JPH02501570A - 脱毛症を治療するためのニコランジルの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 脱毛症を治療する几めのニコランジルの使用背景 本発明はＮ−［２−にトロオキシ）エチルロー３−ピリジンカルボキシアミドに コランジル（ｎｉｃｏｒａｎｄｉｌ））およびその医薬上許容される塩を局所適 用に適合する医薬担体と協同させて用いることを包含する男性型禿げ（男性ホル モン脱毛症）および円形脱毛症を包含するヒト脱毛症を治療するための方法、組 成物および溶液に関する。

皮膚学者は多くの事なるタイプの毛髪喪失を認めており、これまでに最も普通の ものはヒトの男性が年老いるに従ってこめかみおよび脳天で頭髪を失い始める「 男性ホルモン脱毛症」である。このタイプの毛髪喪失はほとんど男性に限られて おり、それゆえに最も通常の名称は「男性型禿げ」であるが、婦人において知ら れていない訳ではない。これらのおよび関連疾叡の効果的な治療が長らくめられ てきた。

２つのタイプの毛髪、すなわち「硬毛二および：柔毛−がゐる。硬毛は上置の毛 根球が真皮中に深く位置するごわごわとじた、着色し几、長い毛髪である。一方 、柔毛は毛根球が真皮の表層に位置する繊細で、細い、非着色の短い毛髪である 。脱毛症か進行するに従い、禿頭に近づく部分に移行が起こり、そこでは毛髪自 体が硬毛タイプから柔毛タイプに変化する。

最終結果に寄与するもう１つの要因は毛髪成長のサイクルにおける変化である。

ヒトおよび動物ともに、すべての毛髪は３つの相、すなわち、（１）成長開祖、 （２）退行開祖および（３）休止開祖を包含するライフサイクルを経る。成長開 祖は活発な毛髪成長の時期であり、頭髪に関する限り、これは一般に３〜５年間 続く。退行開祖は成長開祖と退行開祖との間の短い転移相であり、頭髪の場合は わずか１〜２週間続くだけである。最後の相は休止開祖であり、これは、実際上 、すべての成長が終止しついには上置が新しい毛髪を成長させる前についには毛 髪が抜けてしまう「体止相」と名付けることができる。休止開祖の頭髪も比較的 寿命が短く、毛髪が抜けて新しい毛髪が成長を開始する前に約３〜４カ月間続く 。

頭皮上の通常の毛髪成長条件下では、毛髪の約８８％か成長期用にあり、１％の みが退行開祖にあり、残りが休止開祖にある。男性型禿げの開始とともに漸時増 大する割合の毛髪が休止開祖となり、それに対応して活発な成長開祖にあるもの がより少なくなる。

脱毛症に関する残りの結果は上置の激しい減少である。禿げたヒト患者は平均し て１平方センチメーター当たり約３０６個の上置であるが、同年代群（３０〜９ ０才）の禿げてない者はなお１平方センチメートル当たり平均４６０個の上置を 有する。これは上置に関して１／３の減少となり、柔毛の上置の増加割合および 休止期の上置の増加数を加えると、重大かつ注目すべきものである。頭髪の目に 見えて薄くなるのには毛髪の約５０％が抜けなければならないと書かれている。

かくして、「禿げ」を生じるのは、これらの要因（１）毛髪の硬毛から柔毛への 移行、（２）そのうちいくらかは抜けてしまう休止期毛髪数の増加、および上置 の喪失（セチル（ｓｅｔｔｅｌ）の記載における退化）の組み合わせである。

男性型禿げの結果については非常に多くが知らメ−でいるが、その原因について はほとんど知られていない。言うことのできるほとんどは、原因は遺伝的なもの であってホルモン起源だと考えられることであり、そのうちわかるようになるで あろうが、それをホルモン調節を通じてコントロールしようとする試みは不思議 にも失敗してきた。

現時点において、男性型脱毛症についての１つの公知処置は毛髪移植である。毛 髪を含有する皮膚の小片を毛髪が成長する頭皮部分から禿げた部分に移植してか なり成功を収めている；しかしながら、該方法は時間が長くかかり、かつかなり 痛いことに加えて費用がかかる方法である。さらに、溶液は、もし経済的でない にせよ、正常な健康な毛髪の頭部に存在する毛髪の極小部分以外を置き換えるの は現実に不可能となる観点より不適当である。

