JPH025755B2

JPH025755B2 -

Info

Publication number: JPH025755B2
Application number: JP12908380A
Authority: JP
Inventors: Takeo Shibata; Toshihisa Itaya; Nobuaki Yamagoshi; Shigeru Kurata; Naoyuki Koizumi; Masaaki Taruya; Hideki Sakuma; Kunihiro Konishi
Original assignee: Teikoku Hormone Manufacturing Co Ltd
Current assignee: Aska Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1980-09-19
Filing date: 1980-09-19
Publication date: 1990-02-05
Also published as: JPS5754177A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規な置換チアゾール誘導体に関し、
さらに詳しくは、下記式（）式中、Ｒは(a)水素原子或いは(b)ハロゲン原子、
ヒドロキシル基、低級アルコキシ基又は低級アル
カノイルオキシ基で置換されていてもよい低級ア
ルキル基を表わし、Ｙはイオウ原子又はメチレン
基を表わす、但し、Ｒが水素原子又は未置換の低
級アルキル基を表わす場合はＹはメチレン基に限
るものとする、のチアゾール誘導体又はその塩、それらの製造方
法、並びに上記式（）の化合物又はその塩を含
有する抗潰瘍剤に関する。胃又は十二指腸に潰瘍が生ずる１つの大きな要
因は胃酸の異常に多量の分泌であり、これに対処
するための従来の抗潰瘍剤は、胃酸を中和する作
用をもつものと、抗コリン作用をもつものとに大
別される。ところが胃酸を中和するタイプのもの
は持続性に乏しく効果も弱く、また、抗コリン作
用をもつタイプのものは副作用が強く望ましくな
い。一方、胃酸の分泌はヒスタミンH₂受容体を介
して刺激されることが既に知られており、最近、
このヒスタミンH₂受容体拮抗作用を有する新規
なタイプの胃酸分泌抑制剤が開発され、いくつか
提案されている〔例えば、特開昭47−42661号公
報、特開昭53−147069号公報等参照〕。本発明により提供される上記式（）の化合物
は、従来の文献に未載の新規な化合物であり、ヒ
スタミンH₂受容体拮抗作用にもとずく優れた胃
酸分泌抑制作用を有し、新しいタイプの抗潰瘍剤
として有用な化合物である。本明細書を通じて「低級」なる語は、この語が
付された基又は化合物の炭素原子数が６個以下、
好ましくは４個以下であることを意味する。前記式（）においてＲによつて表わされる
「低級アルキル基」は直鎖状又は分岐鎖状のいず
れであつてもよく、例えばメチル、エチル、ｎ−
もしくはiso−プロピル、ｎ−、iso−、sec−も
しくはtert−ブチル基等が挙げられ、就中、メチ
ル基及びイソプロピル基が好適である。さらに、上記アルキル基、殊にメチル基は、ハ
ロゲン原子、ヒドロキシル基、低級アルコキシ
基、低級アルカノイルオキシ基で置換されている
ことができる。ここで、「ハロゲン原子」にはフ
ツ素、塩素、臭素及びヨウ素の４種、特にフツ素
又は塩素が包含され、「低級アルコキシ基」とし
ては例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−もしくは
iso−プロポキシ、ｎ−、iso−、sec−もしくは
tert−ブトキシ基等が挙げられ、また「低級アル
カノイルオキシ基」としては例えばアセチルオキ
シ、プロピオニルオキシ、イソブチリルオキシ基
等が挙げられる。しかして、Ｒによつて表わされる置換アルキル
基の具体例としては、例えば、ヒドロキシメチ
ル、ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピ
ル、クロロメチル、ブロモエチル、トリフルオロ
