JPH0251904B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なカルニチン誘導体、その製造法
およびそれを有効成分とする呼吸器疾患、火傷な
らびに上皮疾患の治療剤に関する。さらに詳しく
は、本発明は一般式（）： （式中、X^-はハロゲンイオン、Ｒは炭素数２〜
10の飽和メルカプトアシル基）で表わされるメル
カプトアシルカルニチン誘導体、その製造法およ
びそれを有好成分とする呼吸器疾患、火傷ならび
に上皮疾患の治療剤に関する。 前記Ｒで表わされるメルカプトアシル基のう
ち、本発明において好ましいものはメルカプトア
セチル基、２−メルカプトプロピオニル基、３−
メルカプトプロピオニル基、２−メルカプトブチ
リル基、３−メルカプトブチリル基、４−メルカ
プトブチリル基および５−メルカプトバレリル基
よりなる群から選ばれたものである。 本発明のメルカプトアシルカルニチン誘導体の
うち、好ましいものとしては、 メルカプトアセチルカルニチン塩酸塩 ２−メルカプトプロピオニルカルニチン塩酸塩 ３−メルカプトプロピオニルカルニチン塩酸塩 ２−メルカプトブチリルカルニチン塩酸塩 ３−メルカプトブチリルカルニチン塩酸塩 ４−メルカプトブチリルカルニチン塩酸塩 ５−メルカプトバレリルカルニチン塩酸塩 などがあげられる。 前記一般式（）で表わされる本発明のメルカ
プトアシルカルニチン誘導体は、たとえばつぎの
(1)および(2)からなる２工程で製造される。すなわ
ち、 (1) カルニチン塩酸塩とハロゲン化アシルクロラ
イドとを反応に不活性な有機溶媒中、約30〜60
℃で反応させて相当するハロゲン化アシルカル
ニチンのエステルをうる工程、および (2) 工程(1)でえられたハロゲン化アシルカルニチ
ンとアルカリ金属硫化物または水素化アルカリ
金属硫化物とを室温で反応液を塩酸または硫酸
で中性に保ちながら反応させて目的のメルカプ
トアシルカルニチンをうる工程 からなる方法である。 工程(1)において用いる有機溶媒のうち好ましい
ものとしては、たとえばトリフルオロ酢酸などが
あげられる。また工程(2)で用いる硫化物として
は、NaHSが好ましい。 また一般式（）で表わされるメルカプトアシ
ルカルニチンはつぎの(a)および(b)からなる２工程
によつても製造される。すなわち、 (a) カルニチン塩酸塩と(i)−SH基がトリチル基
もしくはＰ−置換ベンジル基で保護されたメル
カプトアシルハロゲナイドまたは(ii)式： （式中、Ｘはハロゲン原子、好ましくは塩素原
子、R₁は炭素数１〜９のアルキレン基）で表
わされるジチオジアシルジハロゲナイドとを反
応させてＳ−保護基置換メルカプトアシルカル
ニチンをうる工程、および (b) 常法にしたがつてＳ−保護基を離脱させる工
程 からなる方法である。 工程(b)において、保護基がトリチル基またはｐ
−メトキシベンジル基であるばあい、それらの保
護基は酸加水分解によつて離脱させることができ
る。また保護基がＰ−ニトロベンジル基であるば
あい、つぎの(1)〜(3)からなる方法によつて離脱さ
せることができる。すなわち、 (1) ニトロ基を接触還元（たとえばパラジウム炭
素触媒の存在下、パール型接触還元装置で圧力
30〜50psiとして水素添加する方法）してアミ
ノ基に変換し、 (2) (1)でえられたＳ−パラアミノベンジル誘導体
をホプキンス試薬で処理し、えられたメルカプ
トアシルカルニチン水銀塩を単離し、ついで (3) (2)でえられた水銀塩をH₂Sで処理して目的の
