JPH0318607B2

JPH0318607B2 -

Info

Publication number: JPH0318607B2
Application number: JP56105726A
Authority: JP
Inventors: Jon Ruisu Uiriamu; Berutohoruto Rihiaruto; Shutoru Andore
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1980-07-09
Filing date: 1981-07-08
Publication date: 1991-03-13
Also published as: ZA814677B; JPS5746946A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は３−アミノプロポキシフエニル誘導
体、その製造法及びそれを含有する医薬組組成物
に関する。本発明によれば、式の化合物が提供される：（式中、Ｒはフエニル、または炭素原子１〜４の
アルキルもしくは炭素原子１〜４のアルコキシで
モノ置換または独立的にジ置換されたフエニルで
あり、 R₁は水素、炭素原子１〜４のアルキル、原子
番号９〜53のハロゲン、シアノまたはカルバモイ
ルであり、 R₂は炭素原子１〜４のアルキル、炭素原子３
〜７のシクロアルキル、シクロアルキル部分の炭
素原子が３〜７でアルキル部分の炭素原子が１〜
４であるシクロアルキルアルキル、炭素原子７〜
10のフエニルアルキル、またはフエニル環が炭素
原子１〜４のアルキルもしくは炭素原子１〜４の
アルコキシで置換された炭素原子７〜10のフエニ
ルアルキルであり、Ａは炭素原子２〜３のアルキレンであり、Ｘは結合または酸素であり、Ｙは酸素であり、Ｚは酸素でｎが２または３であるか、またはＺは結合でｎは１，２または３であり、但しａ R₂がアルキルであるとき、Ｚは酸素であり、基−NH−Ａ−Ｘ−Ｒは式または以外の基であり、ｂ R₂がシクロアルキルまたはシクロアルキル
アルキルで、Ｘが結合であるとき、R₁は水素
以外のものである）の化合物またはその酸付加塩。本発明によれば、式（式中、R₁、R₂、Ｙ、Ｚ及びｎは上記の通りで
あり、R_Xは一級アミンと反応して２−アミノ−
１−ヒドロキシエチルを与えうる基である）の化合物を、式 H₂N−Ａ−Ｘ−Ｒ（式中、Ａ、Ｘ及びＲは上記の通りである）の化合物と反応させ、そして反応生成化合物を遊
離の形態または酸付加塩の形態で回収することに
より、式の本発明目的化合物を得ることが出来
る。アミノ化工程は、類似の３−アミノ−２−ヒド
ロキシプロポキシアリール化合物を製造する常法
により行なうことができる。例えば、R_xは式

