JPH0148259B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なアルキルベンゼン誘導体に関
し、さらに詳しくは、下記式（） 式中、R₁及びR₂はそれぞれ独立に低級アルキ
ル基を表わすか、或いはR₁及びR₂はこれらが結
合している窒素原子と一緒になつて１−ピロリジ
ニル、１−ピペリジニル又は１−パーヒドロアゼ
ピニル基を表わし；R₃は水素原子又は低級アル
キル基を表わし； Ｑは−CH＝CH−又は−Ｃ≡Ｃ−を表わし； R₄は水素原子、置換基を有していてもよい低
級アルキル基［ここで、置換基はヒドロキシル
基、低級アルコキシル基、低級アルカノイルオキ
シ基又はベンゾイルオキシ紐である］、フエニル
基又はピリジル基を表わし；ｍは０又は１であ
り；ｎは１〜４の整数である、但し、基

【式】はアミ ノアルキル基に対してメタ−又はパラ−位に結合
しており、Ｑが−Ｃ≡Ｃ−である場合にはｍはｌ
を表わすものとする、 の化合物又はその塩に関する。 上記式（）の化合物及びその塩は優れた胃酸
分泌抑制作用を示し、抗潰瘍剤の有効成分として
有用である。 ところで胃又は十二指腸に潰瘍が生ずる１つの
大きな要因は胃酸の異常に多量の分泌であり、こ
れに対処するための従来の抗潰瘍剤は、胃酸を中
和する作用をもつものと、抗コリン作用をもつも
のとに大別される。ところが胃酸を中和するタイ
プのものは持続性に乏しく効果も弱く、また、抗
コリン作用をもつタイプのものは副作用が強く望
ましくない。 一方、胃酸の分泌はヒスタミンH₂受容体を介
して刺激されることが既に知られており、最近、
このヒスタミンH₂受容体拮抗作用を有する新規
なタイプの胃酸分泌抑制剤が開発され、いくつか
提案されている［例えば、特公昭53−24422号公
報、特公昭56−1309号公報、特開昭53−18557号
公報、特開昭53−149936号公報、特開昭56−8352
号公報等参照］。 本発明により提供される上記式（）の化合物
は、アミノアルキルベンゼン誘導体の該アミノア
ルキル基に対しメタ−又はパラ−位に結合する脂
肪鎖中に不飽和結合（−CH＝CH−又は−Ｃ≡
Ｃ−）を有する点で特徴的な、従来の文献に未載
の新規な化合物であり、ヒスタミンH₂受容体拮
抗作用にもとづく優れた胃酸分泌抑制作用を有
し、新しいタイプの抗潰瘍剤として有用な化合物
である。 本明細書において用いる「低級」なる語は、こ
の語が付された化合物又は基が６個以下、好まし
くは４個以下の炭素原子を有していることを意味
する。 「低級アルキル基」は直鎖状又は分岐鎖状のい
ずれであつてもよく、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
sec−ブチル、tert−ブチル基等が挙げられ、「低
級アルカノイルオキシ基」は低級アルキル部分が
上記の意味を有する低級アルキルカルボニルオキ
シ基であり、例えばアセチルオキシ、プロピオニ
ルオキシ基等が包含され、また、「低級アルコキ
シ基」は低級アルキル部分が上記の意味を有する
低級アルキルオキシ基であり、例えばメトキシ、
エトキシ、プロポキシ基等が挙げられる。 上記式（）において基

【式】として好 適なものとしては

【式】又は

【式】が挙げられ、またR₃としては水素 原子又はメチル基が挙げられる。 他方、R₄によつて表わされる基の好適具体例
としては、水素原子、メチル、エチル、ヒドロキ
シメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、
エトキシメチル、メトキシエチル、アセトキシメ
チル、アセトキシエチル、プロピオニルオキシメ
チル、ベンゾイルオキシメチル、フエニル、ピリ
ジル基等を挙げることができる。 さらに、式（）における不飽和結合Ｑは−
CH＝CH−及び−Ｃ≡Ｃ−のいずれかであるこ
とができ、特に前者の−CH＝CH−が好ましい。
この二重結合の各炭素原子上に１個ずつ存在する
水素原子は互にシス

【式】又はトランス

【式】のいずれの立体配置をとつてもよ い。 なお、前記式（）においてｍは０又は１であ