メルカプトアシルカルニチンエステルとする。 前記工程(a)においてＬ−カルニチン塩酸塩をジ
チオジアシルジクロライドと反応させたばあい、
生成物は相当するジチオジアシル−Ｌ−カルニチ
ン塩酸塩およびジチオジアシル−Ｌ−ジカルニチ
ン塩酸塩の混合物である。このものをクロマトグ
ラフイー的に分離したのち、前者の化合物または
後者の化合物のいずれかをZn粉末および塩酸と
反応させて相当するメルカプトアシルカルニチン
に変換される。 一般式（）で表わされるメルカプトアシルカ
ルニチンを製造するもう１つの方法は、アシル基
が不飽和有機酸（たとえばクロトン酸）の残基で
あるアシルカルニチン塩酸塩を触媒（たとえばア
ゾビスイソブチロニトリル）の存在下でH₂Sと反
応させ、ついでえられたジチオジアシルジカルニ
チン塩酸塩をZn粉末および塩酸で還元する方法
である。 つぎに実施例をあげて本発明の製造法および化
合物をより詳細に説明するが、本発明はそれらの
実施例のみに限定されるものではない。 実施例 １ （３−メルカプトプロピオニルカルニチン塩酸
塩（）） この実施例における反応はつぎの反応式にした
がつて進行する。 （３−ブロモプロピオニルカルニチン塩酸塩
（）の製造） カルニチン塩酸塩（）0.01モルおよび３−ブ
ロモプロピオニルクロライド（）0.03モルを、
全体を均一としうる量のトリフルオロ酢酸に溶か
した。反応液を撹拌しながら40〜50℃に保ち18時
間反応させた。ついで反応液を室温にまで冷却し
たのち、ゆつくりとEt₂O（200ml）中に注いだ。
沈殿した残渣を少量のEt₂Oで洗い、イソプロパ
ノール中に加え、ついでAcOEt−Et₂Oで沈殿さ
せた。この粗生成物をアセトン−メタノールから
再結晶した。 薄層クロマトグラフイー（溶媒：CHCl₃／
MeOH／NH₄OH／H₂O＝55／35／５／５）： NMRスペクトル分析値（溶媒：D₂O）：δ2.87
（2H、ｄ、−CH ₂ COOH）、3.10〜3.33（11H、
ｍ、−Ｎ＋−（CH₃）₃および−OCOCH₂−）、3.50
〜3.93（4H、ｍ、−CH₂−Ｎ＋および−CH₂Br）、
5.47〜5.90（1H、ｍ、【式】）ppm （−SH基による臭素原子の求核置換反応） NaHS・xH₂Oを95％エタノール15mlに飽和さ
せた溶液を、３−ブロモプロピオニルカルニチン
塩酸塩3.3ｇ（0.1モル）を無水エタノール20mlに
溶かした溶液にチツ素雰囲気下、室温で撹拌しな
がら非常にゆつくりと加えた。NaHS溶液添加の
間はPHを常にチエツクし、HClを加えてPHがほぼ
中性付近に保たれるように注意した（PHがごくわ
ずかにでもアルカリ側に傾くとブロモプロピオニ
ルカルニチンの分解が生ずることがあるため）。
えられた反応液は室温で一晩反応させた。つぎに
反応液を過したのち、液にエチルエーテルを
加え、えられた沈殿をイソプロパノールから再結
晶した。この生成物は常に不活性雰囲気下に保存
した。NMRスペクトル分析値は、生成物が目的
化合物であることを示すものであつた。 NMRスペクトル分析値（溶媒：D₂O）：δ2.80〜
2.97（6H、ｍ、−CH₂COOHおよび−OCOCH₂
ＣH₂ SH）、3.23（9H、ｓ、Ｎ＋−（CH₃）₃）、3.70
〜3.96（2H、ｍ、−CH₂Ｎ＋←）、5.47〜5.93（1H、
ｍ、【式】）ppm 実施例 ２ （３−メルカプトプロピオニルカルニチン塩酸
塩（）） この実施例における反応はつぎの反応式にした
がつて進行する。 （３，3′−ジチオジプロピオニルジクロライド
