JPS5970663A - β−ラクタム誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ジゲテンと、アルデヒド力）ら得られるシッ
フ塩基とをイミダゾール類の存在下、反応させることに
よる８−アセチル−２−アゼチジノン誘導体の新規な製
造法醗こ関する。

８−アセチル−２−アゼチジノン誘導体【ま、たとえば
６位に１−ヒドロキシエチル基を有するカルバペネム誘
導体、あるいはペネム誘導体等各種のβ−ラクタム系抗
菌剤を製造するうえでの有用な中間体となりうるちので
あり、その製造法に関しては、すで薔こいくつかの方法
が知られているが、いずれの方法薔こおいても工程数が
長い、反応操作が煩雑である、あるいは不安定な中間体
を経る等、各々いくつかの難点を有している。

本発明者らは、操作が容易で、かつ効率の良い８−アセ
チル−２−アゼチジノン誘導体の新しい製造法を開発す
べく、鋭意研究を重ねた結果、ジテテンと、アルデヒド
から得られるシッフ塩基とをイミダゾール類の存在下反
応させることにより、目的を達しうろことを見出し、本
発明を完成した。

以下本発明方法を詳細（こ説明する。

本発明製造方法は、イミダゾール類の存在下、不活性溶
媒中、ジテテンと適当なシッフ塩基を反応させ、８−ア
セチル−２−アゼチジノン誘導体を得る方法である。

反応に使用されるイミダゾール類としては、イミダゾー
ルまたは４−メチルイミダゾール、２．４−ジメチルイ
ミダゾール、２−メチルイミダゾール等の２位あるいは
４位の低級アルキル置換イミダゾール州等、各種のイミ
ダゾール誘導体を挙げることができるが、イミダゾール
あるいは、４−メチルイミダゾールが好適である。

イミダゾール類は、触媒にから大過剰量の使用が可能で
あるが、シッフ塩基ｌこ対して０．１倍モル慝から１．
５倍モル量を用いることが望ましい。

不活性溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等
の芳香族炭化水素類、ジクロルメタン、クロロホルム、
１，２−ジクロルエタン等のハロゲン化層化水素類また
はそれらの混合物が好適である。ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジ
メチルエーテル等のエーテル類、アセトニトリル等のニ
トリル五１、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ペ
ンタン等の脂肪族炭化水素類、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシドまたは酢酸メチル、酢酸エチル等
の酢酸エステル類等、各種温媒も用いることができる。

冷却または加熱すること１こより、反応を抑制または促
進することが可能であるが、反応温度は一１θ℃から１
２０℃が好ましい。

反応終了後、本反応の目的化合物は、通常の有機化学的
手法によって取り出すことができる。

本発明方法によってβ−ラクタム理の３位にアセチル基
を有するβ−ラクタム誘導体を得ることができるが、こ
れらは抗菌作用を有する医薬として有用なカルバペネム
誘導体、ペネム誘導体等各イ（Ｆβ−ラクタム誘導体の
合成中間体として有用である。例えば、 ’Ｉ’ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、２２９
８（１９８２）　　ニ記載の方法に従ってチェナマイシ
ンへ導びくことができる。

アルデヒドから得られる原料シッフ塩基としては、各種
の置換基を有するシッフ塩基を用いる７ｓ−夕可能であ
り、？−γセチルー２−アゼチジノンの八−鞄子」二あ
るいは４位に各種の１４換基を有する誘導体を製造する
ことができる。

たとえは、本発明方法によれば、一般式（Ｉ）−１（２ Ｎ　　　　　　　　　　　（１〕 Ｒ。

Ｃ式中、ｌ（、はアリールメチル基、ジアリールメチル
基または、アリール基を示し、Ｒ２は保接基誓こよって
保接されたカルホキ’：／　ル糸、環状アルキルオキシ
カルボニル基あるいはアリール基を示す。〕 で表わされるシッフ塩基とジケテンを反応させることに
より一般式〔口〕 〔式中、ｉｔ、、ｉｔ２は前述と同じ怠味を示す。〕 で表わされるβ−ラクタム誘碑体を得ることができる。

伺 原料化合物である一般式ＣＩ）褐シッフ塩基は、対応す
るアルデヒドとアミンから通常一般に用いられる公知の
方法（こ従って容易に合成することができるか、このよ
うにして得られたシッフ塩基を単離するか、あるいハ４
４離することな（ジケテンとの反応に供することができ
る。

次に前記式におけるＲ１　、λ室を詳細に述べる。

Ｒ，ｌこおいて、アリールメチル基の例としてはベンジ
ル基、置換ベンジル基等を、ジアリールメチル基の例と
しては無置換もしくは置換されたジフェニルメチル基等
を、アリ＋ル基の例としてはフェニル基、置換フェニル
基等を挙げることができる。さらに、置換ベンジル基と
しては、Ｐ−メトキシベンジル基、２．４−ジメトキシ
ベンジル基のような炭素数１〜８の低級アルコキシル基
で置換されたベンジル基、Ｐ−ニトロベンジル基のよう
なニトロ基で置換されたベンジル基等を、置換杏された
ジフェニルメチル基としては、ジーＰ−アニシルメチル
基のような炭素数１〜８の低級アルコキシル基でｍｓさ
れたジフェニルメチル基等を、また直換フェニル基とし
ては、Ｐ−メトキシフェニル基のような炭素数１〜８の
低級アルコキシル基で置換されたフェニル基等を挙げる
ことができる。