【式】の基またはその誘導体例えば式− CH（OH）−CH₂Lの基であり、ここにＬは塩素、
臭素または基R_y−SO₂−Ｏ−（ここでR_yはフエニ
ル、トリルまたは低級アルキル）である。Ｌは殊
に塩素である。反応は好ましくはエタノール、ま
たはジオキサンの如き適当なエーテル中で行なわ
れる。所望により過剰のアミンを溶剤として用い
る。または反応は溶融状態で行なわれる。適当な
反応温度は約20℃乃至約200℃であり、溶剤が存
在する場合は反応混合物の還流温度が好都合であ
る。所望による側鎖中の２−ヒドロキシ基のエステ
ル化は類似の３−アミノ−２−ヒドロキシプロポ
キシアリール化合物のエステルを製造する公知方
法によつて行なうことができ、他の反応性基が存
在するとき必要ならば選択的反応方法を使用して
行なう。本発明による遊離塩基の形態の化合物は常法に
より酸付加塩に転換することができ、またこの逆
も行なうことができる。酸付加塩形成のための適
当な酸には、塩酸、マロン酸及びフマル酸が包含
される。本発明の化合物において、例えば３−アミノプ
ロポキシ側鎖の２位の炭素原子は不斉置換されて
いる。かくして化合物はラミセ形態またはそれぞ
れ光学異性体の形で存在する。好ましい光学異性
体はこの３−アミノプロポキシ側鎖の不斉置換さ
れた炭素原子のところでＳ配列構造を有する。各
個の光学異性体は常法、例えば光学活性の出発原
料を用いるかまたは光学的に活性の酸を用いラセ
ミ体塩の分画結晶を行なう方法により得ることが
できる。出発原料として用いる化合物は常法によつて得
ることができる。特に、式の化合物は、式（式中、R₁、R₂、Ｙ、Ｚ及びｎは上記の通り）の化合物中へＯ−アルキル化により基−OCH₂−
R_xを導入することにより得ることができる。式
の化合物は好ましくはアニオン形態で反応させ
る。式α （式中、R′₁は水素、炭素原子１〜４のアルキ
ル、炭素原子１〜４のアルコキシ、炭素原子１
〜４のアルキルチオ、炭素原子３〜７のシクロ
アルキル、原子番号９〜53のハロゲン、１−ピ
ロリル、シアノ、カルバモイル、炭素原子２〜
５のアルケニル、二重結合が酸素原子に隣接す
る炭素原子に結合していない炭素原子３〜５の
アルケニルオキシ、または炭素原子１〜５のア
ルカノイルであり、 n′は２または３であり、Ｙ及びR₂は上記の通りである）の化合物は、例えば対応する式（式中、R′₁、R₂、n′及びＹは上記の通りであ
り、 Bzは保護基、例えばベンジルまたはテトラヒ
ドロピラニルである）の化合物を適当な条件下に、例えば炭上のパラジ
ウムを用いまたは酸加水分解によつて、脱保護基
することにより得ることができる。式ｂ（式中、R₂、Ｙ及びn′は上記の通りであり、
R″₁は炭素原子１〜４のアルキルチオまたはト
リフルオロメチルである）の化合物は、相当する１，４−ジヒドロキシ誘導
体をR″₁に関しメタ位にあるヒドロキシ基のとこ
ろで選択的にエーテル化する方法、例えば式Hal
−（CH₂）_o′−Ｙ−R₂（ここにＲ、Ｙ及びn′は上記
の通りであり、Halはハロゲンである）の化合物
のモル当量と、好ましくはアセトンの如き不活性
溶剤中で炭酸カリウムの如き塩基の存在下に、反
応させることによつて得ることができる。式α （式中、B_z、Ｙ、R₂及びn′は上記の通りであ
る）の化合物は４−ベンジルオキシフエノールを適当
にエーテル化すること、例えば適当な臭素誘導体
を用い、好都合には１段階より多い工程、例えば
初めに−Ｏ（CH₂）_o′−Ｙ−Ｈの部分を形成させ次
にアルキル化してR₂の部分を導入することによ
つて得ることができる。式ｂ（式中、R₂、Ｙ、n′及びBzは上記の通りであ
り、Ｒ₁は水素を除きR′₁について上記した意味を
有する）の化合物は、例えばヒドロキシ部分に対しオルト
位にあるR′₁が水素である式ａの化合物をモノ
−塩素化、−臭素化または沃素化し、次に所望に
より、R′₁が臭素である式ａの生成化合物にお
けるヒドロキシ基を適当に保護して、式ｃ（式中、R₂、Ｙ、n′及びBzは上記の通り）の化合物を得、次いで所望により、式ｃの化合
物を例えばリチウムを用いるグリニア型反応によ
り対応する式ｂ（ここでR₁は炭素原子１〜４
のアルキル、炭素原子３〜７のシクロアルキルま
たは炭素原子２〜５のアルケニルである）の化合
物に変える。また別に、式ｃの化合物を、例え
ばジメチルホルムアミド中シアン化第一銅を用い
て対応するシアノ化合物に変え、次いで所望によ
り、シアノ基を加水分解してＲ₁がカルバモイ
ルである対応する式ｂの化合物に変える。次い
で所望により、このカルバモイル化合物をホフマ
ン型減成によつて対応するアミノ誘導体に変える
ことができ、そしてこのアミノ誘導体を例えば
２，５−ジメトキシフランによつてR₁が１−
ピロリルである対応する式ｂの化合物に変え
る。または、所望により、アミノ誘導体は例えば
亜硝酸を用いて対応するジアゾニウム塩に変える
ことができ、そしてこのジアゾニウム塩を更に例
えば水中で弗化カリウムと反応させてRAが弗
素である対応する式ｂの化合物とする、或いは
ジアゾニウム塩は酸水溶液と反応させて対応する
ヒドロキシ化合物に変えることができ、そしてこ