（）の製造） ３，3′−ジチオジプロピオン酸（）19ｇ
（0.09モル）を無水トルエン300mlに懸濁させ、塩
化チオニル19ml（0.26モル）を加え、ついで90℃
で20時間反応させた。えられた３，3′−ジチオジ
プロピオニルジクロライド（）18ｇ（収率77
％）はそのままつぎの工程に供した。 （３，3′−ジチオジプロピオニル−Ｌ−カルニ
チン塩酸塩（）および３，3′−ジチオジプロ
ピオニル−Ｌ−ジカルニチン塩酸塩（）の製
造） Ｌ−カルニチン塩酸塩５ｇ（0.025モル）をト
リフルオロ酢酸50mlに溶かした。この溶液に前工
程で調製したジクロライド（）18ｇ（0.07モ
ル）を撹拌しながらゆつくりと加え、さらに室温
で一晩撹拌した。反応の進行は薄層クロマトグラ
フイー（展開溶媒：CHCl₃／MeOH／ｉ−
PrOH／AcOH／H₂O＝40／40／15／15／10）で
チエツクした。生成物のスポツトはR_f値0.3およ
び0.6にそれぞれ認められた。つぎに、反応液に
エチルエーテルを加え、生成した沈殿を水に加え
た。不溶物（３，3′−ジチオジプロピオン酸）を
過して除き、液を凍結乾燥した。凍結乾燥生
成物は、1.5％Na₂HPO₄の緩衝液で処理されたシ
リカゲルのカラムクロマトグラフイーに供した。
まずCHCl₃／MEOH＝50／50で溶出させるとR_f
値の高いもの３ｇ（収率30％）がえられた。この
ものはNMRスペクトル分析値から３，3′−ジチ
オジプロピオニル−Ｌ−カルニチン（）である
ことを確認した。 〔α〕_D＝−27（Ｃ＝１、H₂O） NMRスペクトル分析値（溶媒：D₂O）：δ5.6
（1H、ｍ、【式】）、3.8（2H、ｍ、Ｎ＋− CH₂−）、3.3（9H、ｓ、【式】）、2.9〜 2.5（10H、ｍ、−CH−ＣH₂ COOHおよびOCOC
H₂ＣH₂ Ｓ−Ｓ−ＣH₂ ＣH₂ COOH）ppm つぎにメタノールで溶出させるとR_f値の低い
もの3.3（収率30％）がえられた。このものは
NMRスペクトル分析値から３，3′−ジチオジプ
ロピオニル−Ｌ−ジカルニチン（）であること
を確認した。 〔α〕_D＝−28（Ｃ＝１、H₂O） NMRスペクトル分析値（溶媒：D₂O）：δ5.8
（2H、ｍ、【式】）、3.8（4H、ｍ、２ ×Ｎ＋−CH₂）、3.2（18H、ｓ、
【式】）；3.0〜2.5（12H、ｍ、 【式】）ppm （化合物（）の化合物（）への変換） ３，3′−ジチオジプロピオニル−Ｌ−ジカルニ
チン（）１ｇ（0.003モル）をヘリウムで脱気
された水15ml中に溶かした。この溶液に濃塩酸１
mlを加え、ついでZn粉末を少量ずつ加えた。反
応液を15分間撹拌し、ついで過した。副生成し
たZnCl₂を除去するために、液をクロマトスパ
ツク100ジヨビンアイボン
（Chromatospak100Jobin Ivon）の実験用HPLC
装置に供した。 樹脂：Licroprep.RP18、25−40ｍμ、100ｇ 圧力：８気圧 液圧力：６気圧 流量：25ml／分 展開溶媒：H₂O／アセトニトリル（ヘリウムで
脱気したもの）＝97／３ 被験物質：１ｇ／25mlH₂O 溶出したフラクシヨンはウオーターズモデル
401（waters model 401）のHPLC装置でチエツ
クした。 樹脂：μBondapak C₁₈ 圧力：1600psi 流速：１ml／分 デテクター：RI チヤート速度：0.5cm／分 化合物（）を含有するフラクシヨン（R_f値
6.4）をしや光下で凍結乾燥し、アルゴンガス雰
囲気下で保存して目的物0.5ｇ（収率90％）をえ
た。 NMRスペクトル分析値（溶媒：D₂O）：δ5.8