問題に対する他の非薬剤関連研究に関する限り、それらは紫外線照射、マツサー ジ、精神療法および身体運動治療の如きものを包含する。しかしながら、これら はいずれも一般には有効だとは受け入れられていない。血管移植外科手術および 鍼の如きものでさえ、もしあっても、わずかな展望を示しているだけである。

従来、男性型禿げについての治療法を見出だす問題に対する最も普通の研究は薬 剤治療のものであっ几。ビタミンからホルモンに至る範囲の多くのタイプの薬剤 が試みられ、ごく最近に中程度の成功のきざしかあった。例えば、男性ホルモン は男性型禿げの進展に必要だから、抗男性ホルモンの全身もしくは局所投与は禿 げを生じないようにするための必要な抑制作用を与えると長い間考えられてきた 。該説は希望を与えるものであるが、結果はおしなべて失望するものであった。

男性ホルモンのテストステロンは、例えば、三角弱領域に局所適用した場合なら びにあごひげ部および陰部に注射した場合に毛髪成長を刺激することは公知であ つた。経口投与でさえあ。

ごひげ部ならびに胴体および手足における毛髪成長の増加を生じることが見出だ された。腕への局所適用は毛髪成長の増加をひき起こすが、頭皮上に関しては効 果なく、いくらか薄くなったりすることもある。テストステロンの多量投与は男 性型禿げをひき起こすことが知みれていに。

ミノキンジルの局所適用は脱毛症処置の現在最も効果的な薬剤治療である。ミノ キシジルはよく知られた医薬化合物である。それは高血圧。治療Ｆ！４゜ユ５− ２（ＬＯＮＩＴＥＮ■）錠中。活性成分と、７アツプジヨン（Ｕｐｊｏｈｎ）社 により市販されている。それは禿げの治療用局所用組成物においても有用である 。この化合物の構造および使用は米国特許第４１３９６１９号および第４５９６ ８１２号に記載されている。この化合物は、患者、禿げの程度、局所用組成物の 投与量および性質に応じ、種々の程度の毛髪成長目的に対する効果を有する。

本発明は型（ｐａｔｔｅｒｎ）禿げの如きヒトの禿げについて新規で、非自明で 効果的な治療を提供するものである。

情報の開示 米国特許第４２００６４０号は冠血管拡張作用、抗高血圧作用、抗不整脈作用、 抗凝血作用および末梢血管拡張作用の如く、かくして２血性心疾患の治療に有用 であり、循環器疾患を治療するためのニコランジルおよびその医薬上許容される 塩の抗高血圧薬剤、抗凝血薬剤、抗不整脈薬剤としての、ならびに大脳血管拡張 剤および腎血管拡張剤を包含する末梢血管拡張剤としての使用を開示している。

ライエールら（Ｗｉｅｒ　ｅｔ　ａｌ、）、プリティシュ・ジャーナル・オブ− ７フルマコロジ−（Ｂｒ、　Ｊ　、　ＰｈａｒｍｅＸｌ　９８６）、８８．１２ １〜１２８頁、はラット血管における＠　Ｉ　Ｒｂ流出についての電気的および 機械的活性に対するニコランジルの影響を記載している。

米国特許第４５９６８１２号はミノキシジル、６−アミノ−１１２−ジヒドロ− １−ヒドロキシ−２−イミノ−４−ピペリジノピリミジンの脱毛症を治療するな らびに男性型禿げを阻止しおよび逆行させるための治療剤としての使用を開示し ている。米国特許第４１３９６１９号はミノキシジルおよび類縁の６−アミノ− ４−（置換アミノ）−１，２−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２−イミノピリミジ ンの（ａ）硬毛の成長速度を増大させる、および（ｂ）柔毛を硬毛としての成長 に変換する手段としての使用を開示している。

レチノイド単独でのあるいはミノキシジルおよび類縁置換ピリミジンと組み合わ せての毛髪成長速度を増大さ什るための使用が、ＰＣＴ出願番号ＬＪＳ８５１０ ４５７７号、ＰＣＴ　ＵＳ８３１０２５５８号およびＰＣＴ　ＵＳ８２１０２８ ３３号に開示されている。