メチル、メトキシメチル、メトキシエチル、エト
キシメチル、アセチルオキシメチル、プロピオニ
ルオキシメチル、イソブチリルオキシメチル基等
が挙げられ、中でも、ヒドロキシメチル基、ヒド
ロキシエチル基、アセチルオキシメチル基が好適
である。本発明により提供される前記式（）の化合物
のうちで好適な群の化合物は、Ｒが水素原子、メ
チル基、イソプロピル基、ヒドロキシメチル基、
ヒドロキシエチル基、アセチルオキシメチル基、
殊に、メチル基、ヒドロキシメチル基又はアセチ
ルオキシメチル基を表わす場合の式（）の化合
物である。かくして、本発明により提供される前記式
（）の化合物の代表例を示せば次のとおりであ
る。２−ジアミノメチレンアミノ−４−〔２−（クロ
ロアセチルアミノ）エチルチオメチル〕チアゾー
ル、２−ジアミノメチレンアミノ−４−〔２−トリ
フルオロアセチルアミノ）エチルチオメチル〕チ
アゾール、２−ジアミノメチレンアミノ−４−〔２−（３−
ブロモプロピオニルアミノ）エチルチオメチル〕
チアゾール、２−ジアミノメチレンアミノ−４−〔２−（ヒド
ロキシアセチルアミノ）エチルチオメチル〕チア
ゾール、２−ジアミノメチレンアミノ−４−〔２−（２−
ヒドロキシプロピオニルアミノ）エチルチオメチ
ル〕チアゾール、２−ジアミノメチレンアミノ−４−〔２−（３−
ヒドロキシプロピオニルアミノ）エチルチオメチ
ル〕チアゾール、２−ジアミノメチレンアミノ−４−〔２−（４−
ヒドロキシブチリルアミノ）エチルチオメチル〕
チアゾール、２−ジアミノメチレンアミノ−４−〔２−（メト
キシアセチルアミノ）エチルチオメチル〕チアゾ
ール、２−ジアミノメチレンアミノ−４−〔２−（エト
キシアセチルアミノ）エチルチオメチル〕チアゾ
ール、２−ジアミノメチレンアミノ−４−〔２−（３−
メトキシプロピオニルアミノ）エチルチオメチ
ル〕チアゾール、２−ジアミノメチレンアミノ−４−〔２−（アセ
トキシアセチルアミノ）エチルチオメチル〕チア
ゾール、２−ジアミノメチレンアミノ−４−〔２−（３−
アセトキシプロピオニルアミノ）エチルチオメチ
ル〕チアゾール、２−ジアミノメチレンアミノ−４−〔２−（プロ
ピオニルオキシアセチルアミノ）エチルチオメチ
ル〕チアゾール、２−ジアミノメチレンアミノ−４−〔２−（ピバ
ロイルオキシアセチルアミノ）エチルチオメチ
ル〕チアゾール、２−ジアミノメチレンアミノ−４−〔４−（ホル
ミルアミノ）ブチル〕チアゾール、２−ジアミノメチレンアミノ−４−〔４−（アセ
チルアミノ）ブチル〕チアゾール、２−ジアミノメチレンアミノ−４−〔４−（イソ
ブチリルアミノ）ブチル〕チアゾール、２−ジアミノメチレンアミノ−４−〔４−ヒド
ロキシアセチルアミノ）ブチル〕チアゾール、２−ジアミノメチレンアミノ−４−〔４−（３−
ヒドロキシプロピオニルアミノ）ブチル〕チアゾ
ール、２−ジアミノメチレンアミノ−４−〔４−（メト
キシアセチルアミノ）ブチル〕チアゾール、２−ジアミノメチレンアミノ−４−〔４−（アセ
トキシアセチルアミノ）ブチル〕チアゾール、２−ジアミノメチレンアミノ−４−〔４−（プロ
ピオニルオキシアセチルアミノ）ブチル〕チアゾ
ール、本発明によれば、前記式（）の化合物の塩も
また提供される。かかる塩の例としては、塩化水
素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機
酸、及び酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、
酒石酸、Ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との
塩が挙げられ、中でも、薬理学的に許容しうる塩
が適している。本発明に従えば、前記式（）の化合物及びそ
の塩は、式式中、Ｙは前記の意味を有する、のアミン化合物又はその反応性誘導体を式式中、Ｒは前記の意味を有する、のカルボン酸又はその反応性誘導体と反応せし
め、そして必要に応じて、得られる反応生成物を
塩に変えることにより製造することができる。本発明の上記方法は、前記式（）のアミン化
合物又はその反応性誘導体の、式（）のカルボ
ン酸又はその反応性誘導体によるアミド化反応で