（1H、ｍ、【式】）、3.8（2H、ｍ、Ｎ＋− CH₂−）、3.2（9H、ｓ、【式】）、2.9〜 2.5（6H、ｍ、−CH−ＣH₂ COOHおよび−
OCOCH₂ ＣH₂ SH）ppm 実施例 ３ （３−メルカプトブチリルカルニチン塩酸塩
（）） この実施例における反応はつぎの反応式にした
がつて進行する。 （３，３−ジチオジブチリルジカルニチン塩酸
塩（XII）の製造） クロトニルカルニチン塩酸塩（XI）５ｇ
（0.019モル）をエタノールに溶かし、えられた溶
液に触媒量のアゾビスイソブチロニトリルを加え
た。この反応液を50℃で７〜10日間撹拌しながら
周期的にH₂Sで飽和させた。反応終了後、濃縮し
て油状残渣をえた。このものはエタノール−エチ
ルエーテルからくり返し結晶化させて化合物
（XII）５ｇ（収率42％）をえた。 NMRスペクトル分析値（溶媒：D₂O）：δ5.7
（2H、ｍ、【式】）、3.8〜3.3（6H、 ｍ、２×Ｎ＋−CH₂−および−CH−Ｓ−Ｓ−
CH−）、3.2（18H、ｓ、【式】）、 2.9〜2.5（8H、ｍ、
【式】）、1.3（6H、ｍ、 ２×−Ｓ−CH−ＣH₃ ）ppm （化合物（XII）の化合物（）への変換） 前工程でえられた化合物（XII）５ｇ（0.008モ
ル）を脱気した水100mlおよび濃塩酸5.5mlからな
る水溶液に溶かした。この溶液にZn粉末300mgを
加え、アルゴン雰囲気下で0.5時間撹拌した。つ
ぎに反応液を過し、液を凍結乾燥し、ついで
前記実施例２と同様のクロマトグラフイーに供し
て化合物（）1.5（収率63％）をえた。 NMRスペクトル分析値（溶媒：D₂O）：δ5.7
（1H、ｍ、【式】）、3.8〜3.3（3H、ｍ、 Ｎ＋−CH₂−および−CH−Ｓ）、3.2（9H、ｓ、
【式】）、2.9〜2.5（4H、ｍ、 【式】）、1.3（3H、ｍ、−CH− ＣH₃ ）ppm 実施例 ４ （４−メルカプトブチリルカルニチン塩酸塩） この実施例における反応はつぎの反応式にした
がつて進行する。 （４，4′−ジチオジブチリルジクロライド（
）の製造） ４，4′−ジチオジブチル酸（XI）23.8ｇ（0.1
モル）を無水トルエン200mlに懸濁させ、この懸
濁液に塩化チオニル35ｇ（0.3モル）を加えた。
この反応液を４時間加熱還流し、ついで真空下で
濃縮した。つぎに残渣を無水トルエンで洗浄し、
乾燥した。えられた生成物（）25ｇ（収率81
％）はそのままつぎの工程に供した。 （４，4′−ジチオブチリル−Ｌ−カルニチン塩
酸塩（）および４，4′−ジチオジブチリル
−Ｌ−ジカルニチン塩酸塩（）の製造） Ｌ−カルニチン塩酸塩（）６ｇ（0.003モル）
をトリフルオロ酢酸（50ml）に溶かした。えられ
た溶液に前工程でえられた化合物（）25ｇ
（0.09モル）を撹拌しながらゆつくりと加えた。
この反応液は室温で一晩撹拌した。反応の進行を
薄層クロマトグラフイー（展開溶媒：CHCl₃／
CH₃OH／ｉ−PrOH／ACOH／H₂O＝60／40／
10／15／15）でチエツクしたところR_f値0.2およ
びR_f値0.6をそれぞれ有する２生成物からなつて
いることがわかつた。この反応液がエチルエーテ
ルを加え、生成した沈殿を水で洗浄し、過剰の酸
を除去したのち、水層を凍結乾燥させた。凍結乾
燥生成物は1.5％Na₂HPO₄で緩衝化されたシリカ
ゲルのカラムクロマトグラフイー（展開溶媒：
CHCl₃／MeOH＝50／100）に供し、R_f値の高い
ものから2.2ｇ、R_f値の低いものから3.5ｇの生成