り且つｎは１〜４の整数であるが、両者の和（ｍ
＋ｎ）は２〜４の範囲内にあるのが望ましい。 本発明により提供される前記式（）の化合物
の代表例としては、後記実施例に掲げたもののほ
かに次のものを挙げることができる。 Ｎ−［４−（３−ジメチルアミノメチルフエノキ
シ）trans−２−ブテニル］アセトキシアセトア
ミド、 Ｎ−［４−［３−（１−ピロリジニルメチル）フ
エノキシ］−cis−２−ブテニル］プロピオンアミ
ド、 Ｎ−［４−［４−（１−ピロリジニルメチル）フ
エノキシ］−cis−２−ブテニル］ヒドロキシアセ
トアミド、 Ｎ−［４−［４−（１−ピロリジニルメチル）フ
エニル］−trans−３−ブテニル］ベンズアミド、 Ｎ−［４−［３−［１−（１−ピロリジニル）エチ
ル］フエノキシ］trans−２−ブテニル］アセト
アミド、 Ｎ−［４−［３−［１−（１−ピロリジニル）エチ
ル］フエニル］−cis−３−ブテニル］ヒドロキシ
アセトアミド、 Ｎ−［４−［３−［１−（１−ピロリジニル）エチ
ル］フエノキシ］−２−ブチニル］ホルムアミド、 Ｎ−［４−［３−［１−（１−ピロリジニル）エチ
ル］フエノキシ］−cis−２ブテニル］イソニコチ
ンアミド、 Ｎ−［４−［４−［１−（１−ピロリジニル）エチ
ル］フエノキシ−cis−２−ブテニル］アセトキ
シアセトアミド、 Ｎ−［４−［３−（１−ピペリジニルメチル）フ
エノキシ］−trans−２−ブテニル］エトキシアセ
トアミド、 Ｎ−［４−［３−（１−ピペリジニルメチル）フ
エノキシ］−trans−２−ブテニル］プロピオニル
オキシアセトアミド、 Ｎ−［５−［３−（１−ピペリジニルメチル）フ
エノキシ］−cis−３−ペンテニル］アセトアミ
ド、 Ｎ−［６−［３−（１−ピペリジニルメチル）フ
エノキシ］−cis−４−ヘキセニル］ヒドロキシル
アセトアミド、 Ｎ−［４−［３−（１−ピペリジニルメチル）フ
エノキシ］−２−ブチニル］アセトキシアセトア
ミド、 Ｎ−［４−［４−（１−ピペリジニルメチル）フ
エニル］−cis−３−ブテニル］エトキシアセトア
ミド、 Ｎ−［４−［３−（１−ピペリジニル）エチル］
フエノキシ］−cis−２−ブテニル］アセトアミ
ド、 Ｎ−（３−ヒドロキプロピオニル）−４［３−［１
−（１−ピペリジニル）エチル｝フエニル］−
trans−３−ブテニルアミン、 Ｎ−［４−［３−［１−（１−ピペリジニル）プロ
ピル］フエノキシ］−trans−２−ブテニル］アセ
トキシアセトアミド、 Ｎ−［４−［３−（１−パーヒドロアゼピニルメ
チル）フエノキシ］−trans−２−ブテニル］−ヒ
ドロキシアセトアミド、 Ｎ−［４−［３−（１−パーヒドロアゼピニルメ
チル）フエニル］−cis−３−ブテニル］アセトア
ミド、 Ｎ−［４−［３−［１−（１−パーヒドロアゼピニ
ル）エチル］フエノキシ］−cis−２−ブテニルホ
ルムアミド等。 本発明によれば、前記式（）の化合物の塩も
また提供される。かかる塩の例としては、塩化水
素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機
酸、及び酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、
酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との
酸付加塩が挙げられ、中でも、薬理学的に許容し
得る塩が適している。 本発明に従えば、前記式（）の化合物又はそ
の塩は、 (a) 式 式中、R₁、R₂、R₃、Ｑ、ｍ及びｎは前記の
意味を有する、 の化合物又はその反応性誘導体を式 R₄−COOH （） 式中、R₄は前記の意味を有する、 のカルボン酸又はその反応性誘導体と反応させ
るか、 (b) 前記式（）において、R₃が水素原子を表
わし、ｍがｌである場合の化合物を得るため、
下記式（） 式中、X₁はハロゲン原子を表わし、R₄、Ｑ
及びｎは前記の意味を有する、 の化合物を前記式（）すなわち、式 式中、R₁、R₂は前記の意味を有する、 の化合物と反応させることにより製造すること
