留物をシリカゲル上で溶出液
として20％酢酸エチル／ヘキサンを使用するクロ
マトグラフイ処理し、標題の化合物1.8ｇを油状
物として得る。推定構造はnmrおよび赤外スペク
トルにより確認した。 nmr（CKCl₃）：δ（ppm）0.94（ｔ，Ｊ＝７Hz，
3H，プロピルCH₃）；1.23（ｓ，3H，２−メチル
プロトン）；3.67（ｓ，3H，エステルCH₃）；6.28
（ｄ，Ｊ＝８Hz，1H，芳香族）；6.71（ｄ，Ｊ＝８
Hz，1H，芳香族） IR（CHCl₃）：1730cm^-1 例 11 メチル３−〔７−（３−ブロモプロポキシ）−３，
４−ジヒドロ−２−メチル−８−プロピル−
2H−１−ベンゾピラン−２−イル〕プロパノ
エート 塩化メチレン12ml中の例10からの標題化合物
1.7ｇ（5.51ミリモル）、１，３−ジブロモプロパ
ン1.1ml（11ミリモル）およびテトラブチルアン
モニウム水素硫酸塩1.9ｇ（11ミリモル）の溶液
に、2M水酸化ナトリウム溶液5.5mlを加える。反
応混合物を15分間加熱還流し、次いで冷却する。
有機層を分離採取し、ブラインで洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥させ
る。残留物をシリカゲル上で溶出液として10％酢
酸エチル／ヘキサンを使用してクロマトグラフイ
処理し、標題の化合物を1.8ｇの油状物として得
る。推定構造はnmrおよび赤外スペクトルにより
確認した。 nmr（CDCl₃）：δ（ppm）4.02（ｔ，Ｊ＝６Hz）
にCH₂Brシグナルの追加（例10と比較） IR（CHCl₃）：1735cm^-1 例 12 メチル３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポキ
シ〕−３，４−ジヒドロ−２−メチル−８−プ
ロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−イル｝
プロパノート 標題の化合物（融点：53〜55゜）を例６の方法
により例11の生成物および２，４−ジヒドロキシ
−３−プロピルアセトフエノンを原料物質として
使用して製造する。推定構造はnmrおよび赤外ス
ペクトルにより、および元素分析により確認し
た。 IR（CHCl₃）：1625、1730cm^-1 元素分析：C₃₁H₄₂O₇について、 計算値：C70.70；H8.04 実測値：C70.59；H8.10 例 13 ３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−
３，４−ジヒドロ−２−メチル−８−プロピル
−2H−１−ベンゾピラン−２−イル｝プロパ
ン酸 標題の化合物を例７の方法により例12の生成物
を原料物質として使用するが、但し酸性化した水
性層を酢酸エチルで抽出して製造する。有機層を
次いで水およびブラインで洗浄し、MgSO₄上で
乾燥させ、濾過し、次いで蒸発乾燥させ、標題の
化合物を油状物として得る。推定構造はnmrおよ
び赤外スペクトルにより、および元素分析により
確認した。 IR（KBr）：1620、1705、1735cm^-1 元素分析：C₃₀H₄₀O₇について、 計算値：C70.29；H7.87 実測値：C69.93；H7.77 例 14 ３−（２−カルボキシ−３，４−ジヒドロ−７
−ヒドロキシ−４−オキソ−８−プロピル−
2H−１−ベンゾピラン−２−イル）プロパン
酸 標題の化合物を例１の方法により、α−ケトグ
ルタル酸を原料物質として使用して製造する。粗
生成物はさらに精製することなく使用する。α−
ケトグルタル酸の代りに、同族体、たとえば４−
ケトピンスリン酸（４−ketopinslicacid）を使
用して、標題の化合物の同族体を生成できる。 例 15 メチル３−（３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキ
シ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−８
−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−イ
ル）プロパノエート メタノール250mlおよびトリメチルオルトホー
メート25ml中の例14の粗生成物13ｇの溶液に、硫
酸５mlを加える。反応混合物を室温で12時間撹拌
し、氷／水混合物上に注ぎ入れ、次いで酢酸エチ
ルで抽出する。有機層を水、５％重炭酸ナトリウ
ム溶液、水およびブラインで順次洗浄し、
MgSO₄上で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発乾燥
させる。残留物をシリカゲル上で溶出液として13
％酢酸エチル／ヘキサンを使用してクロマトグラ
フイ処理し、標題の化合物6.1ｇを得る。推定構
造はnmrおよび赤外スペクトルにより確認した。 nmr（CDCl₃）：δ（ppm）0.99（ｔ，Ｊ＝６Hz，
3H，プロピルCH₃）；3.64、3.71（１対のｓ，6H，
エステルCH₃′s）：6.45、7.56（１対のd′s，芳香族） IR（CHCl₃）：1685、1740cm^-1 例 16 メチル３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポキ
シ〕−３，４−ジヒドロ−２−メトキシカルボ
ニル−４−オキソ−８−プロピル−2H−１−
ベンゾピラン−２−イル｝プロパノエート 標題の化合物を例２の方法により例11の生成物
を原料物質として使用して製造する。推定構造は
nmrおよび赤外スペクトルにより、および元素分
析により確認した；ｌが１または２である相当す
る化合物の同族体を代りに使用できる。 nmr（CDCl₃）：δ（ppm）0.88、0.93（１対のｔ，
6H，プロピルCH₃′s）；2.56（ｓ，3H，アセチル
CH₃）；3.61、3.68（１対のｓ，6H，エステル
CH₃′s）；4.21（ｔ，Ｊ＝７Hz，4H，OCH₂′s）；
6.39、6.55、7.53、7.66（１組のd′s，芳香族） IR（CHCl₃）：1630、1685、1740cm^-1 元素分析：C₃₂H₄₀O₁₀について、 計算値：C65.74；H6.90 実測値：C65.89；H6.87 例 17 ３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−
２−カルボキシ−３，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−
２−イル｝プロパン酸 標題の化合物（融点：76〜79゜）を例７の方法
により例16の生成物を原料物質として使用する
が、但し10当量の水酸化リチウムを用いて製造す
る。酸性化した水性層を酢酸エチルで抽出し、次
いで水およびブラインで洗浄し、次いでMgSO₄
で乾燥し、濾過し、次に蒸発乾燥させ、標題の化
合物を得る。推定構造はnmrおよび赤外スペクト
ルにより、および元素分析により確認した。 nmr（CDCl₃）：エステルCH₃′sの消失（例16と
比較） IR（KBr）：1620、1680、1710〜1740cm^-1 元素分析：C₃₀H₃₆O₁₀・H₂Oについて、 計算値：C62.71；H6.67 実測値：C62.85；H6.64 例 18 ３−（３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２
−メチル−４−オキソ−８−プロピル−2H−
１−ベンゾピラン−２−イル）プロパンアミド 乾燥テトラヒドロフラン50ml中の例３の標題の
生成物（1.0ｇ；3.4ミリモル）の0゜に冷却した溶
液に五塩化リン2.1ｇ（10.2ミリモル）を加える。
混合物を30分間撹拌した後に、液体アンモニア約
２mlを加え、溶液を室温に加温し、さらに30分間
撹拌する。溶剤を蒸発させ、残留物を酢酸エチル
溶解する。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、
水およびブラインで順次洗浄し、MgSO₄上で乾
