JPS628432B2 - - Google Patents
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Landscapes
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- Epoxy Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
本発明の分野
本出願は1983年８月８日付で出願された特許出
願SerialNo.06／520973号の継続出願である。本発
明はその最も広い態様において、代謝阻害剤に関
する。特に、本発明はロイコトリエンD4
（LTD4）の阻害剤であり、従つてアレルギー性反
応および炎症症状のようなLTD4を付随する症状
もしくは症候を予防または軽減するのに有用であ
る新規な式の化合物に関する。 LTD4は５−リポキシゲナーゼ経路の生成物で
あり、ヒトおよびモルモツトにおけるアナフイラ
キシスの遅速反応性物質（SRS−Ａ）の主要活性
成分である〔Lewis等のNature USA、293：103
〜108頁（1981年）〕。これはアレルギー性反応中
に放出される強力な気管支収縮剤である。抗ヒス
タミンが喘息の管理に無効であるために、SRS−
Ａはアレルギー性攻撃から生じる気管支収縮に介
在するものと信じられる。SRS−Ａはまた強力な
血管透過性の誘発剤であり、またリユウマチ性関
節炎のようなその他の炎症症候にも関与すること
がある〔Geller J.等のJ.Clin.Endocrinol.Metab.
、43：686〜688頁（1976年）〕。 一般情報 Appleton等のJ.Med.Chem.20、371〜379頁
（1977年）はSRS−Ａの作動薬である一群のクロ
モン−２−カルボン酸化合物を記載している。特
に、ナトリウム７−〔３−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフエノキシ）−２−ヒド
ロキシプロポキシ〕−４−オキソ−８−プロピル
−4H−１−ベンゾピラン−２−カルボキシレー
ト（FPL55712）はSRS−ＡおよびLTD4の最初に
報告された特異作動薬であると見做される。 本発明の要旨 本発明は次式で示される化合物またはその薬理
学的に許容されうる付加塩に関する： 〔式中Ｚはａ）−（CH2）o−、ｂ）−（CH2）p−
CH＝CH−（CH2）q−、ｃ）
願SerialNo.06／520973号の継続出願である。本発
明はその最も広い態様において、代謝阻害剤に関
する。特に、本発明はロイコトリエンD4
（LTD4）の阻害剤であり、従つてアレルギー性反
応および炎症症状のようなLTD4を付随する症状
もしくは症候を予防または軽減するのに有用であ
る新規な式の化合物に関する。 LTD4は５−リポキシゲナーゼ経路の生成物で
あり、ヒトおよびモルモツトにおけるアナフイラ
キシスの遅速反応性物質（SRS−Ａ）の主要活性
成分である〔Lewis等のNature USA、293：103
〜108頁（1981年）〕。これはアレルギー性反応中
に放出される強力な気管支収縮剤である。抗ヒス
タミンが喘息の管理に無効であるために、SRS−
Ａはアレルギー性攻撃から生じる気管支収縮に介
在するものと信じられる。SRS−Ａはまた強力な
血管透過性の誘発剤であり、またリユウマチ性関
節炎のようなその他の炎症症候にも関与すること
がある〔Geller J.等のJ.Clin.Endocrinol.Metab.
、43：686〜688頁（1976年）〕。 一般情報 Appleton等のJ.Med.Chem.20、371〜379頁
（1977年）はSRS−Ａの作動薬である一群のクロ
モン−２−カルボン酸化合物を記載している。特
に、ナトリウム７−〔３−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフエノキシ）−２−ヒド
ロキシプロポキシ〕−４−オキソ−８−プロピル
−4H−１−ベンゾピラン−２−カルボキシレー
ト（FPL55712）はSRS−ＡおよびLTD4の最初に
報告された特異作動薬であると見做される。 本発明の要旨 本発明は次式で示される化合物またはその薬理
学的に許容されうる付加塩に関する： 〔式中Ｚはａ）−（CH2）o−、ｂ）−（CH2）p−
CH＝CH−（CH2）q−、ｃ）
【式】またはｄ）−
CO−（CH2）w−（各式中ｎは１〜３の整数であ
り、ｐは０〜４の整数であり、ｑは０〜４の整数
であり、ｐ＋ｑは６に等しいか、または６より小
であり、ｒは１〜５の整数であり、ｓは０〜４の
整数であり、ｔは０〜４の整数であり、そしてｗ
は１〜６の整数である）であり； ｍは２〜６の整数であり； Ｙはａ）−Ｈ、ｂ）＝H2またはｃ）
り、ｐは０〜４の整数であり、ｑは０〜４の整数
であり、ｐ＋ｑは６に等しいか、または６より小
であり、ｒは１〜５の整数であり、ｓは０〜４の
整数であり、ｔは０〜４の整数であり、そしてｗ
は１〜６の整数である）であり； ｍは２〜６の整数であり； Ｙはａ）−Ｈ、ｂ）＝H2またはｃ）
【式】で
あるが、但し３−４位置の二重結合はＹがＨであ
る場合にだけ存在でき； R1およびR2はそれぞれ同一または異なり、１
〜６個の炭素原子を有するアルキルであり；R3
はａ）水素または１〜６個の炭素原子を有するア
ルキル、ｂ）−COOHまたはｃ）（CH2）lCOOR5
（式中ｌは０〜２の整数であり、そしてR5は１〜
６個の炭素原子を有するアルキルである）であ
り；そして R4はａ）水素、ｂ）−COOH、ｃ）−CO2R6
（式中R6は１〜６個の炭素原子を有するアルキル
である）またはｄ）−OHである〕 １〜６個（１と６とを含む）の炭素原子を有す
るアルキルにはメチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、ペンチル、ヘキシルおよびその異性体形があ
る。 これらの化合物の酸形の塩は水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化
マグネシウム、アンモニア、トリアルキルアミ
ン、ジアルキルアミン、モノアルキルアミン、二
塩基性アミノ酸、酢酸ナトリウム、安息香酸カリ
ウム、トリエタノールアミンおよび同様の塩基の
ような無機または有機塩基の相応量で中和するこ
とにより生成できる。 LTD4はヒトおよびモルモツトに投与すると、
気管支収縮を生じさせる。この気管支収縮は２要
素：ａ）LTD4による呼吸器平滑筋の直接刺戟お
よびｂ）トロンボキサンA2の放出、次いで呼吸
器平滑筋の収縮の生起による非直接的要素を有す
る。本発明の化合物はこの直接的要素に拮抗す
る。本発明の化合物を次のとおりにしてインビボ
で試験する。 体重300〜350ｇの成人した雄の絶食させたハー
トリイ（Hartly）モルモツトにピリラミンおよび
インドメタシンを投与して内因性ヒスタミンの気
管支収縮作用およびトロンボキサンA2の合成を
それぞれ阻害する前処置を行なう。本発明の化合
物はLTD42000単位を血管内投与する前に、血管
内もしくは胃内投与する。気管内圧をペントバル
ビタールで麻酔し、けつ歯類用レスピレーターに
連結した動物でLTD4の投与前および投与後に監
視する。LTD4の呼吸器平滑筋に対する直接的要
素に拮抗する化合物はLTD4により生じる気管内
吸入圧の増加（Ｐまたは＝0.05）を抑止する。対
照としてはFPL55712を使用する。 本発明の化合物は多くの投与形で投与できる。
好適な投与方法は経口または抑止剤の作用が局限
化されるような方法である。たとえば、喘息に対
しては、化合物をエアゾールまたはその他適当な
スプレーを用いて吸入させることができる。リユ
ウマチ性関節炎のような炎症症状に対しては、化
合物を被患関節に直接注射できる。化合物はまた
錠剤、カプセル、丸薬、粉末または顆粒のような
経口単位投与形で投与することもできる。これら
の化合物はまた座薬のような形で直腸または腟に
投与できる。これらの化合物はまた調剤技術で良
く知られている腹腔内、皮下または筋肉内使用
形、点眼の形で投与できる。アレルギー性皮膚症
状の処置には、本発明の化合物をまた軟膏、クリ
ーム、ゲル等の形で局所に投与できる。選ばれた
投与経路に関係なく、本発明の化合物は調剤技術
で既知の慣用の方法により医薬として許容されう
る投与形に製剤化できる。 有効であつて非毒性の量の化合物を処置に使用
する。本発明の化合物によりLTD4を抑止するた
めの投与計画は哺乳動物の種類、年令、体重、性
別および医療状態、特定の病気およびその重篤
度、投与経路および使用する特定の化合物を包含
する種々の因子により選択する。熟練の医師また
は獣医師は症状の進行を防止または阻止するに有
効な本化合物の量を容易に決定し、予想するだろ
う。投与開始時点では、医師または獣医師は最初
に比較的低い投与量を使用し、次いで最大応答が
得られるまで投与量を増加することができる。 本発明の化合物は反応経路図Ａ〜Ｅに例示され
ている一般方法により製造する。種々の化合物お
よび中間体は当業者に既知の方法により容易に変
換できる。たとえば、エステル化合物は相当する
カルボン酸化合物（およびそれらの各付加塩）に
加水分解でき、アミンとの適当な反応により相当
するアミド化合物に変換でき、またリチウムホウ
素水素化物のような還元剤によりアルコール化合
物に還元できる。このような生成物および中間体
が同様に相互変換できることは勿論である。 図Ａに例示されているように、式XIの２−ヒド
ロキシアセトフエノンは式XIIのケトンと容易に反
応して、式の融合環化合物を提供する。式XII
のケトンはＺがアルキレンまたはアルケニレンで
あり、そしてR4がアルコキシカルボニルである
ケトエステルを包含する。このようなケトエステ
ルの例にはエチルレブリネートがある。好適な縮
合および環化条件は式XIの化合物と式XIIの化合物
とをトルエン中で、ピロリジンのような塩基の存
在下に、デイーン−スタークトラツプのような装
置により水を除去しながら加熱還流させることを
包含する。かくして生成した式の中間体はさ
らに精製することなく図Ｂの反応に使用でき、ま
たは当業者に既知の方法により式の関連中間
体に変換してもよい。たとえば炭素上パラジウム
上で水素添加すると、式のケト官能基を相当
する式のジヒドロベンゾピラン（Ｙ＝H2）に
還元される。部分的水素添加は相当するヒドロキ
シル化合物（Ｙ＝Ｈ，OH）を提供する。 図Ｂに例示されているように、式の化合物
は塩基性条件下にアルキル化して、式XIの化合
物を生成できる。好適な反応剤は１，３−ジブロ
モプロパン等のようなジハロアルカンを包含す
る。好適条件は無水炭酸カリウムの存在下に無水
ジメチルホルムアミド中で反応させることを包含
する。中間体XIは代表的には、シリカゲル上の
カラムクロマトグラフイにより精製する。これら
の中間体と式XIIの２−ヒドロキシアセトフエノ
ンとを反応させると、本発明の目的化合物、式
が得られる。好適条件は無水炭酸カリウムの
存在下における乾燥ジメチルホルムアミド中での
反応を包含する。別法として、反応は相転移条件
下にも実施できる。 図Ｃは図Ｂの方法の変法を使用する化合物
の製造を例示している。式XIIの２−ヒドロキ
シアセトフエノンを上記したようにジハロアルカ
ンと反応させて式XIの中間体を生成させる。
式から式XIへの変換に使用した同じ一般方
法により、式XIの化合物と式の化合物と
を反応させて、本発明の目的化合物、式を
生成する。 図Ｄは本発明の化合物のいくつかを製造するた
めのもう１つの経路を例示している。文献から既
知の式XLのベンゾピロンを接触水素添加によ
り式XLの化合物に還元できる；この場合にＹ
は＝Ｏから（Ｈ，OH）〜H2の範囲にあることが
でき、これらは当業者に既知の方法によりさらに
変換できる。たとえば、ヒドロキシル化合物（Ｙ
＝Ｈ，OH）は脱水して、式XLのベンゾピラン
を生成できる。この方法はメシレート誘導体への
変換、次いで塩基性条件下における脱離による式
XLの生成を包含する。もう１つの例として、
エステル化合物〔R4＝COO（アルキル）〕をリチ
ウムホウ素水素化物のような活性金属水素化物に
より還元して、式XLの相当するアルコール化
合物を生成できる。 図Ｅはまた本発明の化合物のいくつかを製造す
るためのもう１つの経路を例示している。式Ｌ
の化合物（式中R11は後処理で除去される保護基
であることができ、または一般的に上記したよう
にすでに形成されている最終的芳香族側鎖である
こともできる）を先ず非反応性溶剤中で強塩基に
より処理する。好適反応剤としてはテトラヒドロ
フラン中のｎ−ブチルリチウムを包含する。アル
キル化により式Ｌの化合物が得られる。アルキ
ル化剤の例としては単純なアルキルハライドまた
はヨードアルキルカルボン酸エステルのような置
換アルキルハライド、ベーター不飽和カルボン酸
エステル（共役付加を受ける）、および多くのそ
の他の当業者に既知の反応剤を包含する。Ｌの
化合物をさらに変換することにより、式Ｌの遊
離カルボン酸のようなその他の誘導体を生成でき
る。すなわち、このカルボン酸は化合物Ｌの加
水分解により生成できる。化合物Ｌを同様の条
件下でアシル化すると、式Ｌの化合物が得られ
る。アシル化剤としてはアシルハライドまたはそ
の他の活性化アシル誘導体を包含する。好適な反
応剤としては置換Ｎ−アルカノイルイミダゾール
誘導体を包含する。式Ｌの化合物はまたその他
の誘導体に変換することもできる。たとえば、塩
基性加水分解は式Ｌの脱カルボキシル化された
化合物を導く。 本発明は次例からさらに十分に明白になるであ
ろう。これらの例は例示の目的だけのものであつ
て、本発明をその精神または範囲のどちらかで制
限するものと解釈されるべきではない。材料およ
び方法の両方における、多くの修正は当業者にと
つてこれらの記載から明白であろう。これらの例
において、別記しないかぎり、温度は摂氏度
（℃）で示し、そして材料の量はグラムおよびミ
リリツトルで示す。 例 １ エチル３−（３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキ
シ−２−メチル−４−オキソ−８−プロピル−
2H−１−ベンゾピラン−２−イル）プロパノ
エート トルエン250ml中の２，４−ジヒドロキシ−３
−プロピルアセトフエノン58.0ｇ（0.299モル）
およびピロリジン29.5ml（0.36モル）の溶液をデ
イーン−スタークトラツプを用いて３時間加熱還
流させる。混合物を冷却した後に、エチルレブリ
ネート68.2ml（0.48モル）を加え、混合物を２時
間還流する。追加のピロリジン10ml（0.12モル）
を加え、混合物をデイーン−スタークトラツプ下
に一夜にわたり還流する。 反応混合物を酢酸エチルで稀釈し、水、2M塩
酸、水およびブラインで順次洗浄する。次いで、
MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させ
る。残留物をシリカゲル上で溶出液として30％酢
酸エチル／ヘキサンを使用するクロマトグラフイ
処理し、標題のエステル35.5ｇを得る；融点：92
〜94゜。推定構造はnmrおよび赤外スペクトルで
確認した。 IR（CHCl3）：1665、1730cm-1。 例 ２ １−〔３−（３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ
−２−メチル−４−オキソ−８−プロピル−
2H−１−ベンゾピラン−２−イル）−１−オキ
ソプロピル〕ピロリジン 例１の別のクロマトグラフイ留分から、標題の
アミド30ｇを得る；融点：182〜184゜。推定構造
はnmrおよび赤外スペクトルにより、および元素
分析により確認した。 IR（KBr）：1615、1675cm-1。 元素分析：C20H27NO4について、 計算値：C69.54；H7.88；N4.05 実測値：C69.22；H7.93；N3.97 例 ３ １−（３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２
−メチル−４−オキソ−８−プロピル−2H−
１−ベンゾピラン−２−イル）プロパン酸 乾燥トルエン100ml中の２，４−ジヒドロキシ
−３−プロピルアセトフエノン20.0ｇ（103ミリ
モル）およびメチルレブリネート15.5ｇ（134ミ
リモル）の混合物にピロリジン21.5ml（約260ミ
リモル）を注射器により加える。１時間撹拌した
後に、溶液を蒸気浴上で４時間加熱し、次いで冷
却する。トルエン溶液を水および2N NaOHで洗
浄する。塩基性溶液を酸性化し、ジエチルエーテ
ルで抽出し、次いで順に飽和重炭酸ナトリウムで
抽出する。塩基性水性抽出液を稀塩酸で中和し、
再度ジエチルエーテルで抽出する。乾燥後に、溶
液を減圧下に濃縮し、生成する油状物を結晶化さ
せ、標題の化合物を得る；融点：152〜153゜。 元素分析：C16H20O5について、 計算値：C65.74；H6.90 実測値：C65.24；H6.86 例 ４ メチル３−（３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキ
シ−２−メチル−４−オキソ−８−プロピル−
2H−１−ベンゾピラン−２−イル）プロパノ
エート 例３の標題の化合物（4.3ｇ；14.7ミリモル）、
トリメチルオルトホーメート６ml、および硫酸
1.4mlの混合物を室温で２時間撹拌する。反応混
合物を撹拌した氷／水上に注ぎ、次いで酢酸エチ
ルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、油状物に濃縮する。油状物
をシリカゲル上でクロマトグラフイにより精製
し、標題の化合物3.7ｇを結晶固体として得る；
融点：101.5〜102.5゜。推定構造はnmrおよび赤
外スペクトルにより確認した。 例 ５ ４−（３−ブロモプロポキシ）−２−ヒドロキシ
−３−プロピルアセトフエノン ジクロルメタン250ml中の２，４−ジヒドロキ
シ−３−プロピルアセトフエノン50.0ｇ（257ミ
リモル）、テトラブチルアンモニウム水素硫酸塩
87.4ｇ（257ミリモル）およびジブロモプロパン
52.2ml（約514ミリモル）の混合物に2N
NaOH225ml（450ミリモル）を加える。混合物を
次いで約30分間加熱還流し、冷却する。反応混合
物を減圧で濃縮した後に、残留物をジエチルエー
テルとすりまぜ、エーテル溶液を濾過し、次いで
濃縮乾燥させる。シリカゲル上のカラムクロマト
グラフイにより精製した後に、標題の化合物を単
離し、さらに確認することなく次の反応に使用す
る。 例 ６ メチル３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポキ
シ〕−３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オ
キソ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン
−２−イル｝プロパノエート 乾燥ジメチルホルムアミド30ml中の例４のエス
テル生成物1.9ｇ（6.2ミリモル）、例５の標題の
生成物2.2ｇ（6.8ミリモル）および無水炭酸カリ
ウム1.8ｇ（13ミリモル）の混合物を室温で16時
間撹拌する。無機塩を濾去し、ジメチルホルムア
ミドを減圧で蒸発させる。残留物を酢酸エチルに
溶解し、追加の無機塩を濾去する。濾液を蒸発さ
せ、残留物をシリカゲル上で溶出液として７％酢
酸エチル／トルエンを使用してクロマトグラフイ
処理し、標題の化合物2.5ｇを得る；融点：73〜
74.5゜。推定構造はnmrおよび赤外スペクトルに
より、および元素分析により確認した。 nmr（CDCl3）：δ（ppm）0.89（ｔ，Ｊ＝7.5
Hz，6H，プロピルCH3′s）；1.24（ｔ，Ｊ＝７
Hz，3H，エステルCH3）；1.35（ｓ，3H，２−メ
チルプロトン）；2.55（ｓ，3H，アセチル
CH3）；4.22（ｔ，Ｊ＝６Hz，4H，OCH2′s）；
6.42，6.53，7.54，7.71（一組のｄ芳香族） IR（CHCl3）：1625、1675、1730cm-1 元素分析：C31H40O8について、 計算値：C68.87；H7.46 実測値：C69.12；H7.44 例 ７ ３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−
３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−
８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−
イル）プロパン酸 水10ml中の水酸化リチウム0.5ｇ（19.5ミリモ
ル）の溶液をテトラヒドロフラン25mlおよびメタ
ノール20ml中の例６の標題の化合物2.2ｇ（3.9ミ
リモル）の溶液に加える。反応混合物を室温で３
時間撹拌した後に、溶剤を蒸発させ、残留物に水
を加える。少量のジエチルエーテルで抽出した後
に、水性相を稀塩酸で酸性にし、冷所で一夜にわ
たり放置する。固形物を濾取し、水で洗浄し、酢
酸エチル／ヘキサンから再結晶させ、標題の化合
物1.83ｇを得る；融点：80〜83゜。推定構造は
nmrおよび赤外スペクトルにより、および元素分
析により確認した。 nmr（CDCl3）：エステルCH3の消失（例６と比
較） IR（KBr）：1625、1675、1710、1730cm-1 元素分析：C31H38O8・H2Oについて、 計算値：C66.16；H7.40 実測値：C66.15；H7.44 例 ８ １−｛３−〔７−（３−ブロモプロポキシ）−３，
４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−８−
プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−イ
ル〕−１−オキソプロピル〕ピロリジン 標題の化合物（融点：103〜104゜）を例６の方
法により、例２のアミドピロリドン生成物および
１，３−ジブロモプロパンを原料物質として使用
して製造する。推定構造はnmrおよび赤外スペク
トルにより、および元素分析により確認した。 IR（CHCl3）：1625、1675cm-1 元素分析：C23H32BrNO4について、 計算値：C59.23；H6.92；N3.00 実測値：C59.44；H6.96；N2.84 例 ９ １−〔３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒド
ロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポキ
シ〕−３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オ
キソ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン
−２−イル）−１−オキソプロピル〕ピロリジ
ン 標題の化合物（融点：93〜94.5゜）を例６の方
法により、例８の標題化合物および２，４−ジヒ
ドロキシ−３−プロピルアセトフエノンを原料物
質として使用して製造する。推定構造はnmrおよ
び赤外スペクトルにより、および元素分析により
確認した。 IR（CHCl3）：1625、1675cm-1 元素分析：C34H45NO7について、 計算値：C70.44；H7.82；N2.42 実測値：C70.32；H7.78；N2.35 例 10 メチル３−（３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキ
シ−２−メチル−８−プロピル−2H−１−ベ
ンゾピラン−２−イル）プロパノエート 酢酸100mlおよびメタノール50ml中の例４のエ
ステル生成物4.1ｇ（13.4ミリモル）の溶液を
4psiおよび室温で触媒として炭素上パラジウムを
使用して21時間水素添加する。触媒を濾去し、濾
液を蒸発乾燥させる。残留物をシリカゲル上で溶
出液として20％酢酸エチル／ヘキサンを使用する
クロマトグラフイ処理し、標題の化合物1.8ｇを
油状物として得る。推定構造はnmrおよび赤外ス
ペクトルにより確認した。 nmr（CKCl3）：δ（ppm）0.94（ｔ，Ｊ＝７
Hz，3H，プロピルCH3）；1.23（ｓ，3H，２−メ
チルプロトン）；3.67（ｓ，3H，エステル
CH3）；6.28（ｄ，Ｊ＝８Hz，1H，芳香族）；
6.71（ｄ，Ｊ＝８Hz，1H，芳香族） IR（CHCl3）：1730cm-1 例 11 メチル３−〔７−（３−ブロモプロポキシ）−
３，４−ジヒドロ−２−メチル−８−プロピル
−2H−１−ベンゾピラン−２−イル〕プロパ
ノエート 塩化メチレン12ml中の例10からの標題化合物
1.7ｇ（5.51ミリモル）、１，３−ジブロモプロパ
ン1.1ml（11ミリモル）およびテトラブチルアン
モニウム水素硫酸塩1.9ｇ（11ミリモル）の溶液
に、2M水酸化ナトリウム溶液5.5mlを加える。反
応混合物を15分間加熱還流し、次いで冷却する。
有機層を分離採取し、ブラインで洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥させ
る。残留物をシリカゲル上で溶出液として10％酢
酸エチル／ヘキサンを使用してクロマトグラフイ
処理し、標題の化合物を1.8ｇの油状物として得
る。推定構造はnmrおよび赤外スペクトルにより
確認した。 nmr（CDCl3）：δ（ppm）4.02（ｔ，Ｊ＝６
Hz）にCH2Brシグナルの追加（例10と比較） IR（CHCl3）：1735cm-1 例 12 メチル３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポキ
シ〕−３，４−ジヒドロ−２−メチル−８−プ
ロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−イル｝
プロパノエート 標題の化合物（融点：53〜55゜）を例６の方法
により例11の生成物および２，４−ジヒドロキシ
−３−プロピルアセトフエノンを原料物質として
使用して製造する。推定構造はnmrおよび赤外ス
ペクトルにより、および元素分析により確認し
た。 IR（CHCl3）：1625、1730cm-1 元素分析：C31H42O7について、 計算値：C70.70；H8.04 実測値：C70.59；H8.10 例 13 ３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−
３，４−ジヒドロ−２−メチル−８−プロピル
−2H−１−ベンゾピラン−２−イル｝プロパ
ン酸 標題の化合物を例７の方法により例12の生成物
を原料物質として使用するが、但し酸性化した水
性層を酢酸エチルで抽出して製造する。有機層を
次いで水およびブラインで洗浄し、MgSO4上で
乾燥させ、濾過し、次いで蒸発乾燥させ、標題の
化合物を油状物として得る。推定構造はnmrおよ
び赤外スペクトルにより、および元素分析により
確認した。 IR（KBr）：1620、1705、1735cm-1 元素分析：C30H40O7について、 計算値：C70.29；H7.87 実測値：C69.93；H7.77 例 14 ３−（２−カルボキシ−３，４−ジヒドロ−７
−ヒドロキシ−４−オキソ−８−プロピル−
2H−１−ベンゾピラン−２−イル）プロパン
酸 標題の化合物を例１の方法により、α−ケトグ
ルタル酸を原料物質として使用して製造する。粗
生成物はさらに精製することなく使用する。α−
ケトグルタル酸の代りに、同族体、たとえば４−
ケトピンスリン酸（４−ketopinslicacid）を使用
して、標題の化合物の同族体を生成できる。 例 15 メチル３−（３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキ
シ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−８
−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−イ
ル）プロパノエート メタノール250mlおよびトリメチルオルトホー
メート25ml中の例14の粗生成物13ｇの溶液に、硫
酸５mlを加える。反応混合物を室温で12時間撹拌
し、氷／水混合物上に注ぎ入れ、次いで酢酸エチ
ルで抽出する。有機層を水、５％重炭酸ナトリウ
ム溶液、水およびブラインで順次洗浄し、
MgSO4上で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発乾燥
させる。残留物をシリカゲル上で溶出液として13
％酢酸エチル／ヘキサンを使用してクロマトグラ
フイ処理し、標題の化合物6.1ｇを得る。推定構
造はnmrおよび赤外スペクトルにより確認した。 nmr（CDCl3）：δ（ppm）0.99（ｔ，Ｊ＝６
Hz，3H，プロピルCH3）；3.64、3.71（１対の
ｓ，6H，エステルCH3′s）；6.45、7.56（１対の
d′s、芳香族） IR（CHCl3）：1685、1740cm-1 例 16 メチル３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポキ
シ〕−３，４−ジヒドロ−２−メトキシカルボ
ニル−４−オキソ−８−プロピル−2H−１−
ベンゾピラン−２−イル｝プロパノエート 標題の化合物を例２の方法により例11の生成物
を原料物質として使用して製造する。推定構造は
nmrおよび赤外スペクトルにより、および元素分
析により確認した；ｌが１または２である相当す
る化合物の同族体を代りに使用できる。 nmr（CDCl3）：δ（ppm）0.88、0.93（１対の
ｔ，6H、プロピルCH3′s）；2.56、（ｓ，3H、ア
セチルCH3）；3.61、3.68（１対のｓ，6H、エス
テルCH3′s）4.21（ｔ，Ｊ＝７Hz，4H，
OCH2′s）；6.39、6.55、7.53、7.66（１組の
d′s、芳香族） IR（CHCl3）：1630、1685、1740cm-1 元素分析：C32H40O10について、 計算値：C65.74；H6.90 実測値：C65.89；H6.87 例 17 ３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−
２−カルボキシ−３，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−
２−イル｝プロパン酸 標題の化合物（融点：76〜79゜）を例７の方法
により例16の生成物を原料物質として使用する
が、但し10当量の水酸化リチウムを用いて製造す
る。酸性化した水性層を酢酸エチルで抽出し、次
いで水およびブラインで洗浄し、次いでMgSO4
で乾燥し、濾過し、次に蒸発乾燥させ、標題の化
合物を得る。推定構造はnmrおよび赤外スペクト
ルにより、および元素分析により確認した。 nmr（CDCl3）：エステルCH3′sの消失（例16と比
較） IR（KBr）：1620、1680、1710〜1740cm-1 元素分析：C30H36O10・H2Oについて、 計算値：C62.71；H6.67 実測値：C62.85；H6.64 例 18 ３−（３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２
−メチル−４−オキソ−８−プロピル−2H−
１−ベンゾピラン−２−イル）プロパンアミド 乾燥テトラヒドロフラン50ml中の例３の標題の
生成物（1.0ｇ；3.4ミリモル）の０゜に冷却した
溶液に五塩化リン2.1ｇ（10.2ミリモル）を加え
る。混合物を30分間撹拌した後に、液体アンモニ
ア約２mlを加え、溶液を室温に加温し、さらに30
分間撹拌する。溶剤を蒸発させ、残留物を酢酸エ
チルに溶解する。有機層を飽和重炭酸ナトリウム
溶液、水およびブラインで順次洗浄し、MgSO4
上で乾燥し、濾過し、次いで濃縮乾燥させる。粗
生成物（融点：108〜115゜）はさらに精製しな
い。推定構造はnmrおよび赤外スペクトルにより
支持された。 IR（KBr）：1680cm-1 例 19 ３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−
３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−
８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−
イル｝プロパンアミド 標題の化合物（融点：77〜79゜）を例６の方法
により例18のアミド生成物を原料物質として使用
し、但し室温で16時間撹拌した後に反応混合物を
50゜で３時間さらに加熱することにより製造す
る。推定構造はnmrおよび赤外スペクトルによ
り、および元素分析により確認した。 IR（KBr）：1630、1675cm-1 元素分析：C30H39O7について、 計算値：C68.55；H7.48；N2.66 実測値：C68.62；H7.81；N2.49 例 20 ３−（３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−
Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−４−オキソ−８−プ
ロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−イル）
プロパンアミド −20°に冷却した乾燥ジメチルホルムアミド40
ml中の例３の標題生成物（1.0ｇ；3.4ミリモル）
の溶液にＮ−メチルモルホリン0.37ml（3.4ミリ
モル）を、次いでジメチルホルムアミド３ml中の
イソブチルクロルホーメート0.45ml（3.4ミリモ
ル）の溶液を加える。反応混合物を−30゜で約20
分間撹拌し、その後、ガス状ジメチルアミンを２
分間泡立てて通す。20分間撹拌した後に、混合物
を室温に加温し、さらに30分間撹拌する。溶剤を
蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和重
炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで順次洗
浄し、次いでMgSO4上で乾燥させる。濾過し、
溶剤を除去し、標題の化合物0.84ｇを得る；融
点：108〜110゜。推定構造はnmrおよび赤外スペ
クトルにより確認した。 nmr（CDCl3）：δ（ppm）0.97（ｔ，Ｊ＝７
Hz，3H、プロピルCH3）；1.39（ｓ，3H，２−メ
チルプロトン）；2.89、3.06（１対のｓ，6H，Ｎ
（CH3）2）；6.55、7.52（１組のd′s、芳香族） IR（KBr）：1625、1985cm-1 例 21 ３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフエノキシ）−プロポキシ〕−
３，４−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−
４−オキソ−８−プロピル−2H−１−ベンゾ
ピラン−２−イル｝プロパンアミド 標題の化合物（融点：126〜128゜）を例６の方
法により例20のアミド生成物を原料物質として使
用して製造する。推定構造はnmrおよび赤外スペ
クトルにより、および元素分析により確認した。 nmr（CDCl3）：アリールオキシプロポキシプロ
トンについての追加のシグナル（例20と比較） IR（KBr）：1635、1685cm-1 元素分析：C32H43NO7について、 計算値：C69.41；H7.83；N2.63 実測値：C69.06；H7.87；N2.51 例 22 ３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−
３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−
８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−
イル｝プロパン酸・１カリウム塩 メタノール25ml中の85％水酸化カリウム0.13ｇ
（1.9ミリモル）の溶液をメタノール26ml中の例７
の標題の化合物1.0ｇ（1.8ミリモル）の溶液に加
える。溶液をスルホン酸形カチオン交換樹脂で中
和し、濾過し、次いで蒸発乾燥させる。残留物を
ジエチルエーテルとすりまぜ、標題の化合物0.7
ｇを得る。推定構造は元素分析により確認した。 元素分析：C30H37O8K・3/2H2Oについて、 計算値：C60.89；H6.81；K6.61 実測値：C61.08；H6.71；K6.69 例 23 ３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−
３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−
８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−
イル｝プロパン酸・トリス（ヒドロキシエチ
ル）アンモニウム塩 メタノール25ml中の例７の標題の化合物0.8ｇ
（1.5ミリモル）の溶液にトリエタノールアミン
0.2ml（1.5ミリモル）を加える。溶剤を蒸発さ
せ、残留物をエーテルとすりまぜ、固形物を得
る。エーテル／ヘキサンから再結晶し、標題の化
合物0.6ｇを得る；融点：84〜85゜。推定構造は
nmrおよび赤外スペクトルにより、および元素分
析により確認した。 IR（（CHCl3）：1620、1670、1700、1740cm-1 元素分析：C36H53O11Nについて、 計算値：C63.98；H7.91；N2.07 実測値：C63.86；H8.01；N1.98 例 24 ３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−
３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−
８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−
イル｝プロパン酸・５−アミノ−５−カルボキ
シペンタンアンモニウム塩 標題の化合物（融点：125〜127゜）を例23の方
法により例７の標題の化合物0.98ｇ（1.8ミリモ
ル）およびDL−リジン0.24ｇ（1.6ミリモル）を
原料物質として使用して製造する。推定構造は
nmrおよび赤外スペクトルにより、および元素分
析により確認した。 IR（KBr）：1635、1685cm-1 元素分析：C36H52O10・1/2H2Oについて、 計算値：C66.42；H7.84；N4.11 実測値：C63.43；H7.79；N4.09 例 25 メチル４−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポキ
シ〕−３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オ
キソ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン
−２−イル｝ブタノエート 標題の化合物を例１および６の方法によりメチ
ル５−オキソヘキサノエートを原料物質として使
用して製造する。推定構造はnmrおよび赤外スペ
クトルにより、および元素分析により確認した。 IR（CHCl3）：1625、1675、1730cm-1 元素分析：C32H42O8について、 計算値：C69.29；H7.63 実測値：C68.80；H7.72 例 26 ４−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−
３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−
８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−
イル｝ブタン酸 標題の化合物（融点：106〜108゜）を例７の方
法により例25の標題化合物を原料物質として使用
して製造する。推定構造はnmrおよび赤外スペク
トルにより、および元素分析により確認した。 IR（CHCl3）：1625、1675、1710、1750cm-1 元素分析：C31H42O8について、 計算値：C68.87；H7.46 実測値：C68.68；H7.79 例 27 エチル３−（３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキ
シ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−
２−イル）プロパノエート 酢酸40ml中のエチル３−（４−オキソ−７−フ
エニルメトキシ−８−プロピル−4H−１−ベン
ゾピラン−２−イル）−２−プロパノエノート2.0
ｇ（5.1ミリモル）の溶液を50psiおよび70゜で、
５％炭素上パラジウム触媒上で水素添加する。触
媒を濾去し、濾液を蒸発乾燥させ、標題の化合物
1.3ｇを油状物として得る。推定構造はnmrおよ
び赤外スペクトルにより支持された。 nmr（CDCl3）：δ（ppm）0.95（ｔ，Ｊ＝７
Hz，3H、プロピルCH3）；1.27（ｔ，Ｊ＝７Hz，
3H、エステルCH3）；3.9（m.1H，２−プロト
ン）；4.13（ｑ，Ｊ＝７Hz，2H、エステル
CH2）；6.29、6.69（１対のｄ、芳香族） IR（CHCl3）：1725cm-1 例 28 エチル３−〔７−（３−ブロモプロポキシ）−
３，４−ジヒドロ−８−プロピル−2H−１−
ベンゾピラン−２−イル〕プロパノエート 標題の化合物を例11の方法により例27の生成物
を原料物質として使用して製造する。推定構造は
nmrおよび赤外スペクトルにより支持された。 nmr（CDCl3）：δ（ppm）3.59（ｔ，Ｊ＝７
Hz，2H，CH2Br）を含む追加のシグナル（例27
と比較） IR（CHCl3）：1725cm-1 例 29 エチル３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポキ
シ〕−３，４−ジヒドロ−８−プロピル−2H−
１−ベンゾピラン−２−イル｝プロパノエート 標題の化合物（融点：68〜70゜）を例６の方法
により例28の生成物を原料物質として使用して製
造する。推定構造はnmrおよび赤外スペクトルに
より、および元素分析により確認した。 nmr（CDCl3）：δ（ppm）0.89（ｔ，Ｊ＝７
Hz，6H，プロピルCH3′s）；1.25（ｔ，Ｊ＝７
Hz，3H，エステルCH3）；2.27（ｔ，Ｊ＝6H，
2H，CH2CH2，CH2）；2.54（ｓ，3H、アセチル
CH3）；3.9（ｍ，1H，２−プロトン）；6.39、
6.42、6.78、7.54（１組のd′s、芳香族） IR（CHCl3）：1625、1725cm-1 元素分析：C31H42O7について、 計算値：C70.70；H8.04 実測値：C70.57；H8.09 例 30 ３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−
３，４−ジヒドロ−８−プロピル−2H−１−
ベンゾピラン−２−イル｝プロパン酸 標題の化合物（融点：109〜110゜）を例７の方
法により例29の生成物を原料物質として使用して
製造する。推定構造はnmrおよび赤外スペクトル
により、および元素分析により確認した。 nmr（CDCl3）：エステルプロトンの消失（例29
と比較） IR（KBr）1635、1705cm-1 元素分析：C29H38O7について、 計算値：C69.86；H7.68 実測値：C69.83；H7.68 例 31 エチル３−〔３，４−ジヒドロ−７−（２−オキ
シラニルメトキシ）−８−プロピル−2H−１−
ベンゾピラン−２−イル〕プロパノエート 標題の化合物を例11の方法により例27の生成物
3.0ｇ（10.3ミリモル）およびエピブロモヒドリ
ン１，３ml（15ミリモル）を原料物質として使用
して製造する。推定構造はnmrおよび赤外スペク
トルにより支持された。 IR（CHCl3）：1725cm-1 例 32 エチル３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフエノキシ）−２−ヒ
ドロキシプロポキシ〕−３，４−ジヒドロ−８
−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−イ
ル｝プロパノエート 乾燥ジメチルホルムアミド30ml中の例31の標題
化合物2.9ｇ（8.3ミリモル）および２，４−ジヒ
ドロキシ−３−プロピルアセトフエノン2.4ｇ
（12.5ミリモル）の溶液にトリトンB2滴を加え
る。反応混合物を110〜120゜に48時間加熱し、次
いで冷却し、蒸発乾燥する。粗生成物をシリカゲ
ル上で溶出液として20％アセトン／ヘキサンを使
用してクロマトグラフイ処理し、生成物1.6ｇを
油状物として得る。推定構造はnmrおよび赤外ス