物をそれぞれえた。 R_f値の高い生成物の物理学的データはつぎの
とおりであり、化合物（）であることを示し
た。 〔α〕_D＝−26（Ｃ＝１、H₂O） NMRスペクトル分析値（溶媒：D₂O）：δ5.8
（1H、ｍ、【式】）、3.8（2H、ｍ、Ｎ＋− CH₂）、3.2（9H、ｓ、【式】）、2.9〜2.3 （10H、ｍ、 ）、2.2〜1.6（4H、ｍ ）ppm またR_f値の低い生成物のNMRスペクトル分析
値はつぎのとおりであり、化合物（）である
ことを示した。 NMRスペクトル分析値（溶媒：D₂O）：δ5.6
（2H、ｍ、【式】）、3.8（4H、ｍ、２ ×Ｎ＋−CH₂−）、3.3（18H、ｓ、
【式】）、2.9〜2.4（12H、ｍ、 【式】）、2.3〜1.8（4H、 ｍ、【式】）ppm （化合物（）の化合物（）への交換） 化合物（）１ｇ（0.002モル）をヘリウム
で脱気された水15mlに溶かした。えられた溶液に
濃塩酸1.5mlおよびZn粉末700mgを加えた。Zn粉
末の添加はゆつくりとかつ少量ずつで行なつた。
えられた反応液を約30分間撹拌し、ついで過し
た。副生成したZnCl₂を除去するために前記実施
例３と同様の条件のクロマトグラフイーに供し
た。用いた展開溶媒も実施例３と同じである。 化合物（）を含有するフラクシヨン（R_f値
6.46）を凍結乾燥し、しや光でかつアルゴン雰囲
気下で保存した。 NMRスペクトル分析値（溶媒：D₂O）：δ5.6
（1H、ｍ、【式】）、3.8（2H、ｍ、Ｎ− CH₂−）、3.3（9H、ｓ、【式】）、（6H、 ｍ、【式】）、2.3〜1.9 （2H、ｍ、−CH₂CH₂ CH₂SH）ppm 〔α〕_D＝−25（ｃ＝１、H₂O） 前記一般式（）で表わされるメルカプトアシ
ルカルニチンエステル類は中毒、火傷、上皮疾患
などの治療剤（一般に代謝細胞平衡の外的要因ま
たは内的要因による不均衡を正常に保つ作用を有
する）および粘液溶解剤として有用である。 代謝の要求によつてチオール基（−SH）の次
乏が生じることや特殊な病理学的状態において生
体がチオール基を用いることの不全（SH阻害）
は、いくつかの生体細胞の機能変質（functional
alteration）および解剖学的変質（anatomical
alteration）の第１要因であるということはよく
知られている。事実、肝臓などの生体臓器の細胞
に存在する酵素の殆んどの活性は、その酵素分子
が有するチオール基の存在および細胞膜の層に存
在するチオール基の活性に関連している。 一方、種々の理由のためにチオール基が細胞代
謝の正常な進行に用いられないばあい、生体はチ
オール基を有する化合物を投与することでその機
能の一部を代替することができるということもよ
く知られている。 従来、生体内の膜とフリーのチオール基を結合
（cross）させて細胞膜を再生させ、酵素活性を回
復せしめる効能を顕著に有する化合物は知られて
いない。 本発明者らは、前記一般式（）で表わされる
本発明の化合物がチオール基を生体膜、とくにミ
トコンドリアの膜に結合させるのに顕著な効能を
有するということを見出した。さらには、メルカ
プトアシルカルチニンのばあい、チオール基を生
体膜に結合させることに加えて、代謝過程におい
て本質的に要求されるアシル基（とくにアセチル
基）に関連するエネルギーを供給するということ
も見出した。 つぎに一般式（）で表わされる化合物の薬理
活性について述べる。 （急性毒性） 一般式（）で表わされる化合物の急性毒性は
マウスを用い、ワイル法（Weil C.S.、Biometr.
