JPH0257540B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、３―アミノプロポキシフエニル誘導
体、その製造法及びそれを含有する薬学的組成物
に関する。 本発明によれば、式 ［式中、 Ｘはイミノであり、 Ｙは酸素であり及び Ｚは酸素原子で、ｎは２又は３であるか或いは Ｚは結合で、ｎは１、２又は３であり、 R^aは炭素数１〜４のアルキル、炭素数５〜７
のシクロアルキル、フエニル、又は炭素数７〜10
のフエニルアルキル、但し最後の２つの置換基
は、随時 ） フエニル環が炭素数１〜４のアルキル、炭
素数１〜４のアルコキシ、原子番号９〜35のハ
ロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオルメ
チル、ヒドロキシメチル、カルバモイル、各ア
ルコキシ残基の炭素数が１〜４のアルコキシア
ルコキシ又はアミノでモノ置換されていてもよ
く、或いは ） フエニル環が炭素数104のアルキル、ヒド
ロキシメチル、カルバモイル、シアノ、又はヒ
ドロキシで独立にジ置換されていてもよく、
R₁ ^aは水素、炭素数１〜４のアルキル、原子番
号９〜53のハロゲン、ピロル―１―イル、シア
ノ、カルバモイル、炭素数２〜５のアルケニ
ル、炭素数２〜５のアルカノイル、ニトロ、炭
素数１〜５のアルカノイルアミノ又はアルコキ
シ残基の炭素数が１〜４のアルコキシカルボニ
ルアミノであり、 R₂ ^aは水素、炭素数１〜５のアルキル、シク
ロアルキル残基の炭素数が３〜５でありそして
アルキル残基の炭素数が１〜４であるシクロア
ルキルアルキル、フエニル又は炭素数７〜10の
フエニルアルキル、但し最後の２つの置換基は
随時フエニル環が炭素数１〜４のアルコキシで
モノ―置換されていてもよく、 Ａは炭素数２〜５のアルキレンである］ の化合物或いは３―アミノプロポキシ側鎖の２位
のヒドロキシ基をエステル形態で有するその生理
学的に許容しうる加水分解可能な誘導体が提供さ
れる。この化合物は以下「本発明の化合物」とし
て言及することにする。 「アルキレン」は３―アミノプロポキシ側鎖か
らＸを分離する炭素数が少なくとも２の炭素鎖を
有する基を包含するだけである。 本発明によれば、特に式ａ 〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｎは上述と同義であり、
及び R^aは炭素数１〜４のアルキル、二重結合がＸ
に隣接する炭素原子に結合していない炭素数３〜
５のアルケニル、炭素数５〜７のシクロアルキ
ル、シクロアルキル残基の炭素数が３〜７であり
そしてアルキル残基の炭素数が１〜４であるシク
ロアルキルアルキル、或いはフエニル、炭素数７
〜10のフエニルアルキル又は二重結合がＸに隣接
する炭素原子に結合していない炭素数８〜11のフ
エニルアルケニルである。但し最後の３つの置換
基は、随時 ） フエニル環が炭素数１〜４のアルキル、炭
素数１〜４のアルコキシ、原子番号９〜35のハ
ロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオルメ
チル、ヒドロキシメチル、カルバモイル、各ア
ルコキシ残基の炭素数が１〜４のアルコキシア
ルコキシ、アミノ又は炭素数１〜５のアルカノ
イルアミノでモノ置換されていてもよく、或い
は ） フエニル環が炭素数１〜４のアルキル、ヒ
ドロキシメチル、カルバモイル、シアノ、炭素
数１〜４のアルコキシ、原子番号９〜35のハロ
ゲン又はヒドロキシで独立にジ置換されていて
もよく、或いは ） フエニル環が炭素数１〜４のアルキル又は
炭素数１〜４のアルコキシで独立にトリ置換さ
れていてもよい。 R₁ ^aは水素、炭素数１〜４のアルキル、炭素
数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のアルキ
ルチオ、炭素数３〜７のシクロアルキル、原子
番号９〜53のハロゲン、トリフルオルメチル、
ピロル―１―イル、シアノ、カルバモイル、炭
素数２〜５のアルケニル、二重結合が酸素原子
に隣接する炭素原子に結合していない炭素数３
〜５のアルケニロキシ、炭素数２〜５のアルカ
ノイル、ニトロ、アミノ、炭素数１〜５のアル
カノイルアミノ又はアルコキシ残基の炭素数が
１〜４のアルコキシカルボニルアミノであり、 R₂ ^aは水素、炭素数１〜５のアルキル、二重
結合がＹに隣接する炭素原子に結合していない
炭素数３〜５のアルケニル、炭素数５〜７のシ
クロアルキル、シクロアルキル残基の炭素数が
３〜７でありそしてアルキル残基の炭素数が１
〜４であるシクロアルキルアルキル、或いはフ
エニル、炭素数７〜10のフエニルアルキル又は
二重結合がＹに隣接する炭素原子に結合してな
い炭素数８〜11のフエニルアルケニルである、
但し最後の３つの置換基は随時フエニル環が炭
素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコ
キシ又は原子番号９〜35のハロゲンでモノ―置
換又は独立にジ―又は独立にトリ―置換されて
いてもよく、 A^aは炭素数２〜５のアルキレンである、 但し R₂ ^aがシクロアルキル残基の炭素数が３〜７
でありそしてアルキル残基の炭素数が１〜４で
あるシクロアルキルアルキルであり、 R^aが炭素数１〜４のアルキルでありそして Ｘが結合であるとき、 R^a ₁は水素以外である〕 の化合物或いはその３―アミノプロポキシ側鎖の
２位のヒドロキシ基をエステル形で有する生理学
的に許容しうる加水分解可能な誘導体が提供され
る。 生理学的に加水分解しうる誘導体は、生理学的
条件下に、３―アミノプロポキシ側鎖の２位にヒ
ドロキシル基を有する対応する化合物に開裂しう
る誘導体である。 式の化合物のエステル化形の誘導体群は、例
えば式Ｅ 〔式中、R^a、R₁ ^a、R₂ ^a、A^a、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｎ
は上述と同義であり、及び R_eは炭素数１〜12のアルキル、炭素数３〜７
のシクロアルキル、フエニル、炭素数７〜12のフ
エニルアルキル、或いはフエニル環が炭素数１〜
４のアルキルでモノ置換された或いはフエニル環
が原子番号９〜35のハロゲンでモノ―又は独立に
ジ―置換された或いはフエニル環が炭素数１〜４