燥し、濾過し、次いで濃縮乾燥させる。粗生成物
（融点：108〜115゜）はさらに精製しない。推定構
造はnmrおよび赤外スペクトルにより支持され
た。 IR（KBr）：1680cm^-1 例 19 ３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−
３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−
８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−
イル｝プロパンアミド 標題の化合物（融点：77〜79゜）を例６の方法
により例18のアミド生成物を原料物質として使用
し、但し室温で16時間撹拌した後に反応混合物を
50゜で３時間さらに加熱することにより製造する。
推定構造はnmRおよび赤外スペクトルにより、
および元素分析により確認した。 IR（KBr）：1630、1675cm^-1 元素分析：C₃₀H₃₉O₇について、 計算値：C68.55；H7.48；N2.66 実測値：C68.62；H7.81；N2.49 例 20 ３−（３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−Ｎ，
Ｎ，２−トリメチル−４−オキソ−８−プロピ
ル−2H−１−ベンゾピラン−２−イル）プロ
パンアミド −20゜に冷却した乾燥ジメチルホルムアミド40
ml中の例３の標題生成物（1.0ｇ；3.4ミリモル）
の溶液にＮ−メチルモルホリン0.37ml（3.4ミリ
モル）を、次いでジメチルホルムアミド３ml中の
イソブチルクロルホーメート0.45ml（3.4ミリモ
ル）の溶液を加える。反応混合物を−30゜で約20
分間撹拌し、その後、ガス状ジメチルアミンを２
分間泡立てて通す。20分間撹拌した後に、混合物
を室温に加温し、さらに30分間撹拌する。溶剤を
蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和重
炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで順次洗
浄し、次いでMgSO₄上で乾燥させる。濾過し、
溶剤を除去し、標題の化合物0.84ｇを得る；融点
108〜110゜。推定構造はnmrおよび赤外スペクト
ルにより確認した。 nmr（CDCl₃）：δ（ppm）0.97（ｔ，Ｊ＝７Hz，
3H、プロピルCH₃）；1.39（ｓ，3H，２−メチル
プロトン）；2.89、3.06（１対のｓ，6H，Ｎ
（CH₃）₂）；6.55、7.52（１組のd′s，芳香族） IR（KBr）：1625、1985cm^-1 例 21 ３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフエノキシ）−プロポキシ〕−
３，４−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−
４−オキソ−８−プロピル−2H−１−ベンゾ
ピラン−２−イル｝−プロパンアミド 標題の化合物（融点：126〜128゜）を例６の方
法により例20のアミド生成物を原料物質として使
用して製造する。推定構造はnmrおよび赤外スペ
クトルにより、および元素分析により確認した。 nmr（CDCl₃）：アリールオキシプロポキシプロ
トンについての追加のシグナル（例20と比較） IR（KBr）：1635、1685cm^-1 元素分析：C₃₂H₄₃NO₇について、 計算値：C69.41；H7.83；N2.63 実測値：C69.06；H7.87；N2.51 例 22 ３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−
３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−
８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−
イル｝プロパン酸・１カリウム塩 メタノール25ml中の85％水酸化カリウム0.13ｇ
（1.9ミリモル）の溶液をメタノール25ml中の例７
の標題の化合物1.0ｇ（1.8ミリモル）の溶液に加
える。溶液をスルホン酸形カチオン交換樹脂で中
和し、濾過し、次いで蒸発乾燥させる。残留物を
ジエチルエーテルとすりまぜ、標題の化合物0.7
ｇを得る。推定構造は元素分析により確認した。 元素分析：C₃₀H₃₇O₈K・³／₂H₂Oについて、 計算値：C60.89；H6.81；K6.61 実測値：C61.08；H6.71；K6.69 例 23 ３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−
３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−
８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−
イル｝プロパン酸・トリス（ヒドロキシエチ
ル）アンモニウム塩 メタノール25ml中の例７の標題の化合物0.8ｇ
（1.5ミリモル）の溶液にトリエタノールアミン
0.2ml（1.5ミリモル）を加える。溶剤を蒸発さ
せ、残留物をエーテルとすりまぜ、固形物を得
る。エーテル／ヘキサンから再結晶し、標題の化
合物0.6ｇを得る。；融点：84〜85゜。推定構造は
nmrおよび赤外スペクトルにより、および元素分
析により確認した。 IR（CHCl₃）：1620、1670、1700、1740cm^-1 元素分析：C₃₆H₅₃O₁₁Nについて、 計算値：C63.98；H7.91；N2.07 実測値：C63.86；H8.01；N1.98 例 24 ３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−
３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−
８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−
イル｝プロパン酸・５−アミノ−５−カルボキ
シペンタンアンモニウム塩 標題の化合物（融点：125〜127゜）を例23の方
法により例７の標題の化合物0.98ｇ（1.8ミリモ
ル）およびDL−リジン0.24ｇ（1.6ミリモル）を
原料物質として使用して製造する。推定構造は
nmrおよび赤外スペクトルにより、および元素分
析により確認した。 IR（KBr）：1635、1685cm^-1 元素分析：C₃₆H₅₂O₁₀・¹／₂H₂Oについて、 計算値：C66.42；H7.84；N4.11 実測値：C63.43；H7.79；N4.09 例 25 メチル４−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポキ
シ）−３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オ
キソ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン
−２−イル｝ブタノエート 標題の化合物を例１および６の方法によりメチ
ル５−オキソヘキサノエートを原料物質として使
用して製造する。推定構造はnmrおよび赤外スペ
クトルにより、および元素分析により確認した。 IR（CHCl₃）：1625、1675、1730cm^-1 元素分析：C₃₂H₄₂O₈について、 計算値：C69.29；H7.63 実測値：C68.80；H7.72 例 26 ４−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−
３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−
８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−
イル｝ブタン酸 標題の化合物（融点：106〜108゜）を例７の方
法により例25の標題化合物を原料物質として使用