のヒドロキシ化合物をエーテル化によつて対応す
る式ｂ（ここでR₁は炭素原子１〜４のアルコ
キシまたは炭素原子３〜６のアルケニルオキシで
その二重結合が酸素原子に隣接する炭素原子につ
いていないもの）の化合物に変えることができ
る。 R₁がアルカノイルである誘導体はフリーデ
ル−クラフツのアシル化によつてつくることがで
きる。所望により、ジアゾニウム基はその他多く
の基、例えばアルカリ金属メルカプチドとの反応
によりアルキルチオに変えることができる。もし
必要なら、シアノ基の加水分解によつて得られる
対応するカルボキシル基を弗素化することにより
トリフルオロメチル基を得ることができる。保護基で保護された式ｂの化合物の代りに対
応する保護されていない化合物を直接使用するこ
ともまた可能である。例えば、対応するβ，γ−
アルケニルエーテルをクライゼン転位に付して基
R₁＝β，γ−アルケニルをオルト位に導入する
ことができる。所望により、対応するシクロペン
ト−２−エニルエーテルをクライゼン転位に付し
てオルトシクロペント−２−エニルフエノールを
生成させこれを次いで水素化することにより、シ
クロペンチル基を導入することができる。式ｃ（式中、R₁及びＹは上記の通りであり、 R′₂はR₂について上記した意味を有し、 n″は１，２または３である）の化合物は、式ａの化合物を対応する保護され
た化合物から製造するための上述方法と本質的に
類似の仕方により得ることができる。所望によ
り、保護基はベンジルまたはテトラヒドロピラニ
ルの代りにメチルであることができる。脱保護基
反応はアルカリ金属アルキルメルカプチドの存在
下に実施しうる。R₁が水素、アルキルチオまた
はトリフルオロメチル以外のものである保護され
た化合物は、上記した式ｂの化合物の製造法と
類似の仕方で製造することができる。また、化合
物が保護されていない形のものであるとき、一つ
の置換分R₁を他の置換分R₁に変えることも可能
であり、例えばオルト−ブロモ誘導体は対応する
フエノールから簡単に形成させることができる。
R₁が水素である保護された化合物は常法例えば
ウイリアムソン合成によりエーテル部分−（CH₂）
_o″−Ｙ−R′₂を構成させることによつて製造する
ことができる。式ｄ（式中、R₁、Ｚ、ｎ及びＹは上記の通りであ
り、 R″₂はシクロアルキルアルキルを除きR₂につい
て上記した意味を有する）の化合物及び対応する保護された化合物例えばヒ
ドロキシ基がベンジルオキシ、メトキシまたはテ
トラヒドロピラニルオキシ基の形で保護されてい
る化合物は新規と信じられる。これらも本発明の
一部である。特に製造法を記載してない出発原料
はいずれも常法により製造しうる。なお、式の本発明化合物に適宜の化学変換が
加えられた誘導体（たとえば酸アミノプロポキシ
側鎖の２位の水酸基がエステル化された形の誘導
体）であつても、それが生体内に取り入れられた
とき、式の本発明化合物を遊離し、実質的にそ
れと同種の薬理作用を発揮する限り、本発明の技
術的範囲に属するものと理解されなければならな
い。下記実施例中温度はすべて℃で未補正値であ
る。実施例１２−｛２−ヒドロキシ−３−〔２−（４−メトキ
シフエノキシ）エチルアミノ〕−プロポキシ｝−５
−（２−メトキシエトキシ）ベンゾニトリル２−（２，３−エポキシプロポキシ）−５−（２
−メトキシエトキシ）−ベンゾニトリル2.4g及び
２−（４−メトキシフエノキシ）エチルアミン
8.35gをエタノール30ml中に溶かし、次いで溶剤
を蒸発させ、得られた混合物を１時間70゜でで撹
拌する。反応溶融物を次いでエーテルに溶かし、
冷却下に結晶化させる。精製はベンゼン中再結晶
により行なう。標記化合物が得られる（融点95〜
97゜）。出発原料は次のようにして得られる：４−（２−メトキシエトキシ）フエノール（融
点98〜99゜）〔４−ベンジルオキシフエノールを２
−クロロエチルメチルエーテルと反応させ、生成
した１−ベンジルオキシ−４−（２−メトキシエ
トキシ）ベンゼン（融点41〜43゜）を炭素上パラ
ジウムを用い水素化して脱ベンジル化することに
より製造した〕のメタノール溶液に対しクロロホ
ルムに溶かした臭素を0゜において添加し、混合物
を２時間撹拌する。シリカゲル上のクロマトグラ
フにかけた後、得られた２−ブロモ−４−（２−
メトキシエトキシ）−フエノール（油状）を炭酸
カリウム、アセトン及びベンジルブロマイドの混
合物と60時間反応させる。シリカゲル上のクロマ
トグラフにかけ、得られた１−ベンジルオキシ−
２−ブロモ−４−（２−メトキシエトキシ）ベン
ゼン（油状）をジメチルホルムアミド中で５時間
シアン化第一銅と反応させる。塩酸水溶液と酢酸
エチルとの間の分配による精製の後得られた２−
ベンジルオキシ−５−（２−メトキシエトキシ）
ベンゾニトリル（融点50〜51゜）をメタノール中
10％の炭素上パラジウムを用い脱ベンジル化す
る。得られた２−ヒドロキシ−５−（２−メトキ
シエトキシ）ベンゾニトリル（油状）を100゜にお
いてエピクロルヒドリン及び触媒量のピペリジン
と反応させて、２−（２，３−エポキシプロポキ
シ）−５−（２−メトキシエトキシ）ベンゾニトリ
ル（油状）を得る。 Rxが

