JPH02500518A

JPH02500518A - 強心作用を有する化合物類

Info

Publication number: JPH02500518A
Application number: JP62506948A
Authority: JP
Inventors: アルフレッドピースパダ; キャンベル　ヘンリー　エフ; クーラ　ドルナド　イー; スタット　ウィリアム　エル; フェイス　ウィリアム　シー; モリノ　ブルース　エフ
Original assignee: ロウラ　インターナショナル　（オーバーシーズ）インコーポレーテッド
Priority date: 1986-10-29
Filing date: 1987-10-27
Publication date: 1990-02-22
Also published as: WO1988003025A1; US4859672A; EP0333727A1; AU8232787A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】強心作用を有する化合物類技１＋ｉ分野本発明は有用１Ｑ強心特性を持つ新規化合物に関する。本発明は同様に、たとえばうっ血性心不全の治療に使用できる心臓収縮性を増大させる方法を含む該化合物の使用、該化合物を含む医薬的組成物及びそれらの製造方法に関する。

発明の背景うっ血性心不全は、心筋収縮性が低下して身体の代謝上の必要を満たずに十分− マ里の血液を心臓が押し出させｆＡ　＜なった、生命を脅やかず状態である。心不全の主な原因は、心筋への不十分な酸素供給もしく（は心筋組織中に異常をきたす疾患である心筋症であると考えられる。心臓血液拍出量が減少すると、他の神経学上のメカニズトが活性化され、肋脈及び静脈の収縮、組織血液流量の再分配及び循環血液猾の増加をもたらす。その状態が悪化するにつれて、患者は浮腫、心臓サイズの増大、心筋壁圧の増大を経験して、ついには心臓はポンプ機能を停止する。

心７１’ｂの緊・番を高める薬物は正の筋変力活性を持つとされており、り０）８剤と特徴イ・ｊけられる。ノギタリス配糖体類は、心筋収縮性を増大さＵ、うっ血性心不全に見られる存置変化を消失さけるために長い間使用されてきた。より最近では、ドパミン、ドブタミン、Ｔノ、リノン及びミルリノンを、麻痺した心臓に対して必要プよ筋変カ性の援助を（是惧するために使用するようになった。

正の筋変力活性を持つと述べられている強心薬には、米国特ｒ１第４．０ＯＬ０１２号；′ｆＸ４．０７２．７４６号；ｆｆ１４．１３７．２３３号：４、　］　！１９．５８６号：第４．２７１．１６８号、及び第４．ＩＯ２，３１５号：英国性Ｆｒ　２０７０６００６　Ａ　；及び国際公開すしたＰ　ＣＩ’　／ＣＨ３１１０００２３号に開示された５−ピリジル置換ピリドン類がある。他の強心薬としては、米国特許第４．４１４，３９０号、及び第４．４１５．５７２号に開示されたジアザ環置換カルボスチリル化合物類、欧州特許出願第８４３０８９２５．１号に開示された強心性ピリジル置換カルボスチリル化合物類、°及び米国特許第４．１４８．０７０号に開示された５−フェニル−チアゾール化合物類がある。

強心性二環式へテロアリル−５−置換ピリジル化合物類が国際公開されたＰＣＴ／ＵＳ　８３１０１２８５号に開示されており、強心性ジアザヘテロ環式−５− 置換ピリジル化合物類は米国特許第４，４３２，９７９号、第４，５１４，４００号及び４，５３９，３２１号に開示されている。前記のそれぞれは本出願と同じ権利譲受人に譲渡されている。

又里生！開本発明は以下の式（Ｉ）で示される化合物若しくは医薬的に許容しうるそれらの塩に関する。

を示し、その他の略号はここ乙：定義する。）不発明の範囲内にある化合物は驚くべき予期しなかった筋変カ性作用を持つことが見出された。

不発明は同様にヒト及び他０１．を物の心臓収縮性の増大に有効であり、うっ血性心不全のような心臓機能不全の治療において有用な医薬用組成物に関する。

主主更皇耗胆呈脱皿本発明の広範な範囲中には式（＋）で示される化合物類が包含されるＣ式中、ＷはＮもしくはＣＲ、を示し、ＸはＮもしくはＣＲ，を示し、ＹはＮもしくはＣＲ，を示し、ＺはＮもしくはＣＲ，。を示し、かつｖ：、ｘ、ｙ及びＺのうち最低１個ないし２個はＮである）。

ｗ、ｘ、ｙ及びＺのＮ−オキシド誘導体類は本発明内に含まれる。

ｍ、ｎ及びＱは独立にＯまたは１である。

Ｒ，、Ｒ，、Ｒｓ　、Ｒ，、Ｒ５、Ｒ，、Ｒ，、、Ｒ１２、Ｒ１ｍ、ＲＩＳ、Ｒ８いＲ８１、Ｒ１いＲ１９、Ｒ２いＲ２いＲ２３及びＲ２４は独立に水素、低級アルキル基、了り−ル基もしくはアラルキル基を示す。

Ｒｌｔｈ及びＲ１５は合同で炭素−炭素二重結合を形成してもよい。

Ｒ５及びＲ４は合同で〉○を形成してもよい。

Ｒ１及びＲ４は合同で〉０を形成してもよい。

Ｒ７、Ｒｓ及びＲ，、及びＲ１０は独立に水素、低級アルキル基、アリール基、アラルキル基を示すか、若しくはＡと化学結合を形成する。

Ｒ１３は水素、低級アルキル基、アルコキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、カルバモイル基、アルキルカルバモイル基、ホルミル基、アミノアルキル基、カルボキシ基、カルバルコキシ基、もしくはテトラゾール基を示す。

以下の式で示される化合物類が好ましい。

式中Ｒ，がＡと化学結合を形成し、Ａが■もしくは■の構造を持つ化合物が、より好ましい。

以下の式で示される化合物（式中、Ｒ＋　、Ｒｔ　−Ｒ４−Ｒｓ及びＲＩＯは独立に水素もしくは低級アルキル基であり、Ｒ１は水素を示すか、若しくはＲ１とＲ４が合同で〉０を形成する）が最も好ましい。

本発明の最も好ましい態様には化合物６−　［６’　（４’　、５’−ジヒドｏ −３（２Ｈ）−３−オキソピリダジニル）：ｌ−３，４−ジヒドロ−１−メチルピリド−［２，３−ｄ］ピリミジン−２（ｉｌｌ）−Ｊンもしくは医薬的に許容しうるそれの塩が含まれる。

本発明の範囲に含まれるある化合物類、及び特に上記の式で示される化合物類はエノール型もしくは互変異性体で存在してもよい。それらの形態はすべて本発明の範囲内に包含されるものである。

本発明の化合物は遊離塩基の形態、塩の形態、及び水和物として有用である。それらの形態はすべて本発明の範囲内に含まれるものである。

酸付加塩は使用に際して便利な形態である。実際問題として、塩の形態での使用は塩基形態の使用と本質的に等価である。該酸イ二１加塩類を調製するのに用いることができる酸には、該遊離塩基と結合して医薬的に許容しうる塩類、すなわち、その陰イオン類が該塩類の医薬的投与量で動物の器官に毒性がない塩類を形成し、それゆえ該遊離塩基に固有の有益な強心特性が該陰イオン類に起因する副作用によって損なわれないような酸が好ましくは含まれる。当該塩基化合物の医薬的に許容しうる塩類が好ましいが、たとえその特殊な塩がそれ自体、たとえば酸塩が精製及び同定の目的にのみ形成されたり、イオン交換法による医薬的に許容しうる塩の調製における中間体として用いられる場合等の、中間体としてのみ要求されるにしても、あらゆる酸付加塩が咳ａＳ塩基型の供給源として有用である。

本発明の範囲内にある医薬的に許容しうる塩の例としては、以下の酸から誘導されるもの、すなわち塩酸、硫酸、リン酸及びスルファミン酸のような無機酸；及び酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロへキシルスルファミン酸、キナ酸等のような有機酸がある。対応する酸付加塩は以下を含む：それぞれ、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、Ｐ−）ルエンスルホン酸塩、シクロへキシルスルファミン酸塩及びキナ酸塩。

本発明の化合物類の酸付加塩類は該遊離塩基を適当な酸を含有する水性もしくは水性アルコール溶液あるいは他の適切な溶媒（類）に溶解し、該溶液を蒸発させることにより酸塩を単離するか、あるいは酸塩が直接分離するか、若しくは該溶液の濃縮によって得ることができる場合には有機溶媒中で該遊離塩基と酸を反応させて調製することができる。

上記及び本開示を通して用いる際に、以下の用語は他に指示がない限り以下の意味を持つものと理解するべきである：“アルキル基”は約１個から約６個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分枝鎖状の飽和脂肪族炭化水素を意味する。

“低級アルキル基”は、１ないし約４個の炭素原子を有する上記のアルキル基を意味する。

“アルキルカルバモイル基“は１ないし２個のアルキル基で置換されたカルバモイル基を意味する。好ましくは低級アルキルカルバモイル基である。

“アルコキシ基”はアルキルオキシ基を意味し、°アルキル基”は先に記述した意味である。低級アルコキシ基が好ましく、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、５ｅｃ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基が含まれる。

