JPH0251903B2 - - Google Patents
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- JPH0251903B2 JPH0251903B2 JP57054752A JP5475282A JPH0251903B2 JP H0251903 B2 JPH0251903 B2 JP H0251903B2 JP 57054752 A JP57054752 A JP 57054752A JP 5475282 A JP5475282 A JP 5475282A JP H0251903 B2 JPH0251903 B2 JP H0251903B2
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- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F15—FLUID-PRESSURE ACTUATORS; HYDRAULICS OR PNEUMATICS IN GENERAL
- F15B—SYSTEMS ACTING BY MEANS OF FLUIDS IN GENERAL; FLUID-PRESSURE ACTUATORS, e.g. SERVOMOTORS; DETAILS OF FLUID-PRESSURE SYSTEMS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- F15B11/00—Servomotor systems without provision for follow-up action; Circuits therefor
- F15B11/08—Servomotor systems without provision for follow-up action; Circuits therefor with only one servomotor
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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Description
本発明は新規なカルニチン誘導体、その製造法
およびそれを有効成分とする呼吸器疾患、火傷な
らびに上皮疾患の治療剤に関する。さらに詳しく
は、本発明は一般式（）： （式中、X-はハロゲンイオン、Ｒは炭素数２〜
10の飽和メルカプトアシル基、R1は炭素数１〜
５の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基）で表わさ
れるメルカプトアシルカルニチンのエステル類、
その製造法およびそれを有効成分とする呼吸器疾
患、火傷ならびに上皮疾患の治療剤に関する。 前記Ｒで表わされるメルカプトアシル基のう
ち、本発明において好ましいものはメルカプトア
セチル基、２−メルカプトプロピオニル基、３−
メルカプトプロピオニル基、２−メルカプトブチ
リル基、４−メルカプトブチリル基および５メル
カプトバレリル基よりなる群から選ばれたもので
ある。またR1で表わされるアルキル基のうち、
好ましいものはメチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基およびイソブチル
基よりなる群から選ばれたものである。 本発明のメルカプトアシルカルニチンエステル
類のうち、好ましいものとしては、 メカルプトアセチルカルニチンイソプロピルエス
テル
およびそれを有効成分とする呼吸器疾患、火傷な
らびに上皮疾患の治療剤に関する。さらに詳しく
は、本発明は一般式（）： （式中、X-はハロゲンイオン、Ｒは炭素数２〜
10の飽和メルカプトアシル基、R1は炭素数１〜
５の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基）で表わさ
れるメルカプトアシルカルニチンのエステル類、
その製造法およびそれを有効成分とする呼吸器疾
患、火傷ならびに上皮疾患の治療剤に関する。 前記Ｒで表わされるメルカプトアシル基のう
ち、本発明において好ましいものはメルカプトア
セチル基、２−メルカプトプロピオニル基、３−
メルカプトプロピオニル基、２−メルカプトブチ
リル基、４−メルカプトブチリル基および５メル
カプトバレリル基よりなる群から選ばれたもので
ある。またR1で表わされるアルキル基のうち、
好ましいものはメチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基およびイソブチル
基よりなる群から選ばれたものである。 本発明のメルカプトアシルカルニチンエステル
類のうち、好ましいものとしては、 メカルプトアセチルカルニチンイソプロピルエス
テル
【式】R1＝−CH（CH3）2）、
２−メルカプトプロピオニルカルニチンイソブチ
ルエステル
ルエステル
【式】
【式】）、３−メルカプトプロ
ピオニルカルニチンエチルエステル
（
（
【式】R1＝−CH2CH3）、２