ある。本アミド化反応において一方の出発原料として
用いられる式（）のアミン化合物はそれ自体公
知の化合物〔例えば特開昭53−147069号公報参
照〕である。また、その反応性誘導体としては、
ペプチド化学の分野においてアミド化反応を行な
うに際してアミノ基の活性化に使用されているも
のはいずれも使用可能であり、例えば次のものが
挙げられる。 (i) イソシアネート（又はイソチオシアネート）Ｑ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（又はＳ）（−ａ） (ii) フオスフアゾ化合物Ｑ−Ｎ＝Ｐ−NH−Ｑ（−ｂ−１）又は (iii) フオスフオロアミダイド化合物 (iv) フオスフオロアミデート化合物Ｏ＝Ｐ（NH−Ｑ）₃ （−ｄ−１）又は上記各式中、Ｑはを表わし、R₁及びR₂は同一もしくは相異なり、
各々アルキル基、アリール基又はアラルキル基を
表わすか、或いはR₁とR₂とは一緒になつてアル
キレン基又はｏ−フエニレン基を表わす。一方、上記アミド化反応において他方の出発原
料として用いられる式（）のカルボン酸はそれ
自体公知の化合物であり、またその反応性誘導体
としては、ペプチド化学の分野においてアミド化
反応を行なうに際しカルボキシル基の活性化に使
用されているものはいずれも使用可能であり、例
えば次のものが挙げられる。なお、式（）のカ
ルボン酸における基Ｒ中にヒドロキシル基が存在
する場合には該ヒドロキシル基をアシル基により
予め保護しておくことが望ましく、これら保護基
はアミド化反応の終了後、常法に従い、例えば穏
和な加水分解によつて離脱せしめることができ
る。 (i) 酸ハライドＲ−COE （−ａ）式中、Ｅはハロゲン原子、特に塩素又は臭素原
子であり、Ｒは前記の意味を有する、 (ii) エステルＲ−COOR₃ （−ｂ）式中、R₃は低級アルキル基、特にメチル基又
はエチル基；又は活性エステル残基、例えば−
CH₂CN、

【式】又は

【式】であり；Ｒは前記の意味を有する、 (iii) 混合酸無水物Ｒ−COOR₄ （−ｃ）式中、R₄は有機又は無機の酸残基、例えばア
セチル、プロピオニル等のアシル基；基−
COOR₅（式中、R₅は炭素数６以下の低級アルキル
基である）；又は

【式】（式中、R₁及びR₂ は前記の意味を有する）であり、Ｒは前記の意味
を有する、 (iv) 活性アミドＲ−COR₆ （−ｄ）式中、R₆は置換又は未置換の１−イミダゾリ
ル基又は１−ピラゾリル基を表わし、Ｒは前記の
意味を有する、 (v) 酸アジドＲ−CON₃ （−ｅ）式中、Ｒは前記の意味を有する。式（）のアミン化合物又はその反応性誘導体
と式（）のカルボン酸又はその反応性誘導体と
のアミド化反応はそれ自体公知の種々の方法に従
つて行なうことができる。例えば、該アミド化は式（）のアミン化合物
と式（）のカルボン酸との直接縮合により行な
うことができる。反応は無溶媒の状態で行なうこ
ともできるが、一般に不活性有機溶媒中、例えば
ベンゼン、トルエン、キシレンの如き炭化水素；
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエ
タン、ダイグライムの如きエーテル類；ジメチル
ホルムアミド、ジメチルセトアミドの如きアミド
類；ジクロロメタン、クロロホルムの如きハロゲ
ン化炭化水素；ジメチルスルホキシド、或いはメ
タノール、エタノール等のアルコール類などの中
で行なうことができる。反応温度及び圧力には特
に制約はなく、使用する原料物質等に応じて広範
に変化させることができるが、通常反応温度は約
−78℃乃至反応混合物の還流温度、好ましくは室
温乃至200℃であり、圧力は有利には常圧である。
また、反応は必要に応じて、縮合剤の存在下に実
施することができ、使用し得る縮合剤としては、
例えばルイス酸、特に四塩化硅素、トリクロロフ
エニルシラン及び四塩化チタン等、Ｎ−エチル−
N′−ジエチルアミノプロピルカルボジイミド、
Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド等；
トリアリールフオスフインとジスルフイドとの組