”アルコキシアルキル基２は先に記述したアルコキシ基で置換された、前述のアルキル基を意味する。

“アミノアルキル基２は−Ｒが炭素原子数が１ないし約６個のアルキル基である一ＲＮＨ□を意味する。好ましい基は、炭素原子数が１ないし約４個のアルキル基で置換されたアミノ基を意味する低級アミノアルキル基である。最も好ましいアミノアルキル基はアミノメチル基である。

“アリール基”は芳香族炭化水素基を意味する。好ましいアリル基はフェニル基及び置換基を有するフェニル基である。

“アラルキル基”はアリール基で置換されたアルキル基を意味する。好ましいアラルキル基はフェニル基若しくは置換基を有するフェニル基で置換された低級アルキル基である。

“置換基を有するフェニル基”は１つ以上の低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルメルカプト基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、アセトキシ基、ベンジルオキシ基、フェノキシ基、低級アルキルスルフィニル基もしくは低級アルキルスルホニル基で置換されたフェニル基を意味する。

本発明の化合物はヒト若しくは他の哺乳動物における心不全のような心臓疾患の治療に際して、通常経口もしくは非経口で投与できる。

好ましくは塩の形態をとる本発明の化合物類は投与にあたっていかなる好適な方法で処方してもよく、また本発明はその範囲内にヒトもしくは家畜用薬剤での使用に適合した最低１個の本発明の化合物を含有する医薬的組成物類を含む、このような組成物類は１つ以上の医薬的に許容しうる基剤もしくは賦形剤を用いた好適な形那で処方してよい。適当な基剤には希釈剤もしくは増量剤、滅菌水性溶媒及び種々の無害有機溶剤を含む。該組成物は医薬的に許容しうる製剤を供給するために、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、ハードキャンディ剤、粉剤、水性２．４剤苦しくは溶液剤、注射溶液、エリキシル剤、シロップ剤等の形態で処方することができ、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤を含む群から選ばれる１以上の薬剤を含むことができる。

特殊な基剤及び筋変力活性化合物対基剤の比率は、該化合物類の溶解性及び化学的特性、特殊な投与方法及び標準的な医薬的実施例により決定される。例えば、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸２カルシウム等の賦形剤及びでんぷん、アルギニン酸及びある種の複合ケイ酸塩等の種々の崩壊剤は、ステアリン酸マグネシウム、ラウリルｇ酸ナトリウム及びタルク等の潤滑剤とともに錠剤を製造する際に使用することができる。カプセル剤については、ラクトース、高分子量ポリエチレングリコールが医薬的に許容しうる好ましい基剤に包含される。

経口使用に向けて水性悲濁液を処方する場合は、該基剤を乳化剤若しくは懸濁剤にすることができる。エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びクロロホルム等の希釈剤及びそれらの組み合　せを、他の物質と同様に用いることができる。

非経口投与用には、水性アルコール溶媒若しくはゴマ油あるいはビーナンッ油中のこれらの化合物の溶液あるいは懸濁液、若しくはここに述べた水溶性の医薬的に許容しうる塩Ｏ水性７８Ｗｊｒ、を用いることができる。これらの化合物の塩類の溶液は筋肉及び皮下注射用に特に通している。純茶留水中に該塩類を溶解した溶液を含む水性組成物も、そのｐＨが適切に調整され、適当に緩衝化され、十分な生理食塩若しくはブドウ糖で等張化され、加熱若しくはマイクロ濾過により無菌化されているならば、静脈内注射用に存用である。静脈内注射苦しくは点滴用に有用なある組成物は、固体形態の本発明の活性化合物を用いて調製することができる。該固体化合物はソニゲーターを用いてプロピレングリコール若しくはＰＥＧ２００等のポリエチレングリコールエーテル中に懸濁し、その結果できる混合物を水性溶媒と合わせることができる。

本発明Ｏ方法を実施する上での用量シュ、改善が得られるまでは最大治療効果を保証し、その後は症状の消失をもたらす最少有効レヘルを保証する用量である。

よって一般には、用量は心臓の収縮力の増大若しく；オ心不全０処置において治療的にを効な量である。このような投与量の実例としては、経口投与量が約０．００１■／ｋｇから約３０■／ｋｇの間（好ましくは０００１かみ約１０■／ｋｇの範囲内）で可能であ２つ、静ン王投与量は約０．００１から約１０■／ｋｇまで（好ましくは０．００１から約３■／Ｊの範囲内）である。いずれの具体的症例にといても適当な用量を選択する上で１、愚者の体重、全身状態、年齢及び該薬剤に対する反応に影響を及ぼす他の要因を考慮しなければならないことに聖書すべきである。

該薬剤は望ましい治療上の反応を達成し維持するのに必要なだけの頻度で投与することができる。患者によっては比較的多い投与量若しくはは少ない投与量に迅速に反応してほとんど若しくは全く維持用量を必要としない場合もある。一方、他の患者では特定の患者の生理的必要によって１日に約１ないし４回の維持的投与を必要とする場合もある。多くの患者は１日に約１回ないし約２回未満の投与しか必要としないものである。

また本発明は急性心不全に見舞われた患者の緊急の際に投与可能な征討用投薬形態として有用であると考えられる。このような処置にひき続き、該活性化合物の静脈内点滴を行なうことが可能であり、このような患者に注入される化合物の量は望ま巳い治療上の反応を達成し維持するのに有効量であるべきである。

本発明の範囲内にある化合物類は以下の実施例中に示すように製造することができる。

実施例ＬＡ、２−（メチルアミノ）−ニコチノニトリルの製造：２−クロロニコチノニトリル（９７，８２ｇ、７０６ｓｍｏｌ）の４０％水性メチルアミン（７０６ｍｊり溶液を１．５時間加熱還流じた。

過剰のメチルアミンを蒸発留去し、生成した固体をろ取し水（２５０■１）で洗浄した。粗生成物を沸騰水（１，４１りに熔解し、活性炭で処理し、セライトで濾過した。水性′ａ液を室温に冷却した。１０時間後に、結晶性固体を回収し、水で洗浄し、乾燥して７１．１０ｇの２−（メチルアミノ）−ニコチノニトリル（ｉｐ。

８６−８８℃）を得た。試料をさらに昇華（１００℃、０．Ｇ２５鶴）により精製した（ｎｐ、８７−８’８℃）。

計真値　Ｃ，６３，１４；Ｈ２Ｓ、３０．Ｎ、３１．５６実測値　Ｃ，６３，２１；Ｈ２Ｓ、２７；Ｎ、３２．３６Ｂ、３−　（アミノメチル）−２−メチルアミノ−ピリジンの製造：ボラン／ＴＨＦ複合体（１，４４ｍｏｌ）の子トラヒドロフランＬＭン容液を、２−　（メチルアミノ）−ニコチノニトリル（６３，９ｇ、４εＱ　ｍｍｏｌ　）のテトラヒドロフラン溶ａ（４８０ｍ＃）に滴下混合した。本混合液を室温で］時間攪拌した後、３時間加熱還流した。核反応混合液は、メタノール（１３６ｍｉ’、３．３６　ｅ＋ｏｌ）、次いで６Ｍ　ＨＣｊ！　（８０Ｐｉ、　４８０ａ＋ｍｏｌ）及び１０％８１（４００１１１）を滴下混合することにより反応を停止した。分液巳で有機相を食塩水（４８０ｍＡ、２回）で洗浄した。水相を５０％水性％ａＯＨ（２５０ｇ）でアルカリ性にした。該水相をジクロロメタン（４８０ｍＡ、２回）で抽出し、該有機抽出液をＮａ、ＳＯａで乾燥した。慮圧掘縮により淡黄色油状物の３−（アミノメチル）−２−メチルアミノピリジン４４．８５　ｇを得た。

Ｃ，３，４−ジヒドロ−１−メチルビリド（２，３−ｄ）−ピリミジン−２（ＩＨ）−オンの製造：１、］］′−カルボキシルジイミダゾール４８．２ｇ、２９７ｍｍｃｌ）を３− 　（アミノメチル）−２−メチルアミノビリジンン容液（３９，７９ｇ、２９０　ｒｇ、ｏｌ）に加えた。生成した混合液を６時間加熱還流した。咳項合液を減圧４縮し、生成した白色固体をジクロルメタン（５８０ｍＡ）に）容解し、１０％ＮａＯＨ（２９０ｍｊりを加え０．７５時間撹拌した。分液として水相をクロロホルム（５８０ｓ＋ｆｆ、１回）で洗浄した。有機相を合わせて１０％ＮａＯＨ（２９０ｍｆ）で洗浄してＮａ２５Ｏａで乾燥し、減圧ン：縮した。生成した固体をトルエンより再結晶し、７５℃で１特開減圧（２００ｎ）乾燥して白色結晶状固体の３．４−ジヒドロ−１−メチルビリド［２，３−ｄ：ｌ−ピリミジン −２（ＩＨ）−オン３９．３８　ｇを得た（＋ｎｐ１４０　３℃）。