して製造する。推定構造はnmrおよび赤外スペク
トルにより、および元素分析により確認した。 IR（CHCl₃）：1625、1675、1710、1750cm^-1 元素分析：C₃₁H₄₀O₈について、 計算値：C68.87；H7.46 実測値：C68.68；H7.79 例 27 エチル３−〔３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキ
シ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−
２−イル）プロパノエート 酢酸40ml中のエチル３−（４−オキソ−７−フ
エニルメトキシ−８−プロピル−4H−１−ベン
ゾピラン−２−イル）−２−プロパノエート2.0ｇ
（5.1ミリモル）の溶液を50psiおよび70゜で、５％
炭素上パラジウム触媒上で水素添加する。触媒を
濾去し、濾液を蒸発乾燥させ、標題の化合物1.3
ｇを油状物として得る。推定構造はnmrおよび赤
外スペクトルにより支持された。 nmr（CDCl₃）：δ（ppm）0.95（ｔ，Ｊ＝７Hz，
3H，プロピルCH₃）；1.27（ｔ，Ｊ＝７Hz，3H，
エステルCH₃）；3.9（ｍ，1H，２−プロトン）；
4.13（ｑ，Ｊ＝７Hz，2H，エステルCH₂）；6.29、
6.69（１対のｄ，芳香族） IR（CHCl₃）：1725cm^-1 例 28 エチル３−〔７−（３−ブロモプロポキシ）−３，
４−ジヒドロ−８−プロピル−2H−１−ベン
ゾピラン−２−イル〕プロパノエート 標題の化合物を例11の方法により例27の生成物
を原料物質として使用して製造する。推定構造は
nmrおよび赤外スペクトルにより支持された。 nmr（CDCl₃）：δ（ppm）3.59（ｔ，Ｊ＝７Hz，
2H，CH₂Br）を含む追加のシグナル（例27と比
較） IR（CHCl₃）：1725cm^-1 例 29 エチル３−｛７−（３−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポキ
シ〕−３，４−ジヒドロ−８−プロピル−2H−
１−ベンゾピラン−２−イル｝プロパノエート 標題の化合物（融点：68〜70゜）を例６の方法
により例28の生成物を原料物質として使用して製
造する。推定構造はnmrおよび赤外スペクトルに
より、および元素分析により確認した。 nmr（CDCl₃）：δ（ppm）0.89（ｔ，Ｊ＝７Hz，
6H，プロピルCH₃′s）；1.25（ｔ，Ｊ＝７Hz，3H，
エステルCH₃）；2.27（ｔ，Ｊ＝6H，2H，CH₂C
Ｈ₂CH₂）；2.54（ｓ，3H，アセチルCH₃）；3.9
（ｍ，1H，２−プロトン）；6.39、6.42、6.78、
7.54（１組のd′s，芳香族） IR（CHCl₃）：1625、1725cm^-1 元素分析：C₃₁H₄₂O₇について、 計算値：Ｃ 70.70；H8.04 実測値：Ｃ 70.57；Ｈ 8.09 例 30 ３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−
３，４−ジヒドロ−８−プロピル−2H−１−
ベンゾピラン−２−イル｝プロパン酸 標題の化合物（融点：109〜110゜）を例７の方
法により例29の生成物を原料物質として使用して
製造する。推定構造はnmrおよび赤外スペクトル
により、および元素分析により確認した。 nmr（CDCl₃）：エステルプロトンの消失（例29と
比較） IR（KBr）：1635、1705cm^-1 元素分析：C₂₉H₃₈O₇について、 計算値：C69.86；H7.68 実測値：C69.83；H7.68 例 31 エチル３−〔３，４−ジヒドロ−７−（２−オキ
シラニルメトキシ）−８−プロピル−2H−１−
ベンゾピラン−２−イル〕プロパノエート 標題の化合物を例11の方法により例27の生成物
3.0ｇ（10.3ミリモル）およびエピブロモヒドリ
ン1.3ml（15ミリモル）を原料物質として使用し
て製造する。推定構造はnmrおよび赤外スペクト
ルにより支持された。 IR（CHCl₃）：1725cm^-1 例 32 エチル３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフエノキシ）−２−ヒ
ドロキシプロポキシ〕−３，４−ジヒドロ−８
−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−イ
ル｝−プロパノエート 乾燥ジメチルホルムアミド30ml中の例31の標題
化合物2.9ｇ（8.3ミリモル）および２，４−ジヒ
ドロキシ−３−プロピルアセトフエノン2.4ｇ
（12.5ミリモル）の溶液にトリトンB2滴を加え
る。反応混合物を110〜120゜に48時間加熱し、次
いで冷却し、蒸発乾燥する。粗生成物をシリカゲ
ル上で溶出液として20％アセトン／ヘキサンを使
用してクロマトグラフイ処理し、生成物1.6ｇを
油状物として得る。推定構造はnmrおよび赤外ス
ペクトルにより支持された。 nmr（CDCl₃）：δ（ppm）0.91、0.93（１対のｔ，
6H，プロピルCH₃′s）；1.25（ｔ，Ｊ＝７Hz，3H，
エステルCH₃）；2.56（ｓ，３Hz，アセチル
CH₃）；3.90（ｍ，1H，ＣＨOH）；4.12（ｄ，Ｊ＝
７Hz，4H，OCH₂′s）；6.40、6.43、6.80、7.56（１
組のd′s，芳香族） IR（CHCl₃）：1625、1725cm^-1 例 33 ３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフエノキシ）−２−ヒドロキ
シプロポキシ）−３，４−ジヒドロ−８−プロ
ピル−2H−１−ベンゾピラン−２−イル｝プ
ロパン酸 標題の化合物を例７の方法により例32のエステ
ル生成物を原料物質として使用して製造する。推
定構造はnmrおよび赤外スペクトルにより、およ
び元素分析により確認した。 nmr（CDCl₃）：エステルプロトンの消失（例32
と比較） IR（CHCl₃）：1625、1705cm^-1 元素分析：C₂₉H₃₈O₈について、 計算値：C67.68；H7.44 実測値：C67.03；H7.39 例 34 メチル７−ヒドロキシ−４−オキソ−８−プロ
ピル−4H−１−ベンゾピラン−２−オエート 乾燥ジメチルホルムアミド１中の２，４−ジ
ヒドロキシ−３−プロピルアセトフエノン99.7ｇ
（0.513モル）およびジメチルオキザレート72.7ｇ
（0.77モル）の溶液にナトリウムメトキシド97ｇ
（1.8ミリモル）を少しづつ加える。４時間撹拌し
た後に、酢酸1.8を加え、撹拌を４日間続ける。
反応混合物を蒸気浴中で４時間加熱し、蒸発乾燥
させる。残留物に水を加え、混合物を加熱沸とう
させる。固形物を濾取し、エタノールから再結晶
し、標題の化合物89.8ｇを生成する；融点：222
〜224゜。推定構造はnmrおよび赤外スペクトルに
より支持された。 IR（KBr）：1650、1745cm^-1 例 35 メチル７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−
４−オキソ−８−プロピル−4H−１−ベンゾ
ピラン−２−オエート 標題の化合物を例６の方法により例34の生成物
を原料物質として使用して製造する。推定構造は
nmrおよび赤外スペクトルにより確認した。 nmr（CDCl₃）：δ（ppm）0.89、0.93（１対のｔ，
6H，プロピルCH₃′s）；2.55（ｓ，3H，アセチル
CH₃）；2.62、2.88（１対のｔ，４，OCH₂′s）；
6.98（ｓ，1H Ｃ＝CH）；6.42、7.00、7.54、8.00
（１組のd′s，芳香族）IR（CHCl₃）：1650、1745cm
^-1 例 36 メチル７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−
３，４−ジヒドロ−８−プロピル−2H−１−
ベンゾピラン−２−オエート 標題の化合物を例27の方法により例35の生成物
30.7ｇ（61.9ミリモル）を原料物質として使用し