合せ；アンバーライトIR−120等の強酸性イオン
交換樹脂が挙げられる。また、本発明によるアミド化は、前記式（）
のアミン化合物の前述した如き反応性誘導体と前
記式（）の遊離カルボン酸との間で、或いは前
記式（）遊離アミン化合物と前記式（）のカ
ルボン酸の前述した如き反応性誘導体との間で行
なうこともできる。本アミド化もまた、必要に応
じて溶媒を用いずに行なうこともできるが、通常
上記した如き不活性有機溶媒、殊にアルコール類
（例えばメタノール、エタノール、エチレングリ
コール、グリセリン等）中で行なうのが有利であ
る。反応温度及び圧力は臨界的ではないが、通常
反応温度としては、約−78℃乃至反応混合物の還
流温度、好ましくは約−78℃乃至180℃であり、
圧力は有利には常圧である。上記アミド化反応において、式（）のアミン
化合物又はその反応性誘導体に対する式（）の
カルボン酸又はその反応性誘導体の使用量は臨界
的ではなく、用いる該アミド化剤の種類に応じて
広範に変えうるが、一般には、式（）の化合物
又はその誘導体１モル当り式（）のカルボン酸
又はその反応誘導体を少なくとも１モル、好まし
くは１〜10モル、さらに好ましくは１〜２モルの
範囲内で使用するのが有利である。かくして、前記式（）の化合物が高収率で得
られる。以上述べた方法により製造される前記式（）
の化合物は、所望により、対応する塩に変えるこ
とができる。造塩反応はそれ自体公知の方法に従
い、式（）の化合物を前記した如き無機酸又は
有機酸で処理することにより容易に行なうことが
できる。かくして、本発明の方法に従い製造される前記
式（）の化合物又はその塩は、それ自体公知の
手段、例えば再結晶、蒸留、カラムクロマトグラ
フイー、薄層クロマトグラフイー等の方法によ
り、反応混合物から単離し及び／又は精製するこ
とができる。以上に説明した本発明の式（）で表わされる
置換チアゾール誘導体及びその塩は、優れたヒス
タミンH₂受容体拮抗作用にもとずく胃酸分泌抑
制作用を有し、胃酸に起因する疾病、たとえば胃
又は十二指腸潰瘍の治療に極めて有用な化合物で
ある。本発明の式（）で表わされる化合物が優れた
ヒスタミンH₂受容体拮抗作用を有することは以
下の動物実験により立証される。なお、以下の動物実験に用いた本発明の化合物
は次の符号で代表させる。化合物Ａ：２−ジアミノメチレンアミノ−４−〔２−（ヒ
ドロキシアセチルアミノ）エチルチオメチル）
チアゾール、Ｂ：２−ジアミノメチレンアミノ−４−〔２−（ア
セトキシアセチルアミノ）エチルチオメチル〕
チアゾール、Ｃ：２−ジアミノメチレンアミノ−４−〔４−（ア
セチルアミノ）ブチル〕チアゾール。 (1) モルモツト右心房標本によるヒスタミンH₂
受容体拮抗作用ハートレイ系モルモツト（雄：400〜550ｇ）を
頭部を打撲し放血し、心臓を摘出した。酸素を飽
和したタイロード液内で右心房を剥離し、その両
端に絹糸をつけた。36℃に保つたタイロード液を
含有し、混合ガス（O₂95％：CO₂5％）を通気し
ているマグヌス管（25ml）内に、両端につけた絹
糸を用い張力700mgで心房を懸垂した。心房の収
縮運動をフオース・デイスブレイスメント・トラ
ンスジユーサー（Force−displacement−
transducer）により記録し、心博数を算出した。ヒスタミン（二燐酸塩の形で用いる、以下同
じ）を、添加量の対数値が1/2の等間隔となる用
量で、心博数増加の最大反応が得られるまで、１
×10^-8Ｍ〜１×10^-4Ｍ濃度で累加的にマグヌス管
内に加え、ヒスタミンの用量反応曲線
（Doserespo−nse curve）を得た。マグヌス管内
を数回洗浄し、心房を１時間安定させた後再び前
述の操作を繰り返し、ヒスタミンの用量反応曲線
を得た。マグヌス管内を数回洗浄後、組織を50分
間安定させた。次いで、試験化合物（１×10^-5
Ｍ）をマグヌス管内に加え、20分後に試験化合物
存在下におけるヒスタミンの用量反応曲線を得
た。第２回目のヒスタミンの用量反応曲線と第３回
目の試験化合物存在下のヒスタミンの用量反応曲
線から、J.M.Van Rossumの方法（Arch.int.