ミノキシジル硫酸塩（２，６−ジアミツー４−（ｌ−ピペリジニル）−１−（ス ルホオキシ）−ピリミジニウムヒドロキサイド、分子内塩）の毛髪成長速度を刺 激するための治療剤としての使用が１９８６年７月３１日公開のＰＣＴ出願ＵＳ 　８６１０００７３号に開示されている。加えて、ミノキシジル硫酸塩によるウ サギ上膳間膜動脈平滑筋の弛緩誘導およびカリウム透過性に対する依存が報告さ れている。

ケイ・ディ・メイシェリら（Ｋ、　Ｄ、　Ｍｅｉｓｈｅｒｉ、　ｅｔ　ａｌ、） ｒミノキシジル硫酸塩の血管平滑筋弛緩効果の機構」：平滑筋機能シンポジウム 会報：インターナシラナル・ユニオン・オブ・フイジオロジカル・サイエンシズ （ｔｈｅ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｕｎｉｏｎ　ｏｒ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏ ｇｉｃａｌＳ　ｃｉｅｎｃｅｓ）の第３０回国際会議、パンツ・センター（Ｂａ ｎｆｆ　Ｃｅｎｔｅｒ）、パンツ（Ｂａｎｆｆ）、カナダ、１９８６．１１４頁 、アブストラクトＷ４−Ｐ５参照。

発明の蓑祥 本発明は特に、 （１）式１の化合物またはその医薬上許容される塩を含有する医薬組成物の有効 量を頭皮に局所適用することを特徴とする脱毛症についてヒトを治療する方法； および （２）式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩および局所適用に適合する医 薬担体よりなる脱毛症治療用局所医薬組成物を提供するものである。

かくして、本発明は、その活性成分式Ｉの化合物の少なくとも１つを含有する医 薬組成物をヒトの皮膚の患部に規則的に局所適用することを特徴とする男性ホル モン脱毛症（男性型禿げ：男性型脱毛症）を包含する脱毛症についてヒトを治療 する方法に関する。また、それは式Ｉの化合物の男性ホルモン脱毛症を阻止しお よび逆行させるための治療剤としての使用も含む。

Ｎ−［２−にトロオキシン）エチルクー３−ピリジンカルボキシアミドを包含す る式■の化合物およびその医薬上許容される塩ならびにそれるの製法が米国特許 第４２００６４０号に開示されている。

式Ｉの化合物を処方するのに用いることができる方法は米国特許第４１３９６１ ９号に記載されている。米国特許第４２００６４０号および第４１３９６１９号 かろのこれらの方法をここに参照の１こめに挙げる。

本発明の意図する医薬組成物はヒト頭皮に局所適用するに適合した医薬組成物を 包含する。この目的のための通常の医薬形態は軟膏、ローション、ペースト、ゼ リー、ゲル、ムース、スプレー、フオーム、エアロゾル等を包含する。「軟膏」 なる語は油脂性、吸収性、水溶性およびエマルジョタイプの基剤、例えば、ワセ リン、ラノリン、ポリエチレングリコールならびにこれらの、昆合物を有する（ クリームを包含する）処方を含む。また、化合物はリポソーム調製物または脂質 エマルジョンに処方したり、あるいはアセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ Ｄ　Ｍ　Ｆ　）、ジメチルアセトアミド（ＤＭ、Ａ）、アルコール、プロパツー ル等に溶解することもできる。

ここで用いる式Ｉの化合物の重量％は、典型的には、医薬調製物の約０．１％か ら約ｌ０５０％まで、好ましくは約１％から約５％までの転回であり、これらの 調整物において、局所適用の１こめの前記担体が該調整物の主要量を構成する。

本発明の医薬調整物は密封してまたはそうせずに毛髪成長を達成するのに十分な 期間、正規の生薬に基づいて適用される。調整物の密封は包帯、プラスティック 製カバー、シャワーキャップ、スイミングキャップの如き通常の方法によって達 成される。所望の結果を達成するには、必要に応じて活性成分（式■）のパーセ ントならびに適用頻度を変更することができ、またはそうするのが望ましい。

