JPH0256348B2

JPH0256348B2 -

Info

Publication number: JPH0256348B2
Application number: JP57194894A
Authority: JP
Inventors: Jun Sunakawa; Koshiro Aida; Masao Enomoto; Akira Sasaki
Original assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 1982-11-06
Filing date: 1982-11-06
Publication date: 1990-11-29
Also published as: JPS5970664A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式〔Ｉ〕〔式中、Ｒは窒素原子の保護基を示す。〕で表わされる新規なβ−ラクタム化合物に関す
る。上記式におけるＲを説細に述べると、Ｒにおけ
る窒素原子の保護基としては、通常の窒素原子の
保護に用いられる各種の保護基を挙げることがで
きるが、好ましくはアリール基、アリールメチル
基、ジアリールメチル基等を挙げることができ
る。アリール基とは、置換または無置換のフエニル
基を表わす。置換フエニル基とは、C₁〜C₃低級
アルコキシ基（例えばメトキシ基）、C₁〜C₃低級
アルキル基（例えばメチル基）等の置換基で置換
されたフエニル基を表わし、たとえばｐ−メトキ
シフエニル基、ｏ−メトキシフエニル基、４−メ
トキシ−２−メチルフエニル基等が挙げられる。アリールメチル基とは、置換または無置換のフ
エニルメチル基を表わす。置換フエニルメチル基
とは、C₁〜C₃低級アルコキシ基（例えばメトキ
シ基）、ニトロ基、C₁〜C₃低級アルキル基（例え
ばメチル基）等の置換基で置換されたフエニルメ
チル基を表わし、たとえば、ｐ−メトキシベンジ
ル基、ｐ−ニトロベンジル基、Ｏ−ニトロベンジ
ル基、２，４−ジメトキシベンジル基、３，４−
ジメトキシベンジル基、ｐ−メチルベンジル基、
２，４，６−トリメトキシベンジル基等が挙げら
れる。ジアリールメチル基とは、置換または無置換の
ジフエニルメチル基を表す。置換ジフエニルメチ
ル基とはC₁〜C₃低級アルコキシ基（例えばメト
キシ基）、C₁〜C₃低級アルキル基（例えばメチル
基）等の置換基で置換されたフエニル基を持つ、
ジフエニルメチル基を表わし、たとえば、４，
4′−ジメチルフエニルメチル基、ジ−ｐ−アニシ
ルメチル基、ｐ−アニシルフエニルメチル基等が
挙げられる。近年、チエナマイシンをはじめとして、６位
に、１−ヒドロキシエチル基を有するカルバペネ
ム誘導体、あるいは、ペネム誘導体が、すぐれた
抗菌作用を有し、抗菌剤として有用であることが
報告されている。本発明者は、種々のβ−ラクタム化合物の合成
研究を進めた結果、前記一般式（Ｉ）で表わされ
る新規な化合物が、チエナマイシン系化合物ある
いは、ペネム化合物の合成中間体として、極めて
有用な化合物であることを見出して、本発明を完
成した。本発明の新規化合物（Ｉ）は、以下に述べる方
法によつて製造することができる。メンチルグリオキシレートと一般式（）Ｒ−NH₂ （）〔式中、Ｒは前述と同じ意味を有する。〕で表わされるアミン誘導体から脱水縮合すること
によつて得られる一般式（）〔式中、Ｒは前述と同じ意味を有する。〕で表わされるシツフ塩基とジケテンとをイミダゾ
ール誘導体の存在下、不活性溶媒中で反応させる
ことによつて得ることができる。イミダゾール誘導体としては、各種のイミダゾ
ール誘導体が使用できるが、イミダゾールまた
は、４−メチルイミダゾール、２−メチルイミダ
ゾール等、２位あるいは４位のアルキル置換イミ
ダゾール類等を好適なものとして挙げることがで
きる。また、そのイミダゾール誘導体の量として
は、触媒量から、大過剰量の使用が可能である
が、シツフ塩基に対して0.1倍モルから、1.5倍モ
ル量を用いることが望ましい。不活性溶媒としてはベンゼン、トルエン、キシ
レン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、ク
ロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲ
ン化炭化水素類及びそれらの混合物が好適である