【式】である式の適当な化合物と式の適当な化合物から次の式の化合物が実
施例１と同様にして得られる：

【表】

【表】本発明の化合物（式ｄの化合物及び対応する
保護された化合物を除く）は薬物学的活性を有す
る。特にこれらの化合物は、標準試験により示され
る如く、β−アドレナリン受容体遮断活性を有す
る。例えばモルモツト心房の自発的拍動（Ａ、
Bertholetら、Postgrad.Med.57、Suppl.1〔1981）
９−18）において、それら化合物は浴濃度約
10^-8M乃至約10^-6Mにおいて変時性イソプレナリ
ン効果陽性を防止する。或る化合物例えば実施例12，14及び15の化合物
はまた、標準試験により示される如く、α−遮断
活性をあらわす。例えばその活性はラツトの反転
大動脈（K.K.F.Ng，S.Duffyの原理によるW.J.
Louis及びA.E.Doyl，Proceedings of the Aust
−ralian Physiological and、Phar−
macological Society，６，〔1975〕158P）にお
いて観察される。活性はまた結合研究（例えば
R.J.Summers，B.Jarrott及びW.J.Louis，
Neuroscience Letters，20（1980）347−350に
基本的に記述されている）においても確認されて
いる。それ故これら化合物は、β−ならびにα−アド
レナリン受容体遮断剤、例えば狭心症の如き冠状
動脈系疾患、交感神経系の過剰刺激に関連する症
状例えば神経性心臓疾患、心筋梗塞、高血圧症の
予防及び治療剤、偏頭痛の中間処置剤、及び緑内
障及び甲状腺中毒症の処置剤としての使用が指示
される。抗不整脈効果の見地から、これら化合物
は上部心室頻拍の如き心臓鼓動の乱れを処置する
ための不整脈治療剤として有用である。一日当りの指示投与量は化合物約10mg〜約500
mgであり、約2.5mg〜約250mgの分割薬量を一日に
２〜４回経口的に、または緩効形態で、適当に服
用させる。本発明の化合物は、このタイプの構造を有する
化合物に対し期待しうるよりも遥かに著しくそし
て広範囲に亘る有益な薬物学的性質を有する。特
にそれらの活性は類似公知化合物に対し期待しう
るよりももつと選択的心臓作用性を有する。この
選択的心臓作用性は、標準方法に従いモルモツト
の単離された組織を用いビトロテストで実証する
ことができる。即ちモルモツトの左心室及び肺の
膜を標準薬物学的方法（G.Engelら、Triangle19
〔1980〕69〜76）に従つて調製し、I¹²⁵−２−シ
アノピンドロール（Ｉ−CYP）の如き放射性β
−リガンドを外因的に加えて、試験化合物のβ₁及
びβ₂アドレナリン受容体に対する親和性を検定す
ることができる。選択的心臓作用性は、実施例１の化合物におい
て約80倍、実施例２の化合物において約410倍、
実施例３の化合物において約170倍、実施例７の
化合物において約640倍に達する。モルモツトの肺及び左心室の膜は次のようにし
て調製することができる：成長したモルモツト（350〜500g）を断頭によ
り殺す。。心臓及び肺臓をトリス食塩緩衝液
（Tris−HCl 10mM、PH＝7.5、NaCl0.154M、37
℃）で潅流し、結合組織及び気管を取り除く。肺
臓の膜を、Kleinstein，J.及びGlossmann H.，
Naunyn−Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.305
〔1978〕191〜200に記載された方法に従い、但し
媒質ＡがNaHCO₃を僅か20mM含むように修正
して、調製した。仕上げたペレツトを20mM、
NaHCO₃10ml中に懸濁し、液体窒素中に貯蔵す
る。左心室の膜の調製はMcNamara，D.B.ら、
J.Biochem.75〔1974〕795〜803による方法に従
い“膜部片”が得られる段階まで行なつた。これ
らの膜を液体窒素中に貯蔵し、使用直前に記載書
指示の通り適当な濃度まで更にうすめた。実施例１〜18の化合物は濃度10^-9M〜10^-5Mに
おけるビトロテストにより有効な上記β−アドレ
ナリン受容体遮断活性をあらわす。本発明の化合物の高選択的遮断性は、現今市場
で入手しうる化合物によるとき喘息の再燃が促進
されるのであろう高血圧症の処置において最も重
要なことである。これら化合物はまた内因性交換神経系活性をも
有し、これは不当な徐脈を防ぎそして心臓の筋疾
患に属する心臓欠陥の範囲の低減を助ける性質で
ある。上に述べた本発明化合物の薬理活性の試験法お
よび結果をさらに詳細に示すと次の通りである。薬理学 (a) 眼圧力に関する効果（緑内障）化合物の0.25w／ｖ％の溶液を覚醒しているウ
サギの両眼に投与する。局所投与後の体液濃度を
局所投与２時間後のプロプラノール、チモロ−ル
およびアテノロールを含む他のβ−遮断剤と比較
し、この期間の曲線下面積（AUC、（０−２時
間）μg・ml^-1／分）は、この症状に通常使用され
るベータキソロールおよびチモロールなどの他の
薬剤に非常に有利に働くことは明らかである。