て製造する。推定構造はnmrおよび赤外スペクト
ルにより支持される。 nmr（CDCl₃）：アルケニルプロトンの消失；δ
（ppm）4.41（ｔ，Ｊ＝５Hz）に２−プロトンの付
加（例35と比較） IR（CHCl₃）：1610、1620、1730、1750cm^-1 例 37 ７−｛３−〔３−ヒドロキシ−４−（１−ヒドロ
キシエチル）−２−プロピルフエノキシ〕プロ
ポキシ｝−３，４−ジヒドロ−８−プロピル−
2H−１−ベンゾピラン−２−イルメタノール テトラヒドロフラン500ml中のリチウムホウ素
水素化物2.8ｇ（0.13モル）の溶液をテトラヒド
ロフラン200ml中の例36の標題化合物25.0ｇ
（51.6ミリモル）の溶液に加える。反応混合物を
室温で２時間撹拌し、次いで１時間加熱還流す
る。混合物を冷却した後に、過剰のホウ素水素化
物反応剤を水と添加し、次いで少量の稀塩酸を加
えて分解する。反応混合物を酢酸エチルで稀釈
し、重炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで
順次洗浄し、MgSO₄上で乾燥し、濾過し、次い
で蒸発乾燥する。残留物をシリカゲル上で溶出液
として40％酢酸エチル／ヘキサンを使用してクロ
マトグラフイ処理し、標題の化合物16.5ｇを油状
物として得る。推定構造はnmrおよび赤外スペク
トルにより支持された。 nmr（CDCl₃）：エステルCH₃の消失；アセチル
CH₃のδ（ppm）1.55（ｄ，Ｊ＝７Hz）への変化；
4.96（ｑ，Ｊ＝６Hz，1H，メチル−CHO−）に追
加のシグナル（例36と比較） IR（CHCl₃）：1600と1800cm^-1の間にカルボニル帯
は現われない。 例 38 ７−｛３−〔４−（１−ヒドロキシエチル）−３−
（フエニルメトキシ）−２−プロピルフエノキ
シ〕プロポキシ｝−３，４−ジヒドロ−８−プ
ロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−イルメ
タノール 標題の化合物を例11の一般方法により例37の生
成物およびベンジルクロリドを原料物質として使
用して製造する。推定構造はnmrおよび赤外スペ
クトルにより支持された。 IR（CHCl₃）：1600と1800cm^-1との間にカルボニル
帯は現われない nmr（CDCl₃）：追加の芳香族プロトン（例37と比
較） 例 39 ７−｛３−〔４−アセチル−３−（フエニルメト
キシ）−２−プロピルフエノキシ〕プロポキシ｝
−３，４−ジヒドロ−８−プロピル−2H−１
−ベンゾピラン−２−イルメタノール 塩化メチレン150ml中の例38の標題化合物8.9ｇ
（16.2ミリモル）の溶液に二酸化マンガン18ｇ
（162ミリモル）を加える。反応混合物を室温で12
時間撹拌し、次いで濾過する。溶剤を除去する
と、標題の化合物6.9ｇが得られる；融点83〜
85゜。推定構造はnmrおよび赤外スペクトルによ
り支持された。 IR（CHCl₃）：1665cm^-1 nmr（CDCl₃）：δ（ppm）2.55（ｓ，3H）にアセチ
ルCH₃が再現する（例36、37、38と比較） 例 40 ７−｛３−〔４−アセチル−３−（フエニルメト
キシ）−２−プロピルフエノキシ〕プロポキシ｝
−３，４−ジヒドロ−８−プロピル−2H−１
−ベンゾピラン−２−カルボキシアルデヒド 塩化メチレン30ml中のオキザリルクロリド1.2
ml（13.3ミリモル）の溶液を−70゜に冷却し、塩
化メチレン９ml中のジメチルスルホキシド1.9ml
（26.6ミリモル）の溶液を加える。混合物を５分
間撹拌し、次いで塩化メチレン20ml中の例39の標
題の化合物6.6ｇ（12.1ミリモル）の溶液を加え
る。さらに15分間撹拌した後、トリエチルアミン
8.5ml（60.5ミリモル）を加え、混合物を−70゜で
５分間を撹拌し、室温まで加温する。水を加え、
層を分離させる。有機層を稀塩酸、５％重炭酸ナ
トリウム溶液、水およびブラインで順次洗浄し、
MgSO₄上で乾燥させ、次いで濾過する。溶剤を
除去し、標題の化合物6.44ｇを黄色油状物として
得る。推定構造はnmrおよび赤外スペクトルによ
り支持された。 nmr（CDCl₃）：δ（ppm）9.76（ｓ，1H，CHO） IR（CHCl₃）：1665、1735cm^-1 例 41 ３−〔７−｛３−〔４−アセチル−３−（フエニル
メトキシ）−２−プロピルフエノキシ〕プロポ
キシ｝−３，４−ジヒドロ−８−プロピル−2H
−１−ベンゾピラン−２−イル〕−２（Ｅおよび
Ｚ）−プロペンニトリル ベンゼン150ml中の例40の標題の化合物6.35ｇ
（11.7ミリモル）の溶液にシアノメチレントリフ
エニルホスホラン4.04ｇ（13.5ミリモル）を加え
る。反応混合物を12時間室温で撹拌し、次いで蒸
発乾燥させる。残留物をシリカゲル上で溶出液と
して20％酢酸エチル／ヘキサンを使用してクロマ
トグラフイ処理し、シス異性体1.3ｇ、トランス
異性体0.8ｇおよび53：47シス／トランス混合物
1.1ｇを得る。推定構造はnmrおよび赤外スペク
トルにより支持された。 nmr（CDCl₃）（シス異性体）：δ（ppm）5.44（dd，
J₁＝11Hz，J₂＝1.5Hz，1H，CHCN）（トランス
異性体）：δ（ppm）5.69（dd，J₁＝16Hz，J₂＝３
Hz1H，CHCN）；6.77（dd，J₁＝16Hz，J₃＝４Hz，
1H，HC＝Ｃ−CN） IR（CHCl₃）（シス異性体）：1665、2210cm^-1（トラ
ンス異性体）：1665，2230cm^-1 例 42 ３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−
３，４−ジヒドロ−８−プロピル−2H−１−
ベンゾピラン−２−イル｝−２（Ｚ）−プロペン
ニトリル −78゜に冷却した塩化メチレン70ml中の例41の
シス異性体生成物1.4ｇ（2.4ミリモル）に塩化メ
チレン中の三塩化ホウ素の1M溶液9.7ml（9.6ミ
リモル）を加える。添加完了後に、反応混合物を
氷／水混合物上に注ぎ、次いで追加の塩化メチレ
ンを加える。有機層を水およびブラインで洗浄
し、MgSO₄上で乾燥させ、次いで濾過する。溶
剤を除去し、標題の化合物1.13ｇを油状物として
得る。推定構造はnmrおよび赤外スペクトルによ
り支持された。 nmr（CDCl₃）：δ（ppm）5.46（dd，J₁＝11Hz，
1H，CHCN）；6.67（dd，J₁＝11Hz，J₃＝3.5Hz，
1H，HC＝Ｃ−CN）；エステルプロトンの消失
（例41と比較） IR（CHCl₃）：1625、2230cm^-1 例 43 ３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−
３，４−ジヒドロ−８−プロピル−2H−１−
ベンゾピラン−２−イル｝プロパンニトリル 酢酸エチル27mlおよび酢酸３ml中の例42の標題
の化合物1.6ｇ（3.4ミリモル）の溶液を大気圧お
よび室温で10％炭素上パラジウム触媒を使用して
水素添加する。触媒を濾去し、濾液を蒸発乾燥さ
せる。残留物をシリカゲル上で溶出液として20％
酢酸エチル／ヘキサンを使用してクロマトグラフ
イ処理して、標題の化合物1.3ｇを得る；融点89
〜89.5゜。推定構造はnmrおよび赤外スペクトルに
より、および元素分析により確認した。 nmr（CDCl₃）：アルケニルプロトンの消失（例41
と比較） IR（CHCl₃）：1625，2250cm^-1 元素分析：C₂₉H₃₇O₅Nについて、 計算値：C72.62；H7.78；N2.92 実測値：C72.92；H7.79；N2.85 例 44 メチル３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフエノキシ〕プロポキ
シ〕−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−８−プ
ロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−イル｝
