JPH0363551B2

JPH0363551B2 -

Info

Publication number: JPH0363551B2
Application number: JP14385882A
Authority: JP
Inventors: Junya Ide; Yasuo Nakada; Shigeki Muramatsu; Kunitoshi Kitano
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1982-08-19
Filing date: 1982-08-19
Publication date: 1991-10-01
Also published as: JPS5933288A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は抗生物質ミルベマイシンＤの５−オキ
ソ誘導体に関するものである。ストレプトミセス属に属するＢ−41−146菌株
（工業技術院微生物工業技術研究所に微工研条寄
第1072号として寄託されている。）の培養物から、
殺ダニ活性、駆虫活性等を有するミルベマイシン
Ｄ（Ｂ−41D）が単離されている（特開昭56−
32481号公報）。本発明者等はミルベマイシンＤの化学的手段に
よる誘導体の合成について鋭意検討を行つた結
果、すぐれた殺ダニ活性、駆虫活性等を有する化
合物を見出して発明を完成した。本発明の新規化合物は一般式（式中、−Ａ−及び−Ｂ−は同一又は異なつて
二重結合又はエポキシ基を示す。）を有する。本発明に係る化合物（）は以下に示す方法に
よつて製造される。第１工程は化合物（）において、−Ａ−及び
−Ｂ−が二重結合である化合物（ａ）を製造す
る工程で、ミルベマイシンＤ（）の５位の水酸
基を酸化することによつて達成される。反応は不活性溶剤中、化合物（）を酸化剤と
接触させることによつて行われる。反応に使用さ
れる不活性溶剤としては本反応に関与しないもの
であれば特に限定はないが、例えばジクロロメタ
ン、ジクロロエタン、クロロホルムのようなハロ
ゲン化炭化水素類、例えばジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミドのようなＮ，Ｎ−ジア
ルキル脂肪酸アミド類をあげることができるが、
ジクロロメタンおよびジメチルホルムアミドが好
適である。本反応に使用される酸化剤としては無
水クロム酸・ピリジン（コリンズ試薬）、ピリジ
ニウム・ジクロメート、ピリジニウム・クロロク
ロメート等の無水クロム酸と有機塩基との錯体を
あげることができるが、無水クロム酸・ピリジン
が好適である。反応は−10℃乃至50℃、好ましく
は０℃乃至室温で実施することができる。反応に
要する時間は通常１時間乃至30時間である。第２工程は化合物（）において、−Ａ−がエ
ポキシ基であり、−Ｂ−が二重結合である化合物
（ｂ）を製造する工程で、不活性溶剤中、化合
物（ａ）に有機過酸化物又は過酸化水素を反応
させることによつて達成される。使用される有機
過酸化物としては、例えば過ギ酸、過酢酸、トリ
フルオロ過酢酸、過安息香酸、メタクロロ過安息
香酸またはモノ過フタル酸が用いられ、また90％
過酸化水素または90％過酸化水素−アルカリをあ
げることができるが、好適にはメタクロロ過安息
香酸である。又、有機過酸化物又は過酸化水素の
量が１乃至1.5当量の場合には、化合物（ｂ）
が選択的に得られ、２乃至３当量の場合には更に
酸化された化合物〔（ｄ）：化合物（）におい
て、−Ａ−及び−Ｂ−がいづれもエポキシ基であ
る化合物〕が選択的に得られる。反応は不活性溶媒、例えばベンゼン、トルエ
ン、キシレンのような芳香族炭化水素類、メチレ
ンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素のような
ハロゲン化炭化水素類、エーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンのようなエーテル類中で行わ
れるが、好適にはハロゲン化炭化水素類が用いら
れる。反応温度は−20乃至50℃、好適には氷冷下
に行われ、反応に要する時間は通常１時間乃至20
時間である。第３工程は化合物（）において、−Ａ−が二
重結合であり、−Ｂ−がエポキシ基である化合物
（ｃ）を製造する工程で、不活性溶剤中、触媒
として周期表第Ｂ族又は第Ｂ族の金属錯体
の存在下、化合物（ａ）をアルキルヒドロパー