【表】溶液はすべて１％ヒプロメローズ（methpt）
（PH7.0）中0.25w／ｖ％である。体重２−４Kgの他の群のウサギに、各耳の周辺
静脈に５％デキストロースを20ml／Kgを同時、か
つ急速に注射して眼内圧を上昇させる。ウサギの
目にあつて上昇眼内圧をデイジラブ空気眼圧計
（モデル30RT）を用いて測定する。基底眼内圧
は一定の静止圧状態を15分間生じさせて測定し、
IOPが安定したとき、薬剤および賦形剤を局所投
与により投与する。すべての実験で、薬剤溶液
（通常、100μ）を片方の目に投与し、同量の賦
形剤をもう片方の眼に投与する。処置眼は両方の
左および右眼が有効処置されるように種々の実験
においてランダムにする。IOPの測定は、0.5、
１，1.5、２および５時間後に行う。具体的な実
験から得られた粗データを第２表に示す。

【表】右眼（RE）に、４％化合物水溶液0.3mlおよび
左眼（LE）に食塩水0.3ml投与後のウサギのIOP
である。薬剤（または賦形剤）投与およびデキストロー
ズ注射時点を示す。眼内圧に対する作用はベータ
遮断剤チモロールによる作用とほぼ同等である。 (b) ベーター１特異性ベータ−１アドレナリン受容体に対する特異性
は安全性を増大させる。すなわち、ベータ−２効
果が相対的に欠けることが、ぜん息、末梢抵抗の
増加および非選択的ベータ遮断剤の不利な効果で
ある種々の代謝副作用などのベーター２副作用の
危険を減少させる。このベーター１特異性は、イ
ンビトロの、ラツトとモルモツトおよび前に述べ
た受容体結合の実験およびインビボで脳脊髄を穿
刺したラツトおよびモルモツトの実験で示され
る。切断組織標本におけるベータ−１特異性の実
験は、ラツトおよびモルモツトの両方とも切断心
房および気管軟骨輪を用いた。フアン・ロツサムが報告しているように各標本
の累積濃度−応答曲線を求め（アルシブス・アン
テルナシオナンス・ド・フアルマコデイナミ・
エ・ド・テラピ（Archiv.In.Pharmacodyn.）第
143巻第299−329頁（1963年））、曲線をザバロウ
スキらによるコンピユーター分析にかけた（ジヤ
ーナル・オブ・フアルマコロジカル・メソツヅ）
第４巻第165−178頁（1980年））。拮抗作用の測定
のために、適当な試剤を、最初の対照濃度−応答
曲線の少くとも45分後に臓器浴に適当な試剤を添
加し、次の濃度−応答曲線を得る前に20分間平衡
に保つ。この曲線の右への傾きはpA₂値として測
定した（マツケイ、ジヤーナル・オブ・フアーマ
シー・アンド・フアルマコロジ−（J.Pharm.
Pharmacol.）第30巻第312−313頁（1978年））。
この方法で検討した組織は、ラツトから分離した
自発心拍心房、モルモツトから分離した自発心拍
心房、ラツトから分離した気管鎖およびモルモツ
ト気管組織である。ラツトおよびモルモツト分離心拍（自発）心房
および分離気管鎖または切片に対するイソプロテ
レノールの累積濃度に対する応答の拮抗を測定
し、ザバロウスキら（1980年）によるコンピユー
タ−分析にかけた。気管鎖（ベータ−２）標本に
よる本発明の化合物の効果の正確な分析はその作
用が非常に小さく、効果が表われるために高濃度
を使用する必要があるため困難であり、このこと
から、これらの化合物のベータ−１特異性が確認
される。これらのベーター１特異性を種々の対照
ベータアドレナリン拮抗物質と比較し、第３表に
示す。

