JPH0321025B2

JPH0321025B2 -

Info

Publication number: JPH0321025B2
Application number: JP57180268A
Authority: JP
Inventors: Jun Sunakawa; Koshiro Aida; Masao Enomoto; Akira Sasaki
Original assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 1982-10-13
Filing date: 1982-10-13
Publication date: 1991-03-20
Also published as: JPS5970663A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、ジケテンと、アルデヒドから得られ
るシツフ塩基とをイミダゾール類の存在下、反応
させることによる３−アセチル−２−アゼチジノ
ン誘導体の新規な製造法に関する。３−アセチル−２−アゼチジノン誘導体は、た
とえば６位に１−ヒドロキシエチル基を有するカ
ルバペネム誘導体、あるいはペネム誘導体等各種
のβ−ラクタム系抗菌剤を製造するうえでの有用
な中間体となりうるものであり、その製造法に関
しては、すでにいくつかの方法が知られている
が、いずれの方法においても工程数が長い、反応
操作が煩雑である、あるいは不安定な中間体を経
る等、各々いくつかの難点を有している。本発明者らは、操作が容易で、かつ効率の良い
３−アセチル−２−アゼチジノン誘導体の新しい
製造法を開発すべく、鋭意研究を重ねた結果、ジ
ケテンと、アルデヒドから得られるシツフ塩基と
をイミダゾール類の存在下反応させることによ
り、目的を達しうることを見出し、本発明を完成
した。以下本発明方法を詳細に説明する。本発明製造方法は、イミダゾール類の存在下、
不活性溶媒中、ジケテンと適当なシツフ塩基を反
応させ、３−アセチル−２−アゼチジノン誘導体
を得る方法である。反応に使用されるイミダゾール類としては、イ
ミダゾールまたは４−メチルイミダゾール、２，
４−ジメチルイミダゾール、２−メチルイミダゾ
ール等の２位あるいは４位の低級アルキル置換イ
ミダゾール類等、各種のイミダゾール誘導体を挙
げることができるが、イミダゾールあるいは、４
−メチルイミダゾールが好適である。イミダゾール類は、触媒量から大過剰量の使用
が可能であるが、シツフ塩基に対して0.1倍モル
量から1.5倍モル量を用いることが望ましい。不活性溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キ
シレン等の芳香族炭化水素類、ジクロルメタン、
クロロホルム、１，２−ジクロルエタン等のハロ
ゲン化炭化水素類またはそれらの混合物が好適で
ある。ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテ
ル等のエーテル類、アセトニトリル等のニトリル
類、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ペン
タン等の脂肪族炭化水素類、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシドまたは酢酸メチル、酢
酸エチル等の酢酸エステル類等、各種溶媒も用い
ることができる。冷却または加熱することにより、反応を抑制ま
たは促進することが可能であるが、反応温度は−
10℃から120℃が好ましい。反応終了後、本反応の目的化合物は、通常の有
機化学的手法によつて取り出すことができる。本発明方法によつてβ−ラクタム環の３位にア
セチル基を有するβ−ラクタム誘導体を得ること
ができるが、これらは抗菌作用を有する医薬とし
て有用なカルバペネム誘導体、ペネム誘導体等各
種β−ラクタム誘導体の合成中間体として有用で
ある。例えば本発明方法により得られる式(1)の化
合物は、次に示す合成経路によつて式(5)の化合物
へ導くことができる。〔式中、Ｒはカルボキシル基の保護基たは環状
アルキル基を、DAMはジ−ｐ−アニシルメチル
基を、Ｙは水素原子または水酸基の保護基を示
す。〕アセチル体(1)のカルボニル基の還元は、一
般にカルボニル基をヒドロキシル基に還元する際
に行われる各種の方法に従つて実施することがで
きる。化合物(2)のエステル基の加水分解は、一般によ
く知られた公知の方法に従つて行われる。たとえ
ば化合物(2)をメタノール、テトラヒドロフラン等
の溶媒中で水の存在下に０〜40℃で苛性ソーダと
反応させることによつて実施することができる。カルボン酸(3)をエステル(4)とする方法は、例え
ばTetrahedron Letters，2293（1982）等に記載
の方法に従つて実施することができる。また前記
のアセチル体(1)を化合物(2)とする反応も上記文献
に記載の方法に準じて行うことができる。化合物(4)から化合物(5)への変換は、種々の態様
が可能であるが、たとえば、アセトニトリル−水
中、15〜35℃でセリツクアンモニウムナイト
レイト（Ceric ammonium nitrate）で処理する
ことによつて脱DAM反応を達成するとが可能で
あり、特開昭57−11962号公報に記載の方法を適
用することができる。なお化合物(4)の水酸基を公知法によつて、ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチルジ
メチルシリル等各種の水酸基保護基で保護してか
ら、上述の脱DAM反応を行うことも可能であ
る。化合物(5)からは、公知の方法、たとえば上記の
Tetrahedron Letters，2293（1982）に記載の方
法に準じてチエナマイシン等のカルバペネム誘導
体へ導くことができる。アルデヒドから得られる原料シツフ塩基として
は、各種の置換基を有するシツフ塩基を用いるこ
とが可能であり、３−アセチル−２−アゼチジノ
ンのＮ−原子上あるいは４位に各種の置換基を有
する誘導体を製造することができる。たとえば、本発明方法によれば、一般式〔〕〔式中、R₁はアリールメチル基、ジアリール
メチル基または、アリール基を示し、R₂は保護
基によつて保護されたカルボキシル基、環状アル
キルオキシカルボニル基あるいはアリール基を示
す。〕で表わされるシツフ塩基とジケテンを反応させる
ことにより一般式〔〕〔式中、R₁，R₂は前述と同じ意味を示す。〕で表わされるβ−ラクタム誘導体を得ることがで
きる。原料化合物である一般式〔〕のシツフ塩基
は、対応するアルデヒドとアミンから通常一般に
用いられる公知の方法に従つて容易に合成するこ
とができるが、このようにして得られたシツフ塩
基を単離するか、あるいは単離することなくジケ
テンとの反応に供することができる。次に前記式におけるR₁，R₂を詳細に述べる。 R₁において、アリールメチル基の例としては
ベンジル基、置換ベンジル基等を、ジアリールメ
チル基の例としては無置換もしくは置換されたジ
フエニルメチル基等を、アリール基の例としては
フエニル基、置換フエニル基等を挙げることがで
きる。さらに、置換ベンジル基としては、ｐ−メ
トキシベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル
基のような炭素数１〜３の低級アルコキシル基で
置換されたベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基の
ようなニトロ基で置換されたベンジル基等を、置
換されたジフエニル基メチル基としては、ジ−ｐ
−アニシルメチル基のような炭素数１〜３の低級
アルコキシル基で置換されたジフエニルメチル基
等を、また置換フエニル基としては、ｐ−メトキ
シフエニル基のような炭素数１〜３の低級アルコ
キシル基で置換されたフエニル基等を挙げること
ができる。 R₂において、カルボキシル基の保護基は通常
一般に用いられる保護基であり、例えば低級アル
キル基、モノ又はジアリール低級アルキル基、ア
リール基、置換低級アルキル基等を挙げることが
できる。ここで、低級アルキル基としては例えば
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロ
ピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基のような炭
素数１〜５の直鎖状もしくは分岐状低級アルキル
基を、モノ又はジアリール低級アルキル基として
は、例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル
基、２，４−ジメトキシベンジル基、ｐ−ニトロ
ベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ジフエニル
メチル基、ジ−ｐ−アニシルメチル基のような無
置換または炭素数１〜３の低級アルコキシル基も
しくはニトロ基等で置換されたモノ又はジフエニ
ルメチル基等を、アリール基としては、例えばフ
エニル基、ｐ−ニトロフエニル基のような無置換
もしくはニトロ基などで、置換されたフエニル基
等を、置換低級アルキル基としては、例えば２，
２，２−トリクロロエチル基、２−ヨードエチル
基のようなハロゲン原子で置換された炭素数１〜
３の低級アルキル基、ベンジルオキシメチル基、
メトキシメチル基のようなベンジルオキシ基もし
くは炭素数１〜３の低級アルコキシル基で置換さ
れた炭素数１〜３の低級アルキル基等を挙げるこ
とができる。さらにR₂において、環状アルキルオキシカル
ボニル基の例としてはメンチルオキシカルボニル
基、ノルボルニルオキシカルボニル基などを、ア
リール基の例としてはフエニル基またはｐ−メト
キシフエニル基等の炭素数１〜３の低級アルコキ
シル基で置換されたフエニル基等を挙げることが
できる。本発明方法で得られる前記一般式〔〕で示さ
れる化合物では、３−アセチル基とR₂の間にシ
ス、トランスの二つの立体関係があり、立体異性
体が存在するが高い選択性でトランス体を得るこ
とができる。なお、アセチル基とR₂の置換した
３位、４位の炭素は不斉炭素であり、光学異性体
が存在する。また、本発明方法によつたて得られる一般式
〔〕〔式中、R₁は前述と同じ意味を有する。〕で表わされるβ−ラクタム化合物において、β−
ラクタム環４位の不斉炭素に由来する２つの光学
異性体４−（Ｒ）−誘導体と４−（Ｓ）−誘導体の生
成比はメンチル基を、たとえば、ｌ−（−）−メン
チル基といつた光学活性メンチル基を用いること
によつて、反応条件、R₁置換基の種類等によつ
て異なるが、４−（Ｓ）−誘導体を主生成物として
得ることができる。以上述べた如く、本発明方法は、有効な３−ア
セチル−２−アゼチジノン誘導体及び、その製造
法を提供するものである。次に、実施例をあげ、本発明を更に説明する
が、本発明はもちろん、これらによつて、なんら
限定されるものではない。なお、以下の実例では次のとおり略記した。ｌ−（−）−メンチル基