のアルコキシでモノ―又は独立にジ―又は独立に
トリ―置換されたフエニル又は炭素数２〜12のフ
エニルアルキルである〕 の化合物である。 好適なものは、３―アミノプロポキシ側鎖の２
位のヒドロキシ基がエステル化されていない形の
本発明の化合物である。 置換基に又は置換基として現われるモノ置換さ
れたフエニル環は好ましくはパラ位が置換されて
いる。ジ置換されたフエニル環は、好ましくはメ
タ及びパラ位が置換されている。トリ置換された
フエニル環は、好ましくはメタ、メタ、パラ位が
置換されている。フエニル環は、好ましくは未置
換、モノ置換又はジ置換である。ポリ置換された
フエニル環は好ましくは特記しない限り同一の置
換基で置換されている。トリ置換されたフエニル
環は好ましくはアルコキシで置換される。 炭素数１〜４のアルキル及び／又は炭素数１〜
４のアルコキシ及び／又は炭素数１〜４のアルキ
ルチオは、好ましくは炭素数１又は２、特に炭素
数１のものである。炭素数１〜５のアルキルは好
ましくは炭素数が３又は４であり、それは好まし
くは分岐鎖である。原子番号９〜35又は９〜53の
ハロゲンは好ましくは塩素又は臭素、特に臭素で
ある。炭素数３〜７のシクロアルキルは好ましく
は炭素数３，５又は６、特に炭素数５又は６のも
のである。炭素数５〜７のシクロアルキルは好ま
しくは炭素数５又は６、特に炭素数６のものであ
る。炭素数２〜５のアルケニルは好ましくは炭素
数２又は３であり、特にアリルである。炭素数３
〜５のアルケニロキシは好ましくは炭素数３又は
４のものであり、特にアリロキシである。シクロ
アルキル残基の炭素数が３〜７及びアルキル残基
の炭素数が１〜４のシクロアルキルアルキルは、
特にシクロアルキル残基の炭素数が３，５又は６
のもの及び特にアルキル残基の炭素数が１又は２
のもの、好ましくはシクロプロピルメチルであ
る。炭素数が７〜10のフエニルアルキルは好まし
くは炭素数７又は８のものであり、特にベンジル
である。炭素数８〜11のフエニルアルケニルは好
ましくは炭素数８又は９のものであり、特にシン
ナミルである。各アルキル残基の炭素数が１〜４
のアルコキシアルコキシは好ましくは末端アルコ
キシ残基の炭素数が１又は２、特に１及び他のア
ルコキシ残基の炭素数が好ましくは２のもの、特
にメトキシエトキシである。炭素数２〜５のアル
カノイルアミノは、好ましくは炭素数が２又は
３、特にアセトアミドである。炭素数２〜５のア
ルカノイルは好ましくは炭素数２又は３のもの、
特にアセチルである。アルコキシ残基の炭素数が
１〜４のアルコキシカルボニルアミノは好ましく
はアルコキシ残基の炭素数が１又は２のもの、特
にメトキシカルボニルアミノである。炭素数２〜
５のアルキレンは好ましくはエチレンである。そ
れが炭素数２より多いとき、それは好ましくはト
リメチレン又はα位が分岐された残基、例えば−
CH（CH₃）CH₂−、−Ｃ（CH₃）₂CH₂−又は−Ｃ
（CH₃）₂（CH₂）₂−である。 R^aは好ましくはアルキル又は随時置換された
フエニル又はフエニルアルキル、特に随時置換さ
れたフエニル又はフエニルアルキルである。これ
が随時置換されたフエニル、フエニルアルキル又
はフエニルアルケニルである場合、それは好まし
くは未置換の又はモノ置換のものである。フエニ
ル環がモノ置換されている場合、それは好ましく
はアルコキシ、アルコキシアルコキシ、カルバモ
イル、ヒドロキシ又はシアノで、特にアルコキシ
又はヒドロキシで置換されている。フエニル環が
ジ置換されているとき、それは好ましくはアルコ
キシ又はアルコキシ及びヒドロキシでジ置換され
ている。 R₁ ^aは好ましくはフエニル環において３―アミ
ノプロポキシ側鎖に対してオルト位に存在する。
これは好ましくは水素、シクロアルキル、シア
ノ、カルバモイル、ハロゲン、アルケニル又はア
ルケニロキシ、特に水素、シアノ又はハロゲン、
特にシアノ又はハロゲンである。 R₂ ^aは好ましくはアルキル、シクロアルキルア
ルキル又は随時置換されたフエニルアルキル、特
にアルキル又はシクロアルキルアルキル、特にシ
クロアルキルアルキルである。それが随時置換さ
れたフエニル、フエニルアルキル又はフエニルア
ルケニルであるとき、これは好ましくは未置換か
モノ置換されている。フエニル環が置換されてい
るとき、それは好ましくはアルコキシで置換され
ている。 Ｘは好ましくはイミノである。 Ｙは好ましくは酸素原子である。 Ｚは好ましくは酸素原子である。 ｎは好ましくは２である。 本発明の化合物の好適な群は、式aa 〔式中、R₁ ^a、A^a、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｎは上述と同
義であり、 R^aaはアルキル及び置換された又は未置換のフ
エニルアルキルを除いて R^aに対して上述した
ものと同義であり、及び R₂ ^aaは水素、炭素数１〜４のアルキル、二重結
合がＹに隣接する炭素原子に結合していない炭素
数３〜５のアルケニル、炭素数５〜７のシクロア
ルキル、シクロアルキル残基の炭素数が３〜７及
びアルキル残基の炭素数が１〜４のシクロアルキ
ルアルキルである〕 の化合物及びその３―アミノプロポキシ側鎖の２
位のヒドロキシ基をエステル形で有する生理学的
に許容しうる加水分解可能な誘導体である。 本発明の化合物の他の好適な群は、式aaa 〔式中、R₁ ^a、A^a、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｎは上述と同
義であり、 R^aaaは二重結合がＸに隣接する炭素原子に結合
していない炭素数３〜５のアルケニル、炭素数５
〜７のシクロアルキル、シクロアルキル残基の炭
素数が５〜７及びアルキル残基の炭素数が１〜４
のシクロアルキルアルキル、或いは随時炭素数１
〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、原
子番号９〜35のハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、
トリフルオルメチル、カルバモイル、各アルコキ
シ残基の炭素数が１〜４のアルコキシアルコキ
シ、アミノ又は炭素数１〜５のアルカノイルアミ
ノでモノ置換され、或いは随時炭素数１〜４のア
ルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、原子番号９
〜35のハロゲン又はヒドロキシでジ置換され、或
いは随時炭素数１〜４のアルキル又は炭素数１〜
４のアルコキシでトリ置換されたフエニルであ
り、及び R₂ ^aaaは炭素数１〜４のアルキル又は二重結合
がＸに隣接する炭素原子に結合していない炭素数
３〜５のアルケニルである〕 化合物及びその３―アミノプロポキシ側鎖の２位
のヒドロキシ基をエステル形で有する生理学的に
許容しうる加水分解可能な誘導体である。 式aaaの準化合物群において、R^aaaは上述の
如く随時置換されたフエニルである。他の準群に
おいて、R₂ ^aaaは炭素数１〜４のアルキルである。
他の準群において、R₁ ^aは水素以外である。他の
準群において、R₁ ^aはフエニル環において３―ア
ミノプロポキシ側鎖に対してオルト位に存在す
る。他の準群において、R^aaaは随時上述のように
置換されたフエニルであり、R₂ ^aaaは炭素数１〜
４のアルキルであり、R₁ ^aは水素以外であり及び
R₁ ^aはフエニル環において３―アミノプロポキシ
側鎖に対してオルト位に存在する。 本発明の化合物の他の群は、式as 〔式中、Ｘは上述と同義であり、 R^asは炭素数１〜４のアルキル、炭素数５又は
６のシクロアルキル、或いはフエニル又は炭素数
７〜９のフエニルアルキルであり、但し最後の２
つの置換基は随時 ） フエニル環が炭素数１又は２のアルキル、
炭素数１又は２のアルコキシ、ヒドロキシ、シ
アノ、トリフルオルメチル、カルバモイル、各
アルコキシ残基の炭素数が１又は２のアルコキ
シアルコキシ或いはアミノでモノ置換され、或
いは ） フエニル環が独立に炭素数１又は２のアル
キル、炭素数１又は２のアルコキシ、又はヒド
ロキシでジ置換されていてもよく、 R₁ ^asは水素、原子番号９〜35のハロゲン、ピ
ロル―１―イル、シアノ、カルバモイル、アリ
ル、アセチル、アセトアミド又はメトキシカル
ボニルアミノであり、 R₂ ^asは炭素数１又は２のアルキル、シクロプ
ロピルメチル、又はフエニルであり、 A^asはエチレンであり、及び Z^sは結合又は酸素原子であり、但し R₁ ^asがシクロプロピルメチル、R^asがアルキ
ル及びＸが結合であるとき、R₁は水素以外で
ある〕 の化合物及びその３―アミノプロポキシ側鎖の２
位のヒドロキシ基をエステル形で有する生理学的
に許容しうる加水分解可能な誘導体である。 式asの準化合物群において、R₁ ^asは水素以外
である。他の準群においてR₁ ^asはフエニル環にお
いて３―アミノプロポキシ側鎖に対してオルト位
に存在する。 本発明の他の化合物群は、式pa 〔式中、A^a、Ｘ及びＹは上述と同義であり、 R^paは未置換の或いは炭素数１〜４のアルコキ
シでモノ―又は独立にジ―又は独立にトリ―置換
されてフエニルであり、 R₁ ^paはシアノ、カルバモイル又はピロル―１―
イルであり、 R₂ ^paは炭素数１〜４のアルキル又はシクロアル
キル残基の炭素数が３〜７及びアルキル残基の炭
素数が１〜４のシクロアルキルアルキルであり、
及び n^paは２又は３である〕 の化合物である。 本発明の他の化合物群は、式pb 〔式中、A^a、Ｘ、Ｙ及びn^paは上述と同義であ
り、 R^pbは未置換の或いは炭素数１〜４のアルキル
又は炭素数１〜４のアルコキシでモノ―又は独立
にジ―又は独立にトリ―置換されたフエニルであ
り、 R₁ ^pbは水素、炭素数１〜４のアルキル、炭素数
１〜４のアルコキシ、炭素数３〜７のシクロアル
キル、原子番号９〜53のハロゲン、二重結合がフ
エニル環に隣接する炭素原子に結合していない炭
素数３〜５のアルケニル、二重結合が酸素原子に
隣接する炭素原子に結合してない炭素数３〜５の
アルケニロキシ、又は炭素数２〜５のアルカノイ
ルアミノであり、及び R₂ ^pbは炭素数１〜４のアルキル又はシクロアル
キル残基の炭素数が３〜７及びアルキル残基の炭
素数が１〜４のシクロアルキルアルキル基であ
る〕 の化合物である。 本発明によれば、本発明の化合物は式 〔式中、R₁、R₂、Ｚ、Ｙ及びｎは上述と同義で
ある〕 の対応する化合物又はその前駆体を適当に３―ア
ミノ―２―オキシプロピル化するという工程を含
む方法によつて製造することができる。 本発明の反応は、類似の３―アミノ―２―オキ
シ―プロポキシアリール化合物を製造するための
通常の方法に従つて行なうことができる。 最も適当な変化の選択は、勿論存在する置換基
の反応性を考慮しなければならない。 好ましくは式の化合物を、その前駆体よりも
むしろそのままで使用する。 式の化合物の前駆体形は、例えば適当なエー
テル化により或いは脱保護基により式の化合物
に転化しうる化合物である。即ちＺが酸素である
とき、前駆体形は例えば残基−Ｏ−（CH₂）_2,3−Ｙ
−R₂が随時保護された形のヒドロキシル基で置
換された対応する化合物である。R₂が水素以外
の化合物に対し、前駆体形は例えば残基−Ｙ−
R₂が随時保護された形のヒドロキシ又はスルフ
ヒドリルである対応する化合物である。R₂が水
素の化合物に対し、前駆体形は例えば−Ｙ−Ｈが
保護された形である化合物である。 従つて本発明の方法、１工程以上の工程で行な
うことができる。例えば保護された形の式の化
合物を用いることができ、或いは保護された形の
３―アミノ―３―オキシプロピル残基を導入し、
続いて３―アミノ―２―オキシプロピル化を行な
つた後に存在する保護基を除去してもよい。 ベンジル、メチル又はテトラヒドロピラニル、
好ましくはベンジルは、例えばヒドロキシ置換フ
エニル環に対する保護基の例である。 本発明の方法の１つの形において、３―アミノ
―２―オキシプロピル化は２つの主工程で行なわ
れる。 第１工程において、R_xが１級アミンと反応し
て２―アミノ―１―ヒドロキシエチル基を与えう
る基である基−CH₂−R_xを、Ｏ―アルキル化に
よつて式の化合物中に導入し、式 〔式中、R_x、Ｚ、Ｙ、ｎ、R₁及びR₂は上述と同
義である〕 の対応する化合物を製造する。 第２工程において、式の化合物を式 H₂N−Ａ−NHCO−Ｘ−Ｒ 〔式中、Ａ，Ｘ及びＲは上述と同義である〕 の対応する化合物と反応させ、必要ならば得られ
る式の化合物の３―アミノプロポキシ側鎖の２
位を適当にエステル化する。 Ｏ―アルキル化工程は、類似のエーテルの製造