ｋ２において、カルボキシル基の保護熾は通常一般に用
いられる保護基であり、例えば低級アルキル基、モノ又
はジアリール低級アルキル基、アリール基、置換低級ア
ルキル基等を挙げることができる。ここで、低級アルキ
ル基としては例えはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基のよ
うな炭素数１〜５の直鎖状もしくは分岐状低級アルキル
基を、モノ又はジアリール低級アルキル基としては、例
えばベンジル基、Ｐ−メトキシベンジル基、２．４−ジ
メトキシベンジル基、Ｐ−ニトロベンジル基、０−ニト
ロベンジル基、ジフェニルメチル基、ジーＰ−アニシル
メチル基のような無置換または炭素数１〜８の低級アル
コキシル基もしくはニトロ基等で置換されたモノ又はジ
フェニルメチル基等を、アリール基としては、例えば≠
フェニル基、Ｐ−ニトロフェニル基のような無置換もし
くはニトロ基などで、置換されたフェニル基等を、置換
低級アルキル基としては、例えば２　、２．２−トリク
ロロエチル基、２−ヨードエチル基ノようなハロゲン原
子で置換された炭素数１〜しくは炭素数１〜８の低級ア
ルコキシル基で置換された炭素数１〜８の低級アルキル
基等を挙げることができる。

さらにＲ１において、環状アルキルオキシカルボニル ルボニル基、ノルボルニルオキシカルボニル基などを、
、アリール基の例としてはフェニル基またはＰ−メトキ
シフェニル基等の炭素数１〜８の低級アルコキシル基で
置換されたフェニル基等を卒けることができる。

本発明方法で得られる前記一般式〔口〕で示される化合
物では、８−アセチル基とに！の間にシス、トランスの
二つの立体関係があり、立体異性体が存在するが画い選
択性でトランス体を得ることができる。なお、アセチル
基とに！の置換した８位、４位の炭素は不斉炭素であり
、光学異性体が存在する。

また、本発明方法によって得られる一般式〔式中、Ｒ，
は前述と同じ意味を有する。〕で表わされるβ−ラクタ
ム化合物において、β−ラクタム環４位の不斉炭素に由
来する２つの光学異性体４−（Ｒ）−ｉｉＭ導体と４−
（ｓ）−誘導体の生成比はメンチル基を、たとえば、（
１−（−）−メンチル基といった光学活性メンチル基を
用いることによって、反応条件、Ｒ１置換基の種類等に
よって異なるが、４−（Ｓｌ−誘導体を主生成物として
得ることができる。

以上述べた如く、本発明方法は、有効な８−アセチル−
２−アゼチジノン誘導体及び、その製造法を提供するも
のである。

次に、実施例をあげ、本発明を更に説明するが、本発明
はもちろん、これらによって、なんら限定されるもので
はない。

なお、以下の実施例では次のとおり略記した。

：　ＤＡＭ ｎ−ブチル基　：ｎ−Ｂｕ フェニル基　：Ｐｈ Ｐ−メトキシフェニル基（ｐ−アニシル基）　二Ａｎｉ
ｓ〔実施例１〕 ジーＰ−アニシルメチルアミン２．４８ｆ（ｌｏｍＭ）
、グリオキシル酸ｎ−ブチル１．７８　ｆ　（１２ｍＭ
）をトルエン（９６ｇ／）に溶解し、共沸脱水してシッ
フ塩基を生成せしめ、留去量と同値のトルエンを追加し
、イミダゾール０．６８　ｔ　（ｌ　ＯｍＭ）ヲ加え、
５０℃でジゲテン１．０１Ｆ（１２ｍＭ）のトルエン（
８０４１／　）溶液を２時間で滴下し、１５分間攪拌し
た。反応液を冷希塩酸に注入し、トルエン抽出後、２Ｎ
−塩酸、飽和食塩水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄、
芒硝乾燥、減圧溶媒留去し、得られた油状物をシリカゲ
ルカラムクロマトにより分離精製することにより、ｌ−
（ジーＰ−アニシルメチル）−８−アセチル−４−ｎ−
ブチルオキシカルボニル−２−アゼチジノン８．８６Ｆ
（８８％）を得た。

ｍ、Ｐ　、：９２．５〜９４．０℃ ＩＲｎｕ”１（ｍ−１）：１７６５．１７４０，１７１
２゜ａｘ １６１２．１２５５，１０２６．８１８ＮＭＲδ（ＣＤ
ＣＩｓ）　　：　０．６０−１．８０　（７Ｈ，ｍ）　
、　２．２８（８）１．ｓ）、８．７７（６）１．ｓ）
、８．７７〜４．１５．（２）（。

ｍ）、４．１７（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、４．４０（
ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝２Ｈ２）、５．７８（ｌ）１．ｓ）、６．６０
〜７．４０（ｇＨ，ｍ）、ｐ、ｐ、ｍ。