プロパノエート エタノール20mlおよびテトラヒドロフラン20ml
中のメチル３−｛７−〔３−〔４−アセチル−３−
ヒドロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポキ
シ〕−４−オキソ−８−プロピル−3H−１−ベン
ゾピラン−２−イル｝プロパノエート1.9ｇ（3.6
ミリモル）の溶液を室温および2psiでラネーニツ
ケル触媒を使用して水素添加する。反応混合物を
濾過し、蒸発乾燥させる。粗生成物をシリカゲル
上で溶出液として４％アセトン／トルエンを使用
するクロマトグラフイ処理し、標題の化合物0.9
ｇを得る；融点：101〜101.5°。推定構造はnmrお
よび赤外スペクトルにより、および元素分析によ
り確認した。 IR（CHCl₃）：1625，1675，1730cm^-1 元素分析：C₃₀H₃₈O₈について、 計算値：C68.42；H7.27 実測値：C68.30；H7.22 例 45 メチル３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポキ
シ〕−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−８
−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−イ
ル｝プロパノエート 例44の別のクロマトグラフイ留分から標題のア
ルコール化合物1.0ｇを得る；融点125〜125.5゜。
推定構造はnmrおよび赤外スペクトルにより、お
よび元素分析により確認した。 IR（CHCl₃）：1630，1735cm^-1 元素分析：C₃₀H₄₀O₈について、 計算値：C68.16；H7.63 実測値：C68.21；H7.60 例 46 ３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−
３，４−ジヒドロ−４−オキソ−８−プロピル
−2H−１−ベンゾピラン−２−イル｝プロパ
ン酸 標題の化合物（融点：149〜150゜）を例７の方
法により例44のケトン生成物を原料物質として使
用して製造する。推定構造はnmrおよび赤外スペ
クトルにより、および元素分析により確認した。 IR（KBr）：1635、1665，1725cm^-1 元素分析：C₂₉H₃₆O₈について、 計算値：C67.95；H7.07 実測値：C67.73；H7.05 例 47 メチル３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポキ
シ〕−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−
２−イル｝プロパノエート 塩化メチレン５ml中のメタンスルホニルクロリ
ド0.2ｇ（2.4ミリモル）の溶液を塩化メチレン20
ml中のトリエチルアミン0.7ml（５ミリモル）お
よび例45のヒドロキシ化合物1.0ｇ（2.0ミリモ
ル）の冷却した（−20゜）溶液に滴下して加える。
反応混合物を−5゜で16時間冷却し、次いで氷上に
注ぎ入れ、ジエチルエーテルで抽出する。有機層
を2M塩酸、10％重炭酸ナトリウム溶液および水
で順次洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、次いで濾
過する。溶剤を除去し、標題の化合物0.6ｇを油
状物として得る。推定構造はnmrおよび赤外スペ
クトルにより確認した。 nmr（CDCl₃）：δ（ppm）3.64（ｓ，3H，エステル
CH₃）；4.8（ｍ，1H，２−プロトン）；5.5（dd，J₁
＝10Hz，1H，３−プロトン）；6.75（dd，J₁＝10
Hz，1H，４−プロトン） IR（CHCl₃）：1605，1625，1745cm^-1 例 48 ３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−
８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−
イル｝プロパン酸 標題の化合物（融点：60〜62゜）を例７の方法
により例47の生成物を原料物質として使用して製
造する。推定構造はnmrおよび赤外スペクトルに
より、および元素分析により確認した。 nmr（CDCl₃）：δ（ppm）5.58（dd，J₁＝10Hz，J₂
＝３Hz，1H，３−プロトン）；６，37（dd，J₁＝
10Hz，J₃＝1.5Hz，1H，４−プロトン）；エステ
ルCH₃の消失 IR（KBr）：1605，1625，1725，1730cm^-1 元素分析：C₂₉H₃₆O₇について、 計算値：C70.14；H7.31 実測値：C69.94；H7.11 例 49 ３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２−メチ
ル−４−オキソ−８−プロピル−2H−２−ベ
ンゾピラン−２−カルボキシアルデヒド ピロリジン15.5mlを含有するトルエン125ml中
の２，４−ジヒドロキシ−３−プロピル−アセト
フエノン30.0ｇの溶液をデイーン−スタークトラ
ツプにより水を除去して加熱還流する。ビルブア
ルデヒドジメチルアセタール29.2mlを冷却した
（約0゜）溶液に加えた後に、混合物をさらに水を
除去しながら加熱還流する。５時間後に、ピロリ
ジン5.2mlをさらに加え、混合物をさらに18時間
還流する。反応混合物を冷却し、濃縮し、次いで
酢酸エチル中に取り入れる。生成する溶液を水、
1N塩酸およびブラインで順次洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮乾燥
する。残留物を酢酸エチル／ヘキサンに溶解し、
シリカゲルに通して濾過し、濃縮して得られた油
状物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフイに
より精製する。標題の化合物の中間体アセタール
誘導体を黄色固形物として得る（13.7ｇ）。この
生成物はさらに精製することなく標題の化合物の
製造に使用する。〔分析的に純粋な試料（融点：
146〜148゜）は酢酸エチル／ヘキサンから再結晶
させる。10％硫酸10mlを含有する酢酸20ml中の中
間体アセタール化合物2.0ｇの溶液を80゜で３時間
加熱する。混合物を酢酸エチル中に取り、水、重
炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、
次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、
次に濃縮する。油状物として得られた（1.7ｇ）
標題の化合物はさらに精製することなく次の反応
に使用する。推定構造はnmrおよび赤外スペクト
ルにより支持された。 nmr（CDCl₃）：δ（ppm）0.99、1.55、2.70（ｔ，
ｍ，ｔ，7H，プロピルプロトン）；1.53（ｓ，
3H，メチル）；2.88（ｑ，2H，環CH₂）；6.52，
7.62（１対のｄ，芳香族）；9.60（ｓ，1H，CHO） IR（CHCl₃）：1740，1675cm^-1 例 50 2R−（３，4S−ジメチル−5R−フエニル−2S
−オキサゾリジニル）−３，４−ジヒドロ−７
−ヒドロキシ−２−メチル−８−プロピル−
2H−１−ベンゾピラン−４−オン ベンゼン150ml中の例49の標題化合物20.0ｇお
よび過剰量の１−エフエドリンの溶液をデイーン
−スタークトラツプにより水を除去しながら加熱
還流する。４時間還流した後に、溶液をシリカゲ
ルに通して濾過し、50容量％酢酸エチル／ヘキサ
ンで洗浄し、減圧下に濃縮乾燥する。シリカゲル
上で酢酸エチル／ヘキサンを使用するカラムクロ
マトグラフイを行ない、極性の最小の化合物を得
るために再循環した後に、標題の化合物1.1ｇを
得る；融点：196〜197゜。構造決定はＸ線結晶学
により確認した。 〔α〕_D＝−2.1゜（アセトン中1.029％）。 例 51 2S−（３，4R−ジメチル−5S−フエニル−2R