−メルカプトブチリルカルニチンイソブチルエス
テル（
テル（
【式】
【式】）、４−メルカプトブチリ
ルカルニチンイソブチルエステル
（
（
【式】
【式】）、および
５−メルカプトバレリルカルニチンメチルエス
テル（
テル（
【式】R1＝−
CH3）
などがあげられる。
前記一般式（）で表わされる本発明のメルカ
プトアシルカルニチンエステル類は、たとえばつ
ぎの(a)および(b)からなる２工程で製造される。(a)
カルニチン塩酸塩のエステルとハロゲン化アシル
クロライドとを反応に不活性な有機溶媒中、約30
〜60℃で反応させて相当するハロゲン化アシルカ
ルニチンのエステルをうる工程。(b)工程(a)でえら
れたハロゲン化アシルカルニチンのエステルとア
ルカリ金属硫化物または水素化アルカリ金属硫化
物とを室温で反応液を塩酸または硫酸で中性に保
ちながら反応させて目的のメルカプトアシルカル
ニチンのエステルをうる工程。 工程(a)において用いる有機溶媒のうち好ましい
ものとしては、たとえばトリフルオロ酢酸、塩化
メチレン、クロロホルムなどがあげられる。また
工程(b)で用いる硫化物としては、NaHSが好まし
い。 また一般式（）で表わされるメルカプトアシ
ルカルニチンのエステルはつぎの(a)′および(b)′か
らなる２工程によつても製造される。 (a′) カルニチン塩酸塩のエステルと−SH基がト
リチル基またはｐ−置換ベンジル基で保護され
たメルカプトアシルクロライドとを反応させて
相当するＳ−保護基置換メルカプトアシルカル
ニチンエステルをうる工程。 (b′) 常法にしたがつてＳ−保護基を離脱させる
工程。 工程(b)′において、保護基がトリチル基または
ｐ−メトキシベンジル基であるばあい、それらの
保護基は酸加水分解によつて離脱させることがで
きる。また保護基がｐ−ニトロベンジル基である
ばあい、つぎの(1)〜(3)からなる方法によつて離脱
させることができる。 (1) ニトロ基を接触還元（たとえばパラジウム炭
素触媒の存在下、パール型接触還元装置で圧力
30〜50psiとして水素添加する方法）してアミ
ノ基に変換する。 (2) (1)でえられたＳ−パラアミノベンジル誘導体
をホプキンス試薬で処理し、えられたメルカプ
トアシルカルニチン水銀塩を単離する。 (3) (2)でえられた水銀塩をH2Sで処理して目的の
メルカプトアシルカルニチンエステルとする。 つぎに実施例をあげて本発明の製造法および化
合物をより詳細に説明するが、本発明はかかる実
施例のみに限定されるものではない。 実施例 １ （メルカプトアセチルカルニチンイソプロピル
エステルの塩化物の製造） (a′) （Ｓ−ｐ−ニトロベンジルメルカプトアセ
チルカルニチンイソプロピルエステルの塩化物
の製造） Ｓ−（ｐ−ニトロベンジル）メルカプト酢酸
8.4ｇ（0.04モル）およびオキサリルクロライ
ド10.5ml（0.12モル）の懸濁液を室温で４時間
以上、均一溶液となるまで撹拌して反応させ
た。反応終了後、過剰のオキサリルクロライド
を留去し、残渣を少量の無水エーテルで洗浄し
た。（10ml×３回）。かくしてえられたＳ−ｐ−
ニトロベンジルメルカプトアセチルクロライド
はそのままつぎの反応に供した。 カルニチン塩酸塩イソプロピルエステル2.4
ｇ（0.01モル）および叙上の酸クロライド７ｇ
（0.03モル）のほぼ均一な混合物を撹拌しなが
ら１日間、45℃に保つて反応させた。反応の終
点はTLCによつてチエツクした。反応終了後、
反応液をアセトニトリル30mlで希釈し、その溶
液をエチルエーテル200ml中に注ぎ込んで粗生
成物の沈殿をえた。この沈殿はアセトニトリル
−エチルエーテルから再結晶した。 NMRスペクトル分析値（溶媒：D20）： δ1.37（6H、ｄ、
プトアシルカルニチンエステル類は、たとえばつ
ぎの(a)および(b)からなる２工程で製造される。(a)
カルニチン塩酸塩のエステルとハロゲン化アシル
クロライドとを反応に不活性な有機溶媒中、約30
〜60℃で反応させて相当するハロゲン化アシルカ
ルニチンのエステルをうる工程。(b)工程(a)でえら
れたハロゲン化アシルカルニチンのエステルとア
ルカリ金属硫化物または水素化アルカリ金属硫化
物とを室温で反応液を塩酸または硫酸で中性に保
ちながら反応させて目的のメルカプトアシルカル
ニチンのエステルをうる工程。 工程(a)において用いる有機溶媒のうち好ましい
ものとしては、たとえばトリフルオロ酢酸、塩化
メチレン、クロロホルムなどがあげられる。また
工程(b)で用いる硫化物としては、NaHSが好まし
い。 また一般式（）で表わされるメルカプトアシ
ルカルニチンのエステルはつぎの(a)′および(b)′か
らなる２工程によつても製造される。 (a′) カルニチン塩酸塩のエステルと−SH基がト
リチル基またはｐ−置換ベンジル基で保護され
たメルカプトアシルクロライドとを反応させて
相当するＳ−保護基置換メルカプトアシルカル
ニチンエステルをうる工程。 (b′) 常法にしたがつてＳ−保護基を離脱させる
工程。 工程(b)′において、保護基がトリチル基または
ｐ−メトキシベンジル基であるばあい、それらの