ができる。 上記方法(a)によれば、前記式（）のアミン化
合物又はその反応性誘導体が、式（）のカルボ
ン酸又はその反応性誘導体によりアミド化され
る。 本アミド化反応において一方の出発原料として
用いられる式（）のアミン化合物の反応性誘導
体としては、ペプチド化学の分野においてアミド
化反応を行なうに際してアミノ基の活性化に使用
されているものはいずれも使用可能であり、例え
ば次のものが挙げられる。 (i) イソシアネート（又はイソチオシアネート） Ｅ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（又はＳ） （−１） (ii) フオスフアゾ化合物 Ｅ−Ｎ＝Ｐ−NH−Ｅ （−２−１） 又は (iii) フオスフオロアミダイド化合物 (iv) フオスフオロアミデート化合物 Ｏ＝Ｐ（NH−Ｅ）₃ （−４−１） 又は 上記式中、Ｅは を表わし、R₅及びR₆は同一もしくは相異なり、
各々アルキル基、アリール基又はアラルキル基を
表わすか、或いはR₅とR₆は一緒になつてアルキ
レン基又はｏ−フエニレン基を表わす。 一方、上記アミド化反応において他方の出発原
料として用いられる式（）のカルボン酸はそれ
自体公知の化合物であり、またその反応性誘導体
としては、ペプチド化学の分野においてアミド化
反応を行なうに際しカルボキシル基の活性化に使
用されているものはいずれも使用可能であり、例
えば次のものが挙げられる。 (i) 酸ハライド R₄−COX₂ （−１） (ii) エステル R₄−COOR₇ （−２） (iii) （混合）酸無水物 R₄−COOR₈ （−３） (iv) 活性アミド R₄−COR₉ （−４） (v) 酸アジド R₄−CON₃ （−５） 上記式中、X₂はハロゲン原子を表わし、R₇は
低級アルキル基又は活性エステル残基（例えば、
−CH₂CN、

【式】

【式】等）を表わし、、R₈は基−CO −R₄、

【式】（式中、R₅及びR₆は前記の意味を 有する）又は低級アルキルオキシカルボニル基を
表わし、R₉は置換又は未置換の１−イミダゾリ
ル又は１−ピラゾリル基を表わし、R₄は前記の
意味を有する。 式（）のアミン化合物又はその反応性誘導体
と式（）のカルボン酸又はその反応性誘導体と
のアミド化反応はそれ自体公知の種々の方法に従
つて行なうことができる。 例えば、該アミド化は式（）のアミン化合物
と式（）のカルボン酸との直接縮合により行な
うことができる。反応は無溶媒の状態で行なうこ
ともできるが、一般に不活性有機溶媒中、例えば
ベンゼン、トルエン、キシレンの如き芳香族炭化
水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメ
トキシエタン、ダイグライムの如きエーテル類；
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドの
如きアミド類；ジクロロメタン、クロロホルムの
如きハロゲン化炭化水素類；ジメチルスルホキシ
ドなどの中で行なうのが好ましい。反応温度及び
圧力に特に制約はなく、使用する原料物質等に応
じて広範に変化させることができるが、通常反応
温度は約０℃乃至反応混合物の還流温度、好まし
くは室温乃至200℃であり、圧力は有利には常圧
である。また、反応は必要に応じて、縮合剤の存
在下に実施することができ、使用し得る縮合剤と
しては、例えばルイス酸、特に四塩化硅素、トリ
クロロフエニルシラン及び四塩化チタン等、Ｎ−
エチル−N′−ジエチルアミノプロピルカルボジ
イミド、Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド等；トリアリールフオスフインとジスルフイ
ドとの組合せ；アンバーライトIR−120等の強酸
性イオン交換樹脂が挙げられる。 また、本発明によるアミド化は、前記式（）
のアミン化合物の前述した如き反応性誘導体と前
記式（）の遊離カルボン酸との間で、或いは前
記式（）の遊離アミン化合物と前記式（）の
カルボン酸の前述した如き反応性誘導体との間で
行なうこともできる。本アミド化もまた、必要に