−オキサゾリジニル）−３，４−ジヒドロ−７
−ヒドロキシ−２−メチル−８−プロピル−
2H−１−ベンゾピラン−４−オン 標題の化合物〔4.85ｇ；融点：196〜198゜〕を
例50の方法により例49の標題化合物17ｇおよび過
剰量のｄ−エフエドリンを用いて製造する。標題
化合物の旋光性は例50の標題化合物とは反対を示
した。 〔α〕_D＝＋1.6゜（アセトン中1.014％）。 例 52 ３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２−メチ
ル−４−オキソ−８−プロピル−2H−１−ベ
ンゾピラン−2R−カルボキシアルデヒド メタノール150mlに溶解した例50の標題の化合
物4.1ｇにドーベツクス（Dowex）−50（H⁺形）12
ｇおよび水50mlを加える。50゜で2.5時間後に、混
合物を濾過し、濾液を減圧で濃縮して標題化合物
1.2ｇを得る。回収した交換樹脂を90％水性メタ
ノール100mlに懸濁し、ドーベツクス−50をさら
に４ｇ加え、60゜で３時間加熱し、濾過し、次い
で濃縮乾燥することにより生成物の第２次収穫を
得る。全部で2.4ｇのアルデヒド生成物が得られ
る。この（Ｒ）−アルデヒドはさらに精製するこ
となく次の反応に使用する。 例 53 ３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２−メチ
ル−４−オキソ−８−プロピル−2H−１−ベ
ンゾピラン−2S−カルボキシアルデヒド 標題の化合物（3.05ｇ）を例52の方法により例
51の標題の化合物5.0ｇを使用して製造する。こ
の（Ｓ）−アルデヒドはさらに精製することなく
次の反応に使用する。 例 54 エチル３−（３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキ
シ−2R−メチル−４−オキソ−８−プロピル
−2H−１−ベンゾピラン−２−イル）−２（Ｚ）
−プロペノエート 例52の（Ｒ）−アルデヒド生成物1.2ｇおよび
（カルボエトキシメチレン）トリフエニルホスホ
ラン1.8ｇの溶液を約７時間放置する。溶液をシ
リカゲルに通して濾過し、濾液を濃縮乾燥する。
残留物を次いでシリカゲル上で溶出液として18％
酢酸エチル／ヘキサンを用いてクロマトグラフイ
処理する。初期クロマトグラフイ留分から標題の
化合物（すなわちシス異性体）が得られる；融
点：104〜106゜。 例 55 エチル３−（３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキ
シ−2R−メチル−４−オキソ−８−プロピル
−2H−１−ベンゾピラン−２−イル）−２（Ｅ）
−プロペノエート 例54の後期クロマトグラフイ留分からトランス
異性体を得る；融点111.5〜112.5゜。推定構造は
nmrスペクトル、旋光度および元素分析により支
持された。 nmr（CDCl₃）：δ（ppm）6.00（ｄ，Ｊ＝16Hz），
6.93（ｄ，Ｊ＝16Hz）にアルケニルプロトン〔α〕
_D＝＋129.0゜（CHCl₃中0.903％） 元素分析：C₁₈H₂₂O₅・¹／₂H₂Oについて、 計算値：C66.96；H7.02 実測値：C67.08；H6.95 例 56 エチル３−（３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキ
シ−2S−メチル−４−オキソ−８−プロピル
−2H−１−ベンゾピラン−２−イル）−２（Ｚ）
−プロペノエート 標題の化合物（すなわち、シス異性体；融点：
109〜110゜）を例54の方法により例53の（Ｓ）−ア
ルデヒド生成物3.05ｇおよびホスホラン反応剤
4.7ｇを使用して製造する。推定構造は旋光度お
よび元素分析により支持された。 〔α〕_D＝−185.8゜（CHCl₃中0.771％） 例 57 エチル３−（３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキ
シ−2S−メチル−４−オキソ−８−プロピル
−2H−１−ベンゾピラン−２−イル）−２（Ｅ）
−プロペノエート 例56の後期クロマトグラフイ留分からトランス
異性体を得る；融点：110.5〜111.5゜。推定構造は
旋光度および元素分析により支持された。 〔α〕_D＝−125.7゜（CHCl₃中1.015％） 元素分析：C₁₈H₂₂O₅について、 計算値：C67.91；H6.97 実測値：C67.67；H6.98 例 58 エチル３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポキ
シ〕−３，４−ジヒドロ−2R−メチル−４−オ
キソ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン
−２−イル｝−２（Ｅ）−プロペノエート ジメチルホルムアミド30ml中の例55の標題の化
合物1.1ｇ、例５の標題の化合物1.0ｇおよび粉末
炭酸カリウム0.91ｇの混合物を室温で１夜にわた
り撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで稀釈し、
濾過し、濾液を塩化アンモニウム溶液およびブラ
インで順次洗浄し、濾過し、次いで減圧で濃縮し
て油状物を得る。シリカゲル上で７％酢酸エチ
ル／トルエンを用いてカラムクロマトグラフイを
行ない標題の化合物1.2ｇを得る；融点：135.5〜
136.5゜。推定構造は旋光度および元素分析により
支持された。 〔α〕_D＝＋91.8゜（CHCl₃中で1.000％） 元素分析：C₃₂H₄₀O₈について、 計算値：C69.54；H7.30 実測値：C69.32；H7.25 例 59 エチル３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポキ
シ〕−３，４−ジヒドロ−2S−メチル−４−オ
キソ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン
−２−イル｝−２（Ｅ）−プロペノエート 標題の化合物（融点：134〜135゜）を例58の方
法により例57の標題の化合物を使用して製造す
る。推定構造は旋光度および元素分析により支持
された。 〔α〕_D＝−87.3゜（CHCl₃中1.002％） 元素分析：C₃₂H₄₀O₈について、 計算値：C69.54；H7.30 実測値：C69.37；H6.96 例 60 ３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−
３，４−ジヒドロ−2R−メチル−４−オキソ
−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２
−イル｝−２（Ｅ）−プロペン酸 標題の化合物（融点：179.5〜181゜）を例７の
一般方法を用いるが、初めに生成した固形物をシ
リカゲル上でカラムクロマトグラフイ（溶出液と
して85：15：１トルエン／酢酸エチル／酢酸を使
用する）により精製して、例58のエステル生成物
1.05ｇから製造し、純粋な固形物0.67ｇを得る。
推定構造は旋光度および元素分析により支持され
た。 〔α〕_D＝＋93.3゜（CHCl₃中1.001％） 元素分析：C₃₀H₃₆O₈について、 計算値：C68.68；H6.92 実測値：C68.62；H6.76 例 61 ３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−
３，４−ジヒドロ−2S−メチル−４−オキソ
−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２
−イル｝−２（Ｅ）−プロペン酸 標題の化合物（融点：179〜181゜）を例60の方
法により例59のエステル生成物1.1ｇを使用して
製造する。推定構造は旋光度および元素分析によ
り支持された。 〔α〕_D＝−90.8゜（CHCl₃中1.002％） 元素分析：C₃₀H₃₆O₈について、 計算値：C68.68；H6.92 実測値：C68.60；H6.79 例 62 エチル３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポキ
シ〕−３，４−ジヒドロ−2S−メチル−４−オ
キソ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン
−２−イル｝−２（Ｚ）−プロペノエート 標題の化合物（融点：98〜99゜）を例58の方法
により例56の標題化合物を使用して製造する。推
定構造は旋光度および元素分析により支持され
た。 〔α〕_D＝−118.8゜（CHCl₃中1.013％） 元素分析：C₃₂H₄₀O₈について、 計算値：C69.54；H7.30 実測値：C69.63；H7.30 例 63 Ｎ−〔３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒド
ロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポキ
シ〕−３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オ
キソ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン
−２−イル｝−プロパノイル−Ｌ−プロリンメ
チルエステル 標題の化合物を例20および21の方法によりジメ
チルアミンの代りにＬ−プロリンメチルエステル
を使用して製造する。推定構造はnmrスペクトル
により、および元素分析により確認した。 nmr（CDCl₃）：δ（ppm）1.35（ｓ，3H，２−メチ
ルプロトン）；2.55（ｓ，3H，アセチルCH₃）；
3.71（ｓ，3H，エステルCH₃）；6.42，6.55，7.56，
7.72（１組のｄ，芳香族） 元素分析：C₃₆H₄₇NO₉について、 計算値：C67.80；H7.43；N2.20 実測値：C67.68；H7.70；N2.15 例 64 Ｎ−〔３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒド
ロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポキ
シ〕−３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オ
キソ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン
−２−イル｝−プロパノイル〕−Ｌ−プロリン 標題の化合物を例７の方法によるが、水酸化リ
チウムの代りに水酸化ナトリウムを用い、例63の
標題化合物を使用して製造する。推定構造は元素
分析により確認した。 元素分析：C₃₅H₄₅NO₉・H₂Oについて、 計算値：C65.55；H7.38；N2.18 実測値：C65.76；H7.44；N1.89 例 65 Ｎ−〔３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒド
ロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポキ
シ〕−３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オ
キソ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン
−２−イル｝プロパノイル〕サルコシンエチル
エステル 標題の化合物（融点：101〜102゜）を例20およ
び21の方法により、ジメチルアミンの代りにサル
コシンエチルエステルを使用して製造する。推定
構造はnmrスペクトルにより、および元素分析に
より確認した。 nmr（CDCl₃）：δ（ppm）2.15（ｓ，3H，Ｎ−
CH₃）；2.55（ｓ，3H，アセチルCH₃）；3.07（ｓ，
2H，Ｎ−CH₂−CO）；6.50（重復するｄ，芳香
族）；7.57，7.72（１対のｄ，芳香族） 元素分析：C₃₄H₄₇NO₉について、 計算値：C67.18；H7.57；N2.24 実測値：C67.12；H7.55；N2.19 例 66 Ｎ−〔３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒド
ロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポキ
シ〕−３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オ
キソ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン
−２−イル｝プロパノイル〕サルコシン 標題の化合物を例７の方法により例65の標題生
成物を使用して製造する。推定構造は元素分析に
より支持される。 元素分析：C₃₃H₄₃NO₉・¹／₂H₂Oについて、 計算値：C65.33；H7.31；N2.31 実測値：C65.10；H7.40；N1.98 例 67 メチル７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−８
−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−オ
エート 標題の化合物（融点：51〜53゜）を例34標題生
成物（6.6ｇ；25ミリモル）から、例27の一般方
法を使用するがクロマトグラフイ溶出液として15
％酢酸エチル−ヘキサンを用いて製造する。推定
構造はnmr、赤外および紫外スペクトルにより、
および元素分析により支持された。 nmr（CDCl₃）：δ（ppm）0.95（ｔ，3H，プロピル
CH₃）；3.77（ｓ，3H，エステルCH₃）；4.75（ｔ，
1H，２−プロトン）；6.33，6.72（１対のd′s，芳
香族） IR（CHCl₃）：1740，1760cm^-1 UV（メタノール）：λ_nax284nm（ε1830） 元素分析：C₁₄H₁₈O₄について、 計算値：C67.18；H7.25 実測値：C67.10；H7.42 例 68 メチル７−フエニルメトキシ−３，４−ジヒド
ロ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−
２−オエート 標題の化合物を例６の一般的方法により例67の
標題生成物（5.25ｇ；21ミリモル）およびベンジ
ルブロミドから油状物として製造する。推定構造
はnmr、赤外および紫外スペクトルにより、およ
び元素分析により支持された。 nmr（CDCl₃）：δ（ppm）5.03，7.38にベンジルプ
ロトンについて追加のシグナル（例67と比較） IR（CHCl₃）：1735，1755cm^-1 UV（メタノール）：λ_nax276nm（ε1862），284nm
（ε1933） 元素分析：C₂₁H₂₄O₄について、 計算値：C74.09；H7.11 実測値：C74.11；H7.06 例 69 メチル２−（７−フエニルメトキシ−３，４−
ジヒドロ−２−メトキシカルボニル−８−プロ
ピル−2H−１−ベンゾピラン−２−イル）−１
−シクロプロピルカルボキシレート 冷却した（−10゜）無水テトラヒドロフラン300
ml中のジイソプロピルアミン0.77ml（約5.5ミリ
モル）の溶液に、アルゴン雰囲気下にテトラヒド
ロフラン中2.5Mn−ブチルリチウム2.1mlを加え
る。溶液をさらに−70゜に冷却し、乾燥テトラヒ
ドロフラン10ml中の例68の標題生成物1.7ｇ（５
ミリモル）を撹拌しながらゆつくり加える。１時
間後に、テトラヒドロフラン10ml中のメチル４−
ブロモクロトネート0.87ml（約6.3ミリモル）の
溶液をゆつくり加える。反応混合物を約0゜に加温
し、次いで稀塩酸で冷却する。混合物をジエチル
エーテル150ml中に注ぎ入れ、水、飽和重炭酸ナ
トリウムおよびブラインで順次洗浄し、次いで硫
酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、次いで減圧
で濃縮して、油状物を得る。高性能液クロマトグ