保護基は酸加水分解によつて離脱させることがで
きる。また保護基がｐ−ニトロベンジル基である
ばあい、つぎの(1)〜(3)からなる方法によつて離脱
させることができる。 (1) ニトロ基を接触還元（たとえばパラジウム炭
素触媒の存在下、パール型接触還元装置で圧力
30〜50psiとして水素添加する方法）してアミ
ノ基に変換する。 (2) (1)でえられたＳ−パラアミノベンジル誘導体
をホプキンス試薬で処理し、えられたメルカプ
トアシルカルニチン水銀塩を単離する。 (3) (2)でえられた水銀塩をH2Sで処理して目的の
メルカプトアシルカルニチンエステルとする。 つぎに実施例をあげて本発明の製造法および化
合物をより詳細に説明するが、本発明はかかる実
施例のみに限定されるものではない。 実施例 １ （メルカプトアセチルカルニチンイソプロピル
エステルの塩化物の製造） (a′) （Ｓ−ｐ−ニトロベンジルメルカプトアセ
チルカルニチンイソプロピルエステルの塩化物
の製造） Ｓ−（ｐ−ニトロベンジル）メルカプト酢酸
8.4ｇ（0.04モル）およびオキサリルクロライ
ド10.5ml（0.12モル）の懸濁液を室温で４時間
以上、均一溶液となるまで撹拌して反応させ
た。反応終了後、過剰のオキサリルクロライド
を留去し、残渣を少量の無水エーテルで洗浄し
た。（10ml×３回）。かくしてえられたＳ−ｐ−
ニトロベンジルメルカプトアセチルクロライド
はそのままつぎの反応に供した。 カルニチン塩酸塩イソプロピルエステル2.4
ｇ（0.01モル）および叙上の酸クロライド７ｇ
（0.03モル）のほぼ均一な混合物を撹拌しなが
ら１日間、45℃に保つて反応させた。反応の終
点はTLCによつてチエツクした。反応終了後、
反応液をアセトニトリル30mlで希釈し、その溶
液をエチルエーテル200ml中に注ぎ込んで粗生
成物の沈殿をえた。この沈殿はアセトニトリル
−エチルエーテルから再結晶した。 NMRスペクトル分析値（溶媒：D20）： δ1.37（6H、ｄ、
【式】）、
2.87〜3.07（2H、ｍ、−CH2COO−）、
3.47（11H、ｓ、−N+−（CH3）3および−SCH2
−）、 3.90〜4.13（4H、ｍ、Ｎ−CH2−および−
CH2Ar）、 4.73〜5.13（1H、ｍ、
−）、 3.90〜4.13（4H、ｍ、Ｎ−CH2−および−
CH2Ar）、 4.73〜5.13（1H、ｍ、
【式】）、
5.63〜6.06（1H、ｍ、
【式】）、
7.63（2H、ｄ、Ar）、
8.20（2H、ｄ、Ar）ppm
(b′)（保護基の離脱）
(a)′でえられたＳ−ｐ−ニトロベンジルメル
カプトアセチルカルニチン塩酸塩のイソプロピ
ルエステル2.2ｇ（0.0005モル）をイソプロパ
ノール70mlに溶かした溶液に10％Pd／C1ｇを
加えた。この混合物を40psiの水素圧力下（パ
ール型接触還元装置を使用）、室温で撹拌しな
がら18時間接触還元させた。つぎに反応液をセ
ライト上で過し、液にジエチルエーテルを
加えて生成物を完全に沈殿させた。このものは
Ｓ−ｐ−アミノベンジルメルカプトアセチルニ
チンイソプロピルエステルの塩化物であつた。 NMRスペクトル分析値（溶媒：D2O）にお
いて芳香環のプロトン
（
カプトアセチルカルニチン塩酸塩のイソプロピ
ルエステル2.2ｇ（0.0005モル）をイソプロパ
ノール70mlに溶かした溶液に10％Pd／C1ｇを
加えた。この混合物を40psiの水素圧力下（パ
ール型接触還元装置を使用）、室温で撹拌しな
がら18時間接触還元させた。つぎに反応液をセ
ライト上で過し、液にジエチルエーテルを
加えて生成物を完全に沈殿させた。このものは
Ｓ−ｐ−アミノベンジルメルカプトアセチルニ
チンイソプロピルエステルの塩化物であつた。 NMRスペクトル分析値（溶媒：D2O）にお
いて芳香環のプロトン
（
【式】）のδ値は7.02〜
7.51（4H、ｍ）であつた。
叙上のＳ−アミノベンジル誘導体1.13ｇ
（0.003モル）を、つぎにエタノール100mlおよ
び1N−HCl水溶液50mlに溶かし、その溶液に
ホプキンス試薬（10％HgSO4の５％H2SO4溶
液、J.Org.Chem.1972、37／22、3551参照）75
mlを加えた。室温で撹拌を続けると数分後に黄
色がかつた固形物が沈殿してきた。１時間後
に、この固形物を反応液から取し、水20mlで
洗浄し、さらにEt2OH20mlで洗浄した。 この固形物1.86ｇを水50ml中に懸濁させ、え
られた懸濁液をH2Sで飽和させた。数分後に析
出したHgSの沈澱を反応液から過して除い
た。液を真空下で濃縮し、残渣をそれを溶解
するのに充分な量の水に加え、OH-型に活性
化されたIR45樹脂に浸透させた。溶出液をPH
２〜３程度の酸性としたのち、凍結乾燥した。
かくしてえられた生成物をイソプロパノール−
Et2Oから再結晶して目的物をえた。 NMRスペクトル分析値（溶媒：D2O）： δ1.30（6H、ｄ、
（0.003モル）を、つぎにエタノール100mlおよ
び1N−HCl水溶液50mlに溶かし、その溶液に
ホプキンス試薬（10％HgSO4の５％H2SO4溶