オキシドと反応させることによつて達成される。
使用されるアルキルヒドロパーオキシドとしては
例えばメチル−、エチル−、ｎ−プロピル−、ｎ
−ブチル−またはｔ−ブチル−ヒドロパーオキシ
ドをあげることができるが、好適にはｔ−ブチル
ヒドロパーオキシドである。また触媒としては、
例えばバナジウムアセチルアセトナート、三酸化
モリブデンアセチルアセトナートまたはモリブデ
ンヘキサカルボニルをあげることができるが、好
適にはバナジウムアセチルアセトナートである。反応は不活性溶媒、例えばベンゼン、トルエ
ン、キシレンのような芳香族炭化水素類、メチレ
ンクロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭
化水素類、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンのようなエーテル類中で行われるが、好適
にはベンゼンが用いられる。反応温度は０℃乃至
100℃、好適には室温で行われ、反応に要する時
間は１時間乃至５時間である。第4a工程及び第4b工程は化合物（）におい
て、−Ａ−及び−Ｂ−がエポキシ基である化合物
（ｄ）を製造する工程である。第4a工程は前記第２工程（酸化剤を１乃至1.5
当量用いる。）又は第３工程と同様の反応条件下
に化合物（ｂ）を処理することによつて達成さ
れる。第4b工程は前記第２工程（酸化剤を１乃至1.5
当量用いる。）と同様の反応条件下に化合物（
ｃ）を処理することによつて達成される。各工程の目的化合物は常法に従つて反応混合物
より採取される。例えば反応混合物中に不溶物が
ある場合には、不溶物を水不混和性有機溶剤でよ
く洗浄し、不溶物を別した後、反応混合物に水
を加えて、水不混和性有機溶剤で抽出する。抽出
液を水洗し、乾燥した後、溶剤を留去することに
よつて得ることができる。さらに必要に応じ、得
られた化合物を再結晶法、カラムクロマトグラフ
イー法によつて精製することもできる。本発明の化合物（）は果樹、野菜および花弁
に寄生するナミハダニ類（Tetranychus）、リン
ゴハダニやミカンハダニ（Panonychus）および
サビダニ等の成虫および卵、動物に寄生するマダ
ニ科（Ixodidac）、ワクモ科（Dermanysside）
およびヒゼンダニ科（Sarcoptidae）等に対して
すぐれた殺ダニ活性を有している。更にヒツジバエ（Oestrus）、キンバエ（Lu−
cilia）、ウシバエ（Hypoderma）、ウマバエ
（Gautrophilus）等およびのみ、しらみ等の動物
お鳥類の外部寄生虫；ゴキブリ、家バエ等の衛生
害虫；その他アブラムシ類、鱗翅日幼虫等の各種
農園芸害虫に対して活性である。更にまた土壌中
の根こぶ線虫（Meloidogyne）、ネダニ
（Phizoglyphus）等に対しても活性である。更に本発明の化合物（）は動物および人間の
駆虫剤としてすぐれた殺寄生虫活性を有してい
る。とくに豚、羊、山羊、牛、馬、犬、猫および
鶏のような家畜、家禽およびペツトに感染する次
の線虫に有効である。ヘモンクス属（Haemonchus），トリコストロンギルス属（Trichostrongylus），オステルターギヤ属（Ostertagia），ネマトデイルス属（Nematodirus），クーペリア属（CooPeuria），アスカリス属（Ascaris），ブノストムーム属（Bunostomum），エソフアゴストムーム属（Oesophagostomum），チヤベルチア属（Chabertia），トリキユリス属（Trichuris），ストロンギルス属（Strongylus），トリコネマ属（Trichonema），デイクチオカウルス属（Dictyocaulus），キヤピラリア属（Capillaria），ヘテラキス属（Heterakis），トキソカラ属（Toxocara），アスカリデイア属（Ascaridia），オキシウリス属（Oxyuris），アンキロストーマ属（Ancylostoma），ウンシナリア属（Uncinaria），トキサスカリス属（Toxascaris）およびパラスカリス属（Parascaris）。ネマトデイルス属、クーペリア属およびエソフ
アゴストムーム属のある種のものは腸管を攻撃
し、一方ヘモンクス属およびオステルターギア属
のものは胃に寄生し、デイクチオカウルス属の寄
生虫は肺に見い出されるが、これらにも活性を示
す。また、フイラリア科（Filariidae）やセタリヤ
科（Setariidae）の寄生虫は心臓および血管、皮