ラフイにより精製し、標題の化合物を油状物とし
て得る。生成物はゆつくり結晶化する；融点：82
〜84゜。推定構造はnmr、赤外および紫外スペク
トルにより、および元素分析により支持される。 nmr（CDCl₃）：δ（ppm）0.94（ｔ，3H，プロピル
CH₃）；3.66，3.68（１対のｓ，6H，エステル
CH₃′S）；5.02（ｓ，2H，ベンジルCH₂）；6.3−7.4
（芳香族） IR（CHCl₃）：1720cm^-1 UV（メタノール）：λ_nax276nm（sh；ε1875），
284nm（ε1964） 元素分析：C₂₆H₃₀O₆について、 計算値：C71.21；H6.90 実測値：C70.41；H6.88 例 70 メチル２−（７−ヒドロキシ−３，４−ジヒド
ロ−２−メトキシカルボニル−８−プロピル−
2H−１−ベンゾピラン−２−イル）−１−シク
ロプロピルカルボキシレート 標題の化合物（530mg）を例69の標題生成物699
mg（1.6ミリモル）から、例27の一般方法を使用
するが水素添加分解溶剤としてエタノールを使用
して製造する。推定構造はnmrスペクトルにより
支持される。 nmr（CDCl₃）：ベンジルシグナルの消失（例69と
比較） 例 71 メチル２−〔７−（３−ブロモプロポキシ−３，
４−ジヒドロ−２−メトキシカルボニル−８−
プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−イル〕
−１−シクロプロピルカルボキシレート 例70の標題生成物658mg（1.7ミリモル）、１，
３−ジブロモプロパン5.18ｇ（25.7ミリモル）、
ヨウ化ナトリウム112mg（0.75ミリモル）および
無水炭酸カリウム480mg（3.5ミリモル）の混合物
をメチルエチルケトン15ml中で3A分子篩の存在
下に３日間加熱還流する。不溶物を濾去した後
に、混合物を減圧で濃縮して油状物を得る。遠心
性厚層クロマトグラフイにより精製し、標題化合
物470mgを油状物として得る。この生成物はさら
に精製することなく次の反応に使用する。 例 72 メチル２−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポキ
シ〕−３，４−ジヒドロ−２−メトキシカルボ
ニル−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン
−２−イル｝−１−シクロプロピルカルボキシ
レート 標題の化合物（209mg）を例６の一般方法を使
用して例71の標題生成物（470mg；0.90ミリモル）
および２，４−ジヒドロキシ−３−プロピルアセ
トフエノンから製造する。推定構造は元素分析に
より支持される。 元素分析：C₃₃H₄₂O₉について、 計算値：C68.02；H7.26 実測値：C67.44；H7.18 例 73 ２−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−
３，４−ジヒドロ−２−カルボキシ−８−プロ
ピル−2H−１−ベンゾピラン−２−イル｝−１
−シクロプロピルカルボン酸 標題の化合物（融点：138〜140゜）を例72の標
題生成物から例７の方法を使用するが、精製を
73：25：２ヘキサン−酢酸エチル−酢酸を溶出液
として使用する遠心性厚層クロマトグラフイによ
り行なつて製造する。生成する油状物は放置する
と１ 1/2水和物として結晶化する。推定構造は
nmrスペクトルにより、および元素分析により支
持された。 nmr（CDCl₃）：δ（ppm）0.88，0.90（１対のｔ，
6H，プロピルCH₃′s）；1.14（ｍ，1H，カルボニ
ルに対して末端のシクロプロピル−CH）；2.00
（ｍ，1H，シクロプロピル−CH−COO−）；2.24
（ｔ，2H，シクロプロピルCH₂）；2.53（ｓ，3H，
アセチルCH₃）；6.3−7.3（芳香族） 元素分析：C₃₁H₃₈O₉・³／₂H₂Oについて、 計算値：C64.01；H7.11 実測値：C64.26；H6.71 例 74 エチル４−（７−フエニルメトキシ−３，４−
ジヒドロ−２−メトキシカルボニル−８−プロ
ピル−2H−１−ベンゾピラン−２−イル）−４
−オキソブタノエート 標題の化合物（3.0ｇ）を例69の一般方法を使
用するが、反応を0.5N重硫酸ナトリウムで冷却
し、クロマトグラフイの前に酢酸エチルを用いて
抽出して、Ｎ−（３−エトキシカルボニルプロパ
ノイル）−イミダゾールおよび上記の例68の標題
化合物（5.1ｇ；15ミリモル）から製造する。推
定構造はnmr、赤外および紫外スペクトルによ
り、および元素分析により支持された。 nmr（CDCl₃）：δ（ppm）0.99（ｔ，3H，プロピル
CH₃）；1.23（ｔ，3H，エチルCH₃）；3.71（ｓ，
3H，メチルエステルCH₃）；4.10（ｑ，2H，エチ
ルCH₂）；5.01（ｓ，2H，ベンジルCH₂）；6.3−
7.4（芳香族） IR（CHCl₃）：1725，1745cm^-1 UV（メタノール）λ_nax279nm（sh；ε2027），
284nm（ε2085） 元素分析：C₂₇H₃₂O₇について、 計算値：C69.21；H6.89 実測値：C69.34；H6.94 例 75 エチル４−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポキ
シ〕−３，４−ジヒドロ−２−メトキシカルボ
ニル−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン
−２−イル｝−４−オキソブタノエート 標題の化合物（1.6ｇ）を例74の標題生成物か
ら例70、71（但しクロマトグラフイは行なわない）
および72（但し３分子篩を反応混合物に加える）
の方法を使用して製造する。精製は20％酢酸エチ
ル−ヘキサンを用いる高性能液クロマトグラフイ
により、次いで20％ジオキサン−ヘキサンを用い
る遠心性厚層クロマトグラフイにより行なう。推
定構造はnmr、赤外および紫外スペクトルによ
り、および元素分析により支持された。 nmr（CDCl₃）：δ（ppm）0.90，0.95（１対のｔ，
6H，プロピルCH₃′s）；1.23（ｔ，3H，エチル
CH₃）；2.55（ｓ，アセチルCH₃）；3.69（ｓ，3H，
メチルエステルCH₃）；6.3−7.4（芳香族） IR（CHCl₃）：1625，1730，1750cm^-1 UV（メタノール）：λ_nax283nm（ε17690） 元素分析：C₃₄H₄₄O₁₀について、 計算値：C66.65；H7.24 実測値：C66.62；H7.31 例 76 ４−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−
３，４−ジヒドロ−２−カルボキシ−８−プロ
ピル−2H−１−ベンゾピラン−２−イル｝−４
−オキソブタン酸 標題の化合物（融点：100〜102゜）を例75の標
題生成物1.1ｇ（1.8ミリモル）から、例７の方法
を使用するが、反応を４時間進行させ、重硫酸ナ
トリウムを使用して反応混合物を酸性化して、製
造する。酢酸エチル抽出液の濃縮乾燥により得ら
れた固形物（700mg）は分析的に純粋である。推
定構造はnmr、赤外および紫外スペクトルによ
り、および元素分析により支持された。 nmr（CDCl₃）：メチルおよびエチルエステルプロ
トンの消失；δ（ppm）4.46（dd，1H）に２−プ
ロトンの追加（例75と比較） IR（CHCl₃）：1630，1715，1750cm^-1 UV（メタノール）：λ_nax284nm（ε18600） 元素分析：C₃₀H₃₈O₈について、 計算値：C68.42；H7.27 実測値：C68.12；H7.26

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中Ｒは水素原子またはメチル基を表わす
   が、Ｒが水素原子を表わす場合には、当該化合物
   は一水和物の形をとる） で示される化合物およびその薬理学的に許容され
   うる付加塩。