に公知の方法で行なうことができる。式の化合
物は、好ましくはアニオン形で反応せしめられ
る。 アミノ化工程は、類似の３―アミノ―２―ヒド
ロキシプロポキシアリール化合物の製造に対する
常法に従つて行なうことができる。例えばR_xは
式

〔式中、A^a及びR^aは上述と同義である〕

の化合物は、例えば式 H₂N−A^a−NH₂ 〔式中、A^aは上述と同義である〕 の対応する化合物を、式 R′−CO−NH−R^a 〔式中、R^aは上述と同義であり、R′はカルボン
酸誘導体の官能基残基である〕 の対応する化合物と反応させることによつて製造
できる。 式の化合物は、例えば式 H₂N−R^a 〔式中、R^aは上述と同義である〕 の対応する化合物を、式 R′−CO−R″ 〔式中、R′は上述と同義であり、及びR″もカル
ボン酸誘導体の官能基残基である〕 の化合物と反応させることによつて製造できる。 即ち、式の化合物は、２官能性カルボン酸誘
導体、例えばホスゲン、カルボニルジイミダゾル
又は炭酸のエステル例えば炭酸ジエチルエステ
ル、炭酸ジフエニルエステル又はクロルぎ酸フエ
ニルエステルである。残基R′及びR″は好ましく
は異なる。 式ｂ H₂−A^a−NHCO−R^a ｂ 〔式中、A^a及びR^aは上述と同義である〕 の化合物は、式の対応する化合物を、例えば式
Ｒ−Ｏ−CO−R^a 〔式中、R^aは上述と同義であり及びＲはアル
コールの官能基残基例えばエチル又はフエニルで
ある〕 の対応する化合物と反応させることによつて得る
ことができる。 式の化合物は、例えば式 Ｒ−OH 〔式中、Ｒは上述と同義である〕 の化合物を、式XI HOOC−R^a XI 〔式中、R^aは上述と同義である〕 の対応する化合物又はその反応性誘導体例えばそ
のアシルクロライド又は無水物で適当にエステル
化することによつて得ることができる。 式ａ及びｂの化合物において潜在的に反応
しやすい基例えばヒドロキシ基又はアミノ基がフ
エニル環上に存在する場合には、これらの基が保
護された形、例えばヒドロキシがベンジロキシ残
基の形或いはアミノがアセトアミド残基の形で上
記反応を行ない、続いてそのような保護基を除去
して式の対応する化合物を得ることが示され
る。 式ａ 〔式中、Ｙ、Ｚ、ｎ、R₁ ^a及びR₂ ^aが上述と同義
である〕 の化合物は、例えば次の方法の１つ又はそれ以上
によつて製造できる（以下に記述する生成物がＺ
に対してパラ位にヒドロキシ基を保護形で有する
とき、式ａの対応する化合物は例えばパラジウ
ム担持活性体を用いる又は酸性加水分解により、
標準法で脱プロトン化した後に製造できる）： Ａ） Ｚが酸素原子である式ａの化合物の製造 AA） 式XII 〔式中、Ｘは保護基、例えばベンジル、メチ
ル又はテトラヒドロピラニル、好ましくはベ
ンジルである〕 の化合物を、好ましくは不活性な溶媒例えば
アセトン中及び塩基例えば炭酸カリウムの存
在下に、例えば Hal−（CH₂）_o′−Ｙ−R₂ 〔式中、R₂，Ｙ及びn′は上述と同義であり及
びHalはハロゲンである〕 の化合物のモル当量と反応させることによ
り、ヒドロキシル残基を適当にエーテル化
し、続いて得られたエーテルの保護基を除去
して、式aa 〔式中、R₂ ^a及びＹは上述と同義であり、及
びn′は２又は３である〕 の化合物とすることができる。 式aaの化合物は、モノ塩素化、臭素化
又はヨウ素化することによつて塩素、臭素又
はヨウ素原子をヒドロキシ基のオルト位に有
する式ａの対応する化合物とすることがで
きる。 式aaの化合物もヒドロキシ残基で適当
にエーテル化して、炭素数３〜５のβ，γ―
アルケニロキシ又は炭素数５又は６のシクロ
アルケニロキシを有する対応する化合物を製
造し、得られるエーテルをクライゼン転移に
供して対応するオルト置換フエノールを製造
し、続いてシクロアルケニルでオルト置換さ
れているときこれを水素化することができ
る。R₁ ^aがヒドロキシ残基に対するオルト位
の炭素数３〜５のβ，γ―アルケニル或いは
炭素数５又は６のシクロアルキルである式
ａの化合物が製造される。 式aaの化合物は、適当なアシルクロラ
イドを用いるフリーデル―クラフツのアシル
化反応に或いはニトロ化に供し、R₁ ^aがヒド
ロキシ基に対するオルト位の炭素数２〜５の
アルカノイル又はニトロである式ａの化合
物とすることもできる。 AB） 式XIIの化合物はモノ塩素化、臭素化又は
ヨウ素化により、ヒドロキシ基に対するオル
ト位に塩素、臭素又はヨウ素原子を有する対
応する化合物とすることができる。得られる
化合物において、ヒドロキシ残基は適当にエ
ーテル化することができ、得られるエーテル
は隠やかな条件下に保護基を除去してR₁ ^aが
ヒドロキシ基に対するメタ位の塩素、臭素又
はヨウ素である式ａの対応するヒドロキシ
化合物とすることができる。 AC） 式XIIの化合物は適当なアシルクロライド
を用いるフリーデル―クラフツのアシル化に
或いはニトロ化に供して、ヒドロキシ基のオ
ルト位に炭素数２〜５のアルカノイル残基又
はニトロ残基を有する対応する化合物とする
ことができる。得られる化合物において、ヒ
ドロキシ基は適当にエーテル化でき、得られ
る化合物は保護基の除去によつてR₁ ^aがヒド
ロキシ基に対してメタ位の炭素数２〜５のア
ルカノイル又はニトロである式ａの対応す
る化合物とすることができる。 AD） 式ab 〔式中、n′、Ｙ及びR₂ ^aは上述の通りである〕 の化合物（例えばAA）又はAC）に従つて
製造）は、例えばBechampsに従つて式ac 〔式中、n′、Ｙ及びR₂ ^aは上述の通りである〕 の対応する化合物とすることができる。式
acの化合物は適当にアシル化することによ
り、R₁ ^aが炭素数１〜５のアルカノイルアミ
ノである式ａの対応する化合物とすること
ができる。式acの化合物は、対応するク
ロルぎ酸アルキルエステルと反応させて、
R₁ ^aがアルコキシ残基の炭素数が１〜４のア
ルコキシカルボニルアミノである式ａの対
応する化合物とすることができる。 AE） 式ad 〔式中、n′、Ｙ及びR₂ ^aは上述と同義である〕 の化合物（例えば上記AA）又はAB）に従
つて製造）において、ヒドロキシ残基は適当
に保護できて式 〔式中、Ｘ、n′、Ｙ及びR₂ ^aは上述と同義で
ある〕 の化合物を与えることができ、続いて式
の化合物は例えばリチウムを用いるグリニヤ