【式】：Men ジ−ｐ−アニシルメチル基

〔実施例１〕

ジ−ｐ−アニシルメチルアミン2.43ｇ
（10mM）、グリオキシル酸ｎ−ブチル1.78ｇ
（12mM）をトルエン（95ml）に溶解し、共沸脱
水してシツフ塩基を生成せしめ、留去量と同量の
トルエンを追加し、イミダゾール0.68ｇ
（10mM）を加え、50℃でジケテン1.01ｇ
（12mM）のトルエン（30ml）溶液を２時間で滴
下し、15分間撹拌した。反応液を冷希塩酸に注入
し、トルエン抽出後、2N−塩酸、飽和食塩水、
飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄、芒硝乾燥、減圧
溶媒留去し、得られた油状物をシリカゲルカラム
クロマトにより分離精製することにより、１−
（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−アセチル−４−
ｎ−ブチルオキシカルボニル−２−アゼチジノン
3.86ｇ（88％）を得た。 m.p、：92.5〜94.0℃ IR^nujol/max（cm^-1）：1765，1740，1712，1612，
1255，1026，818 NMRδ（CDCl₃）：0.60−1.80（7H、ｍ）、2.28
（3H、Ｓ）、3.77（6H、Ｓ）、3.77〜4.15
（2H、ｍ）、41.7（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、
4.40（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、5.78（1H、Ｓ）、
6.60〜7.40（8H、ｍ）、p.p.m. 〔実施例２〕ジ−ｐ−アニシルメチルアミン243mg（1mM）、
グリオキシル酸ｎ−ブチル178mg（1.2mM）をト
ルエン（12ml）に溶解し、共沸脱水してシツフ塩
基を生成せしめ、留去量と同量のトルエンを加
え、４−メチルイミダゾール82mg（1mM）を加
え、50℃でジケテン101mg（1.2mM）のトルエン
（0.5ml）溶液を20分間で滴下、３時間撹拌した。
反応液を冷希塩酸中に注入後、トルエン抽出し、
抽出液を2N−塩酸、飽和食塩水、飽和重曹水、
飽和食塩水で洗浄し、芒硝乾燥後、減圧溶媒留去
により、得られた油状物をシリカゲル薄層クロマ
トグラフイーにより分離精製し、１−（ジ−ｐ−
アニシルメチル）−３−アセチル−４−ｎ−ブチ
ルオキシカルボニル−２−アゼチジノン240mg
（55％）を得た。IR，NMRは、〔実施例１〕で得
られたものと同一であつた。〔実施例３〕ジ−ｐ−アニシルメチルアミン243mg（1mM）、
グリオキシル酸ｎ−ブチル178mg（1.2mM）をト
ルエン（12ml）に溶解し、共沸脱水してシツフ塩
基を生成せしめ、留去量と同量のトルエンを加
え、２−メチルイミダゾール82mg（1mM）を加
え、50℃でジケテン101mg（1.2mM）のトルエン
（0.5ml）溶液を20分間で滴下、２時間撹拌後、さ
らに60℃で１時間、80℃で１時間撹拌した。〔実
施例２〕で述べたと同様の方法で後処理と、分離
精製を行うことにより、１−（ジ−ｐ−アニシル
メチル）−３−アセチル−４−ｎ−ブチルオキシ
カルボニル−２−アゼチジノン24mg（５％）を得
た。 IR，NMRは、〔実施例１〕で得られたものと
同一であつた。〔実施例４〕ジ−ｐ−アニシルメチルアミン1.118ｇ
（4.6mM）、グリオキシル酸−ｌ−（−）−メンチ
ル1.058ｇ（4.6mM）をトルエン（43ml）に溶解
し、共沸脱水してシツフ塩基を生成せしめ、留去
量と同量のトルエンを加え、イミダゾール313mg
（4.6mM）を加え、50℃でジケテン4.646ｇ
（5.5mM）のトルエン（14ml）溶液を２時間で滴
下、撹拌した。反応液を〔実施例１〕で述べたと
同様の方法で、後処理、分離精製を行うことによ