液、J.Org.Chem.1972、37／22、3551参照）75
mlを加えた。室温で撹拌を続けると数分後に黄
色がかつた固形物が沈殿してきた。１時間後
に、この固形物を反応液から取し、水20mlで
洗浄し、さらにEt2OH20mlで洗浄した。 この固形物1.86ｇを水50ml中に懸濁させ、え
られた懸濁液をH2Sで飽和させた。数分後に析
出したHgSの沈澱を反応液から過して除い
た。液を真空下で濃縮し、残渣をそれを溶解
するのに充分な量の水に加え、OH-型に活性
化されたIR45樹脂に浸透させた。溶出液をPH
２〜３程度の酸性としたのち、凍結乾燥した。
かくしてえられた生成物をイソプロパノール−
Et2Oから再結晶して目的物をえた。 NMRスペクトル分析値（溶媒：D2O）： δ1.30（6H、ｄ、
【式】）、
2.93（2H、ｄ、−CH2COO−）、
3.33（9H、ｓ、−Ｎ＋−（CH3）3）、
3.47（2H、ｓ、−ＣH2 SH）、
3.74〜4.00（2H、ｍ、−CH2Ｎ＋−）、
4.73〜5.27（1H、ｍ、
【式】）、
5.47〜5.90（1H、ｍ
【式】）ppm
前記一般式（）で表わされるメルカプトア
シルカルニチンエステル類は中毒、火傷、上皮
疾患などの治療剤（一般に代謝細胞平衡の外的
要因または内的要因による不均衡を正常に保つ
作用を有する）および粘液溶解剤として有用で
ある。 代謝の要求によつてチオール基（−SH）の
欠乏が生じることや特殊な病理学的状態におい
て生体がチオール基を用いることの不全（SH
阻害）は、いくつかの生体細胞の機能変質
（functionalalteration）および解剖学的変質
（anatomicalalteration）の第１要因であると
いうことはよく知られている。事実、肝蔵など
の生体臓器の細胞に存在する酵素の殆んどの活
性は、その酵素分子が有するチオール基の存在
および細胞膜の層に存在するチオール基の活性
に関連している。 一方、種々の理由のためにチオール基が細胞
代謝の正常な進行に用いられないばあい、生体
はチオール基を有する化合物を投与することで
その機能の一部を代替することができるという
こともよく知られている。 従来、生体内の膜とフリーのチオール基を結
合（cross）させて細胞膜を再生させ、酵素活
性を回復せしめる効能を顕著に有する化合物は
知られていない。 本発明者らは、前記一般式（）で表わされ
る本発明の化合物がチオール基を生体膜、とく
にミトコンドリアの膜に結合させるのに顕著な
効能を有するということを見出した。さらに
は、メルカプトアシルカルニチンのばあい、チ
オール基を生体膜に結合させることに加えて、
代謝過程において本質的に要求されるアシル基
（とくにアセチル基）に関連するエネルギーを
供給するということも見出した。 つぎに一般式（）で表わされる化合物の薬理
活性について述べる。 （急性毒性） 一般式（）で表わされる化合物の急性毒性は
マウスを用い、ワイル法（Weil C.S.、Biometr.
J.８、249（1952）参照）にしたがつて調べた。 ワイル法においてＮ＝５、Ｋ＝４としたときの
各化合物のLD50値および信頼限界値を第１表に
示すが、それらのデータから本発明の化合物は明
らかに良好な耐性を有しているといえる。
シルカルニチンエステル類は中毒、火傷、上皮
疾患などの治療剤（一般に代謝細胞平衡の外的
要因または内的要因による不均衡を正常に保つ
作用を有する）および粘液溶解剤として有用で
ある。 代謝の要求によつてチオール基（−SH）の
欠乏が生じることや特殊な病理学的状態におい
て生体がチオール基を用いることの不全（SH
阻害）は、いくつかの生体細胞の機能変質
（functionalalteration）および解剖学的変質
（anatomicalalteration）の第１要因であると
いうことはよく知られている。事実、肝蔵など
の生体臓器の細胞に存在する酵素の殆んどの活
性は、その酵素分子が有するチオール基の存在
および細胞膜の層に存在するチオール基の活性
に関連している。 一方、種々の理由のためにチオール基が細胞
代謝の正常な進行に用いられないばあい、生体
はチオール基を有する化合物を投与することで
その機能の一部を代替することができるという
こともよく知られている。 従来、生体内の膜とフリーのチオール基を結
合（cross）させて細胞膜を再生させ、酵素活
性を回復せしめる効能を顕著に有する化合物は
知られていない。 本発明者らは、前記一般式（）で表わされ
る本発明の化合物がチオール基を生体膜、とく
にミトコンドリアの膜に結合させるのに顕著な
効能を有するということを見出した。さらに
は、メルカプトアシルカルニチンのばあい、チ
オール基を生体膜に結合させることに加えて、
代謝過程において本質的に要求されるアシル基
（とくにアセチル基）に関連するエネルギーを
供給するということも見出した。 つぎに一般式（）で表わされる化合物の薬理
活性について述べる。 （急性毒性） 一般式（）で表わされる化合物の急性毒性は
マウスを用い、ワイル法（Weil C.S.、Biometr.