ｌ１Ｗ値％　Ｃ，５８，８９；Ｈ２Ｓ、５６　；Ｎ、２５．７５実ｉ’Ｆ１１１値％　Ｃ１５８，４７；Ｉ−］、５．５８；Ｎ、２５．９２１０６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１−メチルビリド−〔２゜３−ｄ〕−ピリミジン−２−＜ＩＨ）−オンの製造：Ｎ−ブロモコハク酸イミド（：３４．４７ｇ、　１９３．６５ｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ−ツメチルポルムアミド＜ＤＭＦ）溶液を０．７５時間にわたって一４５℃で、撹拌した３、４−ジヒドロ−１−メチルビリド［２，３−ｄ：ｌ　ピリミジン−２（１１）−メン＜３１．６０ｇ、１９３、６５　ｍｍｏｌ）のＤ　ｘ＋　Ｆ　ｙ濁液（３１６ｍｆｆ）に加えた。本混合液を一４０℃に２，５時間維持し、水（１３３２ｍｆｆ）で希釈して室温で１時間撹拌した。生成した結晶状白色固体を濾過し、水（６３２ｍＣ）で洗浄し、吸引乾怪後７５℃で１５時間減圧（約２００　ｍｍ＞乾燥して、白色結晶状固体の６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−］−］２°チルピリドーＣ２，３−ｄピリミジン−２＜１１−１＞−オンを３５．９０　ｇ得た（ｍｐ２１６−１７℃）。

言ＩＮ値％　Ｃ１３９，６９；Ｈ１３，３３；Ｎ、１７．３６；Ｂｒ、３３．０１冥測値％　Ｃ１３９，５５；Ｈ１３，３８；Ｎ、１７．２０　：Ｂｒ、　３２．７３．３２．６２１−）、６−ブロモー１−メチル−１−エトキシ−’１（ＩＮ）−ピリド［２，：３−ｃｌ〕　ピリミジンの製造：トリエチルメキソニウム　テトラフルオロボレート　（８７ｍｍｏりのツクＤルメタンＩＭ溶液をメカニカルスターラーて撹（↑中の６−ブｒコモ−３，４−ジヒドロ−１−メチルピリド［２，３−ｄ〕ピリミジン−２（１）１）−オン（７，０ｇ、２８．９　ｍｍｏｌ）のに２　Ｃ０３（２０ｇ、１４４．５　ｍｍｏｌ）含有ジクロルメタ７ｊＱ濁液（：３５　［１ｍｅ）に滴下して加えた。本混合液を３日間窒素下に置き、飽和水性ＮａＨＣＯｓ　（５０ｍｆ）の滴下混合により反応を停止し、さらにジクロルメタン（１５０中１）で希釈した。分液して水相をジクロルメタン（１００ｍｆ）で洗浄した。抽出液を合わせて綿栓濾過し、減圧１縮して８．７ｇの黄味がかった白色固体を得た。該固体をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール９５：５）により精製し、６．８ｇの６−ブロモ−１−メチル−２ −エトキシ−４（ＩＨ）ピリド（（２，３−ｄ））ピリミジンを得た。

Ｆ、６−　（）リメチルスタニル）−］−］メチルー２−工キシ−４（Ｈ）ピリドＣ２，３−ｄ〕ピリミジンの製造：ｔ−ブチルリチウム（５０，０ｉ＋ｏｏｌ）のペンタン溶液を一７８℃に冷却した６−ブロモ−１−メチル−２−エトキシ −４（Ｈ）ピリドＣ２，３−ｄ）ピリミジン（４，５ｇ　、　１６．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン混合液（１３０ｍ４）に加えた。−７８℃に１．３時間置いた後、トリメチルスタニルクロライド（９，６ｇ、５０．ＯＢ＋ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶’ｌｌ　（３０ｍ　ｆ　）を加えた。生成した黄色溶液を一７８℃に３．５時間置き、飽和ＮＨ，°Ｃｆ　（１００ｍＡ）で反応を停止し、酢酸エチル（１００＋＋１）で希釈して酢酸エチル（１００ｍｆ、２回）で抽出した。有機抽出液を合わせてｈａｔ　Ｓ　Ｏａで乾燥し、減圧（；縮して１］、８ｇの６−（トリメチルスタニル）−１−メチル−２−エトキン−４（Ｈ）ピリド〔２゜３−ｄ〕ピリミジンを得た。カラムクロマトグラフィー（ジクロルメタン：メタノール　９５：５）で精製して６，３ｇの赤色油状物を得た。

Ｃ；、６−　（）リメチルスタニル）−３，４−ジヒドロ−１−メチル−３−アセチルピリド［２，３−ｄ）ピリミジン−２（］Ｈ）−オンの製造：６−（トリメチルスタニル）−１−メチル−２−エトキシ−４（Ｈ）ピリドＣ２，３−ｄ）ピリミジン（１，３ｇ、３．７１１１ＳＯ＋）のアセチルクロライド（８８６■、１１．３　＋ａｌＩｏｌ）含有無水ジクロルメタン（１６ｓ＋Ｊ）溶液を０．５時間窒素下に置いた。本混合液をジクロルメタン（５０＋ｓ１）で希釈し、１／３飽和ＮａＨＣＣｈ（２０「１１．２回）で抽出し、綿栓濾過して減圧濃縮し、１．６ｇの赤色油状物の６−（トリメチルスタニル）−３，４−ジヒドロ−１−メチル−３−アセチルピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−２（ＩＨ）−オンを得た０本物質はさらに精製することなく使用するに十分な純度であった。６−　（）リメチルスタニル）−３，４−ジヒドロ−１−メチル−３−アセチルピリド［２，３−、＋１）ピリミジン−２（ＩＨ）−オンの純粋試料は、カラムクロマトグラフィーにより透明な無色油状物として得ることができる。

Ｈ，６−［１’−（３’−カルボメトキシー１７−オキシプロビル））−３，４ −ジヒドロ−１−メチル−３−アセチルピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−２（ＩＨ）−オンＯ製造：６−（）ＩＪツメルスタニル）−３，４−ジヒドロ−１− メチル−３−アセチルピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−２（］）（＞−オン（２，１ｇ、５．４＋＋＋ａ＋ｏｌ）のＰｄＣｆ　ｔ（ＰＰｂｓ）ｚ　（６５Ｉｔ、０．］３ｍｍｏｌ）含有ベンゼン溶！（６０ｍｊりを窒素下で３時間加熱還流した。該反応混合液を冷却し、１／３飽和ＮａＨＣＯｓ（１５ｍｌ、３回）で抽出し、Ｎａ、ＳＯａで乾燥して減圧濃縮し、２．３ｇの黄褐色固体を得た。

該粗生成物を酢酸エチル及び石油エーテルより再結晶して精製し、全量１．４ｇの黄褐色固体の６−（１’−（３’−カルボメトキシ−１′−オキシプロピル））３．４−ジヒドロ−１−メチル−３−アセチルピリドＣ２，３−ｄ）ピリミジン−２（ＩＨ）−オンを得た（ｍｐ１４６−９℃）。不物質の分析用試料として厚Ｔｉ　（ｔｈｉｃｋ　１ａｙｅｒ）クロマトグラフィー（ジクロルメタン：メタノール（９：　１）　）により白色固体を得た（呻、１４Ｂ−５０℃）。

計算値（２水和物）：％Ｃ１５５，６３；Ｈ１５，４４；Ｎ、１２．９７実測値；　％Ｃ１５５，３０；Ｈ１５，５２；Ｎ、１２．８５１．６−　Ｃ６’　−（４’、５′−ジヒドロ−３（２Ｈ）−３−オキソ−ピリダジニル））−３，４−ジヒドロ−１−メチルピリドＣ２，３−ｄ）ピリミジン −２（１）（）−オンの製造：６−（１’−（３’−カルボメトキシ−１′−オキシプロピル）〕−〕３，４−ジヒドロー１−メチルー３アセチルピリド〔２，３−（ｉ　〕〕ピリミジンー２ＩＨ）−オン（１，５３ｇ、４．８　ｍ＋ａｏｌ）の含水ヒドラジン（２，４ｇ、４７．９　ｍｍｏｌ　）含有無水エタノール懸濁液（５５ｍＡ）を８時間加熱還流した。

生成した混合液を０℃に冷却し、ろ過して水（２０ｍ１．５回）で洗浄した。濾液（ｆｉｌｔｒａｔｅ）を３Ｍ　ＨＣｊ！　（８０ｍｆ）に溶解し、ａ過した。

該水性溶液のｐＨを２５％水性ＮａＯＨで６に調整した。生成した固体を濾過し水（２０ｍＡ、５回）で洗浄し７０℃で減圧（２００ｍ）乾燥して１．０ｇの灰色固体の６−（６’−（４’、５’−ジヒドロ−３（２Ｈ）−３−オキソ−ピリダジニル））−３，４−ジヒドロ−１−メチル−ピリド−（２，３−ｄ）ピリミジン−２（ＩＨ）−オンを得た（ｍｐ３０２−３１０℃）。