り、１−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−アセチ
ル−４−ｌ−（−）−メンチルオキシカルボニル−
２−アゼチジノン1.965ｇ（82％）を得た。
（NMRより得られた４−（Ｓ）体と４−（Ｒ）体
の生成比は３対２であつた。）さらに、１−（ジ−
ｐ−アニシルメチル）−３−アセチル−４−ｌ−
（−）−メンチルオキシカルボニル−２−アゼチジ
ノンは、ｎ−ヘキサンン−四塩化炭素溶媒で分別
再結晶を行うことにより、４−（Ｓ）体の分離が
可能であり、（3S，4S）−１−（ジ−ｐ−アニシル
メチル）−３−アセチル−４−ｌ−（−）−メンチ
ルオキシカルボニル−２−アゼチジノンが得られ
た。 m.p.：99〜100℃ IR^nujol/max（cm^-1）：1763，1739，1712，1613，
1510，1242，1033，818 NMRδ（C₆D₆）：0.50〜1.95（19H、ｍ）、1.94
（3H、Ｓ）、3.33（6H、Ｓ）、4.00（1H、ｄ、
Ｊ＝２Hz）、4.75（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、
4.40〜5.05（1H、ｍ）、5.90（1H、Ｓ）、6.60
〜7.60（8H、ｍ）p.p.m. また、その液をｎ−ヘキサン−四塩化炭素溶
媒で結晶化することにより、（3R、4R）−１−
（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−アセチル−４−
ｌ−（−）−メンチルオキシカルボニル−２−アゼ
チジノンが得られた。 m.p.：123〜125℃ IR^nujol/max（cm^-1）：1770，1740，1713，1606，
1506，1241，1202，1028，822 NMRδ（C₆D₆）：0.50〜1.95（19H、ｍ）、1.93
（3H、Ｓ）、3.28（3H、Ｓ）、3.30（3H、
Ｓ）、4.12（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、4.75（1H、
ｄ、Ｊ＝２Hz）、4.40〜4.85（1H、ｍ）、
5.94（1H、Ｓ）、6.50〜7.50（8H、ｍ）、p.p.
m. 〔実施例５〕ジ−ｐ−アニシルメチルアミン243mg（1mM）、
グリオキシル酸ｎ−ブチル178mg（1.2mM）をト
ルエン（７ml）に溶解し、共沸脱水してシツフ塩
基を生成せしめ、留去量と同量のトルエンを加え
イミダゾール34mg（0.5mM）を加え、50℃でジ
ケテン101mg（1.2mM）のトルエン（5.5ml）溶液
を２時間で滴下、さらに1.3時間撹拌した。反応
液を〔実施例２〕で述べたと同様の方法で後処理
と分離精製を行い、１−（ジ−ｐ−アニシルメチ
ル）−３−アセチル−４−ｎ−ブチルオキシカル
ボニル−２−アゼチジノン356mg（81％）を得た。（IR，NMRは、〔実施例１〕で得られたもの
と同一であつた。）〔実施例６〕ジ−ｐ−アニシルメチルアミン243mg（1mM）、
グリオキシル酸ｎ−ブチル178mg（1.2mM）をト
ルエン（７ml）に溶解し、共沸脱水してシツフ塩
基を生成せしめ、留去量と同量のトルエンを加
え、イミダゾール７mg（0.1mM）を加え、50℃
でジケテン101mg（1.2mM）のトルエン（5.5ml）
溶液を２時間で滴下、３時間撹拌した。反応液を
〔実施例２〕で述べたと同様の方法で後処理し、
分離精製することにより、１−（ジ−ｐ−アニシ
ルメチル）−３−アセチル−４−ｎ−ブチルオキ
シカルボニル−２−アゼチジノン263mg（60％）
を得た。（IR，NMRは、〔実施例１〕で得られたもの
と同一であつた。）以下の化合物は〔実施例１〕に示したと同様の
方法により得ることができる。なお、「原料化合物」の欄において「量」とあ
るのは、各々シツフ塩基を生成しめるために用い
た対応するアミン（R₁−NH₂）およびアルデヒ
ド（R₂−CHO）の量を示す。