J.８、249（1952）参照）にしたがつて調べた。 ワイル法においてＮ＝５、Ｋ＝４としたときの
各化合物のLD50値および信頼限界値を第１表に
示すが、それらのデータから本発明の化合物は明
らかに良好な耐性を有しているといえる。
【表】
（Ｘ線照射に対する保護活性）
Ｘ線照射によつて誘発された損傷に対する一般
式（）で表わされる化合物の効果を調べた。実
験動物としてアルビノ・ウスター・ラツト
（Albino Wister rat）を用い、それに各供試化
合物20〜25mg／Kg体重を腹腔内投与し、投投与か
ら１時間後にＸ線照射を開始し、供試化合物を１
日あたり10mg／Kg体重ずつ投与しながら異常が認
められるまでの時間および生存期間を調べた。な
お対照例として供試化合物を投与しなかつたばあ
いについても調べた。 この試験において、Ｘ線照射装置はジエネレイ
（generay）社製の250kV“コンスタンテイツク
ス”（“constantix”）を用いた。またＸ線照射は、
該装置の電圧値を220kV、電流値を15ｍＡにセツ
トしてＸ線強度を52レントゲン／分とし（総照射
線量は900レントゲン）、かつ実験動物のＸ線源か
らの距離を80cmとして行なつた。 第２表にＸ線照射開始から10日後、15日後およ
び20日後のラツトの生存率（％）を示す。
式（）で表わされる化合物の効果を調べた。実
験動物としてアルビノ・ウスター・ラツト
（Albino Wister rat）を用い、それに各供試化
合物20〜25mg／Kg体重を腹腔内投与し、投投与か
ら１時間後にＸ線照射を開始し、供試化合物を１
日あたり10mg／Kg体重ずつ投与しながら異常が認
められるまでの時間および生存期間を調べた。な
お対照例として供試化合物を投与しなかつたばあ
いについても調べた。 この試験において、Ｘ線照射装置はジエネレイ
（generay）社製の250kV“コンスタンテイツク
ス”（“constantix”）を用いた。またＸ線照射は、
該装置の電圧値を220kV、電流値を15ｍＡにセツ
トしてＸ線強度を52レントゲン／分とし（総照射
線量は900レントゲン）、かつ実験動物のＸ線源か
らの距離を80cmとして行なつた。 第２表にＸ線照射開始から10日後、15日後およ
び20日後のラツトの生存率（％）を示す。
【表】
（皮膚の再生活性）
火傷からの皮膚の再生について一般式（）で
表わされる化合物の再生速度促進活性をウサギを
用いて調べた。 ウサギの背中の頂部（top zone）の皮膚４cm2
を火傷させた。つぎに各供試化合物を水溶液にし
て１日に１回（１回あたりの投与量25mg／Kg体
重）経口投与し、それを７日間続けた。そのあい
だに皮膚の再生割合、すなわち新しく細胞が生じ
た部分の割合を調べた。各供試化合物投与のばあ
いの火傷から４日後および８日後の再生割合
（％）を第３表に示す。なお、何も投与しなかつ
たばあいを対照例とした。
表わされる化合物の再生速度促進活性をウサギを
用いて調べた。 ウサギの背中の頂部（top zone）の皮膚４cm2
を火傷させた。つぎに各供試化合物を水溶液にし
て１日に１回（１回あたりの投与量25mg／Kg体
重）経口投与し、それを７日間続けた。そのあい
だに皮膚の再生割合、すなわち新しく細胞が生じ
た部分の割合を調べた。各供試化合物投与のばあ
いの火傷から４日後および８日後の再生割合
（％）を第３表に示す。なお、何も投与しなかつ
たばあいを対照例とした。
【表】
【表】
（去痰活性）
去痰活性は体重２〜３Kgのオスのウサギを用
い、エチルウレタンで麻酔をかけたものに対し
て、ペリー（Perry）らの方法（J.Pharm.Exp.