【表】

【表】＊２位における置換
第３表−モルモツト心房および気管における、
対照化合物、および本願化合物のインビトロ効果
および選択性

【表】

【表】カツコ中の数字は、気管pA₂が4.5であると仮
定して計算した選択性を表わす。これは、明らか
に最少選択性比を表わし、化合物の絶対選択性を
示す。同様の結果がモルモツトから分離した組織での
実験でも得られ、第３表に示す。 (c) ベーター１選択性のインビボ実験 (i) 脊髄穿刺ラツト標本体重約200−250gのラツトをハロタンで麻酔
し、左頸動脈および左頸静脈にカニユーレを挿
入し、気管をさらし、カニユーレを挿入する。
動物を人工的に呼吸させ、最終的に脊髄を穿刺
する。血圧および拍数を左頸動脈から測定し、
左頸静脈から通常のヘパリン化食塩水中薬物を
投与する。これらの条件下、脊髄穿刺ラツト標
本は少くとも４時間安定している。ベータアドレナリン受容体作用の測定のため、
イソプロテレノール0.2μg／Kgを最初に５分間隔
で３回静脈内投与し、心拍数に対する対照応答を
測定する。これらに再現性がある場合は被験化合
物（拮抗物質）の第一回投与を標準イソプロテレ
ノール投与の５分後に行う。このプロトコルを拮
抗物質を順に高濃度で連続的に15分間隔で繰り返
す。投与量の範囲は一連の対数で表わすと、0.1、
0.3、1.0、3.0、10、30、100、300、1000、3000お
よび10000μg／Kgである。これらの実験により、プロプラノロール、ベー
タキソロール、アテノロールおよびチモロールと
比較すると、インビトロ標本において、これらの
化合物の高ベーター１選択性が確認された。別の実験で麻酔モルモツトの気道抵抗に対する
化合物の作用を検討した。 (ii) モルモツトモルモツトを25％ウレタン５mg／Kg（i.p.）を
用いて麻酔する。血圧を左正常頸動脈から測定す
る。左頸静脈に挿入したカニユーレに薬剤を静脈
注射する。動物を気道カニユーレを通して、一定
量の呼吸ポンプを用いて人工呼吸させる。心拍数
は56拍／分であり、心拍量は体重当り１mg／
100gである。気道内圧を気道カニユーレのＴ連
結管をスタツトハム変換器に接続し、その出口を
計器系統に導き、グラス・ポリグラフに示す。ヒ
スタミン（3μg／Kg）を最初に10分毎に投与し、
気道内圧の増大に対する対照応答を測定する。こ
れらが一定である場合、ヒスタミンの標準投与の
５分後薬剤の第１回投与を行う。１、３、10、
30、100、300、1000および時に3000μg／Kgと順
次増加させてこの操作を繰り返し行う。モルモツトに静脈内投与された賦形剤は気管気
道圧のヒスタミン誘起上昇に影響を与えないが、
プロプラノロールおよびアテノロールのいずれも
この投与方式（１−1000μg／Kg）でのヒスタミ
ン応答を増長する。プロプラノロールおよびアテ
ノロールのいずれも１mg／Kgにおいて、対照の
300％に増大する。実施例５のみがヒスタミン応
答にわずかな効果を有する。２mg／Kgで対照応答
の約50％助長する。これらの結果は、心臓ベータアドレノセプター
に対するＤ−140bの特異性を裏付け、心血管性
疾患又は喘息を伴つた緑内障又は慢性閉鎖性肺疾
患の患者に、この型の特異的なベータ１アドレセ
プター拮抗物質が有効、安全に使用しうることを
示す。 (d) 部分的アゴニスト活性前記のように、多くのこれらの化合物も、又か
なりの内因性交感神経刺激作用を有し、この作用
は、多分、適当でない徐脈を防止するのに有効で
あり、心臓筋肉病及び高血圧よる心不全の発生を
減少させる。この部分的アゴニスト活性は、上述
した脳脊髄穿刺ラツト標本で証明され、そこでは
0.1〜1000mg／Kgの範囲で実施例の蓄積量がこの
標本に注射され、部分的アゴニスト活性がないと
して知られているベータブロツク薬剤（プロプラ
ノロール及びアテノロール）と、及び内因性交感
神経刺激作用を有する薬剤、ピンドロールと比較
して心拍数が増加した。この部分的アゴニスト
は、又、意覚を有するヒツジで急性血行力学的研
究がなされた。心臓血液博出量を測定するための大動脈電磁気
流量プローブと血圧を測定するための血圧変換器
を長期間インプラントした意覚が抑制されたヒツ
ジに、0.03−３mg／Kgの用量範囲で、部分的アゴ
ニスト活性を有する選択実施例化合物を静脈注射
した。各投与は、最少限20分間あけた。心拍数
（HR）、平均動脈血圧（MAP）及び心臓血液博
出量（CO）は、連続的にモニターした。全周辺
抵抗（CTPR）は、平均動脈血圧を心臓血液博出
量で割ることにより算出した。これらの研究において、本発明の実施例化合物