好ましい具体例の記載 本発明は以下の実施例によってさらに十分に理解される。

叉責剋上 新生児マウスからの鼻毛小胞を、２０％胎児牛血清を含むダルベツコの最小必須 培地（修正イーグル培地、ディフコ・カンパニー（Ｄ　１ｆｃｏ　Ｃｏｍｐａｎ ｙ）製）中で培養した。培養中の毛幹長の増加を記録することによって、および Ｓ６Ｓシステインの毛幹中への取り込みを測定することによって毛髪成長を測定 した。この培地へのニコランジル０．１ｍｇ／ｍ（の投与は、これるの終点をと もに測定する如く、毛髪成長を刺激した。

実施例２ プロピレングリコールＵＳＰ　５１ｋｇ８００ｇ（比重−１，０３６） ニコランジル　（５ｋｇ） ５ｋｇ０３０ｇ アルコールＵＳＰ、適量　２５０１２までからニコランジルの医薬上ニレガント な２％局所溶液２５０リットルを調整する。

ポリエチレングリコールおよびアルコール１５０リツトルを混合タンクに加え、 ニコランジルを加えてプロピレングリコール／アルコール混合物中に溶解し、さ らにアルコールを加えて２５０リツトルとする。得られたニコランジル局所溶液 を計量点滴器付きの適当な投薬ビンに充填し、患部の中心から始めて合計１ｘＱ の投与量で予め洗浄し１こ頭皮に適用する。初期の、進行中の男性空売げの治療 において、毛髪成長刺激が期待されるまでには、２〜７力月またはそれより長い 期間の１日２回適用が必要である。毛髪成長刺激の開始および程度は個人間でか なり差があることが予想できる。

実施例２の２％溶液の調整で用いた５　、　０　ｋｇの代わりに、ニコランジル 各々０．２５ｋｇおよび２　、５　ｋｇを用いることにより、前記方法に従って ０．１％および１％ニコランジル局所溶液を同様に調整する。

包括的に前記実施例１および２の方法により、ニコランジルについての式Ｉの範 囲内のもう１つの化合物の等モル量で置き換えて組成物を同様に調整する。

包括的に前記実施例１および２の方法により、ニコランジルの種々の医薬上許容 される塩の等モル量で置き換えて組成物を同様に調整する。

かくして、これまでに開示もしくは示唆した本発明の修飾および変形は先行技術 によって制限される範囲を除いては添付の請求の範囲に包含されると考えられる 。

国際調査報告 １１Ｉ＃ｒｒ１−電１１ＩＩ・首＾−ｏｈｃ＋１１＊＊Ｎ１１．ｐｃ＋ｒ７ｕｓ ８７１０２９１５国際調査報告 ＵＳ　８７０２９１５ ＳＡ　１９６５２

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. １．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される 塩を含有する医薬組成物の有効量をヒトの頭皮に局所適用することを特徴とする 脱毛症についてヒトを治療する方法。
2. ２．該化合物がＮ−（２−ヒドロキシエチル）−ニコチン酸アミドの硝酸エステ ルおよびその医薬上許容される塩よりなる群から選択される請求の範囲第２項記 載の方法。
3. ３．該化合物が酸付加塩：塩酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ｐ−トルエンスルホン 酸塩およびマレイン酸塩よりなる群から選択されるＮ−（２−ヒドロキシエチル ）−ニコチン酸アミドの医薬酸付加塩である請求の範囲第２項記載の方法。
4. ４．該化合物がＮ−（２−ヒドロキシエチル）ニコチン酸アミド硝酸エステルの 塩酸塩である請求の範囲第２項記載の方法。
5. ５．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される 塩および局所適用に適合する医薬担体よりなることを特徴とする脱毛症治療用局 所医薬組成物。
6. ６．該化合物がＮ−（２−ヒドロキシエチル）ニコチン酸アミドおよびその医学 上許容される塩ならびに局所適用に適合する医薬担体よりなる群から選択される 請求の範囲第５項記載の局所医薬組成物。
7. ７．該医薬上許容される塩が塩酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ｐ−トルエンスルホ ン酸塩およびマレイン酸よりなる群から選択される請求の範囲第６項記載の局所 医薬組成物。
8. ８．該医薬上許容される化合物がＮ−（２−ヒドロキシエチル）ニコチン酸アミ ド塩酸塩である請求の範囲第７項記載の局所医薬組成物。