Ther.、73、65（1941）参照）に準じて試験した。 まず麻酔がかけられたウサギを60゜の角度に傾
けられた実験台に頭を下にしてしばり付け、カニ
ユーレをその気管支に挿入した。各カニユーレは
一定湿度（80％）で一定流速の予熱された（36〜
38℃）空気を伝達する供給装置に連結されてい
る。各カニユーレの低い方の端には、目盛付きの
シリンダーが取り付けられており、そこに気管支
の分泌液が集められる。実験動物（ウサギ）は自
発的に呼吸することができ、したがつて正常な呼
吸に必要な空気の吸入量を自己制御できる。カニ
ユーレの挿入から１時間後に、各供試化合物を水
溶液として第４表に示す量経口投力（ストマツ
ク・チユーブ（stomach tube）を通じて）した。
各供試化合物についてウサギは５匹ずつ用いた。
また対照例（ウサギ８匹使用）は水のみを投与し
たばあいである。供試化合物投与から１時間、２
時間および４時間後の分泌液の量を測定した。第
４表に所期の分泌量に対する各時間の分泌量の変
化を％で示すが、本発明の化合物は去痰活性に影
響を及ぼさないことがわかる。
い、エチルウレタンで麻酔をかけたものに対し
て、ペリー（Perry）らの方法（J.Pharm.Exp.
Ther.、73、65（1941）参照）に準じて試験した。 まず麻酔がかけられたウサギを60゜の角度に傾
けられた実験台に頭を下にしてしばり付け、カニ
ユーレをその気管支に挿入した。各カニユーレは
一定湿度（80％）で一定流速の予熱された（36〜
38℃）空気を伝達する供給装置に連結されてい
る。各カニユーレの低い方の端には、目盛付きの
シリンダーが取り付けられており、そこに気管支
の分泌液が集められる。実験動物（ウサギ）は自
発的に呼吸することができ、したがつて正常な呼
吸に必要な空気の吸入量を自己制御できる。カニ
ユーレの挿入から１時間後に、各供試化合物を水
溶液として第４表に示す量経口投力（ストマツ
ク・チユーブ（stomach tube）を通じて）した。
各供試化合物についてウサギは５匹ずつ用いた。
また対照例（ウサギ８匹使用）は水のみを投与し
たばあいである。供試化合物投与から１時間、２
時間および４時間後の分泌液の量を測定した。第
４表に所期の分泌量に対する各時間の分泌量の変
化を％で示すが、本発明の化合物は去痰活性に影
響を及ぼさないことがわかる。
【表】
（粘液溶解活性）
この試験はモランジーニ（Morandini）らによ
つて開示されている方法（Lotta contro
latubercolosi47、n.4、1977参照）による試験管
内試験（in vitro）で行なつた。すなわち、ヒト
の痰のレオロジー的な性質に対する一般式（）
で表わされる化合物またはアセチルシステイン添
加による変化を血栓弾性描写装置
（thromboelastograph）を用いて追跡した。供試
化合物の希釈度が１／30または１／60となるよう
に、供試化合物の10％溶液１mlを加えたのちのヒ
トの痰の密度の減少率（％）を調べた。えられた
結果を第５表に示す。
つて開示されている方法（Lotta contro
latubercolosi47、n.4、1977参照）による試験管
内試験（in vitro）で行なつた。すなわち、ヒト
の痰のレオロジー的な性質に対する一般式（）
で表わされる化合物またはアセチルシステイン添
加による変化を血栓弾性描写装置
（thromboelastograph）を用いて追跡した。供試
化合物の希釈度が１／30または１／60となるよう
に、供試化合物の10％溶液１mlを加えたのちのヒ
トの痰の密度の減少率（％）を調べた。えられた
結果を第５表に示す。
【表】
【表】
（繊毛活動に対する効果）
一般式（）で表わされる化合物の繊毛固有運
動性への影響を、供試化合物溶液中にラツトの気
管輪を浸し、繊毛運動を顕微鏡で観察する方法を
調べた。この方法によれば、供試化合物によつて
誘発された繊毛運動のしや断（これは繊毛上皮か
らの粘液クリアランスに関係している）を供試化
合物の濃度および接触時間に対して調べることが
できる。 溶液の状態で用いられた物質は、前述のしや断
を繊毛に接触させてから15分間以内では発現して
はいけない。一般式（）で表わされる化合物の
２％水溶液の繊毛運動のしや断を18〜20分後に誘
発した。 実験的に示したように、本発明の化合物は痰の
レオロジー的な性質をかなり変化させる。えられ
た結果を吟味すると、痰密度の減少率は、投与量
の多いばあい（希釈度の低いばあい）および投与
量の少ないばあい（希釈度の高いばあい）のいず
れであつてもアセチルシステインによつて誘発さ
れる減少率よりもつねに高いことが認められた。
一方、どの化合物のばあいにも気管支分泌は増加
せず、また気管支輪の上皮の繊毛運動を許容時間
よりも短かい時間でしや断することはない。 本発明の化合物は火傷、上皮疾患および呼吸器
疾患の治療に有用であり、一般に代謝細胞平衡の
外的要因または内的要因による不均衡を正常に保
つ作用を有する。一般式（）で表わされるメル
カプトアシルカルニチンエステルは、それを必要
とする患者に治療学的に有効な量を経口投与また
は非経口投与される。かかる投与量は１日あたり
約２〜20mg／Kg体重が一般的であるが、患者の年
令、体重およびその他の一般的状態を考慮した医
師の適切な判断によつて、かかる範囲よりも多く
または少なく投与される。 実際、本発明の治療剤は通常の賦形剤や甘味剤
を用い、当該技術分野でよく知られている方法に
よつて経口投与または非経口投与に好適な形態に
製剤される。かかる製剤としては、錠剤、カプセ
ル、溶液剤、シロツプなどの経口投与製剤やアン
プル用または小ビン（phials）用の無菌溶液など
の注射製剤などがあげられる。
動性への影響を、供試化合物溶液中にラツトの気
管輪を浸し、繊毛運動を顕微鏡で観察する方法を
調べた。この方法によれば、供試化合物によつて
誘発された繊毛運動のしや断（これは繊毛上皮か
らの粘液クリアランスに関係している）を供試化
合物の濃度および接触時間に対して調べることが
できる。 溶液の状態で用いられた物質は、前述のしや断
を繊毛に接触させてから15分間以内では発現して
はいけない。一般式（）で表わされる化合物の
２％水溶液の繊毛運動のしや断を18〜20分後に誘
発した。 実験的に示したように、本発明の化合物は痰の
レオロジー的な性質をかなり変化させる。えられ
た結果を吟味すると、痰密度の減少率は、投与量
の多いばあい（希釈度の低いばあい）および投与
量の少ないばあい（希釈度の高いばあい）のいず
れであつてもアセチルシステインによつて誘発さ
れる減少率よりもつねに高いことが認められた。
一方、どの化合物のばあいにも気管支分泌は増加
せず、また気管支輪の上皮の繊毛運動を許容時間