は、心臓血液博出量に関し用量依存増加を生じ、
この増加は、部分的アゴニストキサモテロールの
作用と類似し、部分的アゴニスト活性が無く、
0.03−３mg／Kgの用量範囲で心臓血液博出量が何
の変化も低下も示さなかつたアテノロールと対照
的であつた。 (e) 不整脈これらの化合物による他の実験は、心臓活動モ
デルで再潅流不整脈を無くす能力を示した。これ
らの研究では、ウイスターラツト（体重200−
300g）をウレタンで麻酔し、心臓を取り出して
氷冷したクレブス−ヘンゼレイト溶液に収容す
る。次いで心臓をランゲンドルフ大動脈逆行潅流
系に置く。次いで左心房にカニユーレを挿入して
潅流する。大動脈流出液は心臓の上100cmのレバ
ーサーに直接送られる。心臓を37.0℃でガラスジ
ヤケツトで囲む。潅流液は、37.0℃で95％O₂及び
５％CO₂に通気したクレブス−ヘンゼレイト液
（［K⁺］＝4.5mmol／ｌ、グルコース11.1mmol／
ｌである。心房電気記録図は、金属左心房流入カ
ニユーレと左心房に設置したクリツプとの間で記
録することにより得た。心室電気記録図は、左心
室壁の表面に設置した薄ステンレススチール針と
大動脈流出カニユーレの間で記録することにより
得た。 (i) 血行力学的モニターリング大動脈流出液を心臓上100cmのレバーサーに集
め、冠状静脈流を水ジヤケツトの基部にあるじよ
うごを通してしずく状に集めた。左心室圧及び
dP／dtは、標本の心臓を上げる時に、左心房カ
ニユーレの横側に設置した小カテーテルを通じて
測定した。血行力学的パラメーターは、左心房と大動脈カ
ニユーレの間の普及心臓リズムで、300ビー１／
分の電気ペーシングで測定した。 (ii) 虚血の生成５／０ナイロン縫合糸を左冠状動脈のうしろ、
２mmで縫合糸が左心房の隣に表れるように設置し
た。虚血を起こすため、この糸をポリビニル管材
料の長さ以上で固く結んだ。結紮が成功したことは、冠状静脈洞流、全心臓
血液博出量及び心臓収縮血圧を観察することによ
り評価した。再潅流は、心筋又は冠状動脈を傷つけないよう
管材料上に直接下りるよう糸を刃で切ることによ
り行なつた。最初の10分の安定期間の後、潅流を、グレブス
ーヘンゼレイト溶液を含むレザバーから、同様の
溶液と予め定めた濃度の薬物を含むレザバーに変
える。５分後、虚血が開始する。15分後、再潅流
を起こし、心臓をさらに10分間モニターする。こ
の時間の終りに、血行動力学的変数を再び測定し
て実験を完了した。実験の他のセツトで、薬物含有溶液を再潅流前
５分まで使用しなかつたがそれ以外は同様の配列
で行つた。心室頻脈は、３以上連続的な形態学的に同様の
心室期外収縮が、心房と心室の電気記録図の間の
解離又は１：1V−Ａ誘導を起こした場合に診断
した。心室細動は、６以上連続的な心室症候群が
形態学的全体異常を示した場合に診断した。本発明の化合物を前記指示用量範囲で投与した
結果、毒性は全く認められなかつた。さらに詳細
な研究を、好ましい化合物例えば実施例５の化合
物およびR₂の置換基が異なる他の化合物を用い
て行なつた。得られた結果は、これらの化合物が
急性毒性を示さないことを明らかにした。実験は
経口投与、変異原試験および４週間慢性毒性につ
いてラツトで行なつた。実施例５の化合物は、
LD₅₀値約60mg／Kg、発症量30mg／Kgを示した。
これに対して、安全性が高いと見られているベー
ターブロツカーのベタキソロールではラツトの
LD₅₀値は30−34mg／Kgである。実施例５の化合
物500mg／Kgを１回胃管投与した場合、症状を示
した動物はなく、７日後まで健全であつた。細菌
による変異試験として、標準的AMサルモネラプ
レート実験において変異原性は認められなかつ
た。10−100mg／Kgの用量でメチルセルロース懸
濁液としてラツトに４週間投与した実験でも毒性
は全く認められなかつた。光学活性の形の化合物のうち、３−アミノプロ
ポキシ側鎖の２位における炭素原子が（Ｓ）−構
造を有するものは対応する（Ｒ）−鏡像体よりも
更に薬物学的に活性が大きい。これら化合物の好ましい用途は冠状動脈疾患及
び高血圧症に対する使用である。好ましい化合物は実施例１，２，３及び11、特
に実施例１及び３の化合物である。これら化合物は医薬的に許容しうる酸付加塩の
形で服用させることができる。そのような塩の形
は、遊離の形のものと同程度の活性をあらわし、
そして常法により容易に製造される。本発明はま
た医薬担体または希釈剤と一緒にした遊離形態ま
たは医薬的に許容しうる酸付加塩の形態の本発明
の化合物を含む医薬品組成物を提供する。そのよ
うな組成物は例えば溶液或いはタブレツトの形態
にあることができる。