ペクトルにより支持された。 nmr（CHCl3）：δ（ppm）0.91、0.93（１対の
ｔ，6H、プロピルCH3′s）；1.25（ｔ，Ｊ＝７
Hz，3H、エステルCH3）；2.56（ｓ，３Hz、アセ
チルCH3）；3.90（ｍ，1H，CHOH）；4.12
（ｄ，Ｊ＝７Hz，4H，OCH2′s）；6.40、6.43、
6.80、7.56（１組のd′s、芳香族） IR（CHCl3）：1625、1725cm-1 例 33 ３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフエノキシ）−２−ヒドロキ
シプロポキシ〕−３，４−ジヒドロ−８−プロ
ピル−2H−１−ベンゾピラン−２−イル｝プ
ロパン酸 標題の化合物を例７の方法により例32のエステ
ル生成物を原料物質として使用して製造する。推
定構造はnmrおよび赤外スペクトルにより、およ
び元素分析により確認した。 nmr（CDCl3）：エステルプロトンの消失（例32
と比較） IR（CHCl3）：1625、1705cm-1 元素分析：C29H38O8について、 計算値：C67.68；H7.44 実測値：C67.03；H7.39 例 34 メチル７−ヒドロキシ−４−オキソ−８−プロ
ピル−4H−１−ベンゾピラン−２−オエート 乾燥ジメチルホルムアミド１中の２，４−ジ
ヒドロキシ−３−プロピルアセトフエノン99.7ｇ
（0.513モル）およびジメチルオキザレート72.7ｇ
（0.77モル）の溶液にナトリウムメトキシド97ｇ
（1.8ミリモル）を少しづつ加える。４時間撹拌し
た後に、酢酸1.8を加え、撹拌を４日間続け
る。反応混合物を蒸気浴中で４時間加熱し、蒸発
乾燥させる。残留物に水を加え、混合物を加熱沸
とうさせる。固形物を濾取し、エタノールから再
結晶し、標題の化合物89.8ｇを生成する；融点：
222〜224゜。推定構造はnmrおよび赤外スペクト
ルにより支持された。 IR（KBr）：1650、1745cm-1 例 35 メチル７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−
４−オキソ−８−プロピル−4H−１−ベンゾ
ピラン−２−オエート 標題の化合物を例６の方法により例34の生成物
を原料物質として使用して製造する。推定構造は
nmrおよび赤外スペクトルにより確認した。 nmr（CDCl3）：δ（ppm）0.89、0.93（１対の
ｔ，6H、プロピルCH3′s）；2.55（ｓ，3H、ア
セチルCH3）；2.62、2.88（１対のｔ，４，
OCH2′s）；6.98（ｓ，1H Ｃ＝CH）；6.42、
7.00、7.54、8.00（１組のd′s、芳香族） IR（CHCl3）：1650、1745cm-1 例 36 メチル７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−
３，４−ジヒドロ−８−プロピル−2H−１−
ベンゾピラン−２−オエート 標題の化合物を例27の方法により例35の生成物
30.7ｇ（61.9ミリモル）を原料物質として使用し
て製造する。推定構造はnmrおよび赤外スペクト
ルにより支持される。 nmr（CDCl3）：アルケニルプロトンの消失；δ
（ppm）4.41（ｔ，Ｊ＝５Hz）に２−プロトンの
付加（例35と比較） IR（CHCl3）：1610、1620、1730、1750cm-1 例 37 ７−｛３−〔３−ヒドロキシ−４−（１−ヒドロ
キシエチル）−２−プロピルフエノキシ〕プロ
ポキシ｝−３，４−ジヒドロ−８−プロピル−
2H−１−ベンゾピラン−２−イルメタノール テトラヒドロフラン500ml中のリチウムホウ素
水素化物2.8ｇ（0.13モル）の溶液をテトラヒド
ロフラン200ml中の例36の標題化合物25.0ｇ
（51.6ミリモル）の溶液に加える。反応混合物を
室温で２時間撹拌し、次いで１時間加熱還流す
る。混合物を冷却した後に、過剰のホウ素水素化
物反応剤を水の添加し、次いで少量の稀塩酸を加
えて分解する。反応混合物を酢酸エチルで稀釈
し、重炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで
順次洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、次い
で蒸発乾燥する。残留物をシリカゲル上で溶出液
として40％酢酸エチル／ヘキサンを使用してクロ
マトグラフイ処理し、標題の化合物16.5ｇを油状
物として得る。推定構造はnmrおよび赤外スペク
トルにより支持された。 nmr（CDCl3）：エスチルCH3の消失；アセチル
CH3のδ（ppm）1.55（ｄ，Ｊ＝７Hz）への変
化；4.96（ｑ，Ｊ＝６Hz，1H、メチル−CHO
−）に追加のシグナル（例36と比較） IR（CHCl3）：1600と1800cm-1の間にカルボニル
帯は現われない。 例 38 ７−｛３−〔４−（１−ヒドロキシエチル）−３−
（フエニルメトキシ）−２−プロピルフエノキ
シ〕プロポキシ｝−３，４−ジヒドロ−８−プ
ロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−イルメ
タノール 標題の化合物を例11の一般方法により例37の生
成物およびベンジルクロリドを原料物質として使
用して製造する。推定構造はnmrおよび赤外スペ
クトルにより支持された。 IR（CHCl3）：1600と1800cm-1との間にカルボニ
ル帯は現われない nmr（CDCl3）：追加の芳香族プロトン（例37と
比較） 例 39 ７−｛３−〔４−アセチル−３−（フエニルメト
キシ）−２−プロピルフエノキシ〕プロポキ
シ｝−３，４−ジヒドロ−８−プロピル−2H−
１−ベンゾピラン−２−イルメタノール 塩化メチレン150ml中の例38の標題化合物8.9ｇ
（16.2ミリモル）の溶液に二酸化マンガン18ｇ
（162ミリモル）を加える。反応混合物を室温で12
時間撹拌し、次いで濾過する。溶剤を除去する
と、標題の化合物6.9ｇが得られる；融点：83〜
85゜。推定構造はnmrおよび赤外スペクトルによ
り支持された。 IR（CHCl3）：1665cm-1 nmr（CDCl3）：δ（ppm）2.55（ｓ，3H）にア
セチルCH3が再現する（例36、37、38と比較） 例 40 ７−｛３−〔４−アセチル−３−（フエニルメト
キシ）−２−プロピルフエノキシ〕プロポキ
シ｝−３，４−ジヒドロ−８−プロピル−2H−
１−ベンゾピラン−２−カルボキシアルデヒド 塩化メチレン30ml中のオキザリルクロリド1.2
ml（13.3ミリモル）の溶液を−70゜に冷却し、塩
化メチレン９ml中のジメチルスルホキシド1.9ml
（26.6ミリモル）の溶液を加える。混合物を５分
間撹拌し、次いで塩化メチレン20ml中の例39の標
題の化合物6.6ｇ（12.1ミリモル）の溶液を加え
る。さらに15分間撹拌した後、トリエチルアミン
8.5ml（60.5ミリモル）を加え、混合物を−70゜
で５分間を撹拌し、室温まで加温する。水を加
え、層を分離させる。有機層を稀塩酸、５％重炭
酸ナトリウム溶液、水およびブラインで順次洗浄
し、MgSO4上で乾燥させ、次いで濾過する。溶
剤を除去し、標題の化合物6.44ｇを黄色油状物と
して得る。推定構造はnmrおよび赤外スペクトル
により支持された。 nmr（CDCl3）：δ（ppm）9.76（ｓ，1H，
CHO） IR（CHCl3）：1665，1735cm-1 例 41 ３−〔７−｛３−（４−アセチル−３−（フエニル
メトキシ）−２−プロピルフエノキシ〕プロポ
キシ｝−３，４−ジヒドロ−８−プロピル−2H
−１−ベンゾピラン−２−イル〕−２（Ｅおよ
びＺ）−プロペンニトリル ベンゼン150ml中の例40の標題の化合物6.35ｇ
（11.7ミリモル）の溶液にシアノメチレントリフ
エニルホスホラン4.04ｇ（13.5ミリモル）を加え
る。反応混合物を12時間室温で撹拌し、次いで蒸
発乾燥させる。残留物をシリカゲル上で溶出液と
して20％酢酸エチル／ヘキサンを使用してクロマ
トグラフイ処理し、シス異性体1.3ｇ、トランス
異性体0.8ｇおよび53：47シス／トランス混合物
1.1ｇを得る。推定構造はnmrおよび赤外スペク
トルにより支持された。 nmr（CDCl3）（シス異性体）：δ（ppm）5.44 （dd，J1＝11Hz，J2＝1.5Hz，1H，CHCN） （トランス異性体）：δ（ppm）5.69
（dd，J1＝16Hz，J2＝３Hz 1H，
CHCN）；6.77（dd，J1＝16Hz，J3＝４
Hz，1H，HC＝Ｃ−CN） IR（CHCl3）（シス異性体）：1665，2210cm-1 （トランス異性体）：1665，2230cm-1 例 42 ３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２プロピルフエノキシ）プロポキシ〕３，
４−ジヒドロ−８−プロピル−2H−１−ベン
ゾピラン−２−イル｝−２（Ｚ）−プロペンニト
リル −78゜に冷却した塩化メチレン70ml中の例41の
シス異性体生成物1.4ｇ（2.4ミリモル）に塩化メ
チレン中の三塩化ホウ素の1M溶液9.7ml（9.6ミ
リモル）を加える。添加完了後に、反応混合物を
氷／水混合物上に注ぎ、次いで追加の塩化メチレ
ンを加える。有機層を水およびブラインで洗浄
し、MgSO4上で乾燥させ、次いで濾過する。溶
剤を除去し、標題の化合物1.113ｇを油状物とし
て得る。推定構造はnmrおよび赤外スペクトルに
より支持された。 nmr（CDCl3）：δ（ppm）5.46（dd，J1＝11
Hz，1H，CHCN）；6.67（dd，J1＝11Hz，J3＝
3.5Hz，1H，HC＝Ｃ−CN）；エステルプロトン
の消失（例41と比較） IR（CHCl3）：1625，2230cm-1 例 43 ３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−
３，４−ジヒドロ−８−プロピル−2H−１−
ベンゾピラン−２−イル｝プロパンニトリル 酢酸エチル27mlおよび酢酸３ml中の例42の標題
の化合物1.6ｇ（3.4ミリモル）の溶液を大気圧お
よび室温で10％炭素上パラジウム触媒を使用して
水素添加する。触媒を濾去し、濾液を蒸発乾燥さ
せる。残留物をシリカゲル上で溶出液として20％
酢酸エチル／ヘキサンを使用してクロマトグラフ
イ処理して、標題の化合物1.3ｇを得る；融点：
89〜89.5゜。推定構造はnmrおよび赤外スペクト
ルにより、および元素分析により確認した。 nmr（CDCl3）：アルケニルプロトンの消失（例
41と比較） IR（CHCl3）：1625，2250cm-1 元素分析：C29H37O5Nについて、 計算値：C72.62；H7.78；N2.92 実測値：C72.92；H7.79；N2.85 例 44 メチル３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポキ
シ〕−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−８−プ
ロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−イル｝
プロパノエート エタノール20mlおよびテトラヒドロフラン20ml
中のメチル３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−
ヒドロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポキ
シ〕４−オキソ−８−プロピル−3H−１−ベン
ゾピラン−２−イル｝プロパノエート1.9ｇ（3.6
ミリモル）の溶液を室温および2psiでラネーニツ
ケル触媒を使用して水素添加する。反応混合物を
濾過し、蒸発乾燥させる。粗生成物をシリカゲル
上で溶出液として４％アセトン／トルエンを使用
するクロマトグラフイ処理し、標題の化合物0.9
ｇを得る；融点101〜101.5゜。推定構造はnmrお
よび赤外スペクトルにより、および元素分析によ
り確認した。 IR（CHCl3）：1625，1675，1730cm-1 元素分析：C30H38O8について、 計算値：C68.42；H7.27 実測値：C68.30；H7.22 例 45 メチル３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポキ
シ〕−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−８
−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−イ
ル｝プロパノエート 例44の別のクロマトグラフイ留分から標題のア
ルコール化合物1.0ｇを得る；融点：125〜125.5
゜。推定構造はnmrおよび赤外スペクトルによ
り、および元素分析により確認した。 IR（CHCl3）：1630，1735cm-1 元素分析：C30H40O8について、 計算値：C68.16；H7.63 実測値：C68.21；H7.60 例 46 ３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−
３，４−ジヒドロ−４−オキソ−８−プロピル
−2H−１−ベンゾピラン−２−イル｝プロパ
ン酸 標題の化合物（融点：149〜150゜）を例７の方
法により例44のケトン生成物を原料物質として使
用して製造する。推定構造はnmrおよび赤外スペ
クトルにより、および元素分析により確認した。 IR（KBr）：1635，1665，1725cm-1 元素分析：C29H36O8について、 計算値：C67.95；H7.07 実測値：C67.73；H7.05 例 47 メチル３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポキ
シ〕−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−
２−イル｝プロパノエート 塩化メチレン５ml中のメタンスルホニルクロリ
ド0.2ｇ（2.4ミリモル）の溶液を塩化メチレン20
ml中のトリエチルアミン0.7ml（５ミリモル）お
よび例45のヒドロキシ化合物1.0ｇ（2.0ミリモ
ル）の冷却した（−20゜）溶液に滴下して加え
る。反応混合物を−５゜で16時間冷却し、次いで
氷上に注ぎ入れ、ジエチルエーテルで抽出する。
有機層を2M塩酸、10％重炭酸ナトリウム溶液お
よび水で順次洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、次
いで濾過する。溶剤を除去し、標題の化合物0.6
ｇを油状物として得る。推定構造はnmrおよび赤
外スペクトルにより確認した。 nmr（CDCl3）：δ（ppm）3.64（ｓ，3H、エス
テルCH3）；4.8（ｍ，1H，２−プロトン）；5.5
（dd，J1＝10Hz，1H，３−プロトン）；6.75
（dd，J1＝10Hz，1H，４−プロトン） IR（CHCl3）：1605，1625，1745cm-1。 例 48 ３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−
８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−
イル｝プロパン酸 標題の化合物（融点：60〜62゜）を例７の方法
により例47の生成物を原料物質として使用して製
造する。推定構造はnmrおよび赤外スペクトルに
より、および元素分析により確認した。 nmr（CDCl3）：δ（ppm）5.58（dd，J1＝10
Hz，J2＝３Hz，1H，３−プロトン）；6.37
（dd，J1＝10Hz，J3＝1.5Hz，1H，４−プロト
ン）；エステルCH3の消失 IR（KBr）：1605，1625，1725，1730cm-1 元素分析：C29H36O7について、 計算値：C70.14；H7.31 実測値：C69.94；H7.11 例 49 ３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２−メチ
ル−４−オキソ−８−プロピル−2H−２−ベ
ンゾピラン−２−カルボキシアルデヒド ピロリジン15.5mlを含有するトルエン125ml中
の２，４−ジヒドロキシ−３−プロピル−アセト
フエノン30.0ｇの溶液をデイーン−スタークトラ
ツプにより水を除去して加熱還流する。ピルブア
ルデヒドジメチルアセタール29.2mlを冷却した
（約０゜）溶液に加えた後に、混合物をさらに水
を除去しながら加熱還流する。５時間後に、ピロ
リジン5.2mlをさらに加え、混合物をさらに18時
間還流する。反応混合物を冷却し、濃縮し、次い
で酢酸エチル中に取り入れる。生成する溶液を
水、1N塩酸およびブラインで順次洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮
乾燥する。残留物を酢酸エチル／ヘキサンに溶解
し、シリカゲルに通して濾過し、濃縮して得られ
た油状物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフ
イにより精製する。標題の化合物の中間体アセタ
ール誘導体を黄色固形物として得る（13.7ｇ）。
この生成物はさらに精製することなく標題の化合
物の製造に使用する。〔分析的な純粋な試料（融
点：146〜148゜）は酢酸エチル／ヘキサンから再
結晶させる。10％硫酸10mlを含有する酢酸20ml中
の中間体アセタール化合物2.0ｇの溶液を80゜で
３時間加熱する。混合物を酢酸エチル中に取り、
水、重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗
浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾
過し、次に濃縮する。油状物として得られた
（1.7ｇ）標題の化合物はさらに精製することなく
次の反応に使用する。推定構造はnmrおよび赤外
スペクトルにより支持された。 nmr（CDCl3）：δ（ppm）0.99、1.55、2.70
（ｔ，m.t.7H，プロピルプロトン）；1.53（ｓ，
3H，メチル）；2.88（ｑ，2H，環CH2）；6.52，
7.62（１対のｄ、芳香族）；9.60（ｓ，1H，
CHO） IR（CHCl3）：1740，1675cm-1 例 50 2R−（３，4S−ジメチル−5R−フエニル−2S
−オキザゾリジニル）−３，４−ジヒドロ−７
−ヒドロキシ−２−メチル−８−プロピル−
2H−１−ベンゾピラン−４−オン ベンゼン150ml中の例49の標題化合物20.0ｇお
よび過剰量の１−エフエドリンの溶液をデイーン
−スタークトラツプにより水を除去しながら加熱
還流する。４時間還流した後に、溶液をシリカゲ
ルに通して濾過し、50容量％酢酸エチル／ヘキサ
ンで洗浄し、減圧下に濃縮乾燥する。シリカゲル
上で酢酸エチル／ヘキサンを使用するカラムクロ
マトグラフイを行ない、極性の最小の化合物を得
るために再循環した後に、標題の化合物1.1ｇを
得る；融点：196〜197゜。構造決定はＸ線結晶学
により確認した。 〔α〕D＝−2.1゜（アセトン中1.029％）。 例 51 2S−（３，4R−ジメチル−5S−フエニル−2R
−オキサゾリジニル）−３，４−ジヒドロ−７
−ヒドロキシ−２−メチル−８−プロピル−
2H−１−ベンゾピラン−４−オン 標題の化合物〔4.85ｇ；融点：196〜198゜〕を
例50の方法により例49の標題化合物17ｇおよび過
剰量のｄ−エフエドリンを用いて製造する。標題
化合物の旋光性は例50の標題化合物とは反対を示
した。 〔α〕D＝＋1.6゜（アセトン中1.014％）。 例 52 ３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２−メチ
ル−４−オキソ−８−プロピル−2H−１−ベ
ンゾピラン−2R−カルボキシアルデヒド メタノール150mlに溶解した例50の標題の化合
物4.1ｇにドーベツクス（Dowex）−50（H+形）
12ｇおよび水50mlを加える。50゜で2.5時間後
に、混合物を濾過し、濾液を減圧で濃縮して標題
化合物1.2ｇを得る。回収した交換樹脂を90％水
性メタノール100mlに懸濁し、ドーベツクス−50
をさらに４ｇ加え、60゜で３時間加熱し、濾過
し、次いで濃縮乾燥することにより生成物の第２
次収穫を得る。全部で2.4ｇのアルデヒド生成物
が得られる。この（Ｒ）−アルデヒドはさらに精
製することなく次の反応に使用する。 例 53 ３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２−メチ
ル−４−オキソ−８−プロピル−2H−１−ベ
ンゾピラン−2S−カルボキシアルデヒド 標題の化合物（3.05ｇ）を例52の方法により例
51の標題の化合物5.0ｇを使用して製造する。こ
の（Ｓ）−アルデヒドはさらに精製することなく
次の反応に使用する。 例 54 エチル３−（３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキ
シ−2R−メチル−４−オキソ−８−プロピル
−2H−１−ベンゾピラン−２−イル）−２
（Ｚ）−プロペノエート 例52の（Ｒ）−アルデヒド生成物1.2ｇおよび
（カルボエトキシメチレン）トリフエニルホスホ
ラン1.8ｇの溶液を約７時間放置する。溶液をシ
リカゲルに通して濾過し、濾液を濃縮乾燥する。
残留物を次いでシリカゲル上で溶出液として18％
酢酸エチル／ヘキサンを用いてクロマトグラフイ
処理する。初期クロマトグラフイ留分から標題の
化合物（すなわちシス異性体）が得られる；融
点：104〜106゜。 例 55 エチル３−（３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキ
シ−2R−メチル−４−オキソ−８−プロピル
−2H−１−ベンゾピラン−２−イル）−２
（Ｅ）−プロペノエート 例54の後期クロマトグラフイ留分からトランス
異性体を得る；融点：111.5〜112.5゜。推定構造
はnmrスペクトル、旋光度および元素分析により
支持された。 nmr（CDCl3）：δ（ppm）6.00（ｄ，Ｊ＝16
Hz），6.93（ｄ，Ｊ＝16Hz）にアルケニルプロト
ン〔α〕D＝＋129.0゜（CHCl3中0.903％） 元素分析：C18H22O5・1/2H2Oについて、 計算値：C66.96；H7.02 実測値：C67.08；H6.95 例 56 エチル３−（３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキ
シ−2S−メチル−４−オキソ−８−プロピル
−2H−１−ベンゾピラン−２−イル）−２
（Ｚ）−プロペノエート 標題の化合物（すなわち、シス異性体；融点：
109〜110゜）を例54の方法により例53の（Ｓ）−
アルデヒド生成物3.05ｇおよびホスホラン反応剤
4.7ｇを使用して製造する。推定構造は旋光度お
よび元素分析により支持された。 〔α〕D＝−185.8゜（CHCl3中0.771％） 例 57 エチル３−（３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキ
シ−2S−メチル−４−オキソ−８−プロピル
−2H−１−ベンゾピラン−２−イル）−２
（Ｅ）−プロペノエート 例56の後期クロマトグラフイ留分からトランス
異性体を得る；融点：110.5〜111.5゜。推定構造
は旋光度および元素分析により支持された。 〔α〕D＝−125.7゜（CHCl3中1.015％） 元素分析：C18H22O5について、 計算値：C67.91；H6.97 実測値：C67.67；H6.98 例 58 エチル３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポキ
シ〕−３，４−ジヒドロ−2R−メチル−４−オ
キソ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン
−２−イル｝−２（Ｅ）プロペノエート ジメチルホルムアミド30ml中の例55の標題の化
合物1.1ｇ、例５の標題の化合物1.0ｇおよび粉末
炭酸カリウム0.91ｇの混合物を室温で一夜にわた
り撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで稀釈し、
濾過し、濾液を塩化アンモニウム溶液およびブラ
インで順次洗浄し、濾過し、次いで減圧で濃縮し
て油状物を得る。シリカゲル上で７％酢酸エチ
ル／トルエンを用いてカラムクロマトグラフイを
行ない標題の化合物1.2ｇを得る；融点：135.5〜
136.5゜。推定構造は旋光度および元素分析によ
り支持された。 〔α〕D＝＋91.8゜（CHCl3中で1.000％） 元素分析：C32H40O8について、 計算値：C69.54；H7.30 実測値：C69.32；H7.25 例 59 エチル３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポキ
シ〕−３，４−ジヒドロ−2S−メチル−４−オ
キソ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン
−２−イル｝−２（Ｅ）プロペノエート 標題の化合物（融点：134〜135゜）を例58の方
法により例57の標題の化合物を使用して製造す
る。推定構造は旋光度および元素分析により支持
された。 〔α〕D＝−87.3゜（CHCl3中1.002％） 元素分析：C32H40O8について、 計算値：C69.54；H7.30 実測値：C69.37；H6.96 例 60 ３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−
３，４−ジヒドロ−2R−メチル−４−オキソ
−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２
−イル｝−２（Ｅ）−プロペン酸 標題の化合物（融点：179.5〜181゜）を例７の
一般方法を用いるが、初めに生成した固形物をシ
リカゲル上でカラムクロマトグラフイ（溶出液と
して85：15：１トルエン／酢酸エチル／酢酸を使
用する）により精製して、例58のエステル生成物
1.05ｇから製造し、純粋な固形物0.67ｇを得る。
推定構造は旋光度および元素分析により支持され
た。 〔α〕D＝＋93.3゜（CHCl3中1.001％） 元素分析：C30H36O8について、 計算値：C68.68；H6.92 実測値：C68.62；H6.76 例 61 ３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−
３，４−ジヒドロ−2S−メチル−４−オキソ
−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２
−イル｝−２（Ｅ）−プロペン酸 標題の化合物（融点：179〜181゜）を例60の方
法により例59のエステル生成物1.1ｇを使用して
製造する。推定構造は旋光度および元素分析によ
り支持された。 〔α〕D＝−90.8゜（CHCl3中1.002％） 元素分析：C30H36O8について、 計算値：C68.68；H6.92 実測値：C68.60；H6.79 例 62 エチル３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポキ
シ〕−３，４−ジヒドロ−2S−メチル−４−オ
キソ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン
−２−イル｝−２（Ｚ）−プロペノエート 標題の化合物（融点：98〜99゜）を例58の方法
により例56の標題化合物を使用して製造する。推
定構造は旋光度および元素分析により支持され
た。 〔α〕D＝−118.8゜（CHCl3中1.013％） 元素分析：C32H40O8について、 計算値：C69.54；H7.30 実測値：C69.63；H7.30 例 62 Ｎ−〔３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒド
ロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポキ
シ〕−３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オ
キソ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン
−２−イル｝プロパノイル〕−Ｌ−プロリンメ
チルエステル 標題の化合物を例20および21の方法によりジメ
チルアミンの代りにＬ−プロリンメチルエステル
を使用して製造する。推定構造はnmrスペクトル
により、および元素分析により確認した。 nmr（CDCl3）：δ（ppm）1.35（ｓ，3H，２−
メチルプロトン）；2.55（ｓ，3H，アセチル
CH3）；3.71（ｓ，3H，エステルCH3）；6.42，
6.55，7.56，7.72（１組のｄ，芳香族） 元素分析：C36H47NO9について、 計算値：C67.80；H7.43；N2.20 実測値：C67.68；H7.70；N2.15 例 64 Ｎ−〔３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒド
ロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポキ
シ〕−３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オ
キソ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン
−２−イル｝−プロパノイル〕−Ｌ−プロリン 標題の化合物を例７の方法によるが、水酸化リ
チウムの代りに水酸化ナトリウムを用い、例63の
標題化合物を使用して製造する。推定構造は元素
分析により確認した。 元素分析：C35H45NO9・H2Oについて、 計算値：C65.55；H7.38；N2.18 実測値：C65.76；H7.44；N1.89 例 65 Ｎ−〔３−｛７−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−
３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−
８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−
イル｝プロパノイル〕サルコシンエチルエステ
ル 標題の化合物（融点：101〜102゜）を例20およ
び21の方法により、ジメチルアミンの代りにサル
コシンエチルエステルを使用して製造する。推定
構造はnmrスペクトルにより、および元素分析に
より確認した。 nmr（CDCl3）：δ（ppm）2.15（ｓ，3H，Ｎ−
CH3）；2.55（ｓ，3H、アセチルCH3）；3.07
（ｓ，2H，Ｎ−CH2−CO）；6.50（重復するｄ，
芳香族）；7.57，7.72（１対のｄ，芳香族） 元素分析：C34H47NO9について、 計算値：C67.18；H7.57；N2.24 実測値：C67.12；H7.55；N2.19 例 66 Ｎ−〔３−｛７−（３−（４−アセチル−３−ヒド
ロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポキ
シ〕−３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オ
キソ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン
−２−イル｝プロパノイル〕サルコシン 標題の化合物を例７の方法により例65の標題生
成物を使用して製造する。推定構造は元素分析に
より支持される。 元素分析：C33H43NO9・1/2H2Oについて、 計算値：C65.33；H7.31；N2.31 実測値：C65.10；H7.40；N1.98 例 67 メチル７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−８
−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−オ
エート 標題の化合物（融点：51〜53゜）を例34の標題
生成物（6.6ｇ；25ミリモル）から、例27の一般
方法を使用するがクロマトグラフイ溶出液として
15％酢酸エチル−ヘキサンを用いて製造する。推
定構造はnmr、赤外および紫外スペクトルによ
り、および元素分析により支持された。 nmr（CDCl3）：δ（ppm）0.95（ｔ，3H，プロ
ピルCH3）；3.77（ｓ，3H，エステルCH3）；4.75
（ｔ，1H，２−プロトン）；6.33，6.72（１対の
d′s，芳香族） IR（CHCl3）：1740，1760cm-1 UV（メタノール）：λnax284nm（ε1830） 元素分析：C14H18O4について、 計算値：C67.18；H7.25 実測値：C67.10；H7.42 例 68 メチル７−フエニルメトキシ−３，４−ジヒド
ロ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−
２−オエート 標題の化合物を例６の一般的方法により例67の
標題生成物（5.25ｇ；21ミリモル）およびベンジ
ルブロミドから油状物として製造する。推定構造
はnmr、赤外および紫外スペクトルにより、およ
び元素分析により支持された。 nmr（CDCl3）：δ（ppm）5.03，7.38にベンジル
プロトンについて追加のシグナル（例67と比較） IR（CHCl3）：1735，1755cm-1 UV（メタノール）：λnax276nm（ε1862），
284nm（ε1933） 元素分析：C21H24O4について、 計算値：C74.09；H7.11 実測値：C74.11；H7.06 例 69 メチル２−（７−フエニルメトキシ−３，４−
ジヒドロ−２−メトキシカルボニル−８−プロ
ピル−2H−１−ベンゾピラン−２−イル）−１
−シクロプロピルカルボキシレート 冷却した（−10゜）無水テトラヒドロフラン
300ml中のジイソプロピルアミン0.77ml（約5.5ミ
リモル）の溶液に、アルゴン雰囲気下にテトラヒ
ドロフラン中2.5M ｎ−ブチルリチウム2.1mlを
加える。溶液をさらに−70゜に冷却し、乾燥テト
ラヒドロフラン10ml中の例68の標題生成物1.7ｇ
（５ミリモル）を撹拌しながらゆつくり加える。
１時間後に、テトラヒドロフラン10ml中のメチル
４−ブロモクロトネート0.87ml（約6.3ミリモ
ル）の溶液をゆつくり加える。反応混合物を約０
゜に加温し、次いで稀塩酸で冷却する。混合物を
ジエチルエーテル150ml中に注ぎ入れ、水、飽和
重炭酸ナトリウムおよびブラインで順次洗浄し、
次いで硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、次
いで減圧で濃縮して、油状物を得る。高性能液ク
ロマトグラフイにより精製し、標題の化合物を油
状物として得る。生成物はゆつくり結晶化する；
融点：82〜84゜。推定構造はnmr、赤外および紫
外スペクトルにより、および元素分析により支持
される。 nmr（CDCl3）：δ（ppm）0.94（ｔ，3H，プロ
ピルCH3）；3.66，3.68（１対のｓ，6H，エステ
ルCH3′s）；5.02（ｓ，2H，ベンジルCH2）；6.3
−7.4（芳香族） IR（CHCl3）：1720cm-1 UV（メタノール）：λnax276nm（sh；ε
1875），284nm（ε1964） 元素分析：C26H30O6について、 計算値：C71.21；H6.90 実測値：C70.41；H6.88 例 70 メチル２−（７−ヒドロキシ−３，４−ジヒド
ロ−２−メトキシカルボニル−８−プロピル−
2H−１−ベンゾピラン−２−イル）−１−シク
ロプロピルカルボキシレート 標題の化合物（530mg）を例69の標題生成物699
mg（1.6ミリモル）から、例27の一般方法を使用
するが水素添加分解溶剤としてエタノールを使用
して製造する。推定構造はnmrスペクトルにより
支持される。 nmr（CDCl3）：ベンジルシグナルの消失（例69
と比較） 例 71 メチル２−〔７−（３−ブロモプロポキシ−３，
４−ジヒドロ−２−メトキシカルボニル−８−
プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−イ
ル〕−１−シクロプロピルカルボキシレート 例70の標題生成物658mg（1.7ミリモル）、１，
３−ジブロモプロパン5.18ｇ（25.7ミリモル））、
ヨウ化ナトリウム112mg（0.75ミリモル）および
無水炭酸カリウム480mg（3.5ミリモル）の混合物
をメチルエチルケトン15ml中で3A分子篩の存在
下に３日間加熱還流する。不溶物を濾去した後
に、混合物を減圧で濃縮して油状物を得る。遠心
性厚層クロマトグラフイにより精製し、標題化合
物470mgを油状物として得る。この生成物はさら
に精製することなく次の反応に使用する。 例 72 メチル２−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポキ
シ〕−３，４−ジヒドロ−２−メトキシカルボ
ニル−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン
−２−イル｝−１−シクロプロピルカルボキシ
レート 標題の化合物（209mg）を例６の一般方法を使
用して例71の標題生成物（470mg；0.90ミリモ
ル）および２，４−ジヒドロキシ−３−プロピル
アセトフエノンから製造する。推定構造は元素分
析により支持される。 元素分析：C33H42O9について、 計算値：C68.02；H7.26 実測値：C67.44；H7.18 例 73 ２−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−
３，４−ジヒドロ−２−カルボキシ−８−プロ
ピル−2H−１−ベンゾピラン−２−イル｝−１
−シクロプロピルカルボン酸 標題の化合物（融点：138〜140゜）を例72の標
題生成物から例７の方法を使用するが、精製を
73：25：２ヘキサン−酢酸エチル−酢酸を溶出液
として使用する遠心性厚層クロマトグラフイによ
り行なつて製造する。生成する油状物は放置する
と１１／２水和物として結晶化する。推定構造はnmr スペクトルにより、および元素分析により支持さ
れた。 nmr（CDCl3）：δ（ppm）0.88，0.90（１対の、
ｔ、6H，プロピルCH3′s）；1.14（ｍ，1H，カ
ルボニルに対し末端のシクロプロピル−CH）；
2.00（ｍ，1H，シクロプロピル−CH−COO
−）；2.24，（ｔ，2H，シクロプロピルCH2）；
2.53（ｓ，3H，アセチルCH3）；6.3−7.3（芳香
族） 元素分析：C31H38O9・3/2H2Oについて、 計算値：C64.01；H7.11 実測値：C64.26；H6.71 例 74 エチル４−（７−フエニルメトキシ−３，４−
ジヒドロ−２−メトキシカルボニル−８−プロ
ピル−2H−１−ベンゾピラン−２−イル）−４
−オキソブタノエート 標題の化合物（3.0ｇ）を例69の一般方法を使
用するが、反応を0.5N重硫酸ナトリウムで冷却
し、クロマトグラフイの前に酢酸エチルを用いて
抽出して、Ｎ−（３−エトキシカルボニルプロパ
ノイル）−イミダゾールおよび上記の例68の標題
化合物（5.1ｇ；15ミリモル）から製造する。推
定構造はnmr、赤外および紫外スペクトルによ
り、および元素分析により支持された。 nmr（CDCl3）：δ（ppm）0.99（ｔ，3H，プロ
ピルCH3）；1.23，（ｔ，3H，エチルCH3）；3.71
（ｓ，3H，メチルエステルCH3）；4.10（ｑ，
2H，エチルCH2）；5.01（ｓ，2H，ベンゼン
CH2）；6.3−7.4（芳香族） IR（CHCl3）：1725，1745cm-1 UV（メタノール）λnax279nm（sh；ε2027），
284nm（ε2085） 元素分析：C27H32O7について、 計算値：C69.21；H6.89 実測値：C69.34；H6.94 例 75 エチル４−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポキ
シ〕−３，４−ジヒドロ−２−メトキシカルボ
ニル−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン
−２−イル｝−４−オキソブタノエート 標題の化合物（1.6ｇ）を例74の標題生成物か
ら例70、71（但しクロマトグラフイは行なわな
い）および72（但し3A分子篩を反応混合物に加
える）の方法を使用して製造する。精製は20％酢
酸エチル−ヘキサンを用いる高性能液クロマトグ
ラフイにより、次いで20％ジオキサン−ヘキサン
を用いる遠心性厚層クロマトグラフイにより行な
う。推定構造はnmr、赤外および紫外スペクトル
により、および元素分析により支持された。 nmr（CDCl3）：δ（ppm）0.90，0.95（１対の
ｔ，6H，プロピルCH3′s）；1.23，（ｔ，3H，エ
チルCH3）；2.55（ｓ，アセチルCH3）；3.69
（ｓ，3H，メチルエステルCH3）；6.3−7.4（芳香
族） IR（CHCl3）：1625，1730，1750cm-1 UV（メタノール）：λnax283nm（ε17690） 元素分析：C34H44O10について、 計算値：C66.65；H7.24 実測値：C66.65；H7.31 例 76 ４−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−
３，４−ジヒドロ−２−カルボキシ−８−プロ
ピル−2H−１−ベンゾピラン−２−イル｝−４
−オキソブタン酸 標題の化合物（融点：100〜102゜）を例75の標
題生成物1.1ｇ（1.8ミリモル）から、例７の方法
を使用するが、反応を４時間進行させ、重炭酸ナ
トリウムを使用して反応混合物を酸性化して、製
造する。酢酸エチル抽出液の濃縮乾燥により得ら
れた固形物（700mg）は分析的に純枠である。推
定構造はnmr、赤外および紫外スペクトルによ
り、および元素分析により支持された。 nmr（CDCl3）：メチルおよびエチルエステルプ
ロトンの消失；δ（ppm）4.46（dd，1H）に２
−プロトンの追加（例75と比較） IR（CHCl3）；1630，1715，1750cm-1 UV（メタノール）：λnax284nm（ε18600） 元素分析：C30H38O8について、 計算値：C68.42；H7.27 実測値：C68.12；H7.26
る場合にだけ存在でき； R1およびR2はそれぞれ同一または異なり、１
〜６個の炭素原子を有するアルキルであり；R3
はａ）水素または１〜６個の炭素原子を有するア
ルキル、ｂ）−COOHまたはｃ）（CH2）lCOOR5
（式中ｌは０〜２の整数であり、そしてR5は１〜
６個の炭素原子を有するアルキルである）であ
り；そして R4はａ）水素、ｂ）−COOH、ｃ）−CO2R6
（式中R6は１〜６個の炭素原子を有するアルキル
である）またはｄ）−OHである〕 １〜６個（１と６とを含む）の炭素原子を有す
るアルキルにはメチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、ペンチル、ヘキシルおよびその異性体形があ
る。 これらの化合物の酸形の塩は水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化
マグネシウム、アンモニア、トリアルキルアミ
ン、ジアルキルアミン、モノアルキルアミン、二
塩基性アミノ酸、酢酸ナトリウム、安息香酸カリ
ウム、トリエタノールアミンおよび同様の塩基の
ような無機または有機塩基の相応量で中和するこ
とにより生成できる。 LTD4はヒトおよびモルモツトに投与すると、
気管支収縮を生じさせる。この気管支収縮は２要
素：ａ）LTD4による呼吸器平滑筋の直接刺戟お
よびｂ）トロンボキサンA2の放出、次いで呼吸
器平滑筋の収縮の生起による非直接的要素を有す
る。本発明の化合物はこの直接的要素に拮抗す
る。本発明の化合物を次のとおりにしてインビボ
で試験する。 体重300〜350ｇの成人した雄の絶食させたハー
トリイ（Hartly）モルモツトにピリラミンおよび
インドメタシンを投与して内因性ヒスタミンの気
管支収縮作用およびトロンボキサンA2の合成を
それぞれ阻害する前処置を行なう。本発明の化合
物はLTD42000単位を血管内投与する前に、血管
内もしくは胃内投与する。気管内圧をペントバル
ビタールで麻酔し、けつ歯類用レスピレーターに
連結した動物でLTD4の投与前および投与後に監
視する。LTD4の呼吸器平滑筋に対する直接的要
素に拮抗する化合物はLTD4により生じる気管内
吸入圧の増加（Ｐまたは＝0.05）を抑止する。対