Pharmacodyn.，143、299、1963）により、各試
験化合物のPA₂値（一定反応をおこすのに要する
マグヌス管内のヒスタミン濃度を２倍にするのに
必要な、試験化合物のモル濃度の対数値の負数
（negative loga−rithm））を算出した。公知の
ヒスタミンH₂受容体拮抗剤であるシメチジンを
100％とした本発明の化合物の相対力価の測定結
果を下記表−１に示す。表−１化合物相対力価（％）Ａ 531 Ｂ 360 Ｃ 248 (2) ハイデンハインポーチ（Heidenhain
pouch）犬のヒスタミン刺激胃液分泌に対する
抑制作用雄雑犬を用い、常法に従いハイデンハインポー
チを作成し、１ケ月以上経過した後無麻酔下で実
験した。空腹状態とした犬の前肢の静脈内に生理食塩液
に溶かしたヒスタミン（80μｇ／Kg−hr）を持続
的に注入し、15分毎にポーチ（pouch）から自然
流出した胃液を集めた。注入開始45分後にカプセ
ルに詰めた試験化合物を経口投与し、更に胃液採
取を継続した。採取した胃液の液量と酸度を測定
し、その液量と酸度の積を総酸（output）とし
た。試験化合物の投与直前の胃液分泌量に対する投
与後の胃液分泌量から胃液分泌抑制率を算出した
ところ、良好な抑制率を示した。 (3) 毒性 ddY系マウス（雄：19〜22ｇ）を一群３匹と
し、試験化合物を等モル濃度の塩酸溶液に溶解
し、各投与量を静脈内投与し、72時間観察した。
その結果、例えば、化合物ＢのLD₅₀値は200mg／
Kgである。かくして、本発明の式(1)で表わされる化合物
は、抗潰瘍剤として、人間その他の温血動物に対
する治療、措置のために、経口又は非経口投与
（例えば筋注、静注、皮下投与、直腸投与、経皮
投与など）することができる。本発明の化合物は、薬剤として用いる場合、経
口又は非経口投与に適した種々の形態に製剤する
ことができる。例えば、本発明の化合物は、この
種薬剤に通常使用される無毒性の賦形剤、結合
剤、滑沢剤、崩壊剤、防腐剤、等張化剤、安定化
剤、分散剤、酸化防止剤、着色剤、香味剤、緩衝
剤等の添加物を使用して製剤することができる。かかる薬剤は、その用途に応じて、固体形態
（例えば錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆
粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、トローチ錠など）、
半固体形態（例えば坐剤、軟膏など）及び液体形
態（注射剤、乳剤、懸濁液、シロツプ、スプレー
など）のいずれかの製剤形態に調製することがで
きる。しかして、使用し得る無毒性の上記添加物
としては、例えばでん粉、ゼラチン、ブドウ糖、
乳糖、果糖、マルトース、炭酸マグネシウム、タ
ルク、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースまたはその
塩、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、ｐ
−ヒドロキシ安息香酸アルキルエステル、シロツ
プ、エタノール、プロピレングリコール、ワセリ
ン、カーボワツクス、グリセリン、塩化ナトリウ
ム、亜硫酸ソーダ、リン酸ナトリウム、クエン酸
等が挙げられる。該薬剤はまた、治療学的に有用
な他の薬剤を含有することもできる。該薬剤中における本発明の化合物の含有量はそ
の剤形に応じて異なるが、一般に固体及び半固体