下およびリンパ管組織のような体内の他の組織お
よび器管に見い出され、これらにも活性を示す。また、人間に感染する寄生虫に対しても有用で
あり、人間の消化管の最も普通の寄生虫は、アン
キロストーマ属（Ancylostoma），ネカトール属（Necator），アスカリス属（Ascaris），ストロンギロイデス属（Strongyloides），トリヒネラ属（Trichinella），キヤピラリア属（Capillaria），トリキユリス属（Trichuris）およびエンテロビウス属（Enterobius）である。消化管の外に血液または他の組織および器管に
見い出される他の医学的に重要な究生虫フイラリ
ア科のブツヘレリア属（Wuchereria）、ブルージ
ア属（Brugia）、オンコセルカ属（Onchocerca）
およびロア糸状虫属（Loa）並びに蛇状線虫科
（Dracunculidae）のドラクンクルス属（Dra−
cunculus）の寄生虫、腸管内寄生虫の特別な腸管
外寄生状態におけるストロンギロイデス属および
トリビネラ属にも活性を示す。化合物（）を動物および人における駆虫剤と
して使用する場合は、液体飲料として経口的に投
与することができる。飲料は普通ベントナイトの
ような懸濁剤および湿潤剤またはその他の賦形剤
と共に適当な非毒性の溶剤または水での溶液、懸
濁液または分散液である。一般に飲料はまた消泡
剤を含有する。飲料処方は一般に活性化合物を約
0.01〜0.5重量％、好適には0.01〜0.1重量％を含
有する。乾燥した固体の単位使用形態で経口投与するこ
とが望ましい場合は、普通所望量の活性化合物を
含有するカプセル、丸薬または錠剤を使用する。
これらの使用形態は、活性成分を適当な細かく粉
砕された希釈剤、充填剤、崩解剤および／または
結合剤、例えばデンプン、乳糖、タルク、ステア
リン酸マグネシウム、植物性ゴムなどと均質に混
和することによつて製造される。このような単位
使用処方は、治療される宿主動物の種類、感染の
程度および寄生虫の種類および宿主の体重によつ
て駆虫剤の重量および含量に関して広く変化させ
ることができる。動物飼料によつて投与する場合は、それを飼料
に均質に分散させるか、トツプドレツシングとし
て使用されるかまたはペレツトの形態として使用
される。普通望ましい抗寄生虫効果を達成するた
めには、最終飼料中に活性化合物を0.0001〜0.02
％を含有している。また、液体担体賦形剤に溶解または分散させた
ものは、前胃内、筋肉内、気管内または皮下に注
射によつて非経口的に動物に投与することができ
る。非経口投与のために、活性化合物は好適には
落花生油、棉実油のような適当な植物油と混合す
る。このような処方は、一般に活性化合物を0.05
〜50重量％含有する。また、ジメチルスルホキシドまたは炭化水素溶
剤のような適当な担体と混合することによつて局
所的に投与し得る。この製剤はスプレーまたは直
接的注加によつて動物の外部表面に直接適用され
る。最善の結果を得るための活性化合物の最適使用
量は、治療される動物の種類および寄生虫感染の
型および程度によつてきまるが、一般に動物体重
１Kg当り約0.01〜100mg、好適には0.5〜50.0mgを
経口投与することによつて得られる。このような
使用量は一度にまたは分割した使用量で１〜５日
のような比較的短期間にわたつて与えられる。さらに、本発明の化合物（）はすぐれた殺ダ
ニ活性、駆虫活性等を有する化合物の中間体とし
ても有用である。次に実施例及び参考例をあげて、本発明を具体
的に説明する。実施例１ミルベマイシンＤの５−オキソ誘導体（ａ）無水クロム酸5.0g；ピリジン8.0gと塩化メチレ
ン115mlより調製した無水クロム酸ピリジン錯体
中へ氷冷下ミルベマイシンD2.78gを塩化メチレ
ン50mlに溶かした溶液を滴下する。さらに氷冷下
１時間撹拌する。反応液にｎ−ヘキサン700mlを
加え、セライトを用いて過し、液を濃縮後、
残渣を100gのシリカゲルを用いてｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル（90：10）でカラムクロマトグラ
フイーを行い、表記化合物1.5gを得る。赤外吸収スペクトル，ν^nujol _naxcm^-1：3470，1735，
1680 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ_ppn： 6.5（ｓ，1H，