応じて溶媒を用いずに行なうこともできるが、通
常上記した如き不活性有機溶媒又は高沸点のアル
コール類（例えばエチレングリコール、グリセリ
ン等）中で行なうのが有利である。反応温度及び
圧力は臨界的ではないが、通常反応温度として
は、約−20℃乃至反応混合物の還流温度、好まし
くは０℃乃至180℃であり、圧力は有利には常圧
である。 上記アミド化反応において、式（）のアミン
化合物又はその反応性誘導体に対する式（）の
カルボン酸又はその反応性誘導体の使用量は臨界
的ではなく、用いる該アミド化剤の種類に応じて
広範に変えうるが、一般には、式（）の化合物
又はその誘導体１モル当り式（）のカルボン酸
又はその反応性誘導体を少なくとも１モル、好ま
しくは１〜10モル、さらに好ましくは１〜２モル
の範囲で使用するのが有利である。 前記方法(b)によれば、前記式（）の化合物を
前記式（）の化合物と反応させることにより、
前記式（）においてR₃が水素原子を表わし、
ｍが１である場合の化合物を製造することができ
る。 前記式（）の化合物と前記式（）の化合物
との反応は、通常、不活性有機溶媒中、例えばエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
の如きエーテル類；ベンゼン、トルエンの如き芳
香族炭化水素類；ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミドの如きアミド類；ジメチルスルホ
キシド等の中において、好ましくは脱酸剤の存在
下に行なうことができる。 用いうる脱酸剤としては、例えば、トリエチル
アミン、トリメチルアミンの如き脂肪族第三級ア
ミン類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウムの如き無機塩基類等
が挙げられ、これらは上記式（）の化合物１モ
ル当り約１〜約５当量の割合で使用することが好
ましい。 上記反応において、式（）の化合物は、式
（）の化合物１モル当り、一般に１〜10モル、
好ましくは１〜４モルの範囲内で使用するのが有
利である。 反応温度及び圧力は臨界的ではなく、使用する
原料物質、溶媒等に応じて広範に変えるこができ
るが、通常、反応温度は約０℃乃至混合物の還流
温度、好ましくは室温乃至反応混合物の還流温度
の範囲内であり、反応圧力は常圧で充分である。 上記反応(a)において出発原料として使用される
前記式（）の化合物又はその塩は、新規な化合
物であり、ｍが０である場合の式（）の化合
物、すなわち下記式（−ａ） 式中、R₁、R₂、R₃及びｎは前記の意味を有す
る、 の化合物は、例えば下記式（） 式中、R₁、R₂及びR₃は前記の意味を有する、 の化合物を下記式（） 式中、X₃はハロゲン原子を表わし、ｎは前記
の意味を有する、 の化合物と反応させ、得られる下記式（） 式中、R₁、R₂、R₃及びｎは前記の意味を有す
る、 の化合物をヒドラジン分解に付することにより製
造することができる。 上記式（）の化合物と式（）の化合物との
反応はそれ自体公知のウイチツヒ（Wittig）反応
によつて行なうことができ、またかくして得られ
る上記式（）の化合物からのフタロイル基の離
脱はそれ自体公知のヒドラジン分解法によつて行
なうことができる。 かくして、上記式（−ａ）において二重結合
部分の水素原子が互いにシス−配位をもつ化合物
が得られる。 他方、上記式（−ａ）において二重結合部分
の水素原子が互いにトランスに配位した化合物
は、例えば下記の反応式に示す経路によつて合成
することができる。 上記式中、R₁、R₂、R₃、X₃及びｎは前記の意
味を有し、R₁₀は低級アルキル基を表わし、X₄は
ハロゲン原子を表わし、M₁は水素原子又はアル
カリ金属を表わす。 上記反応式において、式（）の化合物と式
（）の化合物の反応はそれ自体公知のウイチツ
ヒ反応に従つて行なうことができ、得られる式
（）の化合物をそれ自体公知のエステル化法に
従い、式R₁₀OHのアルコール又はそのエステル
形成性反応性誘導体と反応させることにより上記
式（XI）のエステルに変える。次いでこの式