型反応により、臭素が炭素数１〜４のアルキ
ル、炭素数３〜７のシクロアルキル又は炭素
数２〜５のアルケニルで置換されている対応
する化合物に転化することができる。他に、
式の化合物は例えばジメチルホルムアミ
ド中シアン化第一銅を用いて対応するシアノ
化合物に転化でき、続いて所望により、シア
ノ基はカルボキシル基に加水分解し、次いで
カルボキシル基は例えば弗素化によつてトリ
フルオルメチル基に転化しうる。他に、シア
ノ化合物はシアノ基がカルバモイルで置換さ
れた対応する化合物に加水分解することがで
きる。続いて所望により、このカルバモイル
化合物はホフマン型の分解により対応するア
ミノ誘導体へ転化でき、このアミノ誘導体は
例えば２，５―ジメトキシフランでアミノ基
がピロル―１―イルで置換された対応する化
合物に転化することができる。他に所望によ
りアミノ誘導体は例えば亜硝酸で対応するジ
アゾニウム塩に転化し、このジアゾニウム塩
を更に例えば弗化カリウムと水中で反応させ
て、アゾ基が弗素で置換された対応する化合
物に、或いは例えばアルカリ金属メルカプチ
ドと反応させて、アゾ基が炭素数１〜４のア
ルキルチオで置換された対応する化合物にす
ることができる。他にジアゾニウム塩は水性
酸との反応によつて対応するヒドロキシ化合
物に転化でき、このヒドロキシ化合物はエー
テル化により、ヒドロキシ基が炭素数１〜４
のアルコキシ又は二重結合が酸素原子に隣接
する炭素原子に結合してない炭素数３〜５の
アルケニロキシで置換されている対応する化
合物に転化しうる。 Ｂ） Ｚが結合である式ａの化合物の製造 BA） 式 〔式中、Ｘは上述と同義である〕 の化合物（例えば対応するフエノールを適当
に保護することによつて製造）は、例えば式 Hal−（CH₂）_1,2−Hal′ 〔式中、Hal及びHal′は原子番号17〜53のハ
ロゲン、好ましくは臭素である〕 の対応する化合物を用いるフリーデル―クラ
フツのアシル化に供することができ、得られ
るアシル化合物は式 〔式中、Ｘ及びHalは上述と同義である〕 の対応する化合物に還元することができる。 式の化合物は、ベンジルアルコール又
はベンジルメルカプタンのアルカリ金属塩と
反応させ、得られたベンジルエーテル又は―
チオエーテルの保護基を除去し、エーテル又
はチオエーテルを開裂させて式ba 〔式中、Ｙは上述と同義である〕 の対応する化合物とすることができる。 BB） 式の化合物はハロホルミル化に供し
て式 〔式中、Ｘは上述と同義であり、及び
Hal″は塩素又は臭素である〕 の対応する化合物にすることができる。 式の化合物は保護基の除去によつて対
応するヒドロキシ化合物にすることができ、
得られるヒドロキシ化合物はチオ尿素のアル
カリ金属塩との反応により、ヒドロキシ基の
メタ位にチオウレイドメチル残基を有する対
応する化合物とすることができる。このチオ
ウレイドメチル化合物は、続いて穏やかなア
ルカリ、例えばアンモニアで加水分解するこ
とにより式bb の対応する化合物に転化することができる。 BC） 式の化合物も、例えば水酸化ナトリ
ウム溶液で加水分解して式 〔式中、Ｘは上述と同義である〕 の対応する化合物にすることができる。 BD） 式又はの化合物も適当にエーテ
ル化又はチオエーテル化でき、得られるエー
テル又はチオエーテルは保護基の除去によつ
て式bc 〔式中、Ｙは上述と同義であり、n″は１、２
又は３であり、及びR₂ ^a′は水素を除いてR₂ ^a
に対して上述した意味を有する〕 の化合物にすることができる。 BE） ヒドロキシ基に対してメタ位が置換され
ていないba，bb及びbcの化合物は、
ヒドロキシ基に対してオルト位がモノ塩素
化、臭素化又はヨウ素化されて式bd 〔式中、n″、R₂ ^a及びＹは上述と同義である〕 の対応する化合物を与えることができる。 BF） 式 〔式中、n″、Ｘ、Ｙ及びR₂ ^aは上述と同義で
ある〕 の化合物（例えばBA）〜BE）に従つて製
造、但し続いてヒドロキシ基を適当に保護）
において、臭素残基は式の化合物に対し
てAE）で記述した如く反応させて臭素残基
が炭素数１〜４のアルキル、炭素数３〜７の
シクロアルキル、炭素数２〜５のアルケニ
ル、シアノ、トリフルオルメチル、カルバモ
イル、アミノ、ピロル―１―イル、弗素、炭
素数１〜４のアルキルチオ、炭素数１〜４の
アルコキシ又は二重結合が酸素原子に隣接す
る炭素原子に結合してない炭素数３〜５のア
ルケニロキシで置換された対応する化合物と
することができる。 BG） 式bc 〔式中、n″、Ｙ及びR₂ ^aは上述と同義である〕 の化合物（BA）〜BE）に従つて製造）は、
適当なアシルクロライドでのフリーデル―ク
ラフツのアシル化に又はニトロ化に供して、
ヒドロキシ基に対してオルト位に炭素数２〜
５のアルカノイル残基又はニトロ残基を有す
る対応する化合物とすることができる。 BH） 式bf 〔式中、R₂ ^a、Ｙ及びn″は上述と同義である〕 の化合物は、例えばBechampsに従つて対応
するアミノ化合物に還元することができ、必
要ならば得られるアミノ化合物を適当にアシ
ル化して、R₁ ^aがヒドロキシ基のオルト位で
の炭素数１〜５のアルカノイルアミノである
式ａの対応する化合物とすることができ
る。アミノ化合物は、対応するクロルぎ酸ア
ルキルエステルと反応して、R₁ ^aがヒドロキ
シ基のオルト位の、アルコキシ残基の炭素数
が１〜４のアルコキシカルボニルアミノであ
る式ａの対応する化合物とすることもでき
る。 BI） 式bg 〔式中、R₂ ^a及びＹは上述と同義であり、ｎ
は２又は３であり、及びR₁ ^a′は炭素数２〜
５のアルカノイル、ニトロ、アミノ、炭素数
１〜５のアルカノイルアミド又はアルコキシ
残基の炭素数が１〜４のアルコキシカルボニ
ルアミノである〕 の化合物は、例えば式 〔式中、Ｘ及びR₁ ^a′は上述と同義である〕 の化合物を、式 〔式中、R₂ ^a及びＹは上述と同義であり、及
びｎ′′′′は０又は１である〕 の化合物のウイテイツヒ反応に供し、続いて
接触的に水素化し、及び 〔式中、Ｘ、R₁ ^a′、R₂ ^a、ｎ′′′′及びＹは上述
と同義である〕 の得られる化合物の保護基を除去することに
よつて製造することができる。 BJ） 式bh 〔式中、R₁ ^a′、R₂ ^a及びＹは上述と同義であ
る〕 の化合物は、例えばホルミル又はチオホルミ