【式】）， 3.80（ｓ，1H，

【式】）， 4.71（ｍ，2H，

【式】）マススペクトル（ｍ／ｅ）：554（M⁺）実施例２ミルベマイシンＤの５−オキソ−14，15−エポ
キシ誘導体（ｂ）ミルベマイシンＤの５−オキソ誘導体（111mg）
のクロロホルム（２ml）溶液に、ｍ−クロロ過安
息香酸（52mg）を加えて、室温で一昼夜反応させ
た。反応終了後、反応混合物にエーテルを加え、
水洗し、乾燥後、減圧で溶剤を留去した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（展開剤：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エ
チル＝７／３）で精製し、目的化合物を60mg得
た。赤外吸収スペクトルν^nujol _naxcm^-1：3470，1735，1680 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ_ppn： 1.23（ｓ，3H，14−CH₃）， 1.90（br.s，3H，４−CH₃）， 3.08（br，1H，25−Ｈ）， 3.47（ｓ，1H，７−OH）， 3.56（ｍ，1H，２−Ｈ）， 3.85（ｓ，1H，６−Ｈ）， 4.76（br，ｓ，2H，26−CH₂）， 5.2〜6.0（ｍ，4H）， 6.62（ｍ，1H，３−Ｈ）マススペクトル（ｍ／ｅ）：570（M⁺）， 209，181 実施例３ミルベマイシンＤの５−オキソ−（８，９−14，
15）−ジエポキシ誘導体（ｄ）ミルベマイシンＤの５−オキソ誘導体（111mg）
のクロロホルム（５ml）溶液にｍ−クロロ過安息
香酸（122mg）を加えて、室温で５時間反応させ
た。反応終了後、反応混合物にエーテルを加え、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、
乾燥後、減圧で溶剤を留去した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（展開剤：
ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７／
３）で精製して目的化合物を78mg得た。赤外吸収スペクトルν^nujol _naxcm^-1：3475，1740，1680 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ_ppn： 1.27（ｓ，3H，14−CH₃）， 1.90（br.s，3H，４−CH₃）， 3.08（ｍ，1H，25−Ｈ）， 3.57（ｄ，1H，Ｊ＝9.0Hz，９−Ｈ）， 3.70（ｍ，1H，２−Ｈ）， 3.89（ｓ，1H，６−Ｈ）， 4.07（ｄ，1H，Ｊ＝12Hz，

【式】）， 4.57（ｄ，1H，Ｊ＝12Hz，

【式】）， 5.16（dd，1H，Ｊ＝9.0，15Hz，10−Ｈ）， 6.00（dd，1H，Ｊ＝10，15Hz，11−Ｈ）， 6.71（ｍ，1H，３−Ｈ）マススペクトル（ｍ／ｅ）：586（M⁺）， 568，550，209

Claims

【特許請求の範囲】１式（式中、−Ａ−及び−Ｂ−は同一又は異なつて
二重結合又はエポキシ基を示す。）を有するミル
ベマイシンＤの５−オキソ誘導体。