JPS6236493B2 - - Google Patents

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JPS6236493B2
JPS6236493B2 JP55040050A JP4005080A JPS6236493B2 JP S6236493 B2 JPS6236493 B2 JP S6236493B2 JP 55040050 A JP55040050 A JP 55040050A JP 4005080 A JP4005080 A JP 4005080A JP S6236493 B2 JPS6236493 B2 JP S6236493B2
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JP
Japan
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acid
factor
heat treatment
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aqueous solution
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JP55040050A
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Tsunekazu Fukushima
Tomyuki Matsunaga
Satoru Funakoshi
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    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/10—Transferases (2.)
    • C12N9/1025—Acyltransferases (2.3)
    • C12N9/104—Aminoacyltransferases (2.3.2)
    • C12N9/1044—Protein-glutamine gamma-glutamyltransferase (2.3.2.13), i.e. transglutaminase or factor XIII
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
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    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
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    • A61L2/02—Disinfection or sterilisation of materials or objects, in general; Accessories therefor using physical processes
    • A61L2/04—Heat
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、人由来血液凝固第因子含有水溶
液の肝炎ウイルスの不活化処理のための加熱処理
方法に関する。 血液凝固第因子（以下単に第因子と称
する）は、血液凝固機構の最終段階である安定性
フイブリンポリマーの生成に関与するものであ
り、フイブリン安定化因子とも呼ばれ、平常は不
活性状態で血液中に存在しているが、出血などで
血液凝固が起りトロンビンの生成がみられると、
このトロンビンとカルシウムイオンとの作用によ
つて活性化され、フイブリンの安定化を図かる。
従つて、第因子の減少若しくは欠損している
血液では、凝固時間は正常閾値を示すが、形成さ
れたフイブリン塊が脆弱であり、後出血などの特
有の現象を呈する。 第因子製剤の臨床適用については、先天的
ないし後天的第因子欠損症及び減少症はもち
ろんのこと、広く一般外科手術後の創傷治癒促進
に用いられ得る。 しかるに近年輪血に伴なう血清肝炎の発症が大
きな社会問題となり、その原因が肝炎ウイルスに
よることが明らかにされており、血漿を分画して
得られる個別の人血清蛋白製剤についてもこの肝
炎発症の問題は包含されている。 本発明対象物である第因子も人血清蛋白製
剤の一つであり、この肝炎ウイルスの夾雑が同様
に危惧される。 肝炎ウイルスの発症問題解決のために、一般に
人血清蛋白製剤、特にアルブミン製剤については
60℃、10時間の加熱処理を施すことにより、アル
ブミンを変質させることなく肝炎ウイルスの感染