分析：　計算値（２水和物）　％Ｃ１５４，７３；Ｈ１４，９９；Ｎ、２６．５９実ンＩＪ（直　％Ｃ１５４，５６；Ｈ、５，２０；Ｎ、２６．３４ス］ｌ生えＡ、５−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１，３−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（ＩＨ）−オンの製造：リチウムへキサメチルジシラン（２２，７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１及溶液を、攪拌した６−ブロモ−３，４−ヒドロ−１−メチルピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−２（ＩＨ）−オン（５，０ｇ、２０．６　ｍ＋ｎｏｌ　）のテトラヒドロフラフ　Ｑ、濁液（５０ｍ５）に加えた。生成した溶液を窒素下に０．５時間置いた。本混合液をジメチル硫酸（２，８７ｇ、２２．７　ｍｍｏｌ）で処理し、室温で窒素下に６時間置いた。本反応混合液に水性＼Ｈ，’Ｃｆ−（１５、ｌ１ｆｆ）及び酢酸エチル（５０ｍｆ）を加えた。分液して、水相をもう１度酢酸エチル（５０ｍＡ）で洗浄した。有機抽出液を合わせてＮａ２５Ｏａで乾燥し、減圧濃縮して５．３ｇＯ白色固体を得た。カラムクロマトグラフィー　（ＳｉＣｈ　、ＣＨｚＣｆｚ：　ＣＨ３０Ｈ１９５：５）により精製して４．２６ｇ（８１％）の６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１，３−ジメチルピリド［２，３−ｄ）ピリミジン−２（ＩＨ）−オンを得た（ａ＋ｐ、１１９−２０℃）。

計算値：％Ｃ１４２，２１；Ｈ１３，９３；Ｎ、１６．４１；Ｂｒ、　３１．２０実測イ譚！　：　％Ｃ２４１，９７；Ｈ、３，８３；Ｎ　、１６．３５；Ｂｒ、３０．９；％Ｃ，４２，０４，Ｈ１３，７６；Ｎ、　１６．３１Ｂ、６−（２’−オキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−１，４＝ジヒドロ−１，３−ジメチルピリド［２，３−ａ）ピリミジン−２（ＩＨ）−オンの製造：６−ブロモー３．４−ジヒドロ−１，３〜ジメチルピリド〔２゜３−ｄ〕ピリミジン−２（ＩＨ）−オン（３ｇ　、　１１．７＋Ｈｍｏｌ）のベンゼン溶ｎ　（５０ｍＡ）に、トリー〇−トリルボスフィン（３５７ｍｇ、１．１７　ｍｍｏｌ）　、酢酸パラジウム（１３１ｗ、０．５８ｍｍｏ＋）　、イソプロペニルアセテート（１，７８ｇ、１７．６　＋ｏｍｏｌ）反核反応容器を密閉し、１８時間７５℃に加熱した。咳相反応混合液を飽和水性ＮＨ，−Ｃｊ’−（５０ｍｌ＞で処理し、！￥酸エチル（５０Ｉｌ＋ｎ）で希釈した。分液して水相を酢酸エチル（５０＋ｎ７！、３回）で洗浄した。有機抽出液を合わせて濾過し、Ｎａ２５Ｏａで乾燥し、減圧イ・屡縮して緑色油状物を得た。本物質をジクロルメタン（２００ａ＋ｆ）に溶解し、３Ｍ　ＨＣｆ　（２００ｍｌ、２回）で抽出した。該水性抽出液を４Ｍ　ＮａＯＨで処理し、ｐＨ１ｌに調整した。本水性渭合液を酢酸エチル（２００ａ＋４！、３回）で抽出し、有機相を合わせてＮａ２５Ｏａで乾燥し、減圧ｉ［縮して２．ｏｇ＜７４％）の淡黄色固体の６−（２’−オキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−１，３−ジメチルビリドロ（ＩＨ）−オンを得た。

Ｃ，５−〔１’−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノー３′−オキソブテン−２゛−イル） −３，４−ジヒドロ−１，３−ジメチルピリド−［２，３−ｄ）ピリミジン−２（ＩＨ）−オンの製造：６−（２’−オキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−１，３−ジメチルピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−２（ＩＨ）−オン（１，１ｇ、４．７１　ｉｍｏｌ）　（ＤＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール溶液（１０＋ｎＡ）にピリジン（ｌ　ｍｌ＞を加えた。

本混合液を窒素下で４時間７０℃に加熱した。本混合液を減圧濃縮して］、３ｇの暗色固体を得た。咳粗生成物をカラムクロマトグラフィー　（ＳｉＯｚ　、ＣＨ２Ｃｊｚ：　ＣＨ３０Ｈ１９５：５）？精製し、５３０■（３９％）の淡黄色固体の６−　［１’−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ−３′−オキソブテン−２′−イル）−３，４−ジヒドロ−１，３−ジメチルピリド−［２，３−ｄ〕ピリミジン −２（ＩＨ）−オンを得た（ｏ＋ｐ、１５９−６３℃）。

Ｄ、６−［３’−ノアノー６′−メチルー２′−オキソ−（ＩＨ）−ピリジン− ５′−イルツー３．４−ジヒドロ−１，３−ジメチルビリドロ２．　３−ｄ：　ピリミジン−２（ＩＨ）−オンの製造ニジアノアセトアミド（１０７■、１．　：２７　＋ｎ＋Ｉｏｌ）のＤＭＦ？容液（溶液ｓｆ）を、窒素下で攪拌した水素化ナトリウム（５５，２■、２、３１ｏｌ）のＤＭＦ悲ｉ％液に加えた０米温合液に、６−［１’−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ−３′−オキソブテン−２′−イル〕−３，４−ジヒドロ−１，３−ジメチルピリド（２，３ｄ〕ピリミジン−２（ＩＨ）−オン（３３３ｍ、１．１５　ｍｍｏｌ）のＤ　Ｍ　Ｆ　？溶液（６ｍｆｆ）を加えた０米温合液を５．５時間８０℃に加熱し、室温に冷却して飽和水性ＮＨｎ”Ｃｆ−（１０ｍＡ）で処理した０米温合液をジクロルメタン（５０ａα、３回）で抽出し、ＮａｚＳＯａで乾燥し、減圧濃縮して橙色の固体を得た。該固体をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＣｈ　、ＣＨｚＣｌｚ：　ＣＨ３０Ｈ，９０：　１０）により精製し、減圧乾燥後１４０■の淡黄色粉末状の６−（３’−シアノ−６′−メチル−２′−オキソ −（ＩＨ）−ピリジン−５′−イル）−３，４−ジヒドロ−１，３−ジメチルピリド（２，３、−ｄ〕ピリミジン−２（ＩＨ）−オンを得たＣｖａｐ＞　３００ ℃）。

分析（１，４水和物）：計算イ直　％Ｃ１５７，４４；Ｈ，４，９４；Ｎ、２０．９３実測イ直　％Ｃ，５７，２９；　Ｈ、５，０４；Ｎ、２１．０５５７、５８　４．９２　２０．６４叉茄舅１６−Ｃ６’−メチル−２′−オキソ−（ＩＨ）ピリミジン−４′−イルニー３．４−ジヒドロ−１−メチルピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−２（１１−］）− オンの製造：トルエン若しくはテトラヒドロフラン等の無水溶媒中で少量のＰｄＣｊ’　ｒ（ＰＰｈｓ）ｚ等のパラジウム触媒の存在下で６−（トリメチルスタニル）−１−メチル−３−アセチルピリドＣ２，３ｄ）ピリミジン−２（ＩＨ） −オンをメチルマロノイルクロライドと４０ない＝６ｏ℃（ＤＡ度で１ないし１０時間処理し、６−（１’−（２′−カルボメトキン−１′−オキソエチル）） −３，’４−ジヒドロー１−メチルー３−アセチルピリド［２，３−ｄ）ピリミジン−２（ＩＨ）−オンを得る０本物質をメタノール中で重炭酸ナトリウム等の塩基と処理して、６−　［１’−（２’−カルボメトキン−１′−オキシエチル））−３，４−ジヒドロ−１−メチルピリドＣ２，３−ｄ〕ピリミジン−２（ＩＨ）−オンを得る。

該物質をエタノール等の適当な溶媒中でアセトアミジンと５０ないし１５０℃の温度で処理して、６−（６’−メチル−２′−オキソ−（ＩＨ）ピリミジン−４ ′−イル）−３，４−ジヒドロ−１−メチルピリド（２，３−ｄ）ピリミジン− ２（ＩＨ）−オンを合成する。