ル残基をヒドロキシ基に対するパラ位に有す
る対応する化合物を還元し、続いて所望によ
り得られた化合物を適当にエーテル化し、次
いで保護基を除去することによつて製造する
ことができる。 特別な出発物質が特に記述されていない限
り、これは常法で行なうことができる。 次の実施例において、すべての温度はセツ
氏であり、未補正である。 なお、実施例４、５、15、23、26、27、
31、48、49、51、54、55、58〜61、76〜80及
び82は、本発明の範囲外のものであり、参考
のためのものである。 実施例 １ １―〔２―シアノ―４―（２―シクロプロピル
メトキシエトキシ）フエノキシ〕―３―〔２―
（３―フエニルウレイド）エチルアミノ〕―２
―プロパノール ５―（２―シクロプロピルメトキシエトキシ）
―２―（２，３―エポキシプロポキシ）―ベンゾ
ニトリル1.2ｇ及び１―（２―アミノエチル）―
３―フエニル尿素1.47ｇを130℃で一緒に溶融し、
その温度で更に15分間加熱した。次いで溶融物を
ジオキサンに溶解し、滑石で過し、溶液を乾固
するまで蒸発させた。残渣を塩化メチレン／メタ
ノール／アンモニア100：40：5.7を用いるシリカ
ゲルでクロマトグラフイーにかけた。表題の化合
物を含有する画分４〜７の溶媒を蒸発させた後、
油状残渣をメタノール及びエーテルから結晶化さ
せた。表題の化合物を得た（融点110〜113゜）。 出発物質を次の如く得た： ４―ベンジロキシフエノールを２―クロルエチ
ル（シクロプロピルメチル）エーテルと反応さ
せ、得られる１―ベンジロキシ―４―（２―シク
ロプロピルメトキシエトキシ）ベンゼンを、パラ
ジウム担持活性炭を用いて水素化することにより
脱ベンジル化した。得られる４―（２―シクロプ
ロピルメトキシエトキシ）フエノールのメタノー
ル溶液に、クロロホルムに溶解した臭素を０℃で
添加し、混合物を２時間撹拌した。シリカゲルで
のクロマトグラフイーで処理した後、得られた２
―ブロム―４―（２―シクロプロピルメトキシエ
トキシ）―フエノールを、炭酸カリウム、アセト
ン及びベンジルブロマイドの混合物と60時間反応
させた。シリカゲルでのクロマトグラフイーの
後、得られる１―ベンジロキシ―２―ブロム―４
―（２―シクロプロピルメトキシエトキシ）ベン
ゼンを、ジメチルホルムアミド中においてシアン
化第一銅と５時間反応させた。水性塩酸溶液及び
酢酸エチル間に分配させて精製した後、得られる
２―ベンジロキシ―５―（２―シクロプロピルメ
トキシエトキシ）ベンゾニトリルをメタノール中
において10％パラジウム―活性炭の存在下に脱ベ
ンジル化した。得られた２―ヒドロキシ―５―
（２―シクロプロピルメトキシエトキシ）ベンゾ
ニトリルを100℃でエピクロルヒドリン及び触媒
量のピペリジンと反応させ、２―（２，３―エポ
キシプロポキシ）―５―（２―シクロプロピルメ
トキシエトキシ）ベンゾニトリルを得た。 R_xが

【式】である式の適当な化合物 及び式の適当な化合物から、実施例１と同様な
方法に従つて次の式の化合物を製造した：

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】 表の脚注 ｂ＝遊離の塩基形 Me＝メチル hml＝水素マレエート塩形 MeO＝メトキシ hmo＝水素マロネート塩形 M.P.＝融点 ox＝ビス〔塩基〕オキザレート塩形 ａ） ｏ―、ｍ―＝フエニル環において３―アミ
ノプロポキシ側鎖に対し、それぞれオルト又は
メタ位。 ｂ） 中間体２―ベンジロキシ―５―（２―メト
キシエトキシ）ベンズアミド（M.P.113〜115゜）
は、２―ベンジロキシ―５―（２―メトキシエ
トキシ）ベンゾニトリル（M.P.50〜51゜）を
tert―ブタノール中水酸化カリウムで還流温度
下に加水分解することによつて製造される。 ｃ） 中間体２―ベンジロキシ―５―（２―メト
キシエトキシ）―１―ピロリル―ベンゼン
（油）は、２―ベンジロキシ―５―（２―メト
キシエトキシ）ベンズアミド（参照ｂ）をホフ
マン分解の条件下に反応させ、及び更に得られ
る２―ベンジロキシ―５―（２―メトキシエト
キシ）―１―アミノ―ベンゼン（油）を、ジオ
キサン／酢酸中において２，５―ジエトキシテ
トラヒドロフランと還流温度で反応させること
によつて製造される。 ｄ） 中間体２―アリル―４―（２―メトキシエ
トキシ）フエノール（油）は、４―（２―メト
キシエトキシ）フエノール（M.P.）98〜99゜）
を、アセトン／炭酸カリウム溶液中においてア
リルブロマイドと還流温度で24時間反応させ、
及び得られる１―アリロキシ―４―（２―メト
キシエトキシ）ベンゼン（油）を１，２―ジク
ロルベンゼン中において18時間180℃に加熱す
ることによつて製造される。 ｅ） 中間体１―アセトアミド―２―ベンジロキ
シ―４―（２―メトキシエトキシベンゼン）
（M.P.67〜69゜）は、２―ベンジロキシ―５―
（２―メトキシエトキシ）―１―アミノ―ベン
ゼン（参照ｃ）をエーテル中において還流温度
でアセチル化することによつて製造される。 ｆ） 中間体１―ベンジロキシ―２―メトキシカ
ルボニルアミノ―４―（２―メトキシエトキ
シ）ベンゼン（油）は、２―ベンジロキシ―５
―（２―メトキシエトキシ）ベンズアミド（参
照ｂ）をナトリウムメチレート及び臭素とメタ
ノール中において55゜で反応させることによつ
て製造される。 ｇ） 中間体５―ベンジロキシ―２―（２―メト
キシエトキシ）ベンゾニトリル（油）は、４―
ベンジロキシフエノールをメタノール中におい
て、クロロホルムに溶解した臭素と０℃で反応
させ、更に得られる４―ベンジロキシ―２―ブ
ロムフエノール（油）を水性水酸化ナトリウム
中において（２―クロルエチル）（メチル）エ
ーテルと還流温度で反応させ、及び更に得られ
る１―ベンジロキシ―３―ブロム―４―（２―
メトキシエトキシ）ベンゼン（油）をジメチル
ホルムアミド中においてシアン化第１銅と還流
温度下に５時間反応させることによつて製造さ
れる。 ｈ） 中間体１―アセトアミド―５―ベンジロキ
シ―２―（２―メトキシエトキシ）ベンゼン
（油）は、３―ベンジロキシ―６―（２―メト
キシエトキシ）ベンゾニトリル（参照ｇ）をカ
リウムブタノレート中において還流温度で加水
分解し、更に得られる３―ベンジロキシ―６―
（２―メトキシエトキシ）ベンズアミド（M.