Claims

【特許請求の範囲】１式（式中、Ｒはフエニル、または炭素原子１〜４
のアルキルもしくは炭素原子１〜４のアルコキシ
でモノ置換または独立的にジ置換されたフエニル
であり、 R₁は水素、炭素原子１〜４のアルキル、原子
番号９〜53のハロゲン、シアノまたはカルバモイ
ルであり、 R₂は炭素原子１〜４のアルキル、炭素原子３
〜７のシクロアルキル、シクロアルキル部分の炭
素原子が３〜７でアルキル部分の炭素原子が１〜
４であるシクロアルキルアルキル、炭素原子７〜
10のフエニルアルキル、またはフエニル環が炭素
原子１〜４のアルキルもしくは炭素原子１〜４の
アルコキシで置換された炭素原子７〜10のフエニ
ルアルキルであり、Ａは炭素原子２〜３のアルキレンであり、Ｘは結合または酸素であり、Ｙは酸素であり、Ｚは酸素でｎが２または３であるか、またはＺは結合でｎは１，２または３であり、但しａ R₂がアルキルであるとき、Ｚは酸素であり、基−NH−Ａ−Ｘ−Ｒは式または以外の基であり、ｂ R₂がシクロアルキルまたはシクロアルキル
アルキルで、Ｘが結合であるとき、 R₁は水素以外のものである）の化合物またはその酸付加塩。２式（式中、R₁、R₂、Ｙ、Ｚ及びｎは後記の通りで
あり、R_Xは一級アミンと反応して２−アミノ−
１−ヒドロキシエチルを与えうる基である）の化合物を、式 H₂N−Ａ−Ｘ−Ｒ（式中、Ａ、Ｘ及びＲは後記の通りである）の化合物と反応させ、そして反応生成化合物を遊
離の形態または酸付加塩の形態で回収することか
ら成る、式（式中、Ｒはフエニル、または炭素原子１〜４の
アルキルもしくは炭素原子１〜４のアルコキシで
モノ置換または独立的にジ置換されたフエニルで
あり、 R₁は水素、炭素原子１〜４のアルキル、原子番
号９〜53のハロゲン、シアノまたはカルバモイル
であり、 R₂は炭素原子１〜４のアルキル、炭素原子３〜
７のシクロアルキル、シクロアルキル部分の炭素
原子が３〜７でアルキル部分の炭素原子が１〜４
であるシクロアルキルアルキル、炭素原子７〜10
のフエニルアルキル、またはフエニル環が炭素原
子１〜４のアルキルもしくは炭素原子１〜４のア
ルコキシで置換された炭素原子７〜10のフエニル
アルキルであり、Ａは炭素原子２〜３のアルキレンであり、Ｘは結合または酸素であり、Ｙは酸素であり、Ｚは酸素でｎが２または３であるか、またはＺは結合でｎは１，２または３であり、但しａ R₂がアルキルであるとき、Ｚは酸素であり、基−NH−Ａ−Ｘ−Ｒは式または以外の基であり、ｂR₂がシクロアルキルまたはシクロアルキルア
ルキルで、Ｘは結合であるとき、 R₁は水素以外のものである）の化合物またはその酸付加塩の製造方法。３式（式中、Ｒはフエニル、または炭素原子１〜４の
アルキルもしくは炭素原子１〜４のアルコキシで
モノ置換または独立的にジ置換されたフエニルで
あり、 R₁は水素、炭素原子１〜４のアルキル、原子番
号９〜53のハロゲン、シアノまたはカルバモイル
であり、 R₂は炭素原子１〜４のアルキル、炭素原子３〜
７のシクロアルキル、シクロアルキル部分の炭素
原子が３〜７でアルキル部分の炭素原子が１〜４
であるシクロアルキルアルキル、炭素原子７〜10
のフエニルアルキル、またはフエニル環が炭素原
子１〜４のアルキルもしくは炭素原子１〜４のア
ルコキシで置換された炭素原子７〜10のフエニル
アルキルであり、Ａは炭素原子２〜３のアルキレンであり、Ｘは結合または酸素であり、Ｙは酸素であり、Ｚは酸素でｎが２または３であるか、またはＺは結合でｎは１，２または３であり、但しａ R₂がアルキルであるとき、Ｚは酸素であり、基−NH−Ａ−Ｘ−Ｒは式または以外の基であり、ｂ R₂がシクロアルキルまたはシクロアルキル
アルキルで、Ｘが結合であるとき、 R₁は水素以外のものである）の化合物またはその酸付加塩と医薬用担体または
希釈剤より成る、冠状動脈系疾患、交感神経系過
剰刺激に由来する疾患、心筋梗塞、高血圧、偏頭
痛、緑内障、甲状腺中毒、狭心症、心不全または
心臓鼓動障害の処置のためのヒトまたは動物用医
薬組成物。４式（式中、Ｒはフエニル、または炭素原子１〜４の
アルキルもしくは炭素原子１〜４のアルコキシで
モノ置換または独立的にジ置換されたフエニルで
あり、 R₁は水素、炭素原子１〜４のアルキル、原子番
号９〜53のハロゲン、シアノまたはカルバモイル
であり、 R₂は炭素原子１〜４のアルキル、炭素原子３〜
７のシクロアルキル、シクロアルキル部分の炭素
原子が３〜７でアルキル部分の炭素原子が１〜４
であるシクロアルキルアルキル、炭素原子７〜10
のフエニルアルキル、またはフエニル環が炭素原
子１〜４のアルキルもしくは炭素原子１〜４のア
ルコキシで置換された炭素原子７〜10のフエニル
アルキルであり、Ａは炭素原子２〜３のアルキレンであり、Ｘは結合または酸素であり、Ｙは酸素であり、Ｚは酸素でｎが２または３であるか、またはＺは結合でｎは１，２または３であり、但しａ R₂がアルキルであるとき、Ｚは酸素であり、基−NH−Ａ−Ｘ−Ｒは式または以外の基であり、ｂ R₂がシクロアルキルまたはシクロアルキル
アルキルで、Ｘは結合であるとき、 R₁は水素以外のものである）の化合物またはその酸付加塩を有効成分とする、
ヒトまたは動物用β−アドレナリン受容体遮断
剤。