実施例４６−　［２’　、６’　−ジオキソ−（１１−１，５８）ピリミジン−４′−イル］−３．４−ジヒドロー１−メチルビリド［２，３−ｄ：１ピリミジン−２＜ＩＨ）−オンの製造：６−　Ｎ’　−＜２’　−カルボメトキシ−１′−オキソエチル）〕−〕３．４−ジヒドロー１−メチルビリドＣ２３−ｄ〕ピリミジン− ２（ＩＨ）−Ｊ″ンをエタノール等の適当な溶媒中で尿素と５０ないし１３０℃ ノ記度Ｔ［理して、６−　［２’　、６’　−シ、ｔキソー（１比　５１−１　）　ピリミジン−４′−イル）−３，４−ジヒドｏ−１−メチルビリド［２，３ −ｄ）ピリミジン−２＜１１−り６−　［６’　−（／ｌ、５’　−ジヒドロ− ３（２）ｉ）　−３−オキソ−ピリダジニル）〕−３，４−ジヒドロ−３−メチルピリド［３゜２−ｄ〕ピリミジン−２（１１（＞−オンの製造；２−（メチルアミノ）メチル−３−アミノピリジンをＮ−ブロモザクシンイミド等の臭素化剤と処理して、２−（メチルアミノ）メチル−３−アミノ−６−ブロモ−ピリジンを得る。本物質をホスゲン若しくは１，１′−カルボニルジイミダゾールと処理して、６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−３−メチルピリド［３，２−ｄＥピリミジン−２（ＩＨ）−メンを得る。該物質をｔｅｒｔ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム試薬と処理した後トリメチルスタニルクロライドを加えて、６−ドリメチルスタニルー３．４−ジヒドロ−３−メチル−ピリド［３，２−ｄ：ｌ　ピリミジン−２（Ｎ−１）−メンを得る。本物質をベンゼン若しくはテトラヒドロフラン等の無水溶媒中でＰｄＣ＃　２（Ｐ　ｌ”ｈ３）　２等のパラジウム触媒の存在下でカルボメトキシプロピオニルクロライドと５０ないし１２０℃の温度で処理して、６−Ｎ’−（３’−カルボメトキシ−１′−オキソプロピル））− ３，４−ジヒドロ−３−メチルピリド〔３゜２−ｄ〕ピリミジン−２（ＩＨ）− オンを得る。これをエタノール等の適当な溶媒中でヒドラジンと処理して、６− ｒ６′−（４′、５′−ジヒドロ−３（２Ｈ）−３−オキソ−ピリダジニル）） −３，４−ジヒドロ−３−メチルピリドＩ：３．２−ｄ）ピリミジン−２（ＩＨ）−オンを得る。

大丘拠立６−　（６’　−（４’、５’−ジヒドロ−３（２）（）−３−オキソ−ピリダジニル）〕−〕１．３−ジメチルピリド２，３−ｄ）ピリミジン−３，４−（ＩＨ，３Ｈ）−ジオンの製造：２−（メチルアミノ）ニコチンアミドをホスゲン若しくは工。

］−カルボニルジイミダヅール等Ｏカルボニル化刺と処理して１−メチルピリド（２，３−ｄ〕ピリミジン−３，４−（ＩＨ１３Ｈ）−ジオンを得る。本物質を重炭酸ナトリウム若しくは水酸化ナトリウム等の塩基の存在下でジメチル硫は若しくはヨウ化メチル等のアルキル化剤と処理して、１．３−ジメチルピリド〔２゜３−ｄ〕ピリミジン−３，４−（ＩＨ，３Ｈ）−ジオンを得る。

本物質をＮ−ブロモザクシンイミド等の臭素化剤と処理して、６−ブロモ−１，３−ジメチルピリドｆ　（２，３−ｄ）ピリミジン−３，４−（ＩＨ，ＩＨ）− ジオンを得る。該物質をｔｅｒｔ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム試薬と処理した後トリメチルスタニルクロライドを加えて、６−ト“ツメチルスタニル −１，３−ジメチルピリドＣ２，３−ｄ３ピリミジン−３，４−（ＩＨ，３Ｈ） −ジオンを得る０本物質をベンゼン若−くはテトラヒドロフラン等の無水溶媒中でＰｄＣｆ　１（ＰＰｈｓ）ｚ等のパラジウム触媒の存在下でカルボメトキシプロピオニルクロライドと５０ないし１２０℃の温度で処理して、６−　［１’　 −（３’　−カルボメトキン−１′−オキジプロピル））−１，３−ジメチルピリド［２，３−ｄ’ｌピリミジン−３，４−（ＩＨ，３Ｈ）−ジオンを得る。該物質をエタノール等の適当な溶媒中でヒドラジンと処理して、６−　［６’−（４’、５’　−ジヒドロ−３（２Ｈ）−３−オキソ−ピリダジニル）］−］１．３−ジメチルピリド２，３−ｄ：ｌ　ピリミジン−３，４−（１１−１，３Ｈ） −ジオンを得る。

実施例７゛６−　［３’　−シアノ−６′〜メチル−２−メキソＮ１（）ピリジン−５′− イル）〕−〕１．３−ジメチルー２１−イミダゾ〔４゜５−ｂ〕ピリミジン２− オンの製造：１．３−ジメチル−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ）ピリジン−２−メンをＮ−ブロモザクシンイミド等の臭素化剤と処理して６−ブロモ−１，３−ジメチル−２１４−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリミジン２−オンを得る。本物質をベンゼン等の無水溶媒中で酢酸パラジウム（ｎ）等のパラジウム触媒及びトリー〇−トリルホニルアセトンと５０ないし１２０℃の温度で処理して、６−　（２’−オキソプロピル）−１，３−ジメチル−２１１−イミダゾ〔４゜５−ｂ〕ピリミジン２ −オンを得る。本物質を触媒量のピリジンの存在下でＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと処理して、Ｆ３−１：Ｉ’　−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ−３′−メキソブテン〜２′−イル］−１，３−ジメチル−２日−イミダゾ［４゜５−ｂ］ピリミジン２−オンを得る。本物質を適当な触媒中で水素化ナトリウム等の塩基の存在下でシアノアセトアミドと３０ないし８０℃の温度で処理して、６−　Ｃ３’−シアノ−６′−メチル−２〜オキソ（］ＩＨピリジン−５ ′−イル）−１，３−ジメチル−２１−１−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリミジン２−オンを得る。

実施例８６−　［３’　−シアノ−６′−メチル−２′−オキソ（ＩＨ）−ピリジン−５ ′−イル）：ｌ−３，４−ジヒドロ−１，３−ジメチルピリド［２，３−ｃＤ　ピリミジン−２（３１−１＞−オンの製造：６−プロモル３．４−ジヒドロー３ −メチルビリド［３，２−ｄ〕ピリミジン−２（ＩＨ）−オンをテトラヒドロフラン等の無水溶媒中でリチウムへキサメチルジシラン等の塩基の存在下でヨウ化メチル若しくはジメチル硫酸等のメチル化剤と処理して、６−ブロモ−３，４− ジヒドロ−１，３−ジメチルピリド〔３，２−ｄ〕ピリミジン−２（ｌＩ−（＞ −オンを得る。本物質をベンゼン等の無水溶媒中で酢酸パラジウム（旧等のパラジウム触媒及びトリー〇−トリルホスフィン等のトリアリールホスフィンの存在下でトリメチルスタニルアセトンと５０ないし１２０℃の温度で処理して、６− 　（２’−オキソプロピル）−３，４−ジヒドロ−１，３−ジメチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２（ＩＨ）−オンを得る。本物質を触媒量のピリジンの存在下でＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミトンメチルアセタールと処理して、６− 　Ｎ’−へ、Ｎ−ジメチルアミノ−３′−オキソブテン−２′−イル〕−３，４ −ジヒドロ−１，３−ジメチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２（ＩＩＩ）　−−１，ンを得る。本物質を適当な触媒中で水素化ナトリウム等の塩基の存在下でシアノアセトアミドと３０ないし８０℃の４１１度で処理して、６−　［３ ’　−シアノ−６′−メチル−２′〜メキソ（１１−１）−ピリジン−５′−イル）−３，４−ノヒドロ〜１，３−ジメチルピリド［２，３−ｃｌ〕ピリミジン −２（１）１）　−オンを得る。

実施例９６−　［３’　−シアノ−６′−メチル−２′−オキソ（Ｉｌｌ）−ピリジン− ５′−イル］−１，３−ジメチルピリド［２，３−ｄ〕ピリミジン−３，１−（ＩＨ，３Ｈ）−ジツンの製造：６−ブロモー１，３−ジメチルピリド［２，３− ｄｌ　ピリミジン−３，４−（１１−１，３ｌ−１）−ジオンをベンゼン等の無水溶媒中で酢酸パラジウム（ＩＩ）等のパラジウム触媒及びトリー〇−）リルホスフィン等のトリアリールホスフィンの存在下でトリメチルスタニルアセトンと５０ないし１２０℃の温度で処理して、６−（２′−ツキソブロビル）−１，３ −ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３，４−（ＩＨ，３Ｈ）−ジオンを得る。本物質を触媒量のピリジンの存在下でＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと処理して、６−　［１’−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ−３′ −才キツブテン−２′−イル］−１，３−ジメチルピリド［２，３−ｄ）ピリミジン−３，４−（ＩＨ，３Ｈ）−ジオンを得る。本物質を適当な触媒中で水素化ナトリウム等の塩基の存在下でシアノアセトアミドと３０ないし８０℃の温度で処理して、６−［３’　−シアノ−６′−メチル−２′−オキソ（Ｉｌｌ）−ピリジン−５′−イル）：ｌ−１，３−ジメチルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン −３，１−（ＩＩｌ、３＋１）−ジオンを得る。