形態の場合には５〜100重量％の濃度で、そして
液体形態の場合には0.1〜10重量％の濃度で該活
性化合物を含有していることが望ましい。本発明の化合物の投与量は、対象とする人間を
はじめとする温血動物の種類、投与経路、症状の
軽重、医者の診断等により広範に変えることがで
きるが、一般に１日当り、0.2〜80mg／Kg、好適
には0.5〜50mg／Kgとすることができる。しかし、
上記の如く患者の症状の軽重、医者の診断に応じ
て、上記範囲の下限よりも少ない量又は上限より
も多い量を投与することももちろん可能である。
上記投与量は１日１回又は数回に分けて投与する
ことができる。以下実施例により本発明をさらに説明する。実施例１メタノール（50ml）中の２〔（２−ジアミノメチ
レンアミノチアゾール−４−イル）メチルチオ〕
エチルアミン二塩酸塩（3.04ｇ）の懸濁液にトリ
エチルアミン（3.03ｇ）を加え、室温にて30分間
撹拌せしめたのち、氷冷下に無水クロロ酢酸
（2.0ｇ）を加え、さらに氷冷下で30分間撹拌せし
めた。反応混合物中へアンモニア水を注ぎ、酢酸
エチルで抽出して2.2ｇの２−ジアミノメチレン
アミノ−４−〔２−（クロロアセチルアミノ）エチ
ルチオメチル〕チアゾールを得た。 NMR（CD₃OD，δ）：2.64（2H、二重二重線、
Ｊ＝８Hz、Ｊ＝６Hz）、3.41（2H、二重二重
線、Ｊ＝８Hz、Ｊ＝６Hz）、3.68（2H、一重
線）、4.02（2H、一重線）、6.59（1H、一重
線）。実施例２メタノール（30ml）中の２−〔（２−ジアミノメ
チレンアミノチアゾール−４−イル）メチルチ
オ〕エチルアミノ二塩酸塩（3.04ｇ）の懸濁液に
トリエチルアミン（3.03ｇ）を加え、室温にて30
分間撹拌せしめたのち、ドライアイス／アセトン
による冷却下にアセトキシアセチルクロリド（２
ｇ）を滴下した。氷冷下で10分間撹拌したのち、
トリエチルアミン水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽
出して粗生成物2.9ｇを得た。TLC〔展開溶媒：ク
ロロホルム：メタノール（９：１）〕にて分離精
製したのちエタノール−エーテルから再結晶し
て、２−ジアミノメチレンアミノ−４−〔２−（ア
セトキシアセチルアミノ）エチルチオメチル〕チ
アゾールの白色結晶を得た。融点155.6−157.4
℃。 1R（KBr、cm^-1）：1740，1660。 NMR（CD₃OD，δ）：2.15（3H、一重線）、
2.64（2H、二重二重線、Ｊ＝８Hz、Ｊ＝６
Hz）、3.40（2H、二重二重線、Ｊ＝８Hz、Ｊ
＝６Hz）、3.67（2H、一重線）、4.51（2H、一
重線）、6.54（1H、一重線）。実施例３実施例１において無水酢酸の代りに無水トリフ
ルオロ酢酸（2.5ｇ）を用い、実施例１と同様に
操作して、2.5ｇの２−ジアミノメチレンアミノ
−４−〔２−（トリフルオロアセチルアミノ）エチ
ルチオメチル〕チアゾールを得た。 NMR（CD₃OD，δ）：2.70（2H、二重二重線、
Ｊ＝８Hz、Ｊ＝６Hz）、3.49（2H、二重二重
線、Ｊ＝８Hz、Ｊ＝６Hz）、3.70（2H、一重
線）、6.61（1H、一重線）。実施例４メタノール（２ml）中の２−〔（２−ジアミノメ
チレンアミノチアゾール−４−イル）メチルチ
オ）エチルアミン二塩酸塩（304mg）の懸濁液に
トリエチルアミン（2.02mg）を加え、室温にて30