（XI）のエステルを例えばリチウムアルミニウム
ハイドライド、ｔ−ブトキシリチウムアルミニウ
ムハイドライド等の錯金属水素化物を用い、それ
自体公知の方法で還元し、該エステルを式（XII）
のアルコールに変え、得られる式（XII）のアルコ
ールを例えばチオニルハライド、スルフリルハラ
イド、五ハロゲン化燐、三ハロゲン化燐等のハロ
ゲン化剤で処理して上記式（）の化合物を生
成せしめる。 生成した式（）の化合物は次いでフタルイ
ミド又はそのアルカリ金属と、フタルイミドを用
いる場合には水素化アルカリ金属の存在下に、ジ
メチルスルホキシド中で反応させて式（）
の化合物を製造し、次いでそれをそれ自体公知の
ヒドラジン分解に付すことにより、トランス体の
式（−ａ）の化合物が得られる。 なお、前記式（−ａ）においてR₃が水素原
子を表わす場合の化合物（トランス体）は下記の
反応式に従つて合成することもできる。その反応
条件の詳細については後記製造例10のＢ法を参照
されたい。 上記各式中、R₁、R₂、R₁₀、X₃、X₄、M₁及び
ｎは前記の意味を有し、R₁₁は低級アルキル基を
表わす。 また、ｍが１である場合の式（）の化合物、
すなわち下記式（−ｂ） 式中、R₁、R₂、R₃、Ｑ及びｎは前記の意味を
有する、 の化合物は、例えば下記式（） 式中、R₁、R₂及びR₃は前記の意味を有する、 の化合物を、それ自体公知の方法（例えば前記特
開昭53−149936号公報に記載の方法）により、下
記式（） X₅−CH₂−Ｑ（−CH₂）−_oＡ （） 式中、X₅はハロゲン原子を表わし、Ａは保護
されたアミノ基、例えばフタルイミノ基、アセチ
ルアミノ基等を表わし、Ｑ及びｎは前記の意味を
有する、 の化合物と反応させ、次いでアミノ保護基を離脱
させることにより容易に製造することができる。 上記式（）の化合物と式（）の化合
物との反応は、式（）の化合物をフエノラー
トの形態で式（）の化合物と反応させる
か、或いは式（）の化合物を塩基の存在下で
式（）の化合物と反応させることにより行
なうことができる。 式（）の化合物のフエノラートは、一般に
下記式（−ａ） 式中、R₁、R₂及びR₃は前記の意味を有する、 で表わされる。 また、上記塩基としては例えば炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアジド、
ナトリウムアミド、等が挙げられ、これらは一般
に式（）の化合物１モル当り少なくとも１当
量、好ましくは１〜５当量、さらに好ましくは１
〜1.5当量の量で使用することができる。 式（）は式（−ａ）の化合物と式（
）の化合物との反応は、溶媒の存在下に、或
いは不活性溶媒、例えば水；メタノール、エタノ
ール、ブタノールの如きアルコール類；アセト
ン、メチルエチルケトンの如きケトン類；ベンゼ
ン、トルエンの如き芳香族炭化水素類；ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミドの如きアミ
ド類；ジメチルスルホキシド等の中で行なうこと
ができる。反応温度は臨界的ではなく、用いる出
発原料の種類等に応じて広範に変えうるが、一般
に、ほぼ室温乃至反応混合物の還流温度間、好ま
しくは約20℃乃至反応混合物の還流温度間の温度
が適している。 式（）又は式（−ａ）の化合物に対す
る前記式（）の化合物の使用量もまた臨界
的ではなく広範に変えうるが、一般には、式（
）又は式（−ａ）の化合物１モル当り、式
（）の化合物を少なくとも１モル、好まし
くは１〜10モル、さらに好ましくは１〜２モルの
割合で使用するのが有利である。 かくして、下記式（） 式中、R₁、R₂、R₃、Ｑ、Ａ及びｎは前記の意
味を有する、 の化合物が得られ、次いでそれ自体公知の方法、
例えばヒドラジノリシス又は穏和な加水分解によ
つてアミノ保護基を離脱せしめることにより、前
記式（−ｂ）の目的化合物を得ることができ
る。 なお、前記式（−ｂ）においてR₃が水素原
子を表わす場合の化合物、すなわち下記式（−
ｂ−１） 式中、R₁、R₂、Ｑ及びｎは前記の意味を有す