【表】

〔実施例 15〕

〔Men（ｄ）はｄ−（＋）−メンチル基を示す。〕ジ−ｐ−アニシルメチルアミン（243mg）、グリ
オキシル酸−ｄ−（＋）−メンチル（230mg）、ジケ
テン（101mg）、イミダゾール（75mg）を各々用
い、実施例１の方法に準じて反応、後処理を行
い、１−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−アセチ
ル−４−ｄ−メンチルオキシカルボニル−２−ア
ゼチジノン4391mg）を得た。高速液体クロマトグ
ラフイー（HPLC）での4S体と4R体の比は約２
対３であつた。なお、MNRにおいては、実施例
１で得たスペクトルと同様のスペクトルを示し
た。〔実施例 16〕ジ−ｐ−アニシルメチルアミン243mg（1mM）と
１−（±）−（２，４−ジクロルフエニル）−エチル
グリオキシレート265mg（1mM）を乾燥トルエン
（12ml）に溶解し共沸脱水してシツフ塩基を生成
せしめ留去量と同量の乾燥トルエンを加え、イミ
ダゾール68mg（1mM）を加え、ジケテン（101
mg）を乾燥トルエン42ml）で希釈した溶液を50℃
で20分間で滴下し、同温度で１時間撹拌した。反
応液に食塩水を加えトルエン抽出、水洗、芒硝乾
燥、溶媒留去し残渣をシリカゲルクロマトグラフ
イーにより精製することによつて２つの異性体
393mgと93mgを得た。それらのIR，NMRデータは次のとおりであつ
た。異性体１ IR^CHCl3/max（cm^-1）；1755，1715，1602，1453，
1353，1168，1022 NMRδ（C₆D₆）：1.12（3H、dJ＝6.6Hz）1.92（3H、
ｓ）、3.87（1H、dJ＝、2.2Hz）4.75（1H、
dJ＝2.2Hz）p.p.m. 異性体２ IR^CHCl3/max（cm^-1）；1758，1715，1605， 1352 NMRδ（C₆D₆）：1.14（3H、dJ＝6.4Hz）、 1.89（3H、ｓ）、3.92（1H、dJ＝ 2.4Hz）、4.81（1H、dJ＝2.4Hz） p.p.m. 〔実施例 17〕ａジ−ｐ−アニシルメチルアミン（243mg）Ｒ−
（＋）−１−フエニルエチルグリオキシレート
（196mg）をトルエン（12ml）に溶解し、共沸脱水
してシツフ塩基を生成せしめ、留去量と同量のト
ルエンを加え、イミダゾール（68mg）を加え、50
℃でジケテン（101mg）のトルエン（２ml）溶液
を20分で滴下後１時間同温度で撹拌した。食塩水を加え、ベンゼン抽出、水洗、芒硝乾
燥、溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーにより精製することにより、（3S、
4S）−１−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−アセ
チル−４−（Ｒ−（＋）−フエニルエチルオキシカ
ルボニル）−２−アゼチジノン（334mg）と（3R、
4R）体（118mg）を得た。（3S、4S）体のIR、NMRデータは次のとお
りであつた。 IR^CHCl ₃ ^/max（cm^-1）：1753，1713，1600，1345，
1163，1018 NMRδ（C₆D₆）：1.21（3H，dJ＝6.6Hz）、1.84
（3H，ｓ）、3.94（1H，dJ＝2.2Hz）、4.78
（dJ＝2.2Hz）、Ｐ・ｐ・ｍ・（3R，4R）体のIR、NMRデータは次のとおり
であつた。 IR、^CHCl ₃ ^/max（cm^-1）：1757，1715，1600，1165 NMR、δ（C₆D₆）：1.16（3H、dJ＝6.6Hz）、1.79
（3H、ｓ）、3.80（1H、dJ＝2.2Hz）、4.76
（1H、dJ＝2.2Hz）ｐ・ｐ・ｍ・ｂＲ−（＋）−１−フエニルエチルグリオキシレ
ートのかわりにＳ−（−）−１−フエニルエチルグ
リオキシレートを用い実施例９のａ）と同様に反
応を行うことにより、（3S、4S）−１−（ジ−ｐ−
アニシルメチル）−３−アセチル−４−（Ｓ−（−）
−１−フエニルエチルオキシカルボニル）−２−
アゼチジノンと（3R、4R）体の混合物を得た。
NMRは、Ｒ−（−）−体で得たものと同様の
NMRを示し、その解析では（3S、4S）体と
（3R、4R）体の比は１対３であつた。〔実施例１〕と同様にして以下の化合物を得た。なお、表中「グリオキシレート量」および「ア
ミン量」とあるのは、各々シツフ塩基を生成せし
めるために用いた対応するグリオキシレート
（OHC−COOR₃）およびアミン（R₁−NH₂）の
量を示す。