〔実施例２〕 ＤＡＭ ジーＰ−アニシルメチルアミン２４８ｑ（１ｍＭ）、グ
リオキシル酸ｎ−ブチル１７８＋＋ｙ　（１，２ｔｎＭ
）をトルエン（１２ｍ／）に溶解し、共沸脱水してシッ
フ塩基を生成せしめ、留去量と同量のトルエンを加え、
４−メチルイミダゾールｓ２ｑ（１ｍＭ）を加え、５０
℃でジゲテンｌｏｌ■（１，２ｍ　Ｍ　）　０）　）　
／ｌ／　ｘ　７　（０，５ｙｔｔｌ　）溶液を２０分間
で滴下、８時間攪拌した。反応液を冷希塩酸中に注入後
、トルエン抽出し、抽出液を２Ｎ−塩酸、飽和食塩水、
飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、芒硝乾燥後、減圧溶
媒留去により、得られた油状物をシリカゲル薄層クロマ
トグラフィーにより分離精製し、１−（ジーＰ−アニシ
ルメチル）−８−アセチル−４−ｎ−ブチルオキシカル
ボニル−２−アゼチジノン２４０■（６５％）を得た。

Ｉ　Ｋ　、　ＮＭＲは、〔実施例１〕で得られたものと
同一であった。

〔実施例８〕 ジーＰ−アニシルメチルアミン２４８１９（１ｍＭ）、
グリオキシル醒ｎ−ブチル１７８　ｍｌ？　（１，２ｍ
　Ｍ　）を）　ルｘ　７　（１２＋ｗｔ）に溶解し、共
沸脱水してシッフ塩基を生成せしめ、留去祉と同量のト
ルエンを加え、２−メチルイミダゾ−／Ｉ／８２ｍｇ　
（ｌ　ｔｎＭ　）を加え、５０℃でジケテン１０１η（
１，２ｍ　Ｍ　）の）　／Ｌ／　ｘ　７　（０，５ｍｌ
　）溶液を２０分間で滴下、２時間攪拌後、さらに６０
℃で１時間、８０℃で１時間攪拌した。〔実施例２〕で
述べたと同様の方法で後処理と、分離精製を行うことに
より、ｌ−（ジーＰ−アニシルメチル）−８−アセチル
−４−ｎ−ブチルオキシカルボニル−２−アゼチジノン
２４＋ｖ（５％）を得た。

Ｉ　Ｒ、ＮＭＲは〔実施例１〕で得られたものと同一で
あった。

〔実施例４〕 ジーＰ−アニシルメチルアミン１．１１８Ｆ（４，ｆ、
　ｍＭ　）、グリオキシル酸−１−（刊−メンチル１．
０５８　ｆ　（４，６ｍＭ）をトルエン ＃（４Ｂ　簿／　）に溶解し、゛共沸脱水してシッフ塩
基を生成せしめ、留装置と同量のトルエンを加え、イミ
ダゾール８１８！（４，６ｍ　Ｍ　）を加え、６０℃で
ジケテ７４．６４６ｆ（５，５ｍＭ）のトルエン（１４
＊ｔ）溶液を２時間で滴下、攪拌した。反応液を〔実施
例１〕で述べたと同様の方法で、後処理、分離精製を行
うことにより、１−（ジーＰ−アニシルメチル）−８−
アセチル−４−−ｅ−←）−メンチルオキシカルボニル
ー２ル）−８−アセチル−４−ｅ−（−）−メンチルオ
キシカルボニル−２−アゼチジノンは、ｎ−ヘキサン−
四塩化炭素溶媒で分別再結晶を行うことにより、４−（
８１体の分離が可能であり、（Ｏ８，４８）−１−（ジ
−ｐ−７ニシルメチル）−８−アセチル−４−＃−（−
）−メンチルオキシカルボニル−２−アゼチジノンが得
られた。

菖ｕ、ｐ、：９９〜１００℃ ＩＲｎｕｊｏｌ（ｃｒｌｌ−’）：１７６Ｂ、　１７Ｂ
９　、１７１２．１６１Ｂ。

ａｘ １５１０．１２４２．１０８８．８１８　　　　　。

ＮＭＩ−δ（ＣｓＤｅ＋）　：　０．５０〜１．９６（
１９）１．ｍ）　、　１．９４（８Ｈ。

Ｓ）、８．８８（６Ｈ＝Ｓ）＊４．００（ＩＨ，ｄ、Ｊ
　＝２Ｈｚ）４．７５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝／！Ｈり　、４
．４０〜５．０５（１１−１゜ｍ）、５．９０（ＬＨ，
Ｓ）、６．６０〜７．６０（８Ｈ，ｍ）ｐ、ｐ、ｍ。

また、その炉液をｎ−ヘキサン−四塩化炭素部課で結晶
化することにより、（８Ｋ。

４Ｋ）−１−（ジ−ｐ−７ニシルメチル）−８−アセチ
ル−４−ｇ　−（−１−メンチルオキシカ、ルボニルー
２−アゼチジノンが得られた。

ｍ、Ｐ、：１２８〜１２５℃ ＩＲｎｕ”’（ｃＩｎ−’）：１７７０ｔ１７４０．１
７１Ｂ、１６０６−ａｘ ・　１５０６．１２４１．１２０２．１０２８．８２２
ＮＭＲδ（ＣｓＣＩ＋）：０．５０〜１．９５（１９Ｈ
，ｍ）、１．９８（８Ｈ。