P.137〜139゜）をナトリウムメチレート及び臭
素と55゜で反応させ、更に得られる１―ベンジ
ロキシ―３―メトキシカルボニルアミノ―４―
（２―メトキシエトキシ）ベンゼン（油）を
水／ジメチルスルホキシド中において水酸化ナ
トリウムと70゜で反応させ、及び得られる３―
ベンジロキシ―６―（２―メトキシエトキシ）
―１―アミノベンゼン（油）をエーテル中にお
いて還流温度でアセチル化することによつて得
られる。 ｉ） 中間体１―アセチル―２―ベンジロキシ―
５―（２―メトキシエトキシ）ベンゼン（油）
は、１―アセチル―２，５―ジヒドロキシベン
ゼンを炭酸カリウム、アセトン及びベンジルブ
ロマイドの混合物と還流温度で反応させ、及び
更に得られる３―アセチル―４―ベンジロキシ
フエノール（油）を水性水酸化ナトリウム中に
おいて（２―クロルエチル）（メチル）エーテ
ルと100゜で反応させることによつて製造され
る。 本発明の化合物は動物において薬理活性を示
す。 特に本化合物は、標準的な試験によつて示され
るように、アドレナリンＢ受容体遮作用）を有す
る。例えば自然に摶動するモルモツトの動脈
（A.Bertholetら、Postgrad.Med.J.，57，Suppl.1
（1981），９〜17）において、それは約10^-8〜約
100^-6Mの浴温度においてイソプレナリン（イソ
プロテレノール）様の正の変時作用を示し、また
スピナル・キヤツト（spinal cat）（B.Abladら、
Acta Pharmacol.25，Suppl.2（1967）、９）にお
いて、約0.02〜約１mg／Kgの静脈内投与で効果を
示す。 即ち上述の２つの試験において、次の化合物は
下記の投与量で効果的なβ―アドレノセプター閉
塞活性を示す：

【表】 それ故に本化合物は、例えば冠動脈性病、例え
ば狭心症、交感神経系過敏症と関連した状態、例
えば神経性心臓病訴症、心筋不完全症、高血圧症
の予防及び治療に対して、片頭痛の中間的処置に
対して、及び緑内障及び甲状腺毒素病の処理に対
して、アドレナリン（受容体遮断薬）として用い
ることが指示される。これは、その抗不整脈効果
に関し、心臓のリズム、例えば上室性頻摶におけ
る変調の処理に対する抗不整脈効果として有用で
ある。 １日の投薬量は約10〜約500mgであり、１日に
２〜４回に分割して、即ち約2.5〜約250mgを含有
する単位投薬形で或いは持続性遊離形で投与され
る。 １日の投薬量の例は約20〜約200mg、好ましく
は約50〜約100mgである。 本化合物は、この種の構造を有する化合物に対
して期待されるものよりも著るしい及び広範囲の
有利な生理活性を有する。特にその活然は、同様
の公知の化合物から予期されるものより心臓選択
性である。この心臓選択性は、標準的な方法に従
い、モルモツトの分離した組織を用いることによ
り試験管内を示すことができる。即ち、モルモツ
トの左心室及び肺の膜は標準的な薬理学的方法
（G.Engelら、Triangle19（1980）、67〜76；G.
Engel，Postgrad，Med.J.57（1981）、
Suppl.1.77〜83）に従つて調製でき、外因的に添
加された同位体β―リガンド（ligand）、例えば
３―〔 ¹²⁵I〕―ヨードシアノピンドロール（Ｉ
―CYP）と反応させて試験化合物のアドレナリ
ンB₁及びB₂受容体への親和性を決定することを
可能にした。 即ち次の化合物に対し、アドレナリンB₁受容
体への親和性は、下記のフアクターだけアドレナ
リンB₂受容体に対する親和性より大きかつた。

【表】 モルモツトの肺及び左心室の膜は、例えば次の
如く調製することができた： 成体モルモツト（350〜550ｇ）を断頭によつて
殺した。この心臓及び肺をトリス食塩水緩衝液
（トリス―HCl 10mM、PH＝7.5、NaCl0.154M）
で潅流し、結合組織及び気管を切除した。肺の膜
は、Kleinstein，J.及びGlossmanH.，Naunyn―
Schmiedeberg′s Arch，Pharmacol.305〔1978〕、
191〜200に記述されているように、但し媒体Ａが
20mMのNaHCO₃しか含有していないように改
変して調製した。最終ペレツトを20mM
NaHCO₃10ml中に吊し、液体窒素中へ保存した。
左心室の膜の調製は、「膜部分」が分離できる工
程まで、McNamanra，D.B.ら、J.Biochem，75
（1974）、795〜803の方法に従つた。この膜を液体
窒素中に貯蔵し、使用直前に適当な濃度まで希釈
した。 前記と同様の方法により、市販のアドレナリン
β受容体遮断薬について、心臓選択性比を決定し
た。結果は、下表に示すとおりである。

【表】

【表】 この表に示された数値と対比すれば明らかなよ
うに、本発明の遮断薬の心臓選択性比は、市販の
ものの20〜145倍に達する。 本発明の化合物の急性毒性を、実施例２の化合
物を用いて試験した。結果は、以下のとおりであ
る。 LD₅₀（７日間）（i.v.）（マウス）＝53mg／Kg LD₅₀（ 〃 ） 〃 （ラツト）＝97mg／
Kg LD₅₀（14日間）（P.O.）（マウス）＝＞5600mg／Kg
（２％ゼラチン） LD₅₀ 〃 〃 （ラツト）＝＞3000
mg／Kg（ 〃 〃） 非毒性レベル（ラツト）p.o.＝58〜199mg／Kg／
日 （犬）p.o.＝60〜200mg／Kg／日 下記の成分を配合することにより、粉末混合物
を調製し、これを常法によつて打錠し、錠剤を得
ることができる。 成 分 錠剤（mg） 式の化合物（特に実施例２の化合物） 1.0 ポリビニルピロリドン 3.0 乳 糖 127.7 コーン・スターチ 15.0 タルク 1.5 コロイダル・シリカ 0.3 ステアリン酸マグネシウム 1.5 計150.0 本発明の化合物の遮断作用の高選択性は、現在
市販されている薬品では喘息症状の悪化を起すよ
うな高血圧患者の処置において特に重要である。 また本化合物は、固有の交感神経興奮活性、激
しい徐摶を防止するのに有用であり且つ心筋病の
患者の心臓不全の頻度を減ずるのに役立つ性質も
ある程度有している。 光学活性形化合物のうちで、３―アミノプロポ
キシ側鎖の２―位の炭素原子が（Ｓ）―配置のも
のは対応する（Ｒ）―対掌体よりも薬理活性を示
す。 本化合物の好適な用途は、冠動脈病及び高血圧
症に対してである。 好適なものは実施例２、８、17、50及び52、特
に実施例２、８及び52、更に特に実施例２及び８
の化合物である。 遊離形の又は製薬学的に許容しうる塩形の本発
明の化合物は、単独で又は適当な投薬形で投与し
うる。本発明は、本発明の化合物を遊離形で又は
塩、好ましくは酸付加塩形で、製薬学的担体又は
希釈剤と一緒に含んでなる製薬学的組成物も提供
する。そのような形態、例えば液剤又は錠剤は公