照としてはFPL55712を使用する。 本発明の化合物は多くの投与形で投与できる。
好適な投与方法は経口または抑止剤の作用が局限
化されるような方法である。たとえば、喘息に対
しては、化合物をエアゾールまたはその他適当な
スプレーを用いて吸入させることができる。リユ
ウマチ性関節炎のような炎症症状に対しては、化
合物を被患関節に直接注射できる。化合物はまた
錠剤、カプセル、丸薬、粉末または顆粒のような
経口単位投与形で投与することもできる。これら
の化合物はまた座薬のような形で直腸または腟に
投与できる。これらの化合物はまた調剤技術で良
く知られている腹腔内、皮下または筋肉内使用
形、点眼の形で投与できる。アレルギー性皮膚症
状の処置には、本発明の化合物をまた軟膏、クリ
ーム、ゲル等の形で局所に投与できる。選ばれた
投与経路に関係なく、本発明の化合物は調剤技術
で既知の慣用の方法により医薬として許容されう
る投与形に製剤化できる。 有効であつて非毒性の量の化合物を処置に使用
する。本発明の化合物によりLTD4を抑止するた
めの投与計画は哺乳動物の種類、年令、体重、性
別および医療状態、特定の病気およびその重篤
度、投与経路および使用する特定の化合物を包含
する種々の因子により選択する。熟練の医師また
は獣医師は症状の進行を防止または阻止するに有
効な本化合物の量を容易に決定し、予想するだろ
う。投与開始時点では、医師または獣医師は最初
に比較的低い投与量を使用し、次いで最大応答が
得られるまで投与量を増加することができる。 本発明の化合物は反応経路図Ａ〜Ｅに例示され
ている一般方法により製造する。種々の化合物お
よび中間体は当業者に既知の方法により容易に変
換できる。たとえば、エステル化合物は相当する
カルボン酸化合物（およびそれらの各付加塩）に
加水分解でき、アミンとの適当な反応により相当
するアミド化合物に変換でき、またリチウムホウ
素水素化物のような還元剤によりアルコール化合
物に還元できる。このような生成物および中間体
が同様に相互変換できることは勿論である。 図Ａに例示されているように、式XIの２−ヒド
ロキシアセトフエノンは式XIIのケトンと容易に反
応して、式の融合環化合物を提供する。式XII
のケトンはＺがアルキレンまたはアルケニレンで
あり、そしてR4がアルコキシカルボニルである
ケトエステルを包含する。このようなケトエステ
ルの例にはエチルレブリネートがある。好適な縮
合および環化条件は式XIの化合物と式XIIの化合物
とをトルエン中で、ピロリジンのような塩基の存
在下に、デイーン−スタークトラツプのような装
置により水を除去しながら加熱還流させることを
包含する。かくして生成した式の中間体はさ
らに精製することなく図Ｂの反応に使用でき、ま
たは当業者に既知の方法により式の関連中間
体に変換してもよい。たとえば炭素上パラジウム
上で水素添加すると、式のケト官能基を相当
する式のジヒドロベンゾピラン（Ｙ＝H2）に
還元される。部分的水素添加は相当するヒドロキ
シル化合物（Ｙ＝Ｈ，OH）を提供する。 図Ｂに例示されているように、式の化合物
は塩基性条件下にアルキル化して、式XIの化合
物を生成できる。好適な反応剤は１，３−ジブロ
モプロパン等のようなジハロアルカンを包含す
る。好適条件は無水炭酸カリウムの存在下に無水
ジメチルホルムアミド中で反応させることを包含
する。中間体XIは代表的には、シリカゲル上の
カラムクロマトグラフイにより精製する。これら
の中間体と式XIIの２−ヒドロキシアセトフエノ
ンとを反応させると、本発明の目的化合物、式
が得られる。好適条件は無水炭酸カリウムの
存在下における乾燥ジメチルホルムアミド中での
反応を包含する。別法として、反応は相転移条件
下にも実施できる。 図Ｃは図Ｂの方法の変法を使用する化合物
の製造を例示している。式XIIの２−ヒドロキ
シアセトフエノンを上記したようにジハロアルカ
ンと反応させて式XIの中間体を生成させる。
式から式XIへの変換に使用した同じ一般方
法により、式XIの化合物と式の化合物と
を反応させて、本発明の目的化合物、式を
生成する。 図Ｄは本発明の化合物のいくつかを製造するた
めのもう１つの経路を例示している。文献から既
知の式XLのベンゾピロンを接触水素添加によ
り式XLの化合物に還元できる；この場合にＹ
は＝Ｏから（Ｈ，OH）〜H2の範囲にあることが
でき、これらは当業者に既知の方法によりさらに
変換できる。たとえば、ヒドロキシル化合物（Ｙ
＝Ｈ，OH）は脱水して、式XLのベンゾピラン
を生成できる。この方法はメシレート誘導体への
変換、次いで塩基性条件下における脱離による式
XLの生成を包含する。もう１つの例として、
エステル化合物〔R4＝COO（アルキル）〕をリチ
ウムホウ素水素化物のような活性金属水素化物に
より還元して、式XLの相当するアルコール化
合物を生成できる。 図Ｅはまた本発明の化合物のいくつかを製造す
るためのもう１つの経路を例示している。式Ｌ
の化合物（式中R11は後処理で除去される保護基
であることができ、または一般的に上記したよう
にすでに形成されている最終的芳香族側鎖である
こともできる）を先ず非反応性溶剤中で強塩基に
より処理する。好適反応剤としてはテトラヒドロ
フラン中のｎ−ブチルリチウムを包含する。アル
キル化により式Ｌの化合物が得られる。アルキ
ル化剤の例としては単純なアルキルハライドまた
はヨードアルキルカルボン酸エステルのような置
換アルキルハライド、ベーター不飽和カルボン酸
エステル（共役付加を受ける）、および多くのそ
の他の当業者に既知の反応剤を包含する。Ｌの
化合物をさらに変換することにより、式Ｌの遊
離カルボン酸のようなその他の誘導体を生成でき
る。すなわち、このカルボン酸は化合物Ｌの加
水分解により生成できる。化合物Ｌを同様の条
件下でアシル化すると、式Ｌの化合物が得られ
る。アシル化剤としてはアシルハライドまたはそ
の他の活性化アシル誘導体を包含する。好適な反
応剤としては置換Ｎ−アルカノイルイミダゾール
誘導体を包含する。式Ｌの化合物はまたその他
の誘導体に変換することもできる。たとえば、塩
基性加水分解は式Ｌの脱カルボキシル化された
化合物を導く。 本発明は次例からさらに十分に明白になるであ
ろう。これらの例は例示の目的だけのものであつ
て、本発明をその精神または範囲のどちらかで制
限するものと解釈されるべきではない。材料およ
び方法の両方における、多くの修正は当業者にと
つてこれらの記載から明白であろう。これらの例
において、別記しないかぎり、温度は摂氏度
（℃）で示し、そして材料の量はグラムおよびミ
リリツトルで示す。 例 １ エチル３−（３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキ
シ−２−メチル−４−オキソ−８−プロピル−
2H−１−ベンゾピラン−２−イル）プロパノ
エート トルエン250ml中の２，４−ジヒドロキシ−３
−プロピルアセトフエノン58.0ｇ（0.299モル）
およびピロリジン29.5ml（0.36モル）の溶液をデ
イーン−スタークトラツプを用いて３時間加熱還
流させる。混合物を冷却した後に、エチルレブリ
ネート68.2ml（0.48モル）を加え、混合物を２時
間還流する。追加のピロリジン10ml（0.12モル）
を加え、混合物をデイーン−スタークトラツプ下
に一夜にわたり還流する。 反応混合物を酢酸エチルで稀釈し、水、2M塩
酸、水およびブラインで順次洗浄する。次いで、
MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させ
る。残留物をシリカゲル上で溶出液として30％酢
酸エチル／ヘキサンを使用するクロマトグラフイ
処理し、標題のエステル35.5ｇを得る；融点：92
〜94゜。推定構造はnmrおよび赤外スペクトルで
確認した。 IR（CHCl3）：1665、1730cm-1。 例 ２ １−〔３−（３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ
−２−メチル−４−オキソ−８−プロピル−
2H−１−ベンゾピラン−２−イル）−１−オキ
ソプロピル〕ピロリジン 例１の別のクロマトグラフイ留分から、標題の
アミド30ｇを得る；融点：182〜184゜。推定構造
はnmrおよび赤外スペクトルにより、および元素
分析により確認した。 IR（KBr）：1615、1675cm-1。 元素分析：C20H27NO4について、 計算値：C69.54；H7.88；N4.05 実測値：C69.22；H7.93；N3.97 例 ３ １−（３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２
−メチル−４−オキソ−８−プロピル−2H−
１−ベンゾピラン−２−イル）プロパン酸 乾燥トルエン100ml中の２，４−ジヒドロキシ
−３−プロピルアセトフエノン20.0ｇ（103ミリ
モル）およびメチルレブリネート15.5ｇ（134ミ
リモル）の混合物にピロリジン21.5ml（約260ミ
リモル）を注射器により加える。１時間撹拌した
後に、溶液を蒸気浴上で４時間加熱し、次いで冷
却する。トルエン溶液を水および2N NaOHで洗
浄する。塩基性溶液を酸性化し、ジエチルエーテ
ルで抽出し、次いで順に飽和重炭酸ナトリウムで
抽出する。塩基性水性抽出液を稀塩酸で中和し、
再度ジエチルエーテルで抽出する。乾燥後に、溶
液を減圧下に濃縮し、生成する油状物を結晶化さ
せ、標題の化合物を得る；融点：152〜153゜。 元素分析：C16H20O5について、 計算値：C65.74；H6.90 実測値：C65.24；H6.86 例 ４ メチル３−（３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキ
シ−２−メチル−４−オキソ−８−プロピル−
2H−１−ベンゾピラン−２−イル）プロパノ
エート 例３の標題の化合物（4.3ｇ；14.7ミリモル）、
トリメチルオルトホーメート６ml、および硫酸
1.4mlの混合物を室温で２時間撹拌する。反応混
合物を撹拌した氷／水上に注ぎ、次いで酢酸エチ
ルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、油状物に濃縮する。油状物
をシリカゲル上でクロマトグラフイにより精製
し、標題の化合物3.7ｇを結晶固体として得る；
融点：101.5〜102.5゜。推定構造はnmrおよび赤
外スペクトルにより確認した。 例 ５ ４−（３−ブロモプロポキシ）−２−ヒドロキシ
−３−プロピルアセトフエノン ジクロルメタン250ml中の２，４−ジヒドロキ
シ−３−プロピルアセトフエノン50.0ｇ（257ミ
リモル）、テトラブチルアンモニウム水素硫酸塩
87.4ｇ（257ミリモル）およびジブロモプロパン
52.2ml（約514ミリモル）の混合物に2N
NaOH225ml（450ミリモル）を加える。混合物を
次いで約30分間加熱還流し、冷却する。反応混合
物を減圧で濃縮した後に、残留物をジエチルエー
テルとすりまぜ、エーテル溶液を濾過し、次いで
濃縮乾燥させる。シリカゲル上のカラムクロマト
グラフイにより精製した後に、標題の化合物を単
離し、さらに確認することなく次の反応に使用す
る。 例 ６ メチル３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポキ
シ〕−３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オ
キソ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン
−２−イル｝プロパノエート 乾燥ジメチルホルムアミド30ml中の例４のエス
テル生成物1.9ｇ（6.2ミリモル）、例５の標題の
生成物2.2ｇ（6.8ミリモル）および無水炭酸カリ
ウム1.8ｇ（13ミリモル）の混合物を室温で16時
間撹拌する。無機塩を濾去し、ジメチルホルムア
ミドを減圧で蒸発させる。残留物を酢酸エチルに
溶解し、追加の無機塩を濾去する。濾液を蒸発さ
せ、残留物をシリカゲル上で溶出液として７％酢
酸エチル／トルエンを使用してクロマトグラフイ
処理し、標題の化合物2.5ｇを得る；融点：73〜
74.5゜。推定構造はnmrおよび赤外スペクトルに
より、および元素分析により確認した。 nmr（CDCl3）：δ（ppm）0.89（ｔ，Ｊ＝7.5
Hz，6H，プロピルCH3′s）；1.24（ｔ，Ｊ＝７
Hz，3H，エステルCH3）；1.35（ｓ，3H，２−メ
チルプロトン）；2.55（ｓ，3H，アセチル
CH3）；4.22（ｔ，Ｊ＝６Hz，4H，OCH2′s）；
6.42，6.53，7.54，7.71（一組のｄ芳香族） IR（CHCl3）：1625、1675、1730cm-1 元素分析：C31H40O8について、 計算値：C68.87；H7.46 実測値：C69.12；H7.44 例 ７ ３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−
３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−
８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−
イル）プロパン酸 水10ml中の水酸化リチウム0.5ｇ（19.5ミリモ
ル）の溶液をテトラヒドロフラン25mlおよびメタ
ノール20ml中の例６の標題の化合物2.2ｇ（3.9ミ
リモル）の溶液に加える。反応混合物を室温で３
時間撹拌した後に、溶剤を蒸発させ、残留物に水
を加える。少量のジエチルエーテルで抽出した後
に、水性相を稀塩酸で酸性にし、冷所で一夜にわ
たり放置する。固形物を濾取し、水で洗浄し、酢
酸エチル／ヘキサンから再結晶させ、標題の化合
物1.83ｇを得る；融点：80〜83゜。推定構造は
nmrおよび赤外スペクトルにより、および元素分
析により確認した。 nmr（CDCl3）：エステルCH3の消失（例６と比
較） IR（KBr）：1625、1675、1710、1730cm-1 元素分析：C31H38O8・H2Oについて、 計算値：C66.16；H7.40 実測値：C66.15；H7.44 例 ８ １−｛３−〔７−（３−ブロモプロポキシ）−３，
４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−８−
プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−イ
ル〕−１−オキソプロピル〕ピロリジン 標題の化合物（融点：103〜104゜）を例６の方
法により、例２のアミドピロリドン生成物および
１，３−ジブロモプロパンを原料物質として使用
して製造する。推定構造はnmrおよび赤外スペク
トルにより、および元素分析により確認した。 IR（CHCl3）：1625、1675cm-1 元素分析：C23H32BrNO4について、 計算値：C59.23；H6.92；N3.00 実測値：C59.44；H6.96；N2.84 例 ９ １−〔３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒド
ロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポキ
シ〕−３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オ
キソ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン
−２−イル）−１−オキソプロピル〕ピロリジ
ン 標題の化合物（融点：93〜94.5゜）を例６の方
法により、例８の標題化合物および２，４−ジヒ
ドロキシ−３−プロピルアセトフエノンを原料物
質として使用して製造する。推定構造はnmrおよ
び赤外スペクトルにより、および元素分析により
確認した。 IR（CHCl3）：1625、1675cm-1 元素分析：C34H45NO7について、 計算値：C70.44；H7.82；N2.42 実測値：C70.32；H7.78；N2.35 例 10 メチル３−（３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキ
シ−２−メチル−８−プロピル−2H−１−ベ
ンゾピラン−２−イル）プロパノエート 酢酸100mlおよびメタノール50ml中の例４のエ
ステル生成物4.1ｇ（13.4ミリモル）の溶液を
4psiおよび室温で触媒として炭素上パラジウムを
使用して21時間水素添加する。触媒を濾去し、濾
液を蒸発乾燥させる。残留物をシリカゲル上で溶
出液として20％酢酸エチル／ヘキサンを使用する
クロマトグラフイ処理し、標題の化合物1.8ｇを
油状物として得る。推定構造はnmrおよび赤外ス
ペクトルにより確認した。 nmr（CKCl3）：δ（ppm）0.94（ｔ，Ｊ＝７
Hz，3H，プロピルCH3）；1.23（ｓ，3H，２−メ
チルプロトン）；3.67（ｓ，3H，エステル
CH3）；6.28（ｄ，Ｊ＝８Hz，1H，芳香族）；
6.71（ｄ，Ｊ＝８Hz，1H，芳香族） IR（CHCl3）：1730cm-1 例 11 メチル３−〔７−（３−ブロモプロポキシ）−
３，４−ジヒドロ−２−メチル−８−プロピル
−2H−１−ベンゾピラン−２−イル〕プロパ
ノエート 塩化メチレン12ml中の例10からの標題化合物
1.7ｇ（5.51ミリモル）、１，３−ジブロモプロパ
ン1.1ml（11ミリモル）およびテトラブチルアン
モニウム水素硫酸塩1.9ｇ（11ミリモル）の溶液
に、2M水酸化ナトリウム溶液5.5mlを加える。反
応混合物を15分間加熱還流し、次いで冷却する。
有機層を分離採取し、ブラインで洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥させ
る。残留物をシリカゲル上で溶出液として10％酢
酸エチル／ヘキサンを使用してクロマトグラフイ
処理し、標題の化合物を1.8ｇの油状物として得
る。推定構造はnmrおよび赤外スペクトルにより
確認した。 nmr（CDCl3）：δ（ppm）4.02（ｔ，Ｊ＝６
Hz）にCH2Brシグナルの追加（例10と比較） IR（CHCl3）：1735cm-1 例 12 メチル３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポキ
シ〕−３，４−ジヒドロ−２−メチル−８−プ
ロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−イル｝
プロパノエート 標題の化合物（融点：53〜55゜）を例６の方法
により例11の生成物および２，４−ジヒドロキシ
−３−プロピルアセトフエノンを原料物質として
使用して製造する。推定構造はnmrおよび赤外ス
ペクトルにより、および元素分析により確認し
た。 IR（CHCl3）：1625、1730cm-1 元素分析：C31H42O7について、 計算値：C70.70；H8.04 実測値：C70.59；H8.10 例 13 ３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−
３，４−ジヒドロ−２−メチル−８−プロピル
−2H−１−ベンゾピラン−２−イル｝プロパ
ン酸 標題の化合物を例７の方法により例12の生成物
を原料物質として使用するが、但し酸性化した水
性層を酢酸エチルで抽出して製造する。有機層を
次いで水およびブラインで洗浄し、MgSO4上で
乾燥させ、濾過し、次いで蒸発乾燥させ、標題の
化合物を油状物として得る。推定構造はnmrおよ
び赤外スペクトルにより、および元素分析により
確認した。 IR（KBr）：1620、1705、1735cm-1 元素分析：C30H40O7について、 計算値：C70.29；H7.87 実測値：C69.93；H7.77 例 14 ３−（２−カルボキシ−３，４−ジヒドロ−７
−ヒドロキシ−４−オキソ−８−プロピル−
2H−１−ベンゾピラン−２−イル）プロパン
酸 標題の化合物を例１の方法により、α−ケトグ
ルタル酸を原料物質として使用して製造する。粗
生成物はさらに精製することなく使用する。α−
ケトグルタル酸の代りに、同族体、たとえば４−
ケトピンスリン酸（４−ketopinslicacid）を使用
して、標題の化合物の同族体を生成できる。 例 15 メチル３−（３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキ
シ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−８
−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−イ
ル）プロパノエート メタノール250mlおよびトリメチルオルトホー
メート25ml中の例14の粗生成物13ｇの溶液に、硫
酸５mlを加える。反応混合物を室温で12時間撹拌
し、氷／水混合物上に注ぎ入れ、次いで酢酸エチ
ルで抽出する。有機層を水、５％重炭酸ナトリウ
ム溶液、水およびブラインで順次洗浄し、
MgSO4上で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発乾燥
させる。残留物をシリカゲル上で溶出液として13
％酢酸エチル／ヘキサンを使用してクロマトグラ
フイ処理し、標題の化合物6.1ｇを得る。推定構
造はnmrおよび赤外スペクトルにより確認した。 nmr（CDCl3）：δ（ppm）0.99（ｔ，Ｊ＝６
Hz，3H，プロピルCH3）；3.64、3.71（１対の
ｓ，6H，エステルCH3′s）；6.45、7.56（１対の
d′s、芳香族） IR（CHCl3）：1685、1740cm-1 例 16 メチル３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポキ
シ〕−３，４−ジヒドロ−２−メトキシカルボ
ニル−４−オキソ−８−プロピル−2H−１−
ベンゾピラン−２−イル｝プロパノエート 標題の化合物を例２の方法により例11の生成物
を原料物質として使用して製造する。推定構造は
nmrおよび赤外スペクトルにより、および元素分
析により確認した；ｌが１または２である相当す
る化合物の同族体を代りに使用できる。 nmr（CDCl3）：δ（ppm）0.88、0.93（１対の
ｔ，6H、プロピルCH3′s）；2.56、（ｓ，3H、ア
セチルCH3）；3.61、3.68（１対のｓ，6H、エス
テルCH3′s）4.21（ｔ，Ｊ＝７Hz，4H，
OCH2′s）；6.39、6.55、7.53、7.66（１組の