Ｓ）、８．２８（８Ｂ、Ｓ）、８．８０（８Ｈ，Ｓ）、
４．１２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２）１ｇ）、４．７５（ｌＨ
＊’−Ｊ＝２”）。

４．４０〜４．８５（ｌＨ，ｍ）’、５．９４（ＩＨ，
Ｓ）。

６、ｆＳＯ〜７．５０　（８ｆ（、ｍ）　、　Ｐ　、Ｐ
　、ｍ。

〔実施例５〕 ジーＰ−アニシルメチルアミン２４８■（１ｍＭ）、グ
リオキシル酸ｎ−ブチルｔ７ｓｍｐ１．２ｍＭ）を）　
／Ｉ／　エフ　（７Ｈｌ　）に溶解し、共沸脱水してシ
ッフ塩基を生成せしめ、留去量と同量のトルエンを加え
イミダゾール８４１１１！（０，５ｍＭ）を加え、５０
℃でジケテンｌ　０１４（１，２ｍＭ）（７））ルエン
（５，５ｇ１）溶液を２時間で滴下、さらに１．８時間
攪拌した。反応液を〔実施例２〕で述べたと同様の方法
で後処理と分離精製を行い、１−（ジーＰ−アニシルメ
、チル）−８−アセチル−４−ｎ−ブチルオキシカルボ
ニル−２−アゼチジノン８５６■（８１％）を得た。

（ＩＲ，ＮＭＲは、〔実施例１〕で得られたものと同一
であった。） 〔実施例６〕 ジーＰ−アニシルメチルアミン２４３■（１ｍＭ）、グ
リオキシル酸ｎ−ブチル１７８１１％＋（１，２ｍＭ）
をトルエン（７Ｍｔ　）に溶解し、共沸脱水してシッフ
塩基を生成せしめ、留去量と同量のトルエンを加え、イ
ミ’）”／−ル’１ｔＱ（０，ＬｍＭ）を加え、５０℃
でジケテン１０１ｍｇ（１，２ｍＭ）のトルエン（５，
５ｍ１）溶液を２時間で滴下、８時間攪拌した。反応液
を〔実施例２〕で述べたと同様の方法で後処理し、分離
精製することにより、■−（ジーＰ−アニシルメチル）
−８−アセチル−４−ｎ−ブチルオキシカルボニル−２
−アゼチジノン２６８巧（６０％）を得た。

（ＩＥＬ、ＮＭＲは〔実施例１〕で得られたものと同一
であった。） 以下の化合物は〔実施例１〕に示したと同様の方法によ
り得ることができる。

なお、「原料化合物」の欄において「量」とあるのは、
各々シッフ塩基を生成せしめるために用いた対応するア
ミン（Ｒ１−ＮＨ，）およびアルデヒド（Ｒ，−ＣＨｏ
）の量を示−’ｔ　。

手　枕　補　正　冑（自発） 昭和５７年１２月２７日 特許庁長官　着杉和夫　殿 １、事１′１の表示 昭和５７年特許願第１８０２６８号 ２、発明の名称 β−ラクタノ、誘導体の製造法 ：３．補正をする者 ＩＴ　Ｉ’Ｌとの関係　　特許出願人 大阪市東区北浜５丁目１５番地 （２＋１９　）　　住友化学工業株式会ン」代表名　　
　上　方　　　武 ４、代理人 連絡５’１．ｉ”　Ｉ！：　Ｌ、　（０６）２２１１１
−３４０４５　、ｈｌｔ　ｉＬの対象 明♀Ｉｌｌ　ｌｉ＋の発明の詳細な説明の欄６゜補正の
内容 明細岩第２　／Ｌ頁の実施例１４ζごおいて、「原わ１
化合物１’＜　ｚ　（、ｔ１１′）　Ｊの欄にｒ−Ｃ０
０Ａｎ　　ｉ　　ｓＪ とあるのを ｒ−ＣＯＯＭｅ　ｎＪ とする。

以」ニ 手続補正書 昭和５８年６月　１日 １　事件の表示 昭和５７年　特許願第　１８０２６８号２、発明の名称 β−ラクタム誘導体の製造法 ３、補正をする者 事件との関係 住　所　　大阪市東区北浜５丁目ｔｎ地名称　（２０９
）住友化学工業株式会社代表者　　土　方　　　　武 ４、　代　　理　　友 住　所　　大阪市東区北浜５丁目１５番地５、補正の対
象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 ６、補正の内容 （１）　　明細書第４頁第１４〜１７行に「例えば・・
・・・・・できる。」とあるのを次のとおり訂正する。

［例えば本発明方法により得られる式（１）の化合物は
、次に示す合成経路によって式（５）の化合物へ導くこ
とができる。

（１）　　　　　　　　　　　　　（２）（４）　　　
　　　　　　　　　　　　　　　（５）〔式中、几はカ
ルボキシル基の保護基または環吠アルキル基を、ＤＡＭ
はジ−ｐ−アユシルメチル基を、Ｙは水素原子または水
酸基の保護基を示す。〕アセチル体（１）のカルボニル
基の還元は、一般にカルボニル基をヒドロキシル基に還
元する際に行われる各種の方法に従って実施することが
できる。