J.8、249（1952）参照）にしたがつて調べた。 ワイル法においてＮ＝５、Ｋ＝４としたときの
各化合物のLD₅₀値および信頼限界値を第１表に
示すが、それらのデータから本発明の化合物は明
らかに良好な耐性を有しているといえる。 【表】 （Ｘ線照射に対する保護活性） Ｘ線照射によつて誘発された損傷に対する一般
式（）で表わされる化合物の効果を調べた。実
験動物としてアルビノ・ウスター・ラツト
（Albino Wister rat）を用い、それに各供試化
合物30〜40mg／Kg体重を腹腔内投与し、投与から
１時間後にＸ線照射を開始し、供試化合物を１日
あたり15mg／Kg体重ずつ投与しながら異常が認め
られるまでの時間および生存期間を調べた。なお
対照例として供試化合物を投与しなかつたばあい
についても調べた。 この試験において、Ｘ線照射装置はジエネレイ
（generay）社製の250kV“コンスタンテイツク
ス”（“constantix”）を用いた。またＸ線照射は、
該装置の電圧値を220kV、電流値15ｍＡにセツト
してＸ線強度を52レントゲン／分とし（総照射Ｘ
線量は900レントゲン）、かつ実験動物のＸ線源か
らの距離を80cmとして行なつた。 第２表にＸ線照射開始から10日後、15日後およ
び20日後のラツトの生存率（％）を示す。 【表】 （皮膚の再生活性） 火傷からの皮膚の再生について一般式（）で
表わされる化合物の再生速度促進活性をウサギを
用いて調べた。 ウサギの背中の頂部（top zone）の皮膚４cm²
を火傷させた。つぎに各供試化合物を水溶液にし
て１日１回（１回あたりの投与量20mg／Kg体重）
経口投与し、それを７日間続けた。そのあいだに
皮膚の再生割合、すなわち新しく細胞が生じた部
分の割合を調べた。各共試化合物投与のばあいの
火傷から４日後および８日後の再生割合（％）を
第３表に示す。なお、何も投与しなかつたばあい
を対照例とした。 【表】 （去痰活性） 去痰活性は体重２〜３Kgのオスのウサギを用
い、エチルエレタンで麻酔をかけたものに対し
た、ペリー（Perry）らの方法（J.Pharm.Exp.
Ther.、73、65（1941参照）に準じて試験した。 まず麻酔がかけられたウサギを60゜の角度に傾
けられた実験台に頭を下にしてしばり付け、カニ
ユールをその気管支に挿入した。各カニユーレは
一定湿度（80％）で一定流速の予熱された（36〜
38℃）空気を伝達する供給装置に連続されてい
る。各カニユーレの低い方の端には、目盛付きの
シリンダーが取り付けられており、そこに気管支
の分泌液が集められる。実験動物（ウサギ）は自
発的に呼吸することができ、したがつて正常な呼
吸に必要な空気の吸入量を自己制御できる。カニ
ユーレの挿入から１時間後に、各供試化合物を水
溶液として20〜40mgの量経口投与（ストマツク・
チユーブ（stomach tube）を通じて）した。各
供試化合物についてウサギは５匹ずつ用いた。ま
た対照例（ウサギ８匹使用）は水のみを投与した
ばあいとした。供試化合物投与から１時間、２時
間および４時間後の分泌液の量を測定した。第４
表に所期の分必量に対する各時間の分泌量の変化
を％で示すが、本発明の化合物は去痰活性に影響
を及ぼさないことがわかる。 【表】 （粘液溶解活性） この試験はモランジーニ（Morandini）らによ
つて開示されている方法（Lotta contro
latibercolosi 47、n.4、1977参照）による試験管
内試験（in vitro）で行なつた。すなわち、ヒト
の痰のレオロジー的な性質に対する一般式（）
で表わされる化合物またはアセチルシステイン添
加による変化を血栓弾性描写装置
（thromboelastograph）を用いて追跡した。供試
化合物の希釈度が1/30または1/60となるように、
供試化合物の10％溶液１mlを加えたのちのヒトの
痰の密度の減少率（％）を調べた。えられた結果
を第５表に示す。 【表】 【表】 実験的に示したように、本発明の化合物は痰の