る、 の化合物は、例えば の３−（又は４−）ヒドロキシベンジルアルコー
ルを前記式（）、すなわち式 X₅−CH₂Q（−CH₂）−_oＡ （） 式中、Ｅ、X₅、Ａ及びｎは前記の意味を有す
る、 の化合物と、式（）の化合物と式（）
の化合物との反応について前記したと同様にして
反応させ、得られる下記式（） 式中、Ｑ、Ａ及びｎは前記の意味を有する、 の化合物を、それ自体公知の方法によりハロゲン
化する、例えば、ハロゲン化水素酸、チオニルハ
ライド、スルフリルハライド、五ハロゲン化燐、
三ハロゲン化燐等のハロゲン化剤で処理すること
により下記式（） 式中、X₆はハロゲン原子を表わし、Ｑ、Ａ及
びｎは前記の意味を有する、 の化合物に変え、この化合物を次いで、適当な不
活性有機溶媒、例えばエチルエーテル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等
の中で、前記式（Ｖ）、すなわち式 式中、R₁及びR₂は意味を有する、 の化合物と、脱酸剤、例えばトリエチルアミン、
水酸化ナトリウム炭酸ナトリウム等の存在下に室
温乃至反応混合物の還流温度において反応させ、
得られる化合物から前記の方法でアミノ保護基を
離脱せしめることによつても製造することができ
る。 また、上記反応(b)において出発原料として用い
る前記式（）の化合物も、従来の文献に未載の
新規な化合物であり、例えば、前記式（）、
すなわち、式 式中、Ｑ、Ａ及びｎは前記の意味を有する、 の化合物から前記の方法でアミノ保護基を離脱せ
しめ、得られる下記式（） 式中、Ｑ及びｎは前記の意味を有する、 の化合物を、前記方法(a)におけると同様にして前
記式（）のカルボン酸と反応させ、かくして得
られる下記式（） 式中、Ｑ、R₄及びｎは前記の意味を有する、 の化合物を、前記（）の化合物のハロゲン
化と全く同様にしてハロゲン化することにより製
造することができる。 上記の方法によつて得られる前記式（）にお
いて、R₄がヒドロキシアルキル基を表わす場合、
それをそれ自体公知の方法でアシル化又はエーテ
ル化することにより、R₄が低級アルカノイルオ
キシ低級アルキル基又は低級アルコキシ低級アル
キル基を表わす場合の対応する式（）の化合物
を得ることができる。 以上述べた方法により製造される前記式（）
の化合物は、必要に応じて対応する塩に変えるこ
とができる。造塩反応はそれ自体公知の方法に従
い、式（）の化合物を前記した如き無機酸又は
有機酸で処理することにより容易に行なうことが
できる。 かくして、本発明の方法に従い製造される前記
式（）の化合物又はその塩は、それ自体公知の
手段、例えば再結晶、蒸留、カラムクロマトグラ
フイー、薄層クロマトグラフイー等の方法によ
り、反応混合物から単離し及び／又は精製するこ
とができる。 以上に説明した本発明の式（）で表わされる
アミノアルキルベンゼン誘導体及びその塩は、優
れたヒスタミンH₂受容体拮抗作用にもとづく胃
酸分泌抑制作用を有し、胃酸に起因する疾病、た
とえば胃又は十二指腸潰瘍の治療に極めて有用な
化合物である。 本発明の式（）で表わされる化合物が優れた
ヒスタミンH₂受容体拮抗作用を有することは以
下の動物実験により立証される。 なお、以下の動物実験に用いた本発明の化合物
は次の記号で代表させる。 化合物 Ａ：Ｎ−［４−［３−（１−ピペリジニルメチル）
フエノキシ］−cus−２−ブテニル］アセトアミ
ド、 Ｂ：Ｎ−［４−［３−（１−ピペリジニルメチル）
フエノキシ］−cis−２−ブテニル］ヒドロキシ
アセトアミド、 Ｃ：Ｎ−［４−［３−（１−ピペリジニルメチル）
フエノキシ−２−ブテニル］アセトアミド。 (1) モルモツト右心房標本によるヒスタミンH₂
受容体拮抗作用の測定 ハートレイ系モルモツト（雄：400〜550ｇ）
を頭部を打撲し放血し、心臓を摘出した。酸素
を飽和したタイロード液内で右心房を剥離し、
その両端に絹糸をつけた。36℃に保つたタイロ
ード液を有し、混合ガス（O₂95％：CO₂ ５％）
を通気しているマグヌス管（25ml）内に、両端
につけた絹糸を用い張力700mgで心房を懸垂し