化合物（２）のエステル基の加水分解は、一般によく知
られた公知の方法に従って行われる。

たとえば化合物（２）をメタノール、テトラヒドロフラ
ン等の溶媒中で水の存在下に０〜４０°Ｃで苛性ソーダ
と反応させることによって実施することができる。

カルボン酸（３）をエステル（４）とする方法は、例え
ばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒ１１＋　２２
９８（１９８２）等に記載の方法に従って実施すること
ができる。また前記のアセチル体（１）を化合物（２）
とする反応も上記文献に記載の方法に準じて行うことが
できる。

化合物（４）から化合物（５）への変換は、種々の態様
が可能であるが、たとえば、アセトニトリル−水中、１
５〜８５°Ｃでセリツク　アンモニウム　ナイトレイト
（Ｃ！ｅ−ｒｉｃ　ａｒｒｍｏｎｉｕｍｎｉｔｒａｔｅ
　）で処理することによって脱ＤＡＭ反応を達成するこ
とが可能であり、特開昭５７−１１９６２号公報に記載
の方法を適用することができる。

なお化合物（４）の水酸基を公知法によって、ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル、ｔ　−ブチルジメチルレ
リル等各種の水酸基保護基で保護してから、上述の脱Ｄ
ＡＭ反応を行うことも可能である。

化合物（５）からは、公知の方法、たとえば上記（７）
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、　２２９Ｂ
　（１９８２）ニ記載の方法に準じてチェナマイシン等
のカルバペネム誘導体へ導くことができる。」（２）　
　明細書第２４頁の最終行に続けて、次のとおり加入す
る。

［〔参考例１〕　　　　　　。□ （８８、４８）−１−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−８
−アセチル−４−１−（−）＝メンチルオキシカルボニ
ルー２−アゼチジノン（２７哩）のイソプロパツール（
０，６ｙｎｔ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（２叩）
の水（０，１ｍｌ　）溶液を室温で加えて１０分間攪拌
した。

反応液を飽和食塩水、酢酸エチルを加えて希釈し、希塩
酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、苦情乾燥、溶媒
留去する。残液を薄層シリカゲルクロマトグラフィーに
より精製し、（８８、４８）−１−（ジ−ｐ−アユシル
メチル）−８−（１−ヒドロキシエチル）−４−１−（
−）−メンチルオキシカルボニル−２−アゼチジノン（
２８哩ｍｇ）を得た。

高速液体クロマトグラフィー分析（カラム：Ｌｉｃｈｒ
ｏｓｏｒｂ　８Ｉ−６０、展開液：５％イソプロパノ−
ルーヘキサン）による１Ｆ＋成１体の５−（Ｒ）一体と
５−（ｓ）一体の比は約８対５であった。

ＴＴＣｚｓ Ｉ几　　　（ｍ−’）　：　１７Ｂ５．１６００．１５
００゜ａｘ １ｇ５０．１１６８．１０２２ また、（８８，４８）−１−（ジ−ｐ−アユシルメチル
）−８−アセチル−４−ｔ−（ハ）−メンチルオキシカ
ルボニル−２−アゼチジノンヲ用イテ、文献公知方法（
ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ、　２２９Ｂ　
（１９８２））に準して反応を行うことにより、（８８
，４８，５Ｒ）−１−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−８
−（１−ヒドロキシエチル）−４−１−θ−メンチルオ
キシカルボニルー２−アゼチジノンヲ主生成物として得
た。

１２４０、１１７２１ ＮＭＲａ　（Ｏｊ）Ｃｌ３）　　：　　０．５−２．０
（１９１，ｍ）。

４．０７（ＩＨ，ｄＪ−８Ｈｚ　）、４．１〜４．９（
２Ｈ。

ｍ）　、　５．８０（ＩＨ，ｓ　）　、　６．７〜７．
４（８Ｈ，ｍ）ｐ、ｐ、ｍ。

（８８，４８，５Ｒ）−１−（ジーＰ−アニシルメチル
）−８−（１−ヒドロキシエチル）−４−１−（ハ）−
メンチルオキシカルボニル−２−アゼチジノン（３０〜
）をテトラヒドロフラ：／　（０，９ｒｎｔ）、メタノ
ール（０，４６ｒｎｔ）に溶解し、ＩＮ−水酸化ナトリ
ウム（０，０６ｍｔ）滴下後、室温で４時間攪拌した。

ＩＮ−塩酸で中和し、反応液を濃縮後エーテルで希釈し
、ＩＮ−水酸化ナトリウム（０，１ｍＬ　）を加えて、
水で抽出した。抽出水層書こ、ＩＮ−塩酸（０，１２ｍ
ｌ）を滴下、エーテｌし抽出後、抽出液を水洗、芒硝乾
燥、溶媒留去することにより、（８８，４８，５Ｂ）−
１−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−８−（１−ヒドロキ
シエチル）−４−カルボキシル−２−アゼチジノン（２
２ｓｖ）を得た□ １５１５．１８０５．１２５０．１１７７゜１０８０、
８８５ ＮＭＲ，９（ＣＤＣｚｓ＞　：　１．２２（８Ｈ，ｄＪ
＝６Ｈｚ）、８．１８（ＩＨ，ｍ）　、８．７２（６Ｈ
，ｓ　）　、４．１０（ＩＨ，ｄＪ＝２Ｈｚ）、５．７
５（１４１，ｓ）ｐ、ｐ、ｍ。