性を阻止し得ることが見出され、この加熱処理が
施されたアルブミン製剤が安全に医薬品として臨
床使用されていることから60℃、10時間加熱処理
を施すことからなる肝炎ウイルスの不活化方法は
他の人血清蛋白製剤にも応用されつつある。しか
しながらこの60℃、10時間の加熱処理の方法を応
用できる物質は、この処理に対して物質自体が安
定でなければならない。 しかるに本発明の対象物である第因子は、
水溶液中において60℃、10時間の加熱を行つたと
ころ、その活性は著しく低下した。そこで本発明
者等は先に第因子を含有する水溶液において
中性アミノ酸、糖アルコールおよび単糖類をそれ
ぞれ10％以上の濃度に添加することにより、60
℃、10時間の加熱処理に対する熱安定性を著しく
高め、製剤の肝炎ウイルス不活化処理を可能とし
た。（特開昭53−59018） 本発明者らは、その後この熱安定化法におい
て、特定の有機カルボン酸塩を共存させることに
よつて第因子の熱安定性がより一層高められ
ることを見出し、この新知見に基づいて本発明を
完成したのである。 本発明は、人由来血液凝固第因子含有水溶
液の50〜80℃加熱処理を中性アミノ酸、単糖類、
糖アルコールから選ばれた主安定化剤10〜30％
Ｗ／Ｖと炭素原子数３〜10の有機カルボン酸塩か
ら選ばれた補助安定化剤10〜30％Ｗ／Ｖの共存
下、３〜15時間行うことを特徴とする加熱処理方
法からなる。 加熱処理の対象となる第因子は、人由来で
あるかぎり特に限定されない。 第因子は、これが血漿、血小板及び胎盤に
比較的多量に含まれていることから、これらを出
発物としてそれぞれから回収する方法が知られて
いる。 レエウイ A.G.（Loewy、A.G.）、ジヤーナ
ル オブ バイオロジカル ケミストリー
（Journal of Biological Chemistry）、236、
2625（1961） ジヤヌスコ B.T.（Januszko、B.T.）、ネー
チユアー（Nature）、191、1093（1961） ボーン V.H.（Bohn、V.H.）、ブルート
（Blut）、25、235（1972） これらの内、血漿と血小板は高価なために、工
業的生産のための原料としては不適当である。こ
れに対して胎盤には比較的多量の第因子が含
まれ、且つ入手しやすいために、胎盤からの回収
方法は今日最も注目されている。 胎盤からの第因子の製造法は硫酸アンモニ
ウム、アクリノール、アルコールを用いての沈
澱、ゲル過、などの方法を組み合せて第因
子を精製する方法〔ブルート、25、235
（1972）〕、硫安分画法を主体にした方法（特開昭
53−59018）、アルキレンオキサイド重合体による
分画方法（特願昭53−136996）等がある。第
因子の精製の度合は特に限定されるものではな
く、第因子を含有する水溶液の活性が５〜
500単位／ml〔単位は、スロンボシスら
（Thrombosis et）ダイアシス ヘモラジカ
（Diathesis Haemorrhagica）23、455（1970）の
方法による〕のものが好ましい。加熱処理の対象
となる溶液中に含まれる第因子の蛋白質とし
ての量は0.1〜10％Ｗ／Ｖが好ましい。加熱処理
の対象となる溶液のPHは一般的には５〜10、好ま
しくは6.5〜8.5であり、適当な低塩濃度緩衝液で
調整されていることがより好ましい。 主安定化剤としての中性アミノ酸、単糖類およ
び糖アルコールは特開昭53−59018に詳細に説明
されている。具体的には中性アミノ酸としてはグ
リシン、アラニンが、単糖類としては、グルコー
ス、キシロース、フルクトースが、糖アルコール
としては、マンニトール（マンニツト）、ガラク
チトール、グルコサミニトール、ソルビトール、
ガラクトサミニトールが例示されるが、これらに
限定されるものではない。当該主安定化剤の添加
量は、10〜30％Ｗ／Ｖである。 本発明で使用される補助安定剤としての炭素数
３〜10の有機カルボン酸は、炭化水素残基にカル
ボキシ基が置換したものをいい、炭化水素残基は
飽和されていても不飽和であつてもよい。当該炭
化水素残基としては、たとえばアルキル基、アリ
ール基（たとえばフエニル基）、アラルキル基な
どがあげられる。当該有機カルボン酸におけるカ
ルボキシル基は複数個であつてもよいが、好まし
いものは１および２個である。また、当該有機カ
ルボン酸は水酸基で置換されていてもよい。有機
カルボン酸塩における塩としては、生理的に許容
されるものであれば、特に制限はなく、好ましい
ものとしては、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、
カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシ
ウム塩など）、特に好ましいものとしてはナトリ
ウム塩、カリウム塩があげられる。 上記有機カルボン酸塩の具体例としては、たと
えばプロパン酸、ブタン酸、ペンタン酸、カプリ
ル酸、カプロン酸、マロン酸、コハク酸、グルタ
ル酸、アジピン酸、クエン酸、マンデル酸などの
生理的に許容される塩、特にアルカリ金属塩（ナ
トリウム塩、カリウム塩）があげられる。 有機カルボン酸塩の添加量は、10〜30％Ｗ／
Ｖ、である。 加熱温度は50〜80℃、好ましくは60℃であり、
加熱時間は３〜15時間、好ましくは10時間であ
る。 このようにして加熱処理された第因子の水
溶液は、電気伝導度が通常水溶液中の２〜５倍と
なる。そのため第因子の回収のためには透析
処理、希釈処理をなすかあるいは、該水溶液を遠
心分離して第因子を沈澱として一担回収した
のち既知の処理工程とくみあわせることによつて
回収する。第因子がすでに高度精製されてい
たならば、回収後そのまま除菌過・分注・凍結
乾燥の医薬品の通常の製造工程に従つて製剤化す
る。 粗製第因子の場合は、加熱処理後さらに陰
イオン交換体によるクロマトグラフイー、分子
篩、PEG分画、アクリノール分画等の既知の第
因子の精製法と組み合わせて高度精製をな
す。 本発明の加熱効果を検討するために、HBsAg
（肝炎ウイルス抗原）陽性の血漿から回収された
人由来第因子製剤を本発明方法からなる安定
剤添加条件下で60℃、10時間の加熱処理を行い、
これを第因子活性として500単位（単位は前
記）、チンパンジーに接種し、肝炎の発症を調べ
た結果、１ケ月後においてもその発症は認められ
なかつた。 かくして提供された本発明の方法は、貴重な血
液製剤である第因子の活性の損失を伴うこと
なく製剤中に混入が危惧される肝炎ウイルスの感
染性が完全に不活化されるから、第因子製剤
ウイルス不活化工程を含む工業的製造として大き
な効果を有する。 以下に本発明を実施例により説明するが、本発
明はこれに限定されない。 実施例 PH7.0の0.05M燐酸緩衝液に溶解した活性100単
位／mlの第因子を含有する水溶液１にグリ
シン150ｇ、クエン酸３ナトリウム150ｇを添加し
た。これをよく撹拌した後、60℃で10時間加熱す
る。冷却後、遠心分離をおこない沈殿を回収し、
再びPH7.0の0.05M燐酸緩衝液に溶解した。この
溶解液をPH7.2の0.005M EDTA含有0.05Mリン酸
緩衝液に対して透析して澄明な液を得る。この液
に上記と同様の緩衝液であらかじめ平衡とした
QAE・セフアデツクスを湿重量で500ｇ加えて第
因子を吸着させ、これから0.5Mの塩化ナト
リウムで溶出されてくる画分を集めて、2.25％グ
リシンを加えた0.5％塩化ナトリウム溶液に対し
て透析し、除菌過、分注後凍結乾燥する。 実験例 各種添加物の加熱処理時における安定化効果を
確認するための実験を行つた。実験には、活性
500単位／mlの第因子を含有する水溶液１
を使用し、各種添加物を添加後（添加量は表中に
明記）、60℃10時間の処理をなし、加熱処理前に
対する総活性の残存率を表１に示した。 この結果、各主安定化剤は補助安定化剤を添加
することで第因子の加熱安定性を増大してい
る。
【表】
【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 人由来血液凝固第因子含有水溶液の50〜
    80℃加熱処理を、中性アミノ酸、単糖類、糖アル
    コールから選ばれた主安定化剤10〜30％Ｗ／Ｖ
    と、炭素原子数３〜10の有機カルボン酸塩から選
    ばれた補助安定化剤10〜30％Ｗ／Ｖの共存下、３
    〜15時間行なうことを特徴とする加熱処理方法。 ２ 有機カルボン酸塩がプロパン酸、ブタン酸、
    ペンタン酸、カプリル酸、カプロン酸、マロン
    酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、クエン
    酸、マンデル酸の生理的に許容される塩であるこ
    とを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の加熱
    処理方法。
JP4005080A 1980-03-27 1980-03-27 Heat treatment of aqueous solution containing 8 factor of coagulation of blood derived from human Granted JPS56135418A (en)

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