が、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、エチレングリコールジメチルエーテル
等のエーテル類、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘ
キサン、ペンタン等の脂肪族炭化水素類、酢酸エ
チル等の酢酸エステル類、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等各種の溶媒も用いる
ことができる。反応を冷却または加熱することによつて、抑制
または促進することが可能であるが、反応温度と
しては−10℃から120℃が好ましい。反応終了後、本反応の目的成績体は通常の有機
化学的手法によつて取り出すことができる。なお、原料シツフ塩基は、シツフ塩基の合成法
として知られている公知の方法によつて製造する
ことができ、通常の有機化学的手法によつて取り
出すこともできるが、そのまま、取り出すことな
くジケテンとの反応に用いることもできる。本発明の前記式（Ｉ）におけるメンチル基に
は、３つの不斉炭素があり、立体及び光学異性体
が存在し、それら異性体のすべてが、単一の式で
示されているが、これによつて、本発明の記載の
範囲は、限定されるものではない。また、β−ラクタム環上の３位、４位も、不斉
炭素であり、立体及び光学異性体が存在し、それ
ら異性体のすべてが、単一式で示されているが、
これによつて、本発明の記載の範囲は限定される
ものではない。しかしながら、前記の本発明の化合物（Ｉ）の
製造法からは、高い選択性で、β−ラクタム環の
３，４位の立体関係がトランスの化合物が得られ
る。また、メンチル基に関しては、例えば、ｌ−
（−）−メンチル基を用いた場合には、本閉環反応
においては、抗菌作用を有するカルバペネムある
いはペネム誘導体を製造する場合に望ましい４−
（Ｓ）−誘導体を主生成物として得ることができ
る。また一般式（Ia）および（Ib）〔式中、Ｒは前述と同じ意味を有する。〕で示される化合物は互いにジアステレオマーの関
係にあり、化合物（Ia）と（Ib）の混合物から、
通常の有機化学的手法によつて各々を分離するこ
とが可能である。例えば式（Ic）および（Id）〔式中、DAMは式で示されるジ（ｐ−アニシル）メチル基を意味す
る。以下においても同様に略記する。〕で表わされる二つの異性体の混合物は、結晶化法
によつて分離することができる。本発明の前記一般式（Ｉ）を有するβ−ラクタ
ム化合物は、抗菌作用を有する各種のカルバペネ
ム誘導体、あるいは、ペネム誘導体の合成中間体
として有用であるが、以下にその例を示して説明
を加える。例えば、化合物（Ic）は、カルボニル基を水酸
基に還元する公知の方法で、化合物（）へ容易
に誘導することができる。〔式中、R⁰は、水素原子あるいは、水酸基の保
護基を示す。〕化合物（）は、水酸化ナトリウム等によつて
容易にカルボン酸誘導体（Ｖ）へ誘導でき、化合
物（Ｖ）は、四酢酸鉛との反応によつて、R⁰が
水素原子のアセトキシ誘導体（）に変換するこ
とができる。化合物（）の水酸基は、常法によつて、ｐ−
ニトロベンジルクロロホルメート、ｔ−ブチルジ
メチルシリルクロリド等各種の水酸基保護試剤と
の反応により、水酸基の保護された誘導体へ導く
ことができる。化合物（）は、たとえば、化合物（）を、
水、アセトニトリル、ジメチルホルミアミド、あ
るいは、その混合溶媒等の不活性溶媒中、硝酸第
二セリウムアンモニウム（cericammonium
nitrate）で処理することによつて得ることがで
きる。このようにして得られたβ−ラクタム化合物
（）は、カルバペネム誘導体、ペネム誘導体の
重要中間体として文献上公知の化合物である。次に実施例および参考例を挙げて、本発明をさ
らに説明するが、本発明は、これによつてなんら
限定されるものではない。なお、以下の実施例および参考例で用いた略号
の意味は次のとおりである。 Men：ｌ−（−）−メンチル基 Anis：ｐ−アニシル基（ｐ−メトキシフエニ
ル基） Ph：フエニル基 Ac：アセチル基 PNZ：ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
基実施例１ジ−ｐ−アニシルメチルアミン1.118g
（4.6mM）、ｌ−（−）−メンチルグリオキシレー
ト1.058g（4.6mM）をトルエン（43ml）に溶解し、
共沸脱水してシツフ塩基を生成せしめ、留去量と
同量のトルエンを加え、イミダゾール313mg
（4.6mM）を加え、50℃でジケテン4.646g