た。心房の収縮運動をフオース・デイスプレイ
スメント・トランスジユーサー（Force−dis−
placement−transducer）により記録し、心摶
数を算出した。 ヒスタミン（二燐酸塩の形で用いる、以下同
じ）を、添加量の対数値が１／２の等間隔とな
る用量で、心摶数増加の最大反応が得られるま
で、１×10^-8M〜１×10^-4M濃度で累加的にマ
グヌス管内加え、ヒスタミンの用量反応曲線
（Dose−respons curve）を得た。マグヌス管
内を数回洗浄し、心芳を１時間安定させた後再
び前述の操作を繰り返し、ヒスタミンの用量反
応曲線を得た。マグヌス管内を数回洗浄後、組
織を50分間安定させた。次いで、試験化合物
（１×10^-5M）をマグヌス管内に加え、20分後
に試験化合物存在下におけるヒスタミンの用量
反応曲線を得た。 第２回目のヒスタミンの用量反応曲線と第３
回目の試験化合物存在下のヒスタミンの用量反
応曲線からJ.M.Van Rossumの方法（Arch.
int.Pharmacodyn.、143、299、1963）により、
各試験化合物のPA₂値（一定反応をおこすのに
要するマグヌス管内のヒスタミン濃度を２倍に
するのに必要な、試験化合物のモル濃度の対数
値の負数（negative logarithm））を算出し
た。その結果を下記表−１に示す。 表−１ 化合物 PA₂ Ａ 7.34 Ｂ 6.49 Ｃ 6.78 かくして、本発明の式（）で表わされる化
合物は、抗潰瘍剤としては、人間その他の温血
動物に対する治療、措置のために、経口又は非
経口投与（例えば筋注、静注、皮下投与、直腸
投与、経皮投与など）することができるが、特
に経口投与が好ましい。 本発明の化合物は、薬剤として用いる場合、経
口又は非経口投与に適した種々の形態に製剤する
ことができる。例えば、本発明の化合物は、この
種薬剤に通常使用される無毒性の賦形剤、結合
剤、滑沢剤、崩壊剤、防腐剤、等張化剤、安定化
剤、分散剤、酸化防止剤、着色剤、香味剤、緩衝
剤等の添加物を使用して製剤することができる。 かかる薬剤は、その用途に応じて、固体形態
（例えば錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆
粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、トローチ錠など）、
半固体形態（例えば坐薬、軟膏など）及び液体形
態（注射剤、乳剤、懸濁液、シロツプ、スプレー
など）のいずれかの製剤形態に調製することがで
きる。しかして、使用し得る無毒性の上記添加物
としては、例えばでん粉、ゼラチン、ブドウ糖、
乳糖、果糖、マルトース、炭酸マグネシウム、メ
タケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸ア
ルミニウム、無水ケイ酸、タルク、ステアリン酸
マグネシウム、メチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロースまたはその塩、アラビアゴム、ポ
リエチレングリコール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸
アルキルエステル、シロツプ、エタノール、プロ
ピレングリコール、ワセリン、カーボワツクス、
グリセリン、塩化ナトリウム、亜硫酸ソーダ、リ
ン酸ナトリウム、クエン酸等が挙げられる。該薬
剤はまた、治療学的に有用な他の薬剤を含有する
こともできる。 該試薬中における本発明の化合物の含有量はそ
の剤形に応じて異なるが、一般に固体及び半固体
形態の場合には５〜100重量％の濃度で、そして
液体形態の場合には0.1〜10重量％の濃度で該活
性化合物を含有していることが望ましい。 本発明の化合物の投与量は、対象とする人間を
はじめとする温血動物の種類、投与経路、症状の
軽重、医者の診断等により広範に変えることがで
きるが、一般に１日当り、0.2〜80mg/Kg、好適に
は、0.5〜50mg/Kgとすることができる。しかし、
上記の如く患者の症状の軽重、医者の診断に応じ