実施例１０ｆｉ’−［３’　−シアノ−６′−メチル−２′−メキソ（ＩＨ）−ピリジン− ５′−イル）−３，４−ジヒドロ−１，３−ジメチルピリド［３，４−ｄ）ピリミジン−２（ＩＩＩ）−オンの製造：３−アミノ−６−ブロモ−４−ピリジンカルボキサイドをジボラン等の還元剤と処理して、３−アミノ−４−アミノメチル −６・−ブロモピリジンを得る。本物質をテトラヒドロフラン若しくはトルエン等の無水中性溶媒中でホスゲン若しくはＮ、　Ｎ−カルボニルジイミダゾール等のカルボニル化剤と２５ないし１００ｔの温度で処理して、６−ブロモ−３，４ −ジヒドロピリド〔３，４−ｄ〕ピＩＪ　ミジン−２（ＩＨ）−オンを得る。本物質を不活性溶媒中で水素化ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の適当な塩基の存在下で最低２モル当量のヨウ化メチル若しくはジメチル硫酸等のメチル化剤と処理して、６′−ブロモ−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−ピリド［３，４−ｄ〕ピリミジン−２（ＩＨ）−メンを得る。本物質をトルエン等の不活性溶媒中で酢酸パラジウム（旧等のパラジウム触媒及びトリーｏ−１−リルホスフイン等のトリアリールホスフィンの存在下でトリブチルスタニルアセトンと３０ないし１２０℃の温度で処理して、６−　（２’　−オキシプロピル）−１，３ −ジメチル−３，４−ジヒドロピリド〔３゜４−ｄ〕ピリミジン−２（ＩＨ）− オンを得る。本物質を触媒量のピリジンの存在下でＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと処理して、６−［１’−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ−３′ ヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２（ＩＨ）−オンを得る。本物質を適当な溶媒中で水素化すｌ−ＩＪウム若しくはカリウムＬｅｒｔ−ブトキシド等の塩基の存在下でシアノアセトアミドと３０ないし８０℃の温度で処理して、６’ 　−［３’　−シアノ−６′＝４−ジヒドロ−１，３−ジメチルピリド［３，４ −ｄｌ　ピリミジン−２（ＩＩＩ）−オンを得る。

実施例１１（＋−（３’　−シアノ−６′−メチル−２′−オキソ−（Ｉｌｌ）ピリジン− ５′−イル］−３，４−ジヒドロ−１，３−ジメチルプテリジン−２（ＩＨ）− オンの製造：６−ブロモー３−アミノ−２−ピラジンカルボキサミドをジボラン等の還元剤と処理して、６−ブロモ−３−アミノ−２−ピラジンメタンアミンを得る。本物質をテトラヒドロフラン若しくはトルエン等の無水中性溶媒中でホスゲン若しくはＮ、　Ｎ’　−カルボニルジイミダゾール等のカルボニル化剤と２５ないし１００℃の温度で処理して、６−ブロモ−３，４−ジヒドロプ５−’）ジン−２（Ｉｌｌ＞−オンを得る。本物質を不活性溶媒中で水素化すｌ−＋Ｊウム若しくは水酸化カリウム等の適当な塩基の存在下で最低２モル当量のヨウ化メチル若しくはジメチル硫酸等のメチル化剤と処理して、６−ブロモ−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロプテリジン−２（ＬＨ）−オンを得る。本物質をトルエン等の不活性溶媒中で酢酸パラジウム（ＩＩ）等のパラジウム触媒及びトＩＪ　、−。

−トリホスフィン等のトリアリールホスフィンの存在下でトリブチルスタニルアセトンと３０ないし１２０℃の温度で処理して、６−　（２′−メキシブロピル）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロプテリジン−２＜ＩＨ）−，４ンを得る。本物質を適当な触媒中で水素化ナトリウム若しくはカリウムＬｅｒＬ−ブトキシド等の塩基の存在下でシアノアセト’ｒ　ミドと３０ないし８０℃の温度で処理して、６−　［３’　−シアノ−６′−メチル−２′−オキソ−（ＩＩ−１）　ピリジン−５′−イル］−３，４−ジヒドロ−１，３−ジメチルプテリジン −２（ＩＨ）−オンを得る。

スＵ６−（３’−シアノ−６′−メチル−２′−オキソ−（ＩＨ）−ピリジン−５′ −イル）−３，４−ジヒドロ−１，３−ジメチルピリミド（５，４−ｄ）ピリミジン−２（ＩＨ）−オンの製造：２−ブロモ−５−アミノ−４−ピリミジンカルボキサミドをジボラン等の還元剤で処理して、２−ブロモ−５−アミノ−４−とリミジンメタンアミンを得る０本物質をテトラヒドロフラン若しくはトルエン等の無水中性溶媒中でホスゲン若しくはＮ、Ｎ’−カルボニルジイミダゾール等のカルボニル化剤と２５ないし１００℃の温度で処理して、６−ブロモ−３，４− ジヒドロピリミド（５，４−ｄ）ピリミジン−２（ＩＨ）−オンを得る１本物質を不活性溶媒中で水素化ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の適当な塩基の存在下で最低２モル当量のヨウ化メチル若しくはジメチル硫酸等のメチル化剤と処理して、６−ブロモ−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリミド（５，４− ｄ）ピリミジン−２（ＩＨ）−オンを得る９本物質をトルエン等の不活性溶媒中で酢酸パラジウム（ＩＩ）等のパラジウム触媒及びトリー〇−トリルホスフィン等のトリアリールホスフィンの存在下でトリブチルスタニルアセトンと３０ないし１２０℃の温度で処理して、６−（２’−オキシプロピル）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリミド（５，４−ｄ）ピリミジン−２（ＩＨ）−オンを得る０本物質を触媒量のピリジンの存在下でＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと処理して、６−（１’−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノー３′−オキソ−ブテン−２′−イル）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリミド（５，４−ｄ）ピリミジン−２（ＩＨ）−オンを得る０本物質を適当な触媒中で水素化ナトリウム若しくはカリウムｔａｒ　ｔ−ブトキシド等の塩基の存在下でシアノアセトアミドと３０ないし８０℃の温度で処理して、６’−［３’−シアノ− ６′−メチル−２′−オキソ−（ＬＨ）−ピリジン−５′−イル）−３，４−ジヒドロ−１，３−ジメチルピリミド（５，４−ｄ）ピリミジン−２（ＩＨ）−オンを得る。

本発明の化合物は正の筋変力活性を持ち、ヒト及び他の動物、特に他の哺乳動物のうっ血性心不全を含む心疾患の治療における強心剤として有用である。本発明の化合物の筋変力剤としての有効性は、該化合物の投与をうけた際の心臓収縮力の変化を評価する以下に示す薬理試験により測定してもよい、麻酔天性が標準的な試験方法である；この方法による筋変カ性の結果は一般にヒトの患者に見られる筋変カ性に相関する。

郭維丘二久二着紅比麻酔人汰体重がＩＯないし１６ｋｇの雌雄雑種成人を一晩絶食させ、３５■／ｋｇのベントパルビタールナトリウムで麻酔し、静脈内挿管を施し、バーバード人工呼吸装置を用いて室内大気を呼吸させ、心筋収縮力、心拍数、動脈圧、大動脈流量及びＥＫＧ肢誘導■をモニターするために手術により機器を取り付ける。前記の測定値はストリップチャートレコーダー上に連続的に記録される。

心筋収縮力は、左前方下降冠状動脈に平行な左心室筋に縫合したウオルトン−ブローディ圧力計によりモニターされる。動脈圧は右大腿動脈から導入され胸部大動脈内に１かれた圧力変換器に接続した液体充填カテーテルを用いて測定される。平均動脈圧は拍動性圧力シグナルの電気的積算により測定される。大動脈流量は胸部大動脈付近に置かれた前換算型非挿管式電磁気流量探針（ｐｒｏｂｅ）を用いてモニターされる。心拍数は肢誘導ｎ　ＥＫＧのＱＲＳコンプレックスによって制動される長期心拍計を用いてモニターされる。右大腿静脈に薬剤の静脈内注入用の挿管を施す。