知の方法に従つて製造することができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式ａ ［式中、 Ｘはイミノであり、 Ｙは酸素であり及び Ｚは酸素原子で、ｎは２又は３であるか或いは Ｚは結合で、ｎは１、２又は３であり、 R^aは炭素数１〜４のアルキル、炭素数５〜７の
   シクロアルキル、フエニル、又は炭素数７〜10の
   フエニルアルキル、但し最後の２つの置換基は、
   随時 ） フエニル環が炭素数１〜４のアルキル、炭
   素数１〜４のアルコキシ、原子番号９〜35のハ
   ロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオルメ
   チル、ヒドロキシメチル、カルバモイル、各ア
   ルコキシ残基の炭素数が１〜４のアルコキシア
   ルコキシ又はアミノでモノ置換されていてもよ
   く、或いは ） フエニル環が炭素数１〜４のアルキル、ヒ
   ドロキシメチル、カルバモイル、シアノ、又は
   ヒドロキシで独立にジ置換されていてもよく、 R₁ ^aは水素、炭素数１〜４のアルキル、原子番
   号９〜53のハロゲン、ピロル―１―イル、シア
   ノ、カルバモイル、炭素数２〜５のアルケニル、
   炭素数２〜５のアルカノイル、ニトロ、炭素数１
   〜５のアルカノイルアミノ又はアルコキシ残基の
   炭素数が１〜４のアルコキシカルボニルアミノで
   あり、 R₂ ^aは水素、炭素数１〜５のアルキル、シクロ
   アルキル残基の炭素数が３〜５でありそしてアル
   キル残基の炭素数が１〜４であるシクロアルキル
   アルキル、フエニル又は炭素数７〜10のフエニル
   アルキル但し最後の２つの置換基は随時フエニル
   環が炭素数１〜４のアルコキシでモノ―置換され
   ていてもよく、 A^aは炭素数２〜５のアルキレンである］ の化合物又はその塩。 ２ Ａがエチレンであり、 Ｒがｐ―ヒドロキシフエニルであり、 R₁ ^aがフエニル環上において３―アミノプロポ
   キシ側鎖に対してオルト位に存在するシアノであ
   り、 R₂ ^aがメチルであり、 Ｚが酸素であり、及び ｎが２である、 式^aの特許請求の範囲第１項記載の化合物又
   はその塩。 ３ Ａがエチレンであり、 R^aがｐ―ヒドロキシフエニルであり、 R₁ ^aがフエニル環上において３―アミノプロポ
   キシ側鎖に対してオルト位に存在するシアノであ
   り、 R₂ ^aがメチルであり、 Ｚ及びＹが酸素であり、及び ｎが２である、 式ａの特許請求の範囲第１項記載の化合物又
   はその塩。 ４ Ａがエチレンであり、 R^aがフエニルであり、 R₁ ^aがフエニル環上において３―アミノプロポ
   キシ側鎖に対してオルト位に存在する臭素であ
   り、 R₂ ^aがシクロプロピルメチルであり、 Ｚが酸素であり、及び ｎが２である、 式^aの特許請求の範囲第１項記載の化合物又
   はその塩。 ５ Ａがエチレンであり、 R^aがｐ―カルバモイルフエニルであり、 R₁ ^aがフエニル環上において３―アミノプロポ
   キシ側鎖に対してオルト位に存在するシアノであ
   り、 R₂ ^aがメチルであり、 Ｚが酸素であり、及び ｎが２である、 式ａの特許請求の範囲第１項記載の化合物又
   はその塩。 ６ Ａがエチレンであり、 R^aがｐ―ヒドロキシフエニルであり、 R₁ ^aがフエニル環上において３―アミノプロポ
   キシ側鎖に対してオルト位に存在するシアノであ
   り、 R₂ ^aがシクロプロピルメチルであり、 Ｚが酸素であり、及び ｎが２である、 式^aの特許請求の範囲第１項記載の化合物又
   はその塩。 ７ 式ａ ［式中、 Ｘはイミノであり、 Ｙは酸素であり及び Ｚは酸素原子で、ｎは２又は３であるか或いは Ｚは結合で、ｎは１、２又は３であり、 R^aは炭素数１〜４のアルキル、炭素数５〜７
   のシクロアルキル、フエニル、又は炭素数７〜10
   のフエニルアルキル、但し最後の２つの置換基
   は、随時 ） フエニル環が炭素数１〜４のアルキル、炭
   素数１〜４のアルコキシ、原子番号９〜35のハ
   ロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオルメ
   チル、ヒドロキシメチル、カルバモイル、各ア
   ルコキシ残基の炭素数が１〜４のアルコキシア
   ルコキシ又はアミノでモノ置換されていもよ
   く、或いは ） フエニル環が炭素数１〜４のアルキル、ヒ
   ドロキシメチル、カルバモイル、シアノ、又は
   ヒドロキシで独立にジ置換されていてもよく、 R₁ ^aは水素、炭素数１〜４のアルキル、原子番
   号９〜53のハロゲン、ピロル―１―イル、シア
   ノ、カルバモイル、炭素数２〜５のアルケニル、
   炭素数２〜５のアルカノイル、ニトロ、炭素数１
   〜５のアルカノイルアミノ又はアルコキシ残基の
   炭素数が１〜４のアルコキシカルボニルアミノで
   あり、 R₂ ^aは水素、炭素数１〜５のアルキル、シクロ
   アルキル残基の炭素数が３〜５でありそしてアル
   キル残基の炭素数が１〜４であるシクロアルキル
   アルキル、フエニル又は炭素数７〜10のフエニル
   アルキル、但し最後の２つの置換基は随時フエニ
   ル環が炭素数１〜４のアルコキシでモノ―置換さ
   れていてもよく、Ａは炭素数２〜５のアルキレン
   である。］ の化合物又はその塩を製造する方法において、 式 ［式中、R₁ ^a、R₂ ^a、Ｚ、Ｙ及びｎは上記と同義
   である］ の相当する化合物又はその前駆体を、適当に３―
   アミノ―２―オキシプロピル化する工程を含むこ
   とを特徴とする方法。 ８ 式 ［式中、R₁ ^a、R₂ ^a、Ｚ、Ｙ及びｎは特許請求の
   範囲第８項記載と同義であり及びRx^aは１級アミ
   ンと反応して２―アミノ―１―ヒドロキシエチル
   基を与えうる基である］ の相当する化合物を、式 H₂N−Ａ−NHCO−Ｘ−R^a ［式中、Ａ、Ｘ及びR^aは特許請求の範囲第７項
   記載と同義である］ の相当する化合物と反応させ、そして必要ならば
   得られる式の化合物の３―アミノプロポキシ側
   鎖の２位を適当にエステル化し、及び得られる化
   合物を遊離形で又は塩形で回収する、ことを含ん
   でなる特許請求の範囲第７項記載の方法。 ９ 式 ［式中、 R^aは随時ヒドロキシ又はカルバモイルで置換
   されていてもよいフエニルであり、 R₁ ^aは水素、ブロム又はシアノであり、 R₂ ^aはC₁〜C₅―アルキル又はC₃〜C₅―シクロア
   ルキル―C₁〜C₄―アルキルである。］ の化合物又はその塩を賦形剤と共に含有してな
   る、冠状動脈症、交感神経過敏と関連した症状、
   心筋梗塞、高血圧症、片頭痛、緑内障、甲状線中
   毒症又は心脈変調治療薬。