て、上記範囲の下限よりも少ない量又は上限より
も多い量を投与することももちろん可能である。
上記投与量は１日１回又は数回に分けて投与する
ことができる。 以下実施例により本発明をさらに説明する。 実施例 １ Cis−４−〔３−（１−ピペリジニルメチル）フ
エノキシ〕−２−ブテニルアミン200mg、ギ酸ナト
リウム200mgおよびギ酸0.6mlの混合物を１時間還
流する。減圧下に大部分の溶媒を留去した後、水
を加え、アンモニア水を加えてアルカリ性とし
て、生成物をクロロホルムで抽出する。抽出物を
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、
TLC（展開溶媒；クロロホルム：メタノール
（９：１））で分離精製して、Ｎ−〔４−〔３−（１
−ピペリジニルメチル）フエノキシ〕−cis−２−
ブテニル〕ホルムアミド120mgを油状物をして得
た。 IR（液膜、cm^-1）：3260、1665。 NMR（CDCl₃、δ）：1.2〜1.8（6H、多重線）、2.2
〜2.6（4H、多重線）、3.47（2H、一重線）、3.8
〜4.2（2H、多重線）、4.4〜4.7（2H、多重線）、
5.3〜6.2（2H、多重線）、6.6〜7.4（4H、多重
線）、8.17（1H、一重線）。 実施例 ２ cis−４−〔３−（１−ピペリジニルメチル）フ
エノキシ〕−２−ブテニルアミン200mgをピリジン
１mlに溶かし、無水酢酸0.12mlを加えて室温に４
時間放置する。減圧下にピリジンを留去した後、
少量の水および炭酸カリウムを加える。クロロホ
ルムで抽出し、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥
して、溶媒を留去する。残留物をTLC（展開溶
媒；クロロホルム；メタノール（９：１））で精
製して、Ｎ−〔４−〔３−（１−ピペリジニルメチ
ル）フエノキシ〕−cis−２−ブテニル〕アセトア
ミド160mgを油状物として得た。 IR（液膜、cm^-1）：3280、1650。 NMR（CDCl₃、δ）：1.1〜1.9（6H、多重線）、
1.97（3H、一重線）、2.2〜2.6（4H、多重線）、
3.46（2H、一重線）、3.8〜4.2（2H、多重線）、
4.4〜4.8（2H、多重線）、5.3〜6.2（3H、多重
線）、6.6〜7.4（4H、多重線）。 実施例 ３ 実施例２において、cis−４−〔３−（１−ピペ
リジニルメチル）フエノキシ〕−２−ブテニルア
ミンの代りにcis−４−（３−ジメチルアミノメチ
ルフエノキシ）２−ブテニルアミン250mgを用い
て同様に操作して、Ｎ−〔４−（３−ジメチルアミ
ノメチルフエノキシ）−cis−２−ブテニル〕アセ
トアミド220mgを油状物として得た。 IR（液膜、cm^-1）：3260、1647。 NMR（CDCl₃、δ）：1.94（3H、一重線）、2.23
（6H、一重線、3.40（2H、一重線）、3.7〜4.2
（2H、多重線）、4.4〜4.7（2H、多重線）、5.3〜
6.2（2H、多重線）、6.6〜7.6（4H、多重線）。 実施例 ４ 実施例２において、cis−４−〔３−（１−ピペ
リジニルメチル）フエノキシ〕−２−ブテニルア
ミンの代りにcis−４−〔３−〔１−（１−ピロリジ
ニル）エチル〕フエノキシ〕−２−ブテニルアミ
ン250mgを用いて同様に操作して、Ｎ−〔４−〔３
−〔１−（１−ピロリジニル）エチル〕−フエノキ
シ〕−cis−２−ブテニル〕アセトアミド230mgを
油状物として得た。 IR（液膜、cm^-1）：3270、1645。 NMR（CDCl₃、δ）：1.36（3H、二重線、Ｊ＝
6Hz）、1.5〜2.0（4H、多重線）、1.96（3H、一重
線）、2.1〜2.8（4H、多重線）、3.15（1H、四重
線）、3.7〜4.2（2H、多重線）、4.4〜4.8（2H、多
重線）、5.3〜6.2（2H、多重線）、6.6〜7.4（4H、
多重線）。 実施例 ５ 実施例２において、cis−４−〔３−（１−ピペ
リジニルメチル）フエノキシ〕−２−ブテニルア
ミンの代りにtrans−４−〔３−