体温は３７±１℃に維持される。

３０分間の術後安定化期間の後、対照値を記録する。心筋抑制を神経節及びベータ受容体遮断により誘導する。初めに、自律神経系の反応性を３０秒両側頚動脈閉塞（ＢＣＯ）を起こさすて評価する。１０分後に、０．３　ｍｃｇ／　ｋｇのイソプロテレノール生理食塩水溶液を静脈内投与し、ベータ受容体の統合性を評価する。その１０分後、２ｍｇ／ｋｇのメカミラミン（ｉ＋ｅｃｔ＋ａｍｙｌａｍｉｎｅ）生理食塩水溶液を静脈注入し、さらにｌ　ｍｇ　／　ｋｇプラス０．３　ｍｇ／　ｋｇ／　ｈｒのプロプラノロール生理食塩水溶液を静脈内投与する。２５分後、神経節遮断を証明するために２回目のＢＣＯを行なった後、ベータ遮断を証明するために２度目の０．３　ｍｃｇ／ｋｇイソプロテレノール生理食塩水溶液を注射する。１０分後、試験化合物若しくは賦形剤を３０分ごきに１．５ｍｌ！／ｍ！！ずつ増量して総量が３．５　ｍｌになるように静脈内投与する。実験完了後、ＢＣＯ及びイソプロテレノール試験を神経節及びベータ遮断の確認のために繰り返す。

該麻酔大試験の結果は本発明の化合物が、動脈圧を変化させず心拍数に極小の作用しか持たない一方で、収縮力及び大動脈血流量を用量比較的に増加させることを示す。

本発明の化合物の筋変力活性をｖｉ認する有効な方法であることが見出されている別の試験方法を下に述べる。

以下の試験方法は当該化合物の経口活性を測定するための標県的試験である。

意識のある機器装着大雑抽人（Ｉ　Ｏ−１８，５ｋｇ）をベンドパルビタールで麻酔しく３５ｍｇ／ｋｇ静注、手術中必要に応じて追加）　、１ｉＴｉ管し、バーバード人工Ｉｌｆ吸器に接続する。胸郭の左側を第５肋間で開胸し、ケーニヒスベルグ変換器を尖部の刺し穴から左心室内に挿入して固定する。

液体充填ポリエチレンカテーテルを、左心房圧の測定用に刺し傷から左心房内に挿入して固定する。第２の液体充填カテーテルを血圧及び心拍数の測定用に大動脈中に挿入して血管壁に固定する。

２本のカテーテル及びケーニヒスベルグ変換器ケーブルを第７肋間から胸部外に出し、首の後ろまで皮下を通して、皮膚の外へ出す、該液体充填カテーテル類はヘパリン処理した５０％ブドウ糖溶液で充填され、胸郭は閉じて排気される。

咳犬番よ術後ｌＯ日日間６００，０００単位のベニシリンープロカイン筋注を毎日と、５００■／ｋｇのクロラムフェニコールを１日おきに筋注投与され、使用に先立ち最＃、７日間の回復期間をとる。

各人は訓練され実験期間中の自分の環境と担当者の存在に順応させられる。

以下の試験管内法は当該化合物の筋変力能を測定する別の方法である０本方法はトムソン、Ｗ、Ｊ、及びアブルマン、Ｍ、Ｍ、　（Ｔｈｏｓ＋ｐｓｏｎ。

Ｗ、Ｊ、　ａｎｄ　Ａｐｐｌｅｍａｎ、　Ｍ、Ｍ、）、“ラット組織の環状ヌクレオチドホスホジェステラーゼの特性”、ジャーナル　オン　バイオロジカル　ケミストリイ、２４６巻、第３１４５−３１５０頁（１９７１）　；及びトムソン、Ｗ、Ｊ、、ブルーカー、Ｇ、及びＡｐｐｌｅ＋＊ａｎ、　Ｍ、Ｍ。

（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ、　Ｗ、Ｊ、、　Ｂｒｏｏｋｅｒ、　Ｇ、　ａｎｄ　Ａｐｐｌｅｍａｎ、　Ｍ、Ｍ、）、“放射性基質を用いての環状ヌクレオチドホスホジェステラーゼのアッセイ”、メソソズ　イン　エンザイモロジイ、３８巻、第２０５−２１２頁（１９７４）に報告されている酵素阻害法の変法であり、ヒトにおける試験管白筋変力活性に相関するものと考えられる。

ピークｍ　ｃＡＭ−Ｐ　ホスポジ。三困プラニ＝乳省立■■五該試験化合物を、アデノシン−３’：５’−１リン酸（サイクリックＡＭＰ）及びグアノンンー３ ’　：ｓ’−１リン酸（サイクリックＧＮＰ）等の放射性ラベル化基質（３Ｈ− サイクリックヌクレオチド）、及び大の心臓からＪＩＬ離された非速度制限量の５′−ヌクレオチダーゼを含む反応液中に入れる。　ｃＮＬｌｃ−ＰＤＥａｓｅの５′−ヌクレオチド産物から対応するヌクレオシドへの酵素加水分解の阻害を、荷電性非加水分解基質を非荷電性加水分解産物から分離することにより測定する。分離は、イオン交換樹脂により該アッセイの非荷電性ヌクレオシド産物からクロマトグラフィー的に行なうか、若しくは〔液体シンチレーションカウンターで計測されないように〕該イオン交換樹脂により選定的に消光して行なってもよい。

本発明の化合物はピークｍホスホジェステラーゼ阻害活性を有する。

去１」１Ｌ炙実施例１、段階Ｃの３−（アミノメチル）−２−メチルアミノピリジンが３−（メチルアミノメチル）−２−メチルアミノピリジンに置換される場合、得られる産物は６−　（６’−（４’、５’−ジヒドロ−３（２Ｈ）−３−オキソ−ピリダジニル））−３゜４−ジヒドロ−３−メチルピリド［２，３−ｄ）ピリミジン −２（ＩＨ）−オンである（ｍｐ３１５−３２０℃）。

大丘五土↓ 実施例１、段階Ｈにより製造される６−（１’−（３’−カルボメトキシ−１′ −オキヒプロピル））−３，４−ジヒドｏ−１−メチルー３−アセナルピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−２（Ｌ　Ｈ）−オンがメタノール中の重炭酸カリウムによる既知の手法で脱アセチル化された後ジメチル硫酸でアルキル化され、本合成産物が実施例１の段階■に従って水素化ヒドラジンで処理される場合、製造される最終産物は６−　（６’−（４’、５’−ジヒドロ−３（２Ｈ）−３−オキソ−ピリダジニル））−３，４−ジヒドロ−１，３−ジメチルピリド［２，３− ｄ：ｌ−ピリミジン−２（１１−１）−オンである（＋ｎｐ３１５−３１７℃）。