【表】

〔参考例２〕

（3S，4S，5R）−１−（ジ−ｐ−アニシルメチル）
−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−ｌ−（−）−
メンチルオキシカルボニル−２−アゼチジノン
（30mg）をテトラヒドロフラン（0.9ml）、メタノ
ール（0.45ml）に溶解し、1N−水酸化ナトリウ
ム（0.06ml）滴下後、室温で４時間撹拌した。
1N−塩酸で中和し、反応液を濃縮後エーテルで
希釈し、1N−水酸化ナトリウム（0.1ml）を加え
て、水で抽出した。抽出水層に、1N−塩酸
（0.12ml）を滴下、エーテル抽出後、抽出液を水
洗、芒硝乾燥、溶媒留去することにより、（3S，
4S，5R）−１−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−
（１−ヒドロキシエチル）−４−カルボキシル−２
−アゼチジノン（22mg）を得た。 IR^nujol/max（cm^-1）：3250，1750，1723，1515，
1305，1250，1177， 1030，835NMRδ（CDCl₃）：1.22（3H、dJ＝６
Hz）、3.18（1H、ｍ）、3.72（6H、ｓ）、4.10（1H、
dJ＝２Hz）、5.75（1H、ｓ）p.p.m. 〔参考例３〕（３−ａ）工程（3S，4S，5R）−１−（ジ−ｐ−アニシルメチ
ル）−３−（１−ヒドロキシ）−４−カルボキシル
−２−アゼチジノン（4.0ｇ）、酢酸カリウム
（1.0ｇ）のジメチルホルムアミド（20ml）溶液
に、40℃で四酢酸鉛（5.3ｇ）を数回に分割して
加え、１時間撹拌した。エチレングリコールを加
えて数分撹拌後、反応液を、飽和食塩水と酢酸エ
チルで希釈し、不溶物を過、ついで酢酸エチル
抽出、水洗、芒硝乾燥後、溶媒留去する。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに
より、単離精製することにより、（3R，4R，5R）
−１−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−（１−ヒ
ドロキシエチル）−４−アセトキシ−２−アゼチ
ジノン（3.23ｇ）を得た。 IR^CHCl3/max（cm^-1）：1752，1357，1302，1242，
1174，1028，953 NMRδ（CDCl₃）：1.26（3H、dJ＝6.5Hz）、1.90
（3H、ｓ）、3.07（1H、broad，dJ＝6.5
Hz）、3.78（6H、ｓ）、4.07（1H、ｍ）、5.83
（1H、broad，ｓ）5.88（1H、broad，ｓ）
p.p.m. 比施光度〔α〕^22/D＋26.0゜（ｃ＝0.04、CHCl₃）（３−ｂ）工程（3R，4R，5R）−１−（ジ−ｐ−アニシルメチ
ル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−アセト
キシ−２−アゼチジノン（1.0ｇ）の塩化メチレ
ン（５ml）溶液を氷冷し、４−ジメチルアミノピ
リジン（0.61ｇ）を加えて、ｐ−ニトロベンジル
クロロホルメート（0.77ｇ）の塩化メチレン（５
ml）溶液を滴下し、１時間撹拌後、トルエン（25
ml）を加えた。析出する沈殿を除去し、液を
2N−塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、芒硝乾燥、
溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーにより単離精製することにより、（3R，
4R，5R）−１−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３
−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオ
キシエチル）−４−アセトキシ−２−アゼチジノ