よりも短かい時間でしや断することはない。 本発明の化合物は火傷、上皮疾患および呼吸器
疾患の治療に有用であり、一般に代謝細胞平衡の
外的要因または内的要因による不均衡を正常に保
つ作用を有する。一般式（）で表わされるメル
カプトアシルカルニチンエステルは、それを必要
とする患者に治療学的に有効な量を経口投与また
は非経口投与される。かかる投与量は１日あたり
約２〜20mg／Kg体重が一般的であるが、患者の年
令、体重およびその他の一般的状態を考慮した医
師の適切な判断によつて、かかる範囲よりも多く
または少なく投与される。 実際、本発明の治療剤は通常の賦形剤や甘味剤
を用い、当該技術分野でよく知られている方法に
よつて経口投与または非経口投与に好適な形態に
製剤される。かかる製剤としては、錠剤、カプセ
ル、溶液剤、シロツプなどの経口投与製剤やアン
プル用または小ビン（phials）用の無菌溶液など
の注射製剤などがあげられる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（）： （式中、X-はハロゲンイオン、Ｒは炭素数２〜
10の飽和メルカプトアシル基、R1は炭素数１〜
５の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基）で表わさ
れるカルニチン誘導体。 ２ 前記X-が塩素イオンであり、Ｒがメルカプ
トアセチル基、２−メルカプトプロピオニル基、
３−メルカプトプロピオニル基、２−メルカプト
ブチリル基、４−メルカプトブチリル基よりなる
群から選ばれた飽和メルカプトアシル基であり、
R1がメチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、ブチリル基およびバレリル基よりなる
群から選ばれたアルキル基である特許請求の範囲
第１項記載の誘導体。 ３ メルカプトアセチルカルニチンイソプロピル
エステルの塩化物である特許請求の範囲第１項記
載の誘導体。 ４ ２−メルカプトプロピオニルカルニチンイソ
ブチルエステルの塩化物である特許請求の範囲第
１項記載の誘導体。 ５ ３−メルカプトプロピオニルカルニチンエチ
ルエステルの塩化物である特許請求の範囲第１項
記載の誘導体。 ６ ２−メルカプトブチリルカルニチンイソブチ
ルエステルの塩化物である特許請求の範囲第１項
記載の誘導体。 ７ ４−メルカプトブチリルカルニチンイソブチ
ルエステルの塩化物である特許請求の範囲第１項
記載の誘導体。 ８ ５−メルカプトバレリルカルニチンメチルエ
ステルの塩化物である特許請求の範囲第１項記載
の誘導体。 ９ 一般式（）： （式中、Ｘはハロゲンイオン、Ｒは炭素数２〜10
の飽和メルカプトアシル基、R1は炭素数１〜５
の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基）で表わされ
るカルニチン誘導体を有効成分とする火傷、上皮
疾患および呼吸器疾患の治療剤。 １０ 薬理学的に許容しうる賦形剤を含有し、単
投与あたり前記有効成分を約25〜1000mg含有する
ように製剤されている特許請求の範囲第９項記載
の治療剤。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT48166/81A IT1170861B (it) | 1981-03-31 | 1981-03-31 | Ester di mercaptoacil-carnitine procedimento per la loro preparazione e loro uso terapeutico |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57176949A JPS57176949A (en) | 1982-10-30 |
| JPH0251903B2 true JPH0251903B2 (ja) | 1990-11-08 |
Family
ID=11264950
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57054752A Granted JPS57176949A (en) | 1981-03-31 | 1982-03-31 | Novel carnitine derivative, manufacture and remedy for burn, epythelial disease and respiratory disease |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4567200A (ja) |
| JP (1) | JPS57176949A (ja) |
| KR (1) | KR860001902B1 (ja) |
| AT (1) | AT384213B (ja) |
| BE (1) | BE892602A (ja) |
| CA (1) | CA1167864A (ja) |
| CH (1) | CH656873A5 (ja) |
| DE (1) | DE3209330A1 (ja) |
| DK (1) | DK165685C (ja) |
| ES (1) | ES8307736A1 (ja) |
| FR (1) | FR2503149B1 (ja) |
| GB (1) | GB2096136B (ja) |
| GR (1) | GR75921B (ja) |
| IE (1) | IE52314B1 (ja) |
| IL (1) | IL65396A0 (ja) |
| IT (1) | IT1170861B (ja) |
| LU (1) | LU84062A1 (ja) |
| NL (1) | NL8201320A (ja) |
| SE (1) | SE448539B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1209564B (it) * | 1984-06-29 | 1989-08-30 | Magis Farmaceutici | Derivati della l-carnitina o di l-acil carnitina. |
| IT1254136B (it) * | 1992-01-16 | 1995-09-08 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri di acil carnitine con alcooli alifatici a lunga catena e composizioni farmaceutiche che li contengono, ad attivita' antimicotica. |