国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．以下の式で示される化合物若しくは医薬的に許容しうるそれらの塩： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａは ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼若しくは▲数式、化学式、表等があります▼を示し、ＷはＮ若しくはＣＲ７を示し、ＸはＮ若しくはＣＲ８を示し、ＹはＮ若しくはＣＲ９を示し、ＺはＮ若しくはＣＲ１０を示し、かつＸ、Ｘ、Ｙ、Ｚのうち最低１個ないし２個はＮであり；ｍは０若しくは１であり；ｎは０若しくは１であり；Ｑは０若しくは１であり；Ｒ１は水素、低級アルキル基、アリール基若しくはアラルキル基を示し；Ｒ２は水素、低級アルキル基、アリール基若しくはアラルキル基を示し；Ｒ３は水素、低級アルキル基、アリール基若しくはアラルキル基を示し；Ｒ４は水素、低級アルキル基、アリール基若しくはアラルキル基を示し；Ｒ３及びＲ４は合同で■Ｏを形成してもよく；Ｒ５は水素、低級アルキル基、アリール基若しくはアラルキル基を示し；Ｒ６は水素、低級アルキル基、アリール基若しくはアラルキル基を示し；Ｒ５及びＲ６は合同で■Ｏを形成してもよく；Ｒ７は水素、低級アルキル基、アリール基、アラルキル基を示すか、若しくはＡと化学結合を形成し；Ｒ８は水素、低級アルキル基、アリール基、アラルキル基を示すか、若しくはＡと化学結合を形成し；Ｒ９は水素、低級アルキル基、アリール基、アラルキル基を示すか、若しくはＡと化学結合を形成し；Ｒ１０は水素、低級フルキル基、アリール基、アラルキル基を示すか、若しくはＡと化学結合を形成し；Ｒ１１は水素、低級アルキル基、アリール基若しくはアラルキル基を示し；Ｒ１２は水素、低級アルキル基、アリール基、アラルキル基を示すか、若しくはＡと化学結合を形成し；Ｒ１３は水素、低級アルキル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アミノ基、カルバモイル基、シアノ基、アルキルカルバモイル基、ホルミル基、アミノアルキル基、カルボキシ基、カルバルコキシ基、若しくはテトラゾール基を示し；Ｒ１４は水素、低級アルキル基、アリール基、アラルキル基を示すか、若しくはＡと化学結合を形成し；Ｒ１５は水素、低級アルキル基、アリール基若しくはアラルキル基を示し；Ｒ１６は水素、低級アルキル基、アリール基若しくはアラルキル基を示し；Ｒ１７は水素、低級アルキル基、アリール基若しくはアラルキル基を示し；Ｒ１６及びＲ１７は合同で炭素−炭素二重結合を形成してもよく；Ｒ１８は水素、低級アルキル基、アリール基若しくはアラルキル基を示し；Ｒ１９は永素、低級アルキル基、アリール基若しくはアラルキル基を示し；Ｒ２０は氷素、低級アルキル基、アリール基若しくはアラルキル基を示し；Ｒ２１は水素、低級アルキル基、アリール基若しくはアラルキル基を示し；Ｒ２２は水素、低級アルキル基、アリール基若しくはアラルキル基を示し；Ｒ２３は水素、低級アルキル基、アリール基若しくはアラルキル基を示し；及びＲ２４は水素、低級アルキル基、アリール基若しくはアラルキル基を示す）。
２．以下の式で示される化合物若しくは医薬的に許容しうるそれらの塩： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａは ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼を示し、ｎは０若しくは１であり；Ｒ１は水素、低級アルキル基、アリール基若しくはアラルキル基を示し；Ｒ２は水素、低級アルキル基、アリール基若しくはアラルキル基を示し；Ｒ３は水素、低級アルキル基、アリール基若しくはアラルキル基を示し；Ｒ４は水素、低級アルキル基、アリール基若しくはアラルキル基を示し；Ｒ３及びＲ４は合同で＞Ｏを形成してもよく；Ｒ８は水素、低級アルキル基、アリール基、アラルキル基を示すか、若しくはＡと化学結合を形成し；Ｒ９は水素、低級アルキル基、アリール基、アラルキル基を示すか、若しくはＡと化学結合を形成し；Ｒ１０は水素、低級アルキル基、アリール基、アラルキル基を示すか、若しくはＡと化学結合を形成し；Ｒ１１は水素、低級アルキル基、アリール基若しくはアラルキル基を示し；Ｒ１２は水素、低級アルキル基、アリール基若しくはアラルキル基を示し；Ｒ１３は水素、低級アルキル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、カルバモイル基、アルキルカルバモイル基、ホルミル基、アミノアルキル基、カルボキシ基、カルバルコキシ基、若しくはテトラゾール基を示し；Ｒ１４は水素、低級アルキル基、アリール基若しくはアラルキル基を示し；Ｒ１５は水素、低級アルキル基、アリール基若しくはアラルキル基を示し；Ｒ１６は水素、低級アルキル基、アリール基若しくはアラルキル基を示し；Ｒ１７は水素、低級アルキル基、アリール基若しくはアラルキル基を示し；Ｒ１６及びＲ１７は合同で炭素−炭素二重結合を形成してもよく；Ｒ１８は水素、低級アルキル基、アリール基若しくはアラルキル基を示し；Ｒ１９は水素、低級アルキル基、アリール基若しくはアラルキル基を示し；Ｒ２０は水素、低級アルキル基、アリール基若しくはアラルキル基を示し；Ｒ２１は水素、低級アルキル基、アリール基若しくはアラルキル基を示し；Ｒ２２は水素、低級アルキル基、アリール基若しくはアラルキル基を示し；Ｒ２３は水素、低級アルキル基、アリール基若しくはアラルキル基を示し；及びＲ２４は水素、低級アルキル基、アリール基若しくはアラルキル基を示す）。
３．以下の式で示される、請求の範囲２記載の化合物：▲数式、化学式、表等があります▼
４．Ｒ８及びＲ１０が水素であり；Ｒ３及びＲ４がそれぞれ水素であるか若しくは合同で■Ｏを形成する、請求の範囲３記載の化合物。
５．Ａが ▲数式、化学式、表等があります▼である、請求の範囲４記載の化合物。
６．Ａが ▲数式、化学式、表等があります▼である、請求の範囲４記載の化合物。
７．Ａが ▲数式、化学式、表等があります▼である、請求の範囲４記載の化合物。
８．以下の式で示される化合物若しくは医薬的に許容しうるそれらの塩： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは０若しくは１であり；Ｒ１は水素若しくは低級アルキル基を示し；Ｒ２は水素若しくは低級アルキル基を示し；Ｒ３は水素若しくは低級アルキル基を示し；Ｒ４は水素若しくは低級アルキル基を示し；Ｒ８は水素若しくは低級アルキル基を示し；Ｒ１０は水素若しくは低級アルキル基を示し；Ｒ１５は水素若しくは低級アルキル基を示し；Ｒ１６は水素若しくは低級アルキル基を示し；Ｒ１７は水素若しくは低級アルキル基を示し：Ｒ１６及びＲ１７は合同て炭素−炭素二重結合を形成してもよく；かつＲ１８は水素若しくは低級アルキル基を示す）。
９．以下の式で示される化合物若しくは医薬的に許容しうるそれらの塩： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１は水素若しくはメチル基を示し；Ｒ２は水素若しくはメチル基を示し；Ｒ３は水素を示し；Ｒ４は水素、メチル基を示すか、若しくはＲ３と合同で■Ｏを形成し；Ｒ３は水素若しくはメチル基を示し；かつＲ１０は水素若しくはメチル基を示す）。
１０．６−〔６′−（４，５′−ジヒドロ−３（２Ｈ）−３−オキソーピリダジニル）〕−３，４−ジヒドロ−１−メチル−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン− ２（１Ｈ）−オンてある、請求の範囲９記載の化合物。
１１．６−〔３′（シアノ−６′−メチル−２′−オキソ−（１Ｈ）ピリジン− ５′−イル〕−３，４−ジヒドロ−１，３−ジメチルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンである、請求の範囲５記載の化合物。
１２．６−〔６′−メチル−２′−オキソ−（１Ｈ）ピリミジン−４′−イル〕 −３，４−ジヒドロ−１−メチルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ） −オンである、請求の範囲６記載の化合物。
１３．６−〔２′，６′−ジオキソ−（１Ｈ，５Ｈ）ピリミジン−４′−イル〕 −３，４−ジヒドロ−１−メチルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ） −オンである、請求の範囲７記載の化合物。
１４．６−〔６′−（４′，５′−ジヒドロ−３（２Ｈ）−３−オキソーピリダジニル）〕−３，４−ジヒドロ−３−メチルピリド〔３，２−ｄ〕ピリミジン− ２（１Ｈ）−オンてある、請求の範囲１記載の化合物。
１５．６−〔６′−（４′，５′−ジヒドロ−３（２Ｈ）−３−オキソーピリダジニル）〕−１，３−ジメチルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−３，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンである、請求の範囲９記載の化合物。
１６．６−〔３′−シアノ−６′−メチル−２′−オキソ（１Ｈ）ピリジン−５ ′−イル〕−１，３−ジメチル−２Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２− オンである、請求の範囲２記載の化合物。
１７．６−〔３′−シアノ−６′−メチル−２′−オキソ（１Ｈ）ピリジン−５ ′−イル〕−３，４−ジヒドロ−１，３−ジメチルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンである、請求の範囲１記載の化合物。
１８．６−〔３′−シアノ−６′−メチル−２′−オキソ（１Ｈ）ピリジン−５ ′−イル〕−１，３−ジメチルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−３，４−（１Ｈ，３Ｈ〕−ジオンである、請求の範囲５記載の化合物。
１９．６−〔３′−シアノ−６′−メチル−２′−オキソ（１Ｈ）ピリジン−５ ′−イル〕−３，４−ジヒドロ−１，３−ジメチルピリド〔３，４−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンである、請求の範囲１記載の化合物。
２０．６−〔３′−シアノ−６′−メチル−２′−オキソ（１Ｈ）ピリジン−５ ′−イル〕−３，４−ジヒドロ−１，３−ジメチルプテリジン−２（１Ｈ）−オンである、請求の範囲１記載の化合物。
２１．６−〔３′−シアノ−６′−メチル−２′−オキソ（１Ｈ）ピリジン−５ ′−イル〕−３，４−ジヒドロ−１，３−ジメチルピリミド〔５，４−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンである、請求の範囲１記載の化合物。
２２．６−〔６′−（４′，５′−ジヒドロ−３（２Ｈ）−３−オキソーピリダジニル）〕−３，４−ジヒドロ−３−メチルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン− ２（１Ｈ）−オンである、請求の範囲９記載の化合物。
２３．６−〔６′−（４′，５′−ジヒドロ−３（２Ｈ）−３−オキソーピリダジニル）〕−３，４−ジヒドロ−１，３−ジメチルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２（ｌＨ）−オンである、請求の範囲９記載の化合物。
２４．請求の範囲１記載の化合物の有効な筋変力性量の投与を含む、心臓収縮性を増大させる様な治療を必要とするヒト若しくは他の動物において心臓収縮性を増大させる方法。
２５．医薬的に許容しうる基剤との混合物として有効な筋変力性量の請求の範囲１記載の化合物を含む、心臓収縮性を増大させる様な治療を必要とするヒト若しくは他の動物において心臓収縮性を増大させる医薬用組成物。