d′s、芳香族） IR（CHCl3）：1630、1685、1740cm-1 元素分析：C32H40O10について、 計算値：C65.74；H6.90 実測値：C65.89；H6.87 例 17 ３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−
２−カルボキシ−３，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−
２−イル｝プロパン酸 標題の化合物（融点：76〜79゜）を例７の方法
により例16の生成物を原料物質として使用する
が、但し10当量の水酸化リチウムを用いて製造す
る。酸性化した水性層を酢酸エチルで抽出し、次
いで水およびブラインで洗浄し、次いでMgSO4
で乾燥し、濾過し、次に蒸発乾燥させ、標題の化
合物を得る。推定構造はnmrおよび赤外スペクト
ルにより、および元素分析により確認した。 nmr（CDCl3）：エステルCH3′sの消失（例16と比
較） IR（KBr）：1620、1680、1710〜1740cm-1 元素分析：C30H36O10・H2Oについて、 計算値：C62.71；H6.67 実測値：C62.85；H6.64 例 18 ３−（３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２
−メチル−４−オキソ−８−プロピル−2H−
１−ベンゾピラン−２−イル）プロパンアミド 乾燥テトラヒドロフラン50ml中の例３の標題の
生成物（1.0ｇ；3.4ミリモル）の０゜に冷却した
溶液に五塩化リン2.1ｇ（10.2ミリモル）を加え
る。混合物を30分間撹拌した後に、液体アンモニ
ア約２mlを加え、溶液を室温に加温し、さらに30
分間撹拌する。溶剤を蒸発させ、残留物を酢酸エ
チルに溶解する。有機層を飽和重炭酸ナトリウム
溶液、水およびブラインで順次洗浄し、MgSO4
上で乾燥し、濾過し、次いで濃縮乾燥させる。粗
生成物（融点：108〜115゜）はさらに精製しな
い。推定構造はnmrおよび赤外スペクトルにより
支持された。 IR（KBr）：1680cm-1 例 19 ３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−
３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−
８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−
イル｝プロパンアミド 標題の化合物（融点：77〜79゜）を例６の方法
により例18のアミド生成物を原料物質として使用
し、但し室温で16時間撹拌した後に反応混合物を
50゜で３時間さらに加熱することにより製造す
る。推定構造はnmrおよび赤外スペクトルによ
り、および元素分析により確認した。 IR（KBr）：1630、1675cm-1 元素分析：C30H39O7について、 計算値：C68.55；H7.48；N2.66 実測値：C68.62；H7.81；N2.49 例 20 ３−（３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−
Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−４−オキソ−８−プ
ロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−イル）
プロパンアミド −20°に冷却した乾燥ジメチルホルムアミド40
ml中の例３の標題生成物（1.0ｇ；3.4ミリモル）
の溶液にＮ−メチルモルホリン0.37ml（3.4ミリ
モル）を、次いでジメチルホルムアミド３ml中の
イソブチルクロルホーメート0.45ml（3.4ミリモ
ル）の溶液を加える。反応混合物を−30゜で約20
分間撹拌し、その後、ガス状ジメチルアミンを２
分間泡立てて通す。20分間撹拌した後に、混合物
を室温に加温し、さらに30分間撹拌する。溶剤を
蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和重
炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで順次洗
浄し、次いでMgSO4上で乾燥させる。濾過し、
溶剤を除去し、標題の化合物0.84ｇを得る；融
点：108〜110゜。推定構造はnmrおよび赤外スペ
クトルにより確認した。 nmr（CDCl3）：δ（ppm）0.97（ｔ，Ｊ＝７
Hz，3H、プロピルCH3）；1.39（ｓ，3H，２−メ
チルプロトン）；2.89、3.06（１対のｓ，6H，Ｎ
（CH3）2）；6.55、7.52（１組のd′s、芳香族） IR（KBr）：1625、1985cm-1 例 21 ３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフエノキシ）−プロポキシ〕−
３，４−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−
４−オキソ−８−プロピル−2H−１−ベンゾ
ピラン−２−イル｝プロパンアミド 標題の化合物（融点：126〜128゜）を例６の方
法により例20のアミド生成物を原料物質として使
用して製造する。推定構造はnmrおよび赤外スペ
クトルにより、および元素分析により確認した。 nmr（CDCl3）：アリールオキシプロポキシプロ
トンについての追加のシグナル（例20と比較） IR（KBr）：1635、1685cm-1 元素分析：C32H43NO7について、 計算値：C69.41；H7.83；N2.63 実測値：C69.06；H7.87；N2.51 例 22 ３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−
３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−
８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−
イル｝プロパン酸・１カリウム塩 メタノール25ml中の85％水酸化カリウム0.13ｇ
（1.9ミリモル）の溶液をメタノール26ml中の例７
の標題の化合物1.0ｇ（1.8ミリモル）の溶液に加
える。溶液をスルホン酸形カチオン交換樹脂で中
和し、濾過し、次いで蒸発乾燥させる。残留物を
ジエチルエーテルとすりまぜ、標題の化合物0.7
ｇを得る。推定構造は元素分析により確認した。 元素分析：C30H37O8K・3/2H2Oについて、 計算値：C60.89；H6.81；K6.61 実測値：C61.08；H6.71；K6.69 例 23 ３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−
３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−
８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−
イル｝プロパン酸・トリス（ヒドロキシエチ
ル）アンモニウム塩 メタノール25ml中の例７の標題の化合物0.8ｇ
（1.5ミリモル）の溶液にトリエタノールアミン
0.2ml（1.5ミリモル）を加える。溶剤を蒸発さ
せ、残留物をエーテルとすりまぜ、固形物を得
る。エーテル／ヘキサンから再結晶し、標題の化
合物0.6ｇを得る；融点：84〜85゜。推定構造は
nmrおよび赤外スペクトルにより、および元素分
析により確認した。 IR（（CHCl3）：1620、1670、1700、1740cm-1 元素分析：C36H53O11Nについて、 計算値：C63.98；H7.91；N2.07 実測値：C63.86；H8.01；N1.98 例 24 ３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−
３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−
８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−
イル｝プロパン酸・５−アミノ−５−カルボキ
シペンタンアンモニウム塩 標題の化合物（融点：125〜127゜）を例23の方
法により例７の標題の化合物0.98ｇ（1.8ミリモ
ル）およびDL−リジン0.24ｇ（1.6ミリモル）を
原料物質として使用して製造する。推定構造は
nmrおよび赤外スペクトルにより、および元素分
析により確認した。 IR（KBr）：1635、1685cm-1 元素分析：C36H52O10・1/2H2Oについて、 計算値：C66.42；H7.84；N4.11 実測値：C63.43；H7.79；N4.09 例 25 メチル４−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポキ
シ〕−３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オ
キソ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン
−２−イル｝ブタノエート 標題の化合物を例１および６の方法によりメチ
ル５−オキソヘキサノエートを原料物質として使
用して製造する。推定構造はnmrおよび赤外スペ
クトルにより、および元素分析により確認した。 IR（CHCl3）：1625、1675、1730cm-1 元素分析：C32H42O8について、 計算値：C69.29；H7.63 実測値：C68.80；H7.72 例 26 ４−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−
３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−
８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−
イル｝ブタン酸 標題の化合物（融点：106〜108゜）を例７の方
法により例25の標題化合物を原料物質として使用
して製造する。推定構造はnmrおよび赤外スペク
トルにより、および元素分析により確認した。 IR（CHCl3）：1625、1675、1710、1750cm-1 元素分析：C31H42O8について、 計算値：C68.87；H7.46 実測値：C68.68；H7.79 例 27 エチル３−（３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキ
シ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−
２−イル）プロパノエート 酢酸40ml中のエチル３−（４−オキソ−７−フ
エニルメトキシ−８−プロピル−4H−１−ベン
ゾピラン−２−イル）−２−プロパノエノート2.0
ｇ（5.1ミリモル）の溶液を50psiおよび70゜で、
５％炭素上パラジウム触媒上で水素添加する。触
媒を濾去し、濾液を蒸発乾燥させ、標題の化合物
1.3ｇを油状物として得る。推定構造はnmrおよ
び赤外スペクトルにより支持された。 nmr（CDCl3）：δ（ppm）0.95（ｔ，Ｊ＝７
Hz，3H、プロピルCH3）；1.27（ｔ，Ｊ＝７Hz，
3H、エステルCH3）；3.9（m.1H，２−プロト
ン）；4.13（ｑ，Ｊ＝７Hz，2H、エステル
CH2）；6.29、6.69（１対のｄ、芳香族） IR（CHCl3）：1725cm-1 例 28 エチル３−〔７−（３−ブロモプロポキシ）−
３，４−ジヒドロ−８−プロピル−2H−１−
ベンゾピラン−２−イル〕プロパノエート 標題の化合物を例11の方法により例27の生成物
を原料物質として使用して製造する。推定構造は
nmrおよび赤外スペクトルにより支持された。 nmr（CDCl3）：δ（ppm）3.59（ｔ，Ｊ＝７
Hz，2H，CH2Br）を含む追加のシグナル（例27
と比較） IR（CHCl3）：1725cm-1 例 29 エチル３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポキ
シ〕−３，４−ジヒドロ−８−プロピル−2H−
１−ベンゾピラン−２−イル｝プロパノエート 標題の化合物（融点：68〜70゜）を例６の方法
により例28の生成物を原料物質として使用して製
造する。推定構造はnmrおよび赤外スペクトルに
より、および元素分析により確認した。 nmr（CDCl3）：δ（ppm）0.89（ｔ，Ｊ＝７
Hz，6H，プロピルCH3′s）；1.25（ｔ，Ｊ＝７
Hz，3H，エステルCH3）；2.27（ｔ，Ｊ＝6H，
2H，CH2CH2，CH2）；2.54（ｓ，3H、アセチル
CH3）；3.9（ｍ，1H，２−プロトン）；6.39、
6.42、6.78、7.54（１組のd′s、芳香族） IR（CHCl3）：1625、1725cm-1 元素分析：C31H42O7について、 計算値：C70.70；H8.04 実測値：C70.57；H8.09 例 30 ３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−
３，４−ジヒドロ−８−プロピル−2H−１−
ベンゾピラン−２−イル｝プロパン酸 標題の化合物（融点：109〜110゜）を例７の方
法により例29の生成物を原料物質として使用して
製造する。推定構造はnmrおよび赤外スペクトル
により、および元素分析により確認した。 nmr（CDCl3）：エステルプロトンの消失（例29
と比較） IR（KBr）1635、1705cm-1 元素分析：C29H38O7について、 計算値：C69.86；H7.68 実測値：C69.83；H7.68 例 31 エチル３−〔３，４−ジヒドロ−７−（２−オキ
シラニルメトキシ）−８−プロピル−2H−１−
ベンゾピラン−２−イル〕プロパノエート 標題の化合物を例11の方法により例27の生成物
3.0ｇ（10.3ミリモル）およびエピブロモヒドリ
ン１，３ml（15ミリモル）を原料物質として使用
して製造する。推定構造はnmrおよび赤外スペク
トルにより支持された。 IR（CHCl3）：1725cm-1 例 32 エチル３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフエノキシ）−２−ヒ
ドロキシプロポキシ〕−３，４−ジヒドロ−８
−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−イ
ル｝プロパノエート 乾燥ジメチルホルムアミド30ml中の例31の標題
化合物2.9ｇ（8.3ミリモル）および２，４−ジヒ
ドロキシ−３−プロピルアセトフエノン2.4ｇ
（12.5ミリモル）の溶液にトリトンB2滴を加え
る。反応混合物を110〜120゜に48時間加熱し、次
いで冷却し、蒸発乾燥する。粗生成物をシリカゲ
ル上で溶出液として20％アセトン／ヘキサンを使
用してクロマトグラフイ処理し、生成物1.6ｇを
油状物として得る。推定構造はnmrおよび赤外ス
ペクトルにより支持された。 nmr（CHCl3）：δ（ppm）0.91、0.93（１対の
ｔ，6H、プロピルCH3′s）；1.25（ｔ，Ｊ＝７
Hz，3H、エステルCH3）；2.56（ｓ，３Hz、アセ
チルCH3）；3.90（ｍ，1H，CHOH）；4.12
（ｄ，Ｊ＝７Hz，4H，OCH2′s）；6.40、6.43、
6.80、7.56（１組のd′s、芳香族） IR（CHCl3）：1625、1725cm-1 例 33 ３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフエノキシ）−２−ヒドロキ
シプロポキシ〕−３，４−ジヒドロ−８−プロ
ピル−2H−１−ベンゾピラン−２−イル｝プ
ロパン酸 標題の化合物を例７の方法により例32のエステ
ル生成物を原料物質として使用して製造する。推
定構造はnmrおよび赤外スペクトルにより、およ
び元素分析により確認した。 nmr（CDCl3）：エステルプロトンの消失（例32
と比較） IR（CHCl3）：1625、1705cm-1 元素分析：C29H38O8について、 計算値：C67.68；H7.44 実測値：C67.03；H7.39 例 34 メチル７−ヒドロキシ−４−オキソ−８−プロ
ピル−4H−１−ベンゾピラン−２−オエート 乾燥ジメチルホルムアミド１中の２，４−ジ
ヒドロキシ−３−プロピルアセトフエノン99.7ｇ
（0.513モル）およびジメチルオキザレート72.7ｇ
（0.77モル）の溶液にナトリウムメトキシド97ｇ
（1.8ミリモル）を少しづつ加える。４時間撹拌し
た後に、酢酸1.8を加え、撹拌を４日間続け
る。反応混合物を蒸気浴中で４時間加熱し、蒸発
乾燥させる。残留物に水を加え、混合物を加熱沸
とうさせる。固形物を濾取し、エタノールから再
結晶し、標題の化合物89.8ｇを生成する；融点：
222〜224゜。推定構造はnmrおよび赤外スペクト
ルにより支持された。 IR（KBr）：1650、1745cm-1 例 35 メチル７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−
４−オキソ−８−プロピル−4H−１−ベンゾ
ピラン−２−オエート 標題の化合物を例６の方法により例34の生成物
を原料物質として使用して製造する。推定構造は
nmrおよび赤外スペクトルにより確認した。 nmr（CDCl3）：δ（ppm）0.89、0.93（１対の
ｔ，6H、プロピルCH3′s）；2.55（ｓ，3H、ア
セチルCH3）；2.62、2.88（１対のｔ，４，
OCH2′s）；6.98（ｓ，1H Ｃ＝CH）；6.42、
7.00、7.54、8.00（１組のd′s、芳香族） IR（CHCl3）：1650、1745cm-1 例 36 メチル７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−
３，４−ジヒドロ−８−プロピル−2H−１−
ベンゾピラン−２−オエート 標題の化合物を例27の方法により例35の生成物
30.7ｇ（61.9ミリモル）を原料物質として使用し
て製造する。推定構造はnmrおよび赤外スペクト
ルにより支持される。 nmr（CDCl3）：アルケニルプロトンの消失；δ
（ppm）4.41（ｔ，Ｊ＝５Hz）に２−プロトンの
付加（例35と比較） IR（CHCl3）：1610、1620、1730、1750cm-1 例 37 ７−｛３−〔３−ヒドロキシ−４−（１−ヒドロ
キシエチル）−２−プロピルフエノキシ〕プロ
ポキシ｝−３，４−ジヒドロ−８−プロピル−
2H−１−ベンゾピラン−２−イルメタノール テトラヒドロフラン500ml中のリチウムホウ素
水素化物2.8ｇ（0.13モル）の溶液をテトラヒド
ロフラン200ml中の例36の標題化合物25.0ｇ
（51.6ミリモル）の溶液に加える。反応混合物を
室温で２時間撹拌し、次いで１時間加熱還流す
る。混合物を冷却した後に、過剰のホウ素水素化
物反応剤を水の添加し、次いで少量の稀塩酸を加
えて分解する。反応混合物を酢酸エチルで稀釈
し、重炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで
順次洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、次い
で蒸発乾燥する。残留物をシリカゲル上で溶出液
として40％酢酸エチル／ヘキサンを使用してクロ
マトグラフイ処理し、標題の化合物16.5ｇを油状
物として得る。推定構造はnmrおよび赤外スペク
トルにより支持された。 nmr（CDCl3）：エスチルCH3の消失；アセチル
CH3のδ（ppm）1.55（ｄ，Ｊ＝７Hz）への変
化；4.96（ｑ，Ｊ＝６Hz，1H、メチル−CHO
−）に追加のシグナル（例36と比較） IR（CHCl3）：1600と1800cm-1の間にカルボニル
帯は現われない。 例 38 ７−｛３−〔４−（１−ヒドロキシエチル）−３−
（フエニルメトキシ）−２−プロピルフエノキ
シ〕プロポキシ｝−３，４−ジヒドロ−８−プ
ロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−イルメ
タノール 標題の化合物を例11の一般方法により例37の生
成物およびベンジルクロリドを原料物質として使
用して製造する。推定構造はnmrおよび赤外スペ
クトルにより支持された。 IR（CHCl3）：1600と1800cm-1との間にカルボニ
ル帯は現われない nmr（CDCl3）：追加の芳香族プロトン（例37と
比較） 例 39 ７−｛３−〔４−アセチル−３−（フエニルメト
キシ）−２−プロピルフエノキシ〕プロポキ
シ｝−３，４−ジヒドロ−８−プロピル−2H−
１−ベンゾピラン−２−イルメタノール 塩化メチレン150ml中の例38の標題化合物8.9ｇ
（16.2ミリモル）の溶液に二酸化マンガン18ｇ
（162ミリモル）を加える。反応混合物を室温で12
時間撹拌し、次いで濾過する。溶剤を除去する
と、標題の化合物6.9ｇが得られる；融点：83〜
85゜。推定構造はnmrおよび赤外スペクトルによ
り支持された。 IR（CHCl3）：1665cm-1 nmr（CDCl3）：δ（ppm）2.55（ｓ，3H）にア
セチルCH3が再現する（例36、37、38と比較） 例 40 ７−｛３−〔４−アセチル−３−（フエニルメト
キシ）−２−プロピルフエノキシ〕プロポキ
シ｝−３，４−ジヒドロ−８−プロピル−2H−
１−ベンゾピラン−２−カルボキシアルデヒド 塩化メチレン30ml中のオキザリルクロリド1.2
ml（13.3ミリモル）の溶液を−70゜に冷却し、塩
化メチレン９ml中のジメチルスルホキシド1.9ml
（26.6ミリモル）の溶液を加える。混合物を５分
間撹拌し、次いで塩化メチレン20ml中の例39の標
題の化合物6.6ｇ（12.1ミリモル）の溶液を加え
る。さらに15分間撹拌した後、トリエチルアミン
8.5ml（60.5ミリモル）を加え、混合物を−70゜
で５分間を撹拌し、室温まで加温する。水を加
え、層を分離させる。有機層を稀塩酸、５％重炭
酸ナトリウム溶液、水およびブラインで順次洗浄
し、MgSO4上で乾燥させ、次いで濾過する。溶
剤を除去し、標題の化合物6.44ｇを黄色油状物と
して得る。推定構造はnmrおよび赤外スペクトル
により支持された。 nmr（CDCl3）：δ（ppm）9.76（ｓ，1H，
CHO） IR（CHCl3）：1665，1735cm-1 例 41 ３−〔７−｛３−（４−アセチル−３−（フエニル