〔参考例８〕 ０ＰＮＢ （８−８）工程 （ｉｓ、４Ｓ、５Ｒ）−１−（ジ−ｐ−アユシルメチル
）−８−（１−ヒドロキシ）−４−カルボキシル−２−
アゼチジノン（４，０ｇ）、酢酸カリウム（１，０ｇ）
のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ　）　溶液Ｒ：　、
４０°Ｃで四酢酸鉛（５，８ｆ）を数回に分割して加え
、１時間攪拌した。エチレングリコールを加えて数分攪
拌後、反応液を、飽和食塩水と酢酸エチルで希釈し、不
溶物を濾過、ついで酢酸エチル抽出、水洗、芒硝乾燥後
、溶媒留去する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより、単離精製することにより、（８
Ｒ，４几、５Ｒ）−１−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−
Ｂ−（１−ヒドロキシエチル）−４−アセトキシ−２−
アゼチジノン（８，２８９）を得りっｕＣｔｓ Ｌ ｍａｘ　　　Ｃｃｍ−１）：　　１７５２１１８５７１
１８０２．１２４２．１１７４．１０２８．９５８ＮＭ
几（ＣＤＣｚ、ａ）　：　１，２６（８Ｈ，ｄＪ＝６．
５１１ｚ）、１．９０（、ＩＨ，ｓ）８．０７（ＩＨ，
ｂｒｏａｄ、ｄＪ＝６．５Ｈｚ）、８．７８（６Ｈ，ｓ
）、４．０７（ＩＨ。

ｍ）　、５．８８（ＩＨ，ｂｒｏａｄ、ｓ）、５．８８
（ＬＨ。

ｂｒｏａｄ、ｓ）ｐ、ｐ、ｍ。

叱施光度〔α９品２＋　２６．０°（ｃ＝０．０４　、
　ＣＨＣｚａ　’）（８−ｂ）工程 （８Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（ジ−ｐ−アユシルメチル
）−８−（１−ヒドロキシエチル）−４−アセトキシ−
２−アゼチジノン（１，０ｙ）の塩化メチレン（５ｍｌ
＞溶Ｈ’ｔ　氷冷し、４−ジメチルアミノビリジン（０
１６１ｇ）を加えて、ｐ−ニトロベンジルクロロポルメ
ート（０，７７ｆ　”）の塩化メチレン（５ｍｌ　）溶
液を滴下し、１時間攪拌後、トルエン（２５ｍｌ−）を
加えた。析出する沈殿を除去し、炉液を２Ｎ−塩酸、飽
和食塩水で順次洗浄し、芒硝乾燥、溶媒留去した。

得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
まり単離精製することにより、（３几、４Ｒ，５Ｒ）−
１−（ジ−ｐ−アユシルメチル）＝８−（１−ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−４−アセ
トキシ−２−アゼチジノン （１，２Ｆ）を得ｔ：１ １５８Ｂ、１０２０．８５０，８１８．７８５ＮＭＢ、
δ（ＯＨＯｚａ）：　　１．４２（８Ｈ，ｄＪ＝６Ｈｚ
）。

１．８５（８Ｈ，ｓ　）、８．２８（ＩＨ，ｄＪ＝６Ｈ
２）。

８．７８（６Ｈ，ｓ＋、５．２２（２１（、ｓ）。

５．８７（ＩＨ，ｓ）、６．１１（ＩＨ，ｓ）ｐ、ｐ、
ｍ。

比施光度〔α〕ワ→・４０．５°（ｃ＝０．８８　、　
ＣＩＩＣｔｓ　）〔参考例４〕 Ｈ （４−８）工程 （８１、４Ｒ、、５Ｒ）　−１−（ジ−ｐ−アユシルメ
チル）−８−（１−ｐ−二トロベンジルオキシカルボニ
ルオキシエチル）−４−アセトキシ−２−アセチジノン （０，７５Ｆ）の１０％水−アセトニトリル（１０ｍｌ
）　溶液に、硝酸第二士すウムアンモニウム（Ｃｅｒｉ
ｃ　ａｍｍｏｎｉｕｍ　ｎ１ｔｒａｔｅ　）（１，５９
ｇ’）の１０％水−アセトニトリル（５ｍｌ　）溶液を
、室温で滴下、８０分間攪拌シタ。亜硫酸ナトルシム（
０，０５ｆ）０’）水溶液（１，Ｆｉ　ｍＬ）を加えて
攪拌後、反応液を飽和食塩水で希釈し、酢酸エチル抽出
した。抽出液を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、芒硝
乾燥、溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにより単離精製することにより、（８Ｒ，４Ｒ
，５Ｒ’）　−８−（１−ｐ−二トロベンジルオキシカ
ルボニルオキシエチル）−４−アセトキシ−２−アゼチ
ジノン（０，４２１＞を得た。