| IT1254135B (it) * | 1992-01-16 | 1995-09-08 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri di acil carnitine con alcooli alifatici a lunga catena e composizioni farmaceutiche che li contengono, ad attivita' antibatterica. |
| US5667791A (en) * | 1996-05-31 | 1997-09-16 | Thione International, Inc. | X-ray induced skin damage protective composition |
| US6138683A (en) * | 1997-09-19 | 2000-10-31 | Thione International, Inc. | Smokeless tobacco products containing antioxidants |
| US5922346A (en) * | 1997-12-01 | 1999-07-13 | Thione International, Inc. | Antioxidant preparation |
| AU144901S (en) | 2001-03-02 | 2001-08-15 | Nokia Mobile Phones Ltd | A handset |
| CA97021S (en) | 2001-03-02 | 2003-06-25 | Nokia Mobile Phones Ltd | Handset |
| AU144902S (en) | 2001-03-02 | 2001-08-15 | Nokia Mobile Phones Ltd | A handset |
| AU144906S (en) | 2001-03-02 | 2001-08-15 | Nokia Mobile Phones Ltd | A handset |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3624887A (en) * | 1970-03-02 | 1971-12-07 | Bunker Ramo | Pin and socket removal tool |
| IT1111384B (it) * | 1978-12-21 | 1986-01-13 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Guaiacil esteri di derivati dello acido mercaptopropionico procedimento per la loro preparazione e loro uso terapeutico |
| IT1116037B (it) * | 1979-04-23 | 1986-02-10 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri e ammidi di acil carnitine loro procedimenti di preparazione e loro uso terapeutico |
-
1981
- 1981-03-31 IT IT48166/81A patent/IT1170861B/it active
-
1982
- 1982-03-15 DE DE19823209330 patent/DE3209330A1/de active Granted
- 1982-03-15 GB GB8207449A patent/GB2096136B/en not_active Expired
- 1982-03-15 IE IE594/82A patent/IE52314B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-03-15 US US06/358,502 patent/US4567200A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-03-22 CA CA000398990A patent/CA1167864A/en not_active Expired
- 1982-03-23 BE BE0/207643A patent/BE892602A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-03-24 CH CH1819/82A patent/CH656873A5/it not_active IP Right Cessation
- 1982-03-26 SE SE8201954A patent/SE448539B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-03-29 GR GR67736A patent/GR75921B/el unknown
- 1982-03-30 KR KR8201367A patent/KR860001902B1/ko not_active Expired
- 1982-03-30 NL NL8201320A patent/NL8201320A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-03-30 ES ES510927A patent/ES8307736A1/es not_active Expired
- 1982-03-30 AT AT0124882A patent/AT384213B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-30 DK DK144982A patent/DK165685C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-03-31 IL IL65396A patent/IL65396A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-03-31 LU LU84062A patent/LU84062A1/fr unknown
- 1982-03-31 FR FR828205580A patent/FR2503149B1/fr not_active Expired
- 1982-03-31 JP JP57054752A patent/JPS57176949A/ja active Granted
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