ン（1.2ｇ）を得た。 IR^neat/max（cm^-1）：1770，1740，1610，1583，
1020，850，818，735 NMRδ（CHCl₃）：1.42（3H、dJ＝６Hz）、1.85
（3H、ｓ）、3.28（1H、dJ＝６Hz）、3.73
（6H、ｓ）、5.22（2H、ｓ）、5.87（1H、
ｓ）、6.11（1H、ｓ）p.p.m. 比施光度〔α〕^22/D＋40.5゜（ｃ＝0.38、CHCl₃）〔参考例４〕（４−ａ）工程（3R，4R，5R）−１−（ジ−ｐ−アニシルメチ
ル）−３−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルオキシエチル）−４−アセトキシ−２−アゼ
チジノン（0.75ｇ）の10％水−アセトニトリル
（10ml）溶液に、硝酸第二セリウムアンモニウム
（Ceric ammonium nitrate）（1.59ｇ）の10％水
−アセトニトリル（５ml）溶液を、室温で滴下、
30分間撹拌した。亜硫酸ナトリウム（0.05ｇ）の
水溶液（1.5ml）を加えて撹拌後、反応液を飽和
食塩水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液を
飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、芒硝乾燥、溶
媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーにより単離精製することにより、（3R，
4R，5R）−３−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルオキシエチル）−４−アセトキシ−２
−アゼチジノン（0.42ｇ）を得た。 IR^neat/max（cm^-1）：3300，1774，1745，1602，
1344，1258，1029，843 NMRδ（CDCl₃）：1.45（3H、dJ＝6.0Hz）、2.09
（3H、ｓ）、3.37（1H、ddJ＝1.2および6.0
Hz）、5.25（2H、ｓ）、5.87（1H、dJ＝1.2
Hz）、6.96（1H、broad，ｓ）p.p.m. 比施光度〔α〕^22/D＋36.6゜（ｃ＝0.09、CHCl₃）（４−ｂ）工程５％パラジウムカーボン（300mg）をエタノー
ル（５ml）−水（５ml）中、水素雰囲気下、30分
撹拌し、過水洗した。得られた上物に、
（3R，4R，5R）−３−（１−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルオキシエチル）−４−アセトキ
シ−２−アゼチジノン（3.00ｇ）のエタノール
（30ml）溶液を加えて、水素雰囲気下、２時間撹
拌した。反応液をセライト過し、液を濃縮
後、残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフイー
を行い、（3R，4R，5R）−３−（１−ヒドロキシ
エチル）−４−アセトキシ−２−アゼチジノン
（0.900ｇ）を得た。 IR^CHCl3/max（cm^-1）：2980，1760，1362，1220，
1025 NMRδ（CDCl₃）：1.30（3H、dJ＝６Hz）、2.12
（3H、ｓ）、3.17（1H、ddJ＝２および５
Hz）、3.4〜3.8（1H、broad，ｓ）、4.17
（1H、dqJ＝５および６Hz）、5.83（1H、dJ
＝２Hz）、7.37（1H、broad，ｓ）p.p.m.

Claims

【特許請求の範囲】１ジケテンと一般式〔〕〔式中、R₁はアリールメチル基、ジアリール
メチル基または、アリール基を示し、R₂は保護
基によつて保護されたカルボキシル基、環状アル
キルオキシカルボニル基あるいはアリール基を示
す。〕で表わされるシツフ塩基とをイミダゾール類の存
在下、反応させることを特徴とする一般式〔〕〔式中、R₁，R₂は前述と同じ意味を示す。〕で表わされる３−アセチル−２−アゼチジノン誘
導体の製造法。