　Ｃａｔ ＩＲ（３’）　：　８８００．　１７’１４　’。

ｍａ！ １７４５．１６０２．１８４４．１２５８゜１０２９．
８４８ ＮＭＲ（Ｃ！ＤＯｚａ）　：　　１．４５（８Ｈ，ｄＪ
＝６．０Ｈｚ）。

２．０９（８Ｈ，ｌＩ）、８．８７（ＩＨ，ｄｄＪ＝１
．２および６．０Ｈｚ）、５．２５（２Ｈ，ｔＪ＝２６
Ｈｚ）。

５．８７（Ｉｎ、ｄＪ＝１．２Ｈｚ　Ｌ　６．９６（Ｉ
Ｈ。

ｂｒｏａｄ　　、　　ｓ）　ｐ、ｐ、ｍ。

２ 比施光度〔α）、　＋８６．６°（ｃ＝０．０９　、　
Ｃ！ＨＯＬｓ　）（４−ｂ）工程 ５％パラジウムカーボンＣＢＯＯ−）をエタノール（５
ｍＬ、　）−水（５ｍｌ）中、水素雰囲気下、８０分攪
拌し、沖過水洗した。

得られた沖上物に、（８１，４Ｒ，５Ｒ）−８−（１−
Ｐ−二トロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−
４−アセトキシ−２−アセチジノン（８，０Ｏｆ＞のエ
タノール（８０ｄ）溶液を加えて、水素雰囲気下、２時
間攪拌した。反応液を老うイト沖過し、炉液を濃縮後、
残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、（
８几。

４Ｒ，５Ｒ）−８−（１−ヒドロキシエチル）−４−ア
セトキシ−２−アセチジノン（０，９０（ｌＦ）を得た
。

ＨＣｔ８ ｆＲ（ｍ−’）　：　２９８０．１７６０．１８６２゜
ａｘ １２２０．１０２５ ＮＭＲａ（Ｃ１０２５Ｎ：　１．８０（８Ｈ，ｄＪ＝５
Ｈｚ）。

２．１２（８Ｈ，ｓ）　、８．１７（ＩＨ，ｄｄＪ＝２
および５Ｈｚ　’）　、　８．４〜８．８　（Ｉ　Ｈ、
ｂｒｏａｄ、ｓ）。

４．１７（ＩＨ，ｄｑＪ＝５および６Ｈｚ）。

５．８８（ＩＨ，ｄＪ＝２Ｈｚ　）、７．１１７（ＩＨ
。

ｂｒｏａｄ、ｓ）　ｐ、ｐ、ｍ、　Ｊ 以　　上 手続補＋Ｅ　ｒ！ｆ　（自発） 昭和５８年１１月７日 １、事件の表示 昭和５７年　特許１顧第１８０２６８号２、発明の名称 β−ラクタム誘導体の製造法 ８、補正をする者 事件との関係　　特許出１幀人 住　所　　大阪市東区北浜５丁目１５番地名称　（２０
９＞住友化学工業株式会社代表者　　　　土　　方　　
　　　代 ４、代理人 住　所　　大阪市東区北浜５丁目１５番地住友化学工業
株式会社内 氏名　弁理士（８５９７）諸石光装 置ｆ０６１２２０−３４０４ ５、補正の対象 明細書の「清明の詳細な説明」の欄 ６、補正の同各 （１１昭和５８年５月２日提出の手続補正帯弔５匹第５
行に［〔参考例１）Ｊとあるのを次のとおり補正する 「〔実施例１５〕 （Ｍｅｎ［ｄｌはｄ−…−メンチル基を示す。〕〕ジー
Ｐ−アニシルメチルアミン２４８７＃）、グリオキシル
酸−ｄ−（１）−メンチル（２３゜り）、ジケテン（１
０１〜）、イミダゾール（７５ｍｙ　）を各々用い、実
施例１の方法に準じて反応、後処理を行い、ｌ−（ジ−
ｐ−アユシルメチル）−３−アセチル−４−ｄ−メンチ
ルオキシカルボニル−２−アゼチジノン（８９１ｍｇ）
を得た。高＋、ｌｆｔ液体クロマトグラフィー（）ｆ　
Ｐ　Ｌ　Ｃ）での４Ｓ体と４艮体の比は約２対３であっ
ｔこ。なお、ＮＭＮにおいては、実施例１で得たスペク
トルと同様のスペクトルを示しｔこ。

〔実施例１６　ｉ ｐ ジーＰ−アニシルメチルアミン２４８哩（１ｍＭ）と１
−（七）−（２，４−ジクロＩＬ／　７　、。

ニル）−エチルグリオキシレート２６５■（１ｍＭ）を
乾燥トルエン（１２辱ｔ）に溶解し共沸脱水してシッフ
塩基を生成せしめ留去噴と同＆Ｉｊの乾燥トルエンを加
え、イミダゾール６８　’ｆ　（１ｍ　Ｍ　）を加え、
ジケ５−７　（１０１１η）を乾燥トルエン（２ｍｌ　
）でイｎ釈した溶液を５０℃で２０分間で滴ドし、同温
度で１時間攪拌した。反応液に劇塩水を加えトルエン抽
出、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去し残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィーにより精製することによって２つの異性
体８９８■と９３■を得た。