分間撹拌せしめた混合物をテトラヒドロフラン
（２ml）−アセトニトリル（２ml）中のメトキシ酢
酸（150mg）及びＮ，N′−ジシクロヘキシルカル
ボジイミド（350mg）の反応混合物中へ氷冷下に
加えたのち、室温にて１時間撹拌した。不溶物を
去し、液に炭酸カリウムとメタノールを加え
て処理したのち、TLC〔展開溶媒：クロロホルム
−メタノール（９：１）〕にて分離精製して、240
mgの２−ジアミノメチレンアミノ−４−〔２−（メ
トキシアセチルアミノ）エチルチオメチル〕チア
ゾールを得た。 NMR（CD₃OD，δ）：2.65（2H、二重二重線、
Ｊ＝８Hz、Ｊ＝６Hz）、3.41（3H、一重線）、
3.42（2H、二重二重線、Ｊ＝８Hz、Ｊ＝６
Hz）、3.68（2H、一重線）、3.87（2H、一重
線）、6.56（1H、一重線）。実施例５実施例４においてメトキシ酢酸の代りにβ−ヒ
ドロキシプロピオン酸（400mg）を用い、実施例
４と同様に操作して、264mgの２−ジアミノメチ
レンアミノ−４−〔２−（３−ヒドロキシプロピオ
ニルアミノ）エチルチオメチル〕チアゾールを得
た。 NMR（CD₃OD，δ）：2.43（2H、三重線、Ｊ＝
６Hz）、2.65（2H、二重二重線、Ｊ＝８Hz、
Ｊ＝６Hz）、3.49（2H、二重二重線、Ｊ＝８
Hz、Ｊ＝６Hz）、3.69（2H、（２一重線）、3.82
（2H、三重線、Ｊ＝６Hz）、6.58（1H、一重
線）。実施例６実施例４においてメトキシ酢酸の代りにグリコ
ール酸（160mg）を用い、実施例４と同様に操作
して、210mgの２−ジアミノメチレンアミノ−４
−〔２−（ヒドロキシアセチルアミノ）エチルチオ
メチル〕チアゾールを得た。 NMR（CD₃OD，δ）：2.65（2H、二重二重線、
Ｊ＝８Hz、Ｊ＝６Hz）、3.44（2H、二重二重
線、Ｊ＝８Hz、Ｊ＝６Hz）、3.68（2H、一重
線）、3.99（2H、一重線）、6.55（1H、一重
線）。実施例７実施例２において得られた２−ジアミノメチレ
ンアミノ−４−〔２−（アセトキシアセチルアミ
ノ）エチルチオメチル〕チアゾールの粗生成物
（110mg）を水酸化カリウムのメタノール（５％）
溶液（１ml）中にて室温にて６時間撹拌せしめた
のち、酢酸エチルで数回抽出を繰り返した。さら
に抽出物をTLC〔展開溶媒：クロロホルム：メタ
ノール（４：１）〕にて分離精製して、87mgの２
−ジアミノメチレンアミノ−４−〔２−（ヒドロキ
シアセチルアミノ）エチルチオメチル〕チアゾー
ルを得た。実施例８メタノール（１ml）中の４−（２−ジアミノメ
チレンアミノチアゾール−４−イル）ブチルアミ
ン（100mg）に無水酢酸（100mg）を氷冷下に加
え、１時間撹拌せしめた。水酸化ナトリウム水溶
液を加えたのち酢酸エチルで５回抽出した。無水
硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去し、TLC
〔展開溶媒：クロロホルム：メタノール（４：
１）〕にて分離精製して、２−ジアミノメチレン
アミノ−４−〔４（アセチルアミノ）ブチル〕チア
ゾール（105mg）を得た。 NMR（CD₃OD，δ）：1.58（4H、多重線）、1.90
（3H、一重線）、2.58（2H、三重線、Ｊ＝6.6
Hz）、3.17（2H、三重線、Ｊ＝6.5Hz）、6.31
（1H、一重線）。実施例９メタノール（１ml）中の４−（２−ジアミノメ
チレンアミノチアゾール−４−イル）ブチルアミ