レオロジー的な性質をかなり変化させる。えられ
た結果を吟味すると、痰密度の減少率は、投与量
の多いばあい（希釈度の低いばあい）および投与
量の少ないばあい（希釈度の高いばあい）のいず
れであつてもアセチルシステインによつて誘発さ
れる減少率よりもつねに高いことが認められた。
一方、どの化合物のばあいにも気管支分泌は増加
せず、また気管支輪の上皮の繊毛運動を許容時間
よりも短かい時間でしや断することはない。 （繊毛活動に対する効果） 一般式（）で表わされる化合物の繊毛固有運
動性への影響を、供試化合物溶液中にラツトの気
管輪を浸し、繊毛運動を顕微鏡で観察する方法で
調べた。この方法によれば、供試化合物によつて
誘発された繊毛運動のしや断（これは繊毛上皮か
らの粘液クリアランスに関係している）を供試化
合物の濃度および接触時間に対して調べることが
できる。 溶液の状態で用いられた物質は、前述のしや断
を繊毛に接触させてから15分間以内では発現して
はいけない。一般式（）で表わされる化合物の
２％水溶液は繊毛運動のしや断を18〜20分後に誘
発した。 本発明の化合物は火傷、上皮疾患および呼吸器
疾患の治療に有用であり、一般に代射細胞平衡の
外的範囲または内的要因による不均衡を正常に保
つ作用を有する。一般式（）で表わされるメル
カプトアシルカルニチンエステルは、それを必要
とする患者に治療学的に有効な量を経口投与また
は非経口投与される。かかる投与量は１日あたり
約２〜20mg／Kg体重が一般的であるが、患者の年
令、体重およびその他の一般的状態を考慮した医
師の適切な判断によつて、かかる範囲よりも多く
または少なく投与される。 実際、本発明の治療剤は通常の賦形剤や甘味剤
を用い、当該技術分野でよく知られている方法に
よつて経口投与または非経口投与に好適な形態に
製剤される。かかる製剤としては、錠剤、カプセ
ル、溶液剤、シロツプなどの経口投与製剤やアン
プル用または小ビン（phials）用の無菌溶液など
の注射製剤などがあげられる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（）： （式中、X^-はハロゲンイオン、Ｒは炭素数２〜
   10の飽和メルカプトアシル基）で表わされるカル
   ニチン誘導体。 ２ メルカプトアセチルカルニチン塩酸塩である
   特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ３ ２−メルカプトプロピオニルカルニチン塩酸
   塩である特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ４ ３−メルカプトプロピオニルカルニチン塩酸
   塩である特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ５ ２−メルカプトブチリルカルニチン塩酸塩で
   ある特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ６ ３−メルカプトブチリルカルニチン塩酸塩で
   ある特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ７ ４−メルカプトブチリルカルニチン塩酸塩で
   ある特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ８ ５−メルカプトバレリルカルニチン塩酸塩で
   ある特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ９ 一般式（）： （式中、X^-はハロゲンイオン、Ｒは炭素数２〜
   10の飽和メルカプトアシル基）で表わされるカル
   ニチン誘導体を有効成分とする火傷、上皮疾患お
   よび呼吸器疾患の治療剤。 １０ 薬理学的に許容しうる賦形剤を含有し、単
   投与あたり前記有効成分を約25〜1000mg含有する
   ように製剤されている特許請求の範囲第９項記載
   の治療剤。