それらのＩＲ，ＮＭＲデータは次のとおりであった。

異性体１ １４５８．１８５Ｂ、１１６８．１０１０２２Ｎδ（Ｃ
ｅＤｓ）：　１．１２（８Ｈ，ｄＪ＝６，６Ｈｚ　）１
．９２（３Ｈ，ｓ）、８．８７（Ｉｆ（、ｄＪ＝２．２
Ｈｚ）、４．７５（１０，ｄＪ−２，２Ｈｚ　）ｐ　　
−ｐ、ｔｎ　・ 異性体２ ８５２ ＮＭＲδ（にｅＤｓ　）：１．１４（８ｆ（、ｄＪ＝６
．４Ｈｚ）、１．８９（８Ｈ，ｓ）、８．９２（ＬＨ，
ｄＪ＝２．４ｔｉｚ）、４．８１（１８，ｄＪ＝２．４
Ｈｚ）Ｐ　・ｐ、ｍ　・ 〔実施例１７〕 龜） ジーＰ−アニシルメナルアミン（２４３■）１’＝　−
（＋　）　−１−フェニルエチルグリ□５オキシレート
（Ｌ　９６　ｍｇ）をトルエン（１２Ｗｌ）に溶解し、
共沸脱水してシッフ塩基を生成せしめ、貿去１１（と回
置のトルエンを加え、イミダゾール（６８ｗｅ　）を加
え、５０℃でジケテン（ｌＯｌ　７ｎｑ　）のトルエン
（２ｍｌ）溶液を２０分で滴下後１時間量７？ｎ度で攪
拌した。

食塩水を加え、ベンゼン抽出、水洗、芒硝区 乾燥、電媒情夫し、残渣台シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにより精製することにより、（ｓＳ、４ｓ）−
１−（ジーＰ−アニシルメチル）−３−アセチル−４−
（陵−（＋）−フェニルエチルオキシカルボニル）−２
−アゼチジノン（３ｓ４ｍｙ）と（３１’！−、４Ｒ）
イ木　（ｌ　　１　８　・・ｌ　）　を　イは）　ｔこ
　。

（３５，４５）体のｌに、　Ｎ　Ｍ　Ｒデータは次のと
４３りであっｔこ。

１８４５．１１６８．１０１０ １８Ｎδ（Ｃ６１’ｓ）：１．２１（８１−１，ｄ、Ｉ
−６，６Ｈｚ）、１．８４（８Ｈ，ｉ）、８．９４　（
ｉｌｌ、　ｄＪ＝２．２Ｈｚ）、４．７８　（ｄ　Ｊ　
＝２．２０２）、Ｐ　−Ｐ　・１ｎ　・ （３艮、４艮）体の■艮、　Ｎ　Ｍ　Ｒデータは次のと
おりであった。

１６５ ＮＭＲ，δ（ＣｓＤｅ）　：　１．１６　（８）１．　
ｄ、ｌ＝６．６Ｈｚ　）、１．７９（８１（、Ｓ）、８
．８０（ｉｆ−１，ｄＪ＝２．２ｆ（ｚ）、４．７６（
目１　、　ｄ　Ｊ　＝　２，２１１　ｚ・）ｐ　脅ｐ、
ｍ ｂ）　　Ｒ−（＋　）　−ｔ−フェニルエチルグリオキ
シレートのかわりにＳ　−（−１，−ｔ−フェニルエチ
ルグリオキシレートを用い実施ｆｌ　９のａ）と同＃ｌ
）　Ｉ（反応ヲ行つコトＩｃ　Ｊ：　Ｉ’）、（８Ｓ　
、　４５）−１−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−３−ア
セチル−４−（５−（−）−ｔ−フェニルエチルオキシ
カルボニル）−２−アゼチジノンと（３＋ｔ　、　４　
Ｉζ）体の混合物を得た。ＮＭＲは、Ｒ−（）一体で得
たものと同様のＮＭｋを示し、ソノ＋ＷｔＪ「テハ（８
Ｓ　、　４　Ｓ　）体と（８Ｒ，４Ｋ）体の比は１対３
であった。

〔実施例１〕と同様にして以下の化合物を得た。

なお、表中「グリオキシレート酸」および「アミン酸」
とあるのは、各々シッフ塩基を生成せしめるために用い
た対応するグリオキシレー）　（ＯＨＣ−ｃｏＯＲ，）
ｂよびアミ７（Ｒ１−ＮＨ２）の１４４を示す。

〔注〕

（１１表中のｌｉｋスペクトルデータは、ｌｌＬｍａｘ
（ｒ：Ｗｌ−”）で示した。

（２）表中のＮＭＲスペクトルデータのケ憂カルジフト
はδ値（ｐｐｍ　）で示し、カップリングコンスタント
（Ｊ値）の単位はＨｚで示した。

なお、特に溶媒を示していない場合は重ベンゼン（Ｃ５
Ｄｓ　）中で測定したデータである。

（８１＊ｌ、＊２等は以下の意味を示す。

＊１ニジリカゲルクロマトグラフィーによって単畔した
得量比 ＊２：ＮＭＲデータから求めた２つの異性体の生成比 ＊８：ＮＭＲデータから求めた１体と５体の生成比 ＊４：に体と５体の生成比は求められていない０ （４）異性体ｌは、主生成物を、異性体２は、副生成物
を示した。

（６）表のＲ，Ｑにおける…、（−）および（モ）は、
いずれもＲ，ＯＨで示される化合物の旋光度を表り＝２
６”）Ｊをｒ’５．２５（２Ｈ，ｓ）Ｊとする。

以上

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）　　ジゲテンと、アルデヒドから得られるシッフ
   塩基とをイミダゾール類の存在下、反応させることを特
   徴とする８−アセチル−２−アゼチジノン誘導体の製造
   法。