ン（100mg）にアセトキシアセチルクロリド（150
mg）をドライアイス／アセトンによる冷却下に加
えた。氷冷下に10分間撹拌したのち、トリエチル
アミン水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。無
水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去し、
TLC〔展開溶媒：クロロホルム：メタノール
（４：１）〕にて分離精製して、２−ジアミノメチ
レンアミノ−４−〔４−（アセトキシアセチルアミ
ノ）ブチル〕チアゾール（120mg）を得た。 NMR（CD₃OD，δ）：1.60（4H、多重線）、2.12
（3H、一重線）、2.59（2H、三重線、Ｊ＝6.5
Hz）3.27（2H、三重線、Ｊ＝6.5Hz）、4.50
（2H、一重線）、6.41（1H、一重線）。実施例 10 実施例７において２−ジアミノメチレンアミノ
−４−〔２−（アセトキシアセチルアミノ）エチル
チオメチル〕チアゾールの代りに実施例９で得ら
れた２−ジアミノメチレンアミノ−４−〔４−（ア
セトキシアセチルアミノ）ブチル〕チアゾール
（130mg）を用い、実施例７と同様に操作して、２
−ジアミノメチレンアミノ−４−〔４−（ヒドロキ
シアセチルアミノ）ブチル〕チアゾール（90mg）
を得た。 NMR（CD₃OD，δ）：1.59（4H、多重線）、2.59
（2H、三重線、Ｊ＝6.5Hz）、3.26（2H、三重
線、Ｊ＝6.5Hz）、3.97（2H、一重線）、6.31
（1H、一重線）。本発明の化合物を含有する薬剤の製造例を示す
と、以下の通りである。実施例Ａ：錠剤１錠当り50mg及び100mgの活性成分を含有する
錠剤の処方例は次の通りである。

【表】

【表】製造方法の詳細は以下の通りである。２−ジアミノメチレンアミノ−４−〔２−（アセ
トキシアセチルアミノ）エチルチオメチル〕チア
ゾールの結晶を粉砕し、それに乳糖及びでんぷん
を加えて良く混合する。10％のでんぷんのりを上
記の混合粉体に加え、撹拌混合し、顆粒を製造す
る。乾後後粒経840ミクロン前後に整粒し、これ
にタルク及びステアリン酸マグネシウムを混合
し、打錠する。実施例Ｂ：カプセル剤

【表】２−ジアミノメチレンアミノ−４−〔２−（アセ
トキシアセチルアミノ）エチルチオメチル〕チア
ゾールの結晶を良く粉砕し、でんぷん、乳糖及び
ステアリン酸マグネシウムをそれに混合し、よく
まぜ合せた後５号のカプセルに充填する。

Claims

【特許請求の範囲】１式式中、Ｒは(a)は水素原子或いは(b)ハロゲン原
子、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基又は低級
アルカノイルオキシ基で置換されていてもよい低
級アルキル基を表わし、Ｙはイオウ原子又はメチ
レン基を表わす、但し、Ｒが水素原子又は未置換
の低級アルキル基を表わす場合はＹはメチレン基
に限るものとする、のチアゾール誘導体又はその塩である化合物。２式式中、Ｒは(a)水素原子或いは(b)ハロゲン原子、
ヒドロキシル基、低級アルコキシ基又は低級アル
カノイルオキシ基で置換されていてもよい低級ア
ルキル基を表わし、Ｙはイオウ原子又はメチレン
基を表わす、但し、Ｒが水素原子又は未置換の低
級アルキル基を表わす場合はＹはメチレン基に限
るものとする、のチアゾール誘導体又はその塩を有効成分とする
抗潰瘍剤。