（5.5mM）のトルエン（14ml）溶液を２時間で滴
下、撹拌した。反応液を冷希塩酸で希釈し、トルエン抽出後、
冷2N−塩酸、飽和食塩水、飽和重曹水、飽和食
塩水で洗浄、芒硝乾燥、溶媒留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーにより分離精
製することにより、１−（ジ−ｐ−アニシルメチ
ル）−３−アセチル−４−ｌ−（−）−メンチルオ
キシカルボニル−２−アゼチジノン1.965g（82％）
を得た。NMRによる、目的成績体の４−（Ｓ）
体と４−（Ｒ）体の比は約３対２であつた。さらに、１−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−
アセチル−４−ｌ−（−）−メンチルオキシカルボ
ニル−２−アゼチジノンは、ｎ−ヘキサン−四塩
化炭素溶媒で分別再結晶を行うことにより、４−
（Ｓ）体の分離が可能であり、（3S，4S）−１−
（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−アセチル−４−
ｌ−（−）−メンチルオキシカルボニル−２−アゼ
チジノンが得られた。 m.p.：99〜100℃ IR^nujol _nax（cm^-1）：1763、1739、1712、1613、1510、
1242、1033、818 NMRδ（C₆D₆）：0.50〜1.95（19H、ｍ）、1.94（3H、
Ｓ）、3.33（6H、ｓ）、4.00（1H、ｄ、Ｊ＝２
Hz）、4.75（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、4.40〜5.05
（1H、ｍ）、5.90（1H、ｓ）、6.60〜7.60（8H、
ｍ）、P.P.m. また、その液をｎ−ヘキサン−四塩化炭素溶
媒で結晶化することにより、（3R、4R）−１−
（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−アセチル−４−
ｌ−（−）−メンチルオキシカルボニル−２−アゼ
チジノンが得られた。 m.p.：123〜125℃ IR^nujol _nax（cm^-1）：1770、1740、1713、1606、1506、
1241、1202、1028、822 NMRδ（C₆D₆）：0.50〜1.95（19H、ｍ）、1.93（3H、
ｓ）3.28（3H、ｓ）、3.30（3H、ｓ）、4.12（1H、
ｄ、Ｊ＝２Hz）、4.75（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、
4.40〜4.85（1H、ｍ）、5.94（1H、ｓ）、6.50〜
7.50（8H、ｍ）、P.P.m. 実施例２〜４実施例１に示したと同様の方法によつて、対応
するアミン誘導体とメンチルグリオキシレートを
用いて、以下の３−アセチル−４−メンチルオキ
シカルボニル−２−アゼチジノン誘導体を得た。なお、表において「原料化合物」の欄に「量」
とあるのは、各々、シツフ塩基を生成せるめるた
めに用いた対応するアミン（R₁−NH₂）および
アルデヒド（R₂−CHO）の量を示す。また収率
は４−（Ｓ）体と４−（Ｒ）体の混合物の収率を示
し、その異性体比はNMRデータより次のとおり
であつた。＊）４−（Ｓ）／４−（Ｒ）＝３／２＊＊）４−（Ｓ）／４−（Ｒ）＝３／２＊＊＊）４−（Ｓ）／４−（Ｒ）＝５／３

【表】参考例１（3S、4S）−１−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−
３−アセチル−４−ｌ−（−）−メンチルオキシカ
ルボニル−２−アゼチジノン（27mg）のイソプロ
パノール（0.5ml）溶液に水素化ナトリウムホウ
素（２mg）の水（0.1ml）溶液を室温で加えて10
分間撹拌した。反応液を飽和食塩水、酢酸エチルを加えて希釈
し、希塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、
芒硝乾燥、溶媒留去する。残渣を薄層シリカゲル
カラムクロマトグラフイーにより精製し、（3S、
4S）−１−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−（１
−ヒドロキシエチル）−４−ｌ−（−）−メンチル
オキシカルボニル−２−アゼチジノン（23mg）を
得た。高速液体クロマトグラフイー分析（カラ
ム：Lichrosorb SI−60、展開液：５％イソプロ
パノール−ヘキサン）による、目的成積体の５−
（Ｒ）−体と５−（Ｓ）−体の比は約３対５であつ
た。 IR^CHCL3 _nax（cm^-1）：1735、1600、1500、1350、1168、
1022 また、（3S、4S）−１−（ジ−ｐ−アニシルメチ
ル）−３−アセチル−４−ｌ−（−）−メンチルオ
キシカルボニル−２−アゼチジノンを用いて、文
献公知方法（Tetrahedron Letters、23、2293
（1982））に準じて反応を行うことにより、（3S、
4S、5R）−１−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−
（１−ヒドロキシエチル）−４−ｌ−（−）−メンチ
ルオキシカルボニル−２−アゼチジノンを主生成
物として得た。 IR^CHCL3 _nax（cm^-1）：1740、1605、1505、1240、1173 NMRδ（CDCl₃）：0.5〜2.0（19H、ｍ）、1.22（3H、
dJ＝６Hz）、3.12（1H、ddJ＝３＆３Hz）、3.77
（6H、Ｓ）、4.07（1H、dJ＝３Hz）、4.1〜4.9
（2H、ｍ）、5.80（1H、Ｓ）、6.7〜7.4（8H、ｍ）、
p.p.m. 参考例２（3S、4S、5R）−１−（ジ−ｐ−アニシルメチ
ル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−ｌ−
（−）−メンチルオキシカルボニル−２−アゼチジ
ノン（30mg）をテトラヒドロフラン（0.9ml）、メ
タノール（0.45ml）に溶解し、1N−水酸化ナト
リウム（0.06ml）滴下後、室温で４時間撹拌し
た。1N−塩酸で中和し、反応液を濃縮後エーテ
ルで希釈し、1N−水酸化ナトリウム（0.1ml）を
加えて、水で抽出した。抽出水層に、1N−塩酸
（0.12ml）を滴下、エーテル抽出後、抽出液を水
洗、芒硝乾燥、溶媒留去することにより、（3S、
4S、5R）−１−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−
（１−ヒドロキシエチル）−４−カルボキシル−２
−アゼチジノン（22mg）を得た。 IR^nujol _nax（cm^-1）：3250、1750、1723、1515、1305、
1250、1177、1030、835 NMRδ（CDCl₃）：1.22（3H、dJ＝６Hz）、3.18
（1H、ｍ）、3.72（6H、Ｓ）、4.10（1H、dJ＝２
Hz）、5.75（1H、Ｓ）p.p.m. 参考例３（３−ａ）工程（3S、4S、5R）−１−（ジ−ｐ−アニシルメチ
ル）−３−（１−ヒドロキシ）−４−カルボキシル
−２−アゼチジノン（4.0g）、酢酸カリウム
（1.0g）のジメチルホルムアミド（20ml）溶液に、
40℃で四酢酸鉛（5.3g）を数回に分割して加え、
１時間撹拌した。エチレングリコールを加えて数
分撹拌後、反応液を、飽和食塩水と酢酸エチルで
希釈し、不溶物を過、ついで酢酸エチル抽出、
水洗、芒硝乾燥後、溶媒留去する。得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーにより、
単離精製することにより、（3R、4R、5R）−１−
（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−（１−ヒドロキ
シエチル）−４−アセトキシ−２−アゼチジノン
（3.23g）を得た。 IR^CHCl3 _nax（cm^-1）：1752、1357、1302、1242、1174、
1028、953 NMRδ（CDCl₃）：1.26（3H、dJ＝6.5Hz）、1.90
（3H、Ｓ）、3.07（1H、broad、dJ＝6.5Hz）、
3.78（6H、Ｓ）、4.07（1H、ｍ）、5.83（1H、
broad、Ｓ）、5.88（1H、broad、Ｓ）、p.p.m. 比施光度〔α〕_D ²²＋26.0⁰（ｃ＝0.04、CHCl₃）（３−ｂ）工程（3R、4R、5R）−１−（ジ−ｐ−アニシルメチ
ル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−アセト
キシ−２−アゼチジノン（1.0g）の塩化メチレン
（５ml）溶液を氷冷し、４−ジメチルアミノピリ
ジン（0.61g）を加えて、ｐ−ニトロベンジルク
ロロホルメート（0.77g）の塩化メチレン（５ml）
溶液を滴下し、１時間撹拌後、トルエン（25ml）
を加えた。析出する沈殿を除去し、液を2N−
塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、芒硝乾燥、溶媒
留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーにより単離精製することにより、（3R、
4R、5R）−１−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３
（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキ
シエチル）−４−アセトキシ−２−アゼチジノン
（1.2g）を得た。 IR^neat _nax（cm^-1）：1770、1740、1610、1583、1020、
850、818、735 NMRδ（CHCl₃）：1.42（3H、dJ＝６Hz）、1.85
（3H、Ｓ）、3.28（1H、dJ＝６Hz）、3.73（6H、
Ｓ）、5.22（2H、Ｓ）、5.87（1H、Ｓ）、6.11（1H、
Ｓ）p.p.m. 比旋光度〔α〕²² _D＋40.5⁰（ｃ＝0.38、CHCL₃）参考例４（４−ａ）工程（3R、4R、5R）−１−（ジ−ｐ−アニシルメチ
ル）−３−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルオキシエチル）−４−アセトキシ−２−アゼ
チジノン（0.75g）の10％水−アセトニトリル
（10ml）溶液に、硝酸第二セリウムアンモニウム
（Ceric ammonium nitrate）（1.59g）の10％水
−アセトニトリル（５ml）溶液を、室温で滴下、
30分間撹拌した。亜硫酸ナトリウム（0.05g）の
水溶液（1.5ml）を加えて撹拌後、反応液を飽和
食塩水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液を
飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、芒硝乾燥、溶
媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーにより単離精製することにより、（3R、
4R、5R）−３−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルオキシエチル）−４−アセトキシ−２
−アゼチジノン（0.42g）を得た。 IR^neat _nax（cm^-1）：3300、1774、1745、1602、1344、
1258、1029、843 NMR（CDCl₃）：1.45（3H、dJ＝6.0Hz）、2.09
（3H、Ｓ）、3.37（1H、ddJ＝1.2＆6.0Hz）、5.25
（2H、tJ＝26Hz）、5.87（1H、dJ＝1.2Hz）、6.96
（1H、broad、Ｓ）p.p.m. 比旋光度〔α〕²² _D＋36.6⁰（ｃ＝0.09、CHCl₃）（４−ｂ）工程５％パラジウムカーボン（300mg）をエタノー
ル（５ml）−水（５ml）中、水素雰囲気下、30分
撹拌し、過水洗した。得られた上物に、
（3R、4R、5R）−３−（１−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルオキシエチル）−４−アセトキ
シ−２−アゼチジノン（3.00g）のエタノール
（30ml）溶液を加えて、水素雰囲気下、２時間撹
拌した。反応液をセライト過し、液を濃縮
後、残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフイー
を行い、（3R、4R、5R）−３−（１−ヒドロキシ
エチル）−４−アセトキシ−２−アゼチジノン
（0.900g）を得た。 IR^CHCL3 _nax（cm^-1）：2980、1760、1362、1220、1025 NMRδ（CDCl₃）：1.30（3H、dJ＝６Hz）、2.12
（3H、Ｓ）、3.17（1H、ddJ＝２＆５Hz）、3.4〜
3.8（1H、broad、Ｓ）、4.17（1H、dqJ＝５＆６
Hz）、5.83（1H、dJ＝２Hz）、7.37（1H、broad、
Ｓ）、p.p.m.

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中、Ｒは窒素原子の保護基を示す。〕で表わされるβ−ラクタム化合物。