メトキシ）−２−プロピルフエノキシ〕プロポ
キシ｝−３，４−ジヒドロ−８−プロピル−2H
−１−ベンゾピラン−２−イル〕−２（Ｅおよ
びＺ）−プロペンニトリル ベンゼン150ml中の例40の標題の化合物6.35ｇ
（11.7ミリモル）の溶液にシアノメチレントリフ
エニルホスホラン4.04ｇ（13.5ミリモル）を加え
る。反応混合物を12時間室温で撹拌し、次いで蒸
発乾燥させる。残留物をシリカゲル上で溶出液と
して20％酢酸エチル／ヘキサンを使用してクロマ
トグラフイ処理し、シス異性体1.3ｇ、トランス
異性体0.8ｇおよび53：47シス／トランス混合物
1.1ｇを得る。推定構造はnmrおよび赤外スペク
トルにより支持された。 nmr（CDCl3）（シス異性体）：δ（ppm）5.44 （dd，J1＝11Hz，J2＝1.5Hz，1H，CHCN） （トランス異性体）：δ（ppm）5.69
（dd，J1＝16Hz，J2＝３Hz 1H，
CHCN）；6.77（dd，J1＝16Hz，J3＝４
Hz，1H，HC＝Ｃ−CN） IR（CHCl3）（シス異性体）：1665，2210cm-1 （トランス異性体）：1665，2230cm-1 例 42 ３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２プロピルフエノキシ）プロポキシ〕３，
４−ジヒドロ−８−プロピル−2H−１−ベン
ゾピラン−２−イル｝−２（Ｚ）−プロペンニト
リル −78゜に冷却した塩化メチレン70ml中の例41の
シス異性体生成物1.4ｇ（2.4ミリモル）に塩化メ
チレン中の三塩化ホウ素の1M溶液9.7ml（9.6ミ
リモル）を加える。添加完了後に、反応混合物を
氷／水混合物上に注ぎ、次いで追加の塩化メチレ
ンを加える。有機層を水およびブラインで洗浄
し、MgSO4上で乾燥させ、次いで濾過する。溶
剤を除去し、標題の化合物1.113ｇを油状物とし
て得る。推定構造はnmrおよび赤外スペクトルに
より支持された。 nmr（CDCl3）：δ（ppm）5.46（dd，J1＝11
Hz，1H，CHCN）；6.67（dd，J1＝11Hz，J3＝
3.5Hz，1H，HC＝Ｃ−CN）；エステルプロトン
の消失（例41と比較） IR（CHCl3）：1625，2230cm-1 例 43 ３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−
３，４−ジヒドロ−８−プロピル−2H−１−
ベンゾピラン−２−イル｝プロパンニトリル 酢酸エチル27mlおよび酢酸３ml中の例42の標題
の化合物1.6ｇ（3.4ミリモル）の溶液を大気圧お
よび室温で10％炭素上パラジウム触媒を使用して
水素添加する。触媒を濾去し、濾液を蒸発乾燥さ
せる。残留物をシリカゲル上で溶出液として20％
酢酸エチル／ヘキサンを使用してクロマトグラフ
イ処理して、標題の化合物1.3ｇを得る；融点：
89〜89.5゜。推定構造はnmrおよび赤外スペクト
ルにより、および元素分析により確認した。 nmr（CDCl3）：アルケニルプロトンの消失（例
41と比較） IR（CHCl3）：1625，2250cm-1 元素分析：C29H37O5Nについて、 計算値：C72.62；H7.78；N2.92 実測値：C72.92；H7.79；N2.85 例 44 メチル３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポキ
シ〕−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−８−プ
ロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−イル｝
プロパノエート エタノール20mlおよびテトラヒドロフラン20ml
中のメチル３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−
ヒドロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポキ
シ〕４−オキソ−８−プロピル−3H−１−ベン
ゾピラン−２−イル｝プロパノエート1.9ｇ（3.6
ミリモル）の溶液を室温および2psiでラネーニツ
ケル触媒を使用して水素添加する。反応混合物を
濾過し、蒸発乾燥させる。粗生成物をシリカゲル
上で溶出液として４％アセトン／トルエンを使用
するクロマトグラフイ処理し、標題の化合物0.9
ｇを得る；融点101〜101.5゜。推定構造はnmrお
よび赤外スペクトルにより、および元素分析によ
り確認した。 IR（CHCl3）：1625，1675，1730cm-1 元素分析：C30H38O8について、 計算値：C68.42；H7.27 実測値：C68.30；H7.22 例 45 メチル３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポキ
シ〕−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−８
−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−イ
ル｝プロパノエート 例44の別のクロマトグラフイ留分から標題のア
ルコール化合物1.0ｇを得る；融点：125〜125.5
゜。推定構造はnmrおよび赤外スペクトルによ
り、および元素分析により確認した。 IR（CHCl3）：1630，1735cm-1 元素分析：C30H40O8について、 計算値：C68.16；H7.63 実測値：C68.21；H7.60 例 46 ３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−
３，４−ジヒドロ−４−オキソ−８−プロピル
−2H−１−ベンゾピラン−２−イル｝プロパ
ン酸 標題の化合物（融点：149〜150゜）を例７の方
法により例44のケトン生成物を原料物質として使
用して製造する。推定構造はnmrおよび赤外スペ
クトルにより、および元素分析により確認した。 IR（KBr）：1635，1665，1725cm-1 元素分析：C29H36O8について、 計算値：C67.95；H7.07 実測値：C67.73；H7.05 例 47 メチル３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポキ
シ〕−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−
２−イル｝プロパノエート 塩化メチレン５ml中のメタンスルホニルクロリ
ド0.2ｇ（2.4ミリモル）の溶液を塩化メチレン20
ml中のトリエチルアミン0.7ml（５ミリモル）お
よび例45のヒドロキシ化合物1.0ｇ（2.0ミリモ
ル）の冷却した（−20゜）溶液に滴下して加え
る。反応混合物を−５゜で16時間冷却し、次いで
氷上に注ぎ入れ、ジエチルエーテルで抽出する。
有機層を2M塩酸、10％重炭酸ナトリウム溶液お
よび水で順次洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、次
いで濾過する。溶剤を除去し、標題の化合物0.6
ｇを油状物として得る。推定構造はnmrおよび赤
外スペクトルにより確認した。 nmr（CDCl3）：δ（ppm）3.64（ｓ，3H、エス
テルCH3）；4.8（ｍ，1H，２−プロトン）；5.5
（dd，J1＝10Hz，1H，３−プロトン）；6.75
（dd，J1＝10Hz，1H，４−プロトン） IR（CHCl3）：1605，1625，1745cm-1。 例 48 ３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−
８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−
イル｝プロパン酸 標題の化合物（融点：60〜62゜）を例７の方法
により例47の生成物を原料物質として使用して製
造する。推定構造はnmrおよび赤外スペクトルに
より、および元素分析により確認した。 nmr（CDCl3）：δ（ppm）5.58（dd，J1＝10
Hz，J2＝３Hz，1H，３−プロトン）；6.37
（dd，J1＝10Hz，J3＝1.5Hz，1H，４−プロト
ン）；エステルCH3の消失 IR（KBr）：1605，1625，1725，1730cm-1 元素分析：C29H36O7について、 計算値：C70.14；H7.31 実測値：C69.94；H7.11 例 49 ３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２−メチ
ル−４−オキソ−８−プロピル−2H−２−ベ
ンゾピラン−２−カルボキシアルデヒド ピロリジン15.5mlを含有するトルエン125ml中
の２，４−ジヒドロキシ−３−プロピル−アセト
フエノン30.0ｇの溶液をデイーン−スタークトラ
ツプにより水を除去して加熱還流する。ピルブア
ルデヒドジメチルアセタール29.2mlを冷却した
（約０゜）溶液に加えた後に、混合物をさらに水
を除去しながら加熱還流する。５時間後に、ピロ
リジン5.2mlをさらに加え、混合物をさらに18時
間還流する。反応混合物を冷却し、濃縮し、次い
で酢酸エチル中に取り入れる。生成する溶液を
水、1N塩酸およびブラインで順次洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮
乾燥する。残留物を酢酸エチル／ヘキサンに溶解
し、シリカゲルに通して濾過し、濃縮して得られ
た油状物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフ
イにより精製する。標題の化合物の中間体アセタ
ール誘導体を黄色固形物として得る（13.7ｇ）。
この生成物はさらに精製することなく標題の化合
物の製造に使用する。〔分析的な純粋な試料（融
点：146〜148゜）は酢酸エチル／ヘキサンから再
結晶させる。10％硫酸10mlを含有する酢酸20ml中
の中間体アセタール化合物2.0ｇの溶液を80゜で
３時間加熱する。混合物を酢酸エチル中に取り、
水、重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗
浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾
過し、次に濃縮する。油状物として得られた
（1.7ｇ）標題の化合物はさらに精製することなく
次の反応に使用する。推定構造はnmrおよび赤外
スペクトルにより支持された。 nmr（CDCl3）：δ（ppm）0.99、1.55、2.70
（ｔ，m.t.7H，プロピルプロトン）；1.53（ｓ，
3H，メチル）；2.88（ｑ，2H，環CH2）；6.52，
7.62（１対のｄ、芳香族）；9.60（ｓ，1H，
CHO） IR（CHCl3）：1740，1675cm-1 例 50 2R−（３，4S−ジメチル−5R−フエニル−2S
−オキザゾリジニル）−３，４−ジヒドロ−７
−ヒドロキシ−２−メチル−８−プロピル−
2H−１−ベンゾピラン−４−オン ベンゼン150ml中の例49の標題化合物20.0ｇお
よび過剰量の１−エフエドリンの溶液をデイーン
−スタークトラツプにより水を除去しながら加熱
還流する。４時間還流した後に、溶液をシリカゲ
ルに通して濾過し、50容量％酢酸エチル／ヘキサ
ンで洗浄し、減圧下に濃縮乾燥する。シリカゲル
上で酢酸エチル／ヘキサンを使用するカラムクロ
マトグラフイを行ない、極性の最小の化合物を得
るために再循環した後に、標題の化合物1.1ｇを
得る；融点：196〜197゜。構造決定はＸ線結晶学
により確認した。 〔α〕D＝−2.1゜（アセトン中1.029％）。 例 51 2S−（３，4R−ジメチル−5S−フエニル−2R
−オキサゾリジニル）−３，４−ジヒドロ−７
−ヒドロキシ−２−メチル−８−プロピル−
2H−１−ベンゾピラン−４−オン 標題の化合物〔4.85ｇ；融点：196〜198゜〕を
例50の方法により例49の標題化合物17ｇおよび過
剰量のｄ−エフエドリンを用いて製造する。標題
化合物の旋光性は例50の標題化合物とは反対を示
した。 〔α〕D＝＋1.6゜（アセトン中1.014％）。 例 52 ３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２−メチ
ル−４−オキソ−８−プロピル−2H−１−ベ
ンゾピラン−2R−カルボキシアルデヒド メタノール150mlに溶解した例50の標題の化合
物4.1ｇにドーベツクス（Dowex）−50（H+形）
12ｇおよび水50mlを加える。50゜で2.5時間後
に、混合物を濾過し、濾液を減圧で濃縮して標題
化合物1.2ｇを得る。回収した交換樹脂を90％水
性メタノール100mlに懸濁し、ドーベツクス−50
をさらに４ｇ加え、60゜で３時間加熱し、濾過
し、次いで濃縮乾燥することにより生成物の第２
次収穫を得る。全部で2.4ｇのアルデヒド生成物
が得られる。この（Ｒ）−アルデヒドはさらに精
製することなく次の反応に使用する。 例 53 ３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２−メチ
ル−４−オキソ−８−プロピル−2H−１−ベ
ンゾピラン−2S−カルボキシアルデヒド 標題の化合物（3.05ｇ）を例52の方法により例
51の標題の化合物5.0ｇを使用して製造する。こ
の（Ｓ）−アルデヒドはさらに精製することなく
次の反応に使用する。 例 54 エチル３−（３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキ
シ−2R−メチル−４−オキソ−８−プロピル
−2H−１−ベンゾピラン−２−イル）−２
（Ｚ）−プロペノエート 例52の（Ｒ）−アルデヒド生成物1.2ｇおよび
（カルボエトキシメチレン）トリフエニルホスホ
ラン1.8ｇの溶液を約７時間放置する。溶液をシ
リカゲルに通して濾過し、濾液を濃縮乾燥する。
残留物を次いでシリカゲル上で溶出液として18％
酢酸エチル／ヘキサンを用いてクロマトグラフイ
処理する。初期クロマトグラフイ留分から標題の
化合物（すなわちシス異性体）が得られる；融
点：104〜106゜。 例 55 エチル３−（３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキ
シ−2R−メチル−４−オキソ−８−プロピル
−2H−１−ベンゾピラン−２−イル）−２
（Ｅ）−プロペノエート 例54の後期クロマトグラフイ留分からトランス
異性体を得る；融点：111.5〜112.5゜。推定構造
はnmrスペクトル、旋光度および元素分析により
支持された。 nmr（CDCl3）：δ（ppm）6.00（ｄ，Ｊ＝16
Hz），6.93（ｄ，Ｊ＝16Hz）にアルケニルプロト
ン〔α〕D＝＋129.0゜（CHCl3中0.903％） 元素分析：C18H22O5・1/2H2Oについて、 計算値：C66.96；H7.02 実測値：C67.08；H6.95 例 56 エチル３−（３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキ
シ−2S−メチル−４−オキソ−８−プロピル
−2H−１−ベンゾピラン−２−イル）−２
（Ｚ）−プロペノエート 標題の化合物（すなわち、シス異性体；融点：
109〜110゜）を例54の方法により例53の（Ｓ）−
アルデヒド生成物3.05ｇおよびホスホラン反応剤
4.7ｇを使用して製造する。推定構造は旋光度お
よび元素分析により支持された。 〔α〕D＝−185.8゜（CHCl3中0.771％） 例 57 エチル３−（３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキ
シ−2S−メチル−４−オキソ−８−プロピル
−2H−１−ベンゾピラン−２−イル）−２
（Ｅ）−プロペノエート 例56の後期クロマトグラフイ留分からトランス
異性体を得る；融点：110.5〜111.5゜。推定構造
は旋光度および元素分析により支持された。 〔α〕D＝−125.7゜（CHCl3中1.015％） 元素分析：C18H22O5について、 計算値：C67.91；H6.97 実測値：C67.67；H6.98 例 58 エチル３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポキ
シ〕−３，４−ジヒドロ−2R−メチル−４−オ
キソ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン
−２−イル｝−２（Ｅ）プロペノエート ジメチルホルムアミド30ml中の例55の標題の化
合物1.1ｇ、例５の標題の化合物1.0ｇおよび粉末
炭酸カリウム0.91ｇの混合物を室温で一夜にわた
り撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで稀釈し、
濾過し、濾液を塩化アンモニウム溶液およびブラ
インで順次洗浄し、濾過し、次いで減圧で濃縮し
て油状物を得る。シリカゲル上で７％酢酸エチ
ル／トルエンを用いてカラムクロマトグラフイを
行ない標題の化合物1.2ｇを得る；融点：135.5〜
136.5゜。推定構造は旋光度および元素分析によ
り支持された。 〔α〕D＝＋91.8゜（CHCl3中で1.000％） 元素分析：C32H40O8について、 計算値：C69.54；H7.30 実測値：C69.32；H7.25 例 59 エチル３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポキ
シ〕−３，４−ジヒドロ−2S−メチル−４−オ
キソ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン
−２−イル｝−２（Ｅ）プロペノエート 標題の化合物（融点：134〜135゜）を例58の方
法により例57の標題の化合物を使用して製造す
る。推定構造は旋光度および元素分析により支持
された。 〔α〕D＝−87.3゜（CHCl3中1.002％） 元素分析：C32H40O8について、 計算値：C69.54；H7.30 実測値：C69.37；H6.96 例 60 ３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−
３，４−ジヒドロ−2R−メチル−４−オキソ
−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２
−イル｝−２（Ｅ）−プロペン酸 標題の化合物（融点：179.5〜181゜）を例７の
一般方法を用いるが、初めに生成した固形物をシ
リカゲル上でカラムクロマトグラフイ（溶出液と
して85：15：１トルエン／酢酸エチル／酢酸を使
用する）により精製して、例58のエステル生成物
1.05ｇから製造し、純粋な固形物0.67ｇを得る。
推定構造は旋光度および元素分析により支持され
た。 〔α〕D＝＋93.3゜（CHCl3中1.001％） 元素分析：C30H36O8について、 計算値：C68.68；H6.92 実測値：C68.62；H6.76 例 61 ３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−
３，４−ジヒドロ−2S−メチル−４−オキソ
−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２
−イル｝−２（Ｅ）−プロペン酸 標題の化合物（融点：179〜181゜）を例60の方
法により例59のエステル生成物1.1ｇを使用して
製造する。推定構造は旋光度および元素分析によ
り支持された。 〔α〕D＝−90.8゜（CHCl3中1.002％） 元素分析：C30H36O8について、 計算値：C68.68；H6.92 実測値：C68.60；H6.79 例 62 エチル３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポキ
シ〕−３，４−ジヒドロ−2S−メチル−４−オ
キソ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン
−２−イル｝−２（Ｚ）−プロペノエート 標題の化合物（融点：98〜99゜）を例58の方法
により例56の標題化合物を使用して製造する。推
定構造は旋光度および元素分析により支持され
た。 〔α〕D＝−118.8゜（CHCl3中1.013％） 元素分析：C32H40O8について、 計算値：C69.54；H7.30 実測値：C69.63；H7.30 例 62 Ｎ−〔３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒド
ロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポキ
シ〕−３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オ
キソ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン
−２−イル｝プロパノイル〕−Ｌ−プロリンメ
チルエステル 標題の化合物を例20および21の方法によりジメ
チルアミンの代りにＬ−プロリンメチルエステル
を使用して製造する。推定構造はnmrスペクトル
により、および元素分析により確認した。 nmr（CDCl3）：δ（ppm）1.35（ｓ，3H，２−
メチルプロトン）；2.55（ｓ，3H，アセチル
CH3）；3.71（ｓ，3H，エステルCH3）；6.42，
6.55，7.56，7.72（１組のｄ，芳香族） 元素分析：C36H47NO9について、 計算値：C67.80；H7.43；N2.20 実測値：C67.68；H7.70；N2.15 例 64 Ｎ−〔３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒド
ロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポキ
シ〕−３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オ
キソ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン
−２−イル｝−プロパノイル〕−Ｌ−プロリン 標題の化合物を例７の方法によるが、水酸化リ
チウムの代りに水酸化ナトリウムを用い、例63の
標題化合物を使用して製造する。推定構造は元素
分析により確認した。 元素分析：C35H45NO9・H2Oについて、 計算値：C65.55；H7.38；N2.18 実測値：C65.76；H7.44；N1.89 例 65 Ｎ−〔３−｛７−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−
３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−
８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−
イル｝プロパノイル〕サルコシンエチルエステ
ル 標題の化合物（融点：101〜102゜）を例20およ
び21の方法により、ジメチルアミンの代りにサル
コシンエチルエステルを使用して製造する。推定
構造はnmrスペクトルにより、および元素分析に
より確認した。 nmr（CDCl3）：δ（ppm）2.15（ｓ，3H，Ｎ−
CH3）；2.55（ｓ，3H、アセチルCH3）；3.07
（ｓ，2H，Ｎ−CH2−CO）；6.50（重復するｄ，
芳香族）；7.57，7.72（１対のｄ，芳香族） 元素分析：C34H47NO9について、 計算値：C67.18；H7.57；N2.24 実測値：C67.12；H7.55；N2.19 例 66 Ｎ−〔３−｛７−（３−（４−アセチル−３−ヒド
ロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポキ
シ〕−３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オ
キソ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン
−２−イル｝プロパノイル〕サルコシン 標題の化合物を例７の方法により例65の標題生
成物を使用して製造する。推定構造は元素分析に
より支持される。 元素分析：C33H43NO9・1/2H2Oについて、 計算値：C65.33；H7.31；N2.31 実測値：C65.10；H7.40；N1.98 例 67 メチル７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−８
−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−オ
エート 標題の化合物（融点：51〜53゜）を例34の標題
生成物（6.6ｇ；25ミリモル）から、例27の一般
方法を使用するがクロマトグラフイ溶出液として
15％酢酸エチル−ヘキサンを用いて製造する。推
定構造はnmr、赤外および紫外スペクトルによ
り、および元素分析により支持された。 nmr（CDCl3）：δ（ppm）0.95（ｔ，3H，プロ
ピルCH3）；3.77（ｓ，3H，エステルCH3）；4.75
（ｔ，1H，２−プロトン）；6.33，6.72（１対の
d′s，芳香族） IR（CHCl3）：1740，1760cm-1 UV（メタノール）：λnax284nm（ε1830） 元素分析：C14H18O4について、 計算値：C67.18；H7.25 実測値：C67.10；H7.42 例 68 メチル７−フエニルメトキシ−３，４−ジヒド
ロ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−
２−オエート 標題の化合物を例６の一般的方法により例67の
標題生成物（5.25ｇ；21ミリモル）およびベンジ
ルブロミドから油状物として製造する。推定構造
はnmr、赤外および紫外スペクトルにより、およ
び元素分析により支持された。 nmr（CDCl3）：δ（ppm）5.03，7.38にベンジル
プロトンについて追加のシグナル（例67と比較） IR（CHCl3）：1735，1755cm-1 UV（メタノール）：λnax276nm（ε1862），
284nm（ε1933） 元素分析：C21H24O4について、 計算値：C74.09；H7.11 実測値：C74.11；H7.06 例 69 メチル２−（７−フエニルメトキシ−３，４−
ジヒドロ−２−メトキシカルボニル−８−プロ
ピル−2H−１−ベンゾピラン−２−イル）−１
−シクロプロピルカルボキシレート 冷却した（−10゜）無水テトラヒドロフラン
300ml中のジイソプロピルアミン0.77ml（約5.5ミ
リモル）の溶液に、アルゴン雰囲気下にテトラヒ
ドロフラン中2.5M ｎ−ブチルリチウム2.1mlを
加える。溶液をさらに−70゜に冷却し、乾燥テト
ラヒドロフラン10ml中の例68の標題生成物1.7ｇ
（５ミリモル）を撹拌しながらゆつくり加える。
１時間後に、テトラヒドロフラン10ml中のメチル
４−ブロモクロトネート0.87ml（約6.3ミリモ
ル）の溶液をゆつくり加える。反応混合物を約０
゜に加温し、次いで稀塩酸で冷却する。混合物を
ジエチルエーテル150ml中に注ぎ入れ、水、飽和
重炭酸ナトリウムおよびブラインで順次洗浄し、
次いで硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、次
いで減圧で濃縮して、油状物を得る。高性能液ク
ロマトグラフイにより精製し、標題の化合物を油
状物として得る。生成物はゆつくり結晶化する；
融点：82〜84゜。推定構造はnmr、赤外および紫
外スペクトルにより、および元素分析により支持
される。 nmr（CDCl3）：δ（ppm）0.94（ｔ，3H，プロ
ピルCH3）；3.66，3.68（１対のｓ，6H，エステ
ルCH3′s）；5.02（ｓ，2H，ベンジルCH2）；6.3
−7.4（芳香族） IR（CHCl3）：1720cm-1 UV（メタノール）：λnax276nm（sh；ε
1875），284nm（ε1964） 元素分析：C26H30O6について、 計算値：C71.21；H6.90 実測値：C70.41；H6.88 例 70 メチル２−（７−ヒドロキシ−３，４−ジヒド
ロ−２−メトキシカルボニル−８−プロピル−
2H−１−ベンゾピラン−２−イル）−１−シク
ロプロピルカルボキシレート 標題の化合物（530mg）を例69の標題生成物699
mg（1.6ミリモル）から、例27の一般方法を使用
するが水素添加分解溶剤としてエタノールを使用
して製造する。推定構造はnmrスペクトルにより
支持される。 nmr（CDCl3）：ベンジルシグナルの消失（例69
と比較） 例 71 メチル２−〔７−（３−ブロモプロポキシ−３，
４−ジヒドロ−２−メトキシカルボニル−８−
プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−イ
ル〕−１−シクロプロピルカルボキシレート 例70の標題生成物658mg（1.7ミリモル）、１，
３−ジブロモプロパン5.18ｇ（25.7ミリモル））、
ヨウ化ナトリウム112mg（0.75ミリモル）および
無水炭酸カリウム480mg（3.5ミリモル）の混合物
をメチルエチルケトン15ml中で3A分子篩の存在
下に３日間加熱還流する。不溶物を濾去した後
に、混合物を減圧で濃縮して油状物を得る。遠心
性厚層クロマトグラフイにより精製し、標題化合
物470mgを油状物として得る。この生成物はさら
に精製することなく次の反応に使用する。 例 72 メチル２−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポキ
シ〕−３，４−ジヒドロ−２−メトキシカルボ
ニル−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン
−２−イル｝−１−シクロプロピルカルボキシ
レート 標題の化合物（209mg）を例６の一般方法を使
用して例71の標題生成物（470mg；0.90ミリモ
ル）および２，４−ジヒドロキシ−３−プロピル
アセトフエノンから製造する。推定構造は元素分
析により支持される。 元素分析：C33H42O9について、 計算値：C68.02；H7.26 実測値：C67.44；H7.18 例 73 ２−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−
３，４−ジヒドロ−２−カルボキシ−８−プロ
ピル−2H−１−ベンゾピラン−２−イル｝−１
−シクロプロピルカルボン酸 標題の化合物（融点：138〜140゜）を例72の標
題生成物から例７の方法を使用するが、精製を
73：25：２ヘキサン−酢酸エチル−酢酸を溶出液
として使用する遠心性厚層クロマトグラフイによ
り行なつて製造する。生成する油状物は放置する
と１１／２水和物として結晶化する。推定構造はnmr スペクトルにより、および元素分析により支持さ
れた。 nmr（CDCl3）：δ（ppm）0.88，0.90（１対の、
ｔ、6H，プロピルCH3′s）；1.14（ｍ，1H，カ
ルボニルに対し末端のシクロプロピル−CH）；
2.00（ｍ，1H，シクロプロピル−CH−COO
−）；2.24，（ｔ，2H，シクロプロピルCH2）；
2.53（ｓ，3H，アセチルCH3）；6.3−7.3（芳香
族） 元素分析：C31H38O9・3/2H2Oについて、 計算値：C64.01；H7.11 実測値：C64.26；H6.71 例 74 エチル４−（７−フエニルメトキシ−３，４−
ジヒドロ−２−メトキシカルボニル−８−プロ
ピル−2H−１−ベンゾピラン−２−イル）−４
−オキソブタノエート 標題の化合物（3.0ｇ）を例69の一般方法を使
用するが、反応を0.5N重硫酸ナトリウムで冷却
し、クロマトグラフイの前に酢酸エチルを用いて
抽出して、Ｎ−（３−エトキシカルボニルプロパ
ノイル）−イミダゾールおよび上記の例68の標題
化合物（5.1ｇ；15ミリモル）から製造する。推
定構造はnmr、赤外および紫外スペクトルによ
り、および元素分析により支持された。 nmr（CDCl3）：δ（ppm）0.99（ｔ，3H，プロ
ピルCH3）；1.23，（ｔ，3H，エチルCH3）；3.71
（ｓ，3H，メチルエステルCH3）；4.10（ｑ，
2H，エチルCH2）；5.01（ｓ，2H，ベンゼン
CH2）；6.3−7.4（芳香族） IR（CHCl3）：1725，1745cm-1 UV（メタノール）λnax279nm（sh；ε2027），
284nm（ε2085） 元素分析：C27H32O7について、 計算値：C69.21；H6.89 実測値：C69.34；H6.94 例 75 エチル４−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポキ
シ〕−３，４−ジヒドロ−２−メトキシカルボ
ニル−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン
−２−イル｝−４−オキソブタノエート 標題の化合物（1.6ｇ）を例74の標題生成物か
ら例70、71（但しクロマトグラフイは行なわな
い）および72（但し3A分子篩を反応混合物に加
える）の方法を使用して製造する。精製は20％酢
酸エチル−ヘキサンを用いる高性能液クロマトグ
ラフイにより、次いで20％ジオキサン−ヘキサン
を用いる遠心性厚層クロマトグラフイにより行な
う。推定構造はnmr、赤外および紫外スペクトル
により、および元素分析により支持された。 nmr（CDCl3）：δ（ppm）0.90，0.95（１対の
ｔ，6H，プロピルCH3′s）；1.23，（ｔ，3H，エ
チルCH3）；2.55（ｓ，アセチルCH3）；3.69
（ｓ，3H，メチルエステルCH3）；6.3−7.4（芳香
族） IR（CHCl3）：1625，1730，1750cm-1 UV（メタノール）：λnax283nm（ε17690） 元素分析：C34H44O10について、 計算値：C66.65；H7.24 実測値：C66.65；H7.31 例 76 ４−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−
３，４−ジヒドロ−２−カルボキシ−８−プロ
ピル−2H−１−ベンゾピラン−２−イル｝−４
−オキソブタン酸 標題の化合物（融点：100〜102゜）を例75の標
題生成物1.1ｇ（1.8ミリモル）から、例７の方法
を使用するが、反応を４時間進行させ、重炭酸ナ
トリウムを使用して反応混合物を酸性化して、製
造する。酢酸エチル抽出液の濃縮乾燥により得ら
れた固形物（700mg）は分析的に純枠である。推
定構造はnmr、赤外および紫外スペクトルによ
り、および元素分析により支持された。 nmr（CDCl3）：メチルおよびエチルエステルプ
ロトンの消失；δ（ppm）4.46（dd，1H）に２
−プロトンの追加（例75と比較） IR（CHCl3）；1630，1715，1750cm-1 UV（メタノール）：λnax284nm（ε18600） 元素分析：C30H38O8について、 計算値：C68.42；H7.27 実測値：C68.12；H7.26
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中Ｚはａ）−（CH2）o−；ｂ）−（CH2）p−
CH＝CH−（CH2）q−；ｃ）
【式】またはｄ）− CO−（CH2）w−（各式中ｎは１〜３の整数であ
り：ｐは０〜４の整数であり；ｑは０〜４の整数
であり；ｐ＋ｑは６に等しいか、または６より小
であり；ｒは１〜５の整数であり；ｓは０〜４の
整数であり；ｔは０〜４の整数であり；そしてｗ
は１〜６の整数である）であり； ｍは２〜６の整数であり； Ｙはａ）−Ｈ；ｂ）＝H2；またはｃ）
【式】であるが、但し３−４位置の二重結合 はＹがＨである場合にだけ存在でき； R1およびR2はそれぞれ同一または異なり、１
〜６個の炭素原子を有するアルキルであり； R3はａ）水素または１〜６個の炭素原子を有
するアルキル；ｂ）−COOH；またはｃ）
（CH2）lCOOR5（式中ｌは０〜２の整数であり、
そしてR5は１〜６個の炭素原子を有するアルキ
ルである）であり；そして R4はａ）水素；ｂ）−CO2H；ｃ）−CO2R6（式
中R6は１〜６個の炭素原子を有するアルキルで
ある）；またはｄ）−OHである〕 で示される化合物またはその生理学的に許容され
うる酸付加塩。 ２ Ｙが＝H2であつて、式 で示される化合物である特許請求の範囲第１項の
化合物。 ３ R3がアルキルである特許請求の範囲第２項
の化合物。 ４ メチル３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−
ヒドロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポキ
シ〕−３，４−ジヒドロ−２−メチル−８−プロ
ピル−2H−１−ベンゾピラン−２−イル｝プロ
パノエートである特許請求の範囲第３項の化合
物。 ５ ３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロ
キシ−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−
３，４−ジヒドロ−２−メチル−８−プロピル−
2H−１−ベンゾピラン−２−イル｝プロパン酸
である特許請求の範囲第３項の化合物。 ６ R3が−Ｈである特許請求の範囲第２項の化
合物。 ７ エチル３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−
ヒドロキシ−２−プロピルフエノキシ〕−３，４
−ジヒドロ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピ
ラン−２−イル｝プロパノエートである特許請求
の範囲第６項の化合物。 ８ ３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロ
キシ−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−
３，４−ジヒドロ−８−プロピル−2H−１−ベ
ンゾピラン−２−イル｝プロパン酸である特許請
求の範囲第７項の化合物。 ９ ４−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロ
キシ−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−
３，４−ジヒドロ−８−プロピル−2H−１−ベ
ンゾピラン−２−イル｝−４−オキソブタン酸で
ある特許請求の範囲第７項の化合物。 １０ R3が−COOR5または−COOHである特許
請求の範囲第２項の化合物。 １１ ２−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒド
ロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕
−３，４−ジヒドロ−２−カルボキシ−８−プロ
ピル−2H−１−ベンゾピラン−２−イル｝−１−
シクロプロピルカルボン酸である特許請求の範囲
第１０項の化合物。 １２ メチル２−｛７−〔３−（４−アセチル−３
−ヒドロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポ
キシ〕−３，４−ジヒドロ−２−メトキシカルボ
ニル−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−
２−イル｝−１−シクロプロピルカルボキシレー
トである特許請求の範囲第１０項の化合物。 １３ エチル４−｛７−〔３−（４−アセチル−３
−ヒドロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポ
キシ〕−３，４−ジヒドロ−２−メトキシカルボ
ニル−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−
２−イル｝−４−オキソブタノエートである特許
請求の範囲第１０項の化合物。 １４ Ｙが−OHであつて、式 で示される化合物である特許請求の範囲第１項の
化合物。 １５ メチル３−｛７−〔３−（４−アセチル−３
−ヒドロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポ
キシ｝−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−８
−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−イ
ル｝プロパノエートである特許請求の範囲第１４
項の化合物。 １６ Ｙが−Ｈであつて、式 で示される化合物である特許請求の範囲第１項の
化合物。 １７ ３−｛７−〔３−（４−アセチル−３−ヒド
ロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕
−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−
イル｝プロパン酸である特許請求の範囲第１６項
の化合物。 １８ メチル３−｛７−〔３−（４−アセチル−３
−ヒドロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポ
キシ〕−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−
２−イル｝プロパノエートである特許請求の範囲
第１６項の化合物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US52097383A | 1983-08-08 | 1983-08-08 | |
| US520973 | 1983-08-08 | ||
| US560355 | 1983-12-12 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6042378A JPS6042378A (ja) | 1985-03-06 |
| JPS628432B2 true JPS628432B2 (ja) | 1987-02-23 |
Family
ID=24074815
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1497884A Granted JPS6042378A (ja) | 1983-08-08 | 1984-01-30 | 代謝阻害作用を有する新規化合物 |
| JP18610386A Granted JPS6270368A (ja) | 1983-08-08 | 1986-08-07 | 置換１−ベンゾピラン−２−イル−プロパン酸 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP18610386A Granted JPS6270368A (ja) | 1983-08-08 | 1986-08-07 | 置換１−ベンゾピラン−２−イル−プロパン酸 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS6042378A (ja) |
| ZA (1) | ZA84345B (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5073562A (en) * | 1990-05-10 | 1991-12-17 | G. D. Searle & Co. | Alkoxy-substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylic acids and derivatives thereof |
-
1984
- 1984-01-17 ZA ZA84345A patent/ZA84345B/xx unknown
- 1984-01-30 JP JP1497884A patent/JPS6042378A/ja active Granted
-
1986
- 1986-08-07 JP JP18610386A patent/JPS6270368A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0250113B2 (ja) | 1990-11-01 |
| JPS6270368A (ja) | 1987-03-31 |
| ZA84345B (en) | 1985-02-27 |
| JPS6042378A (ja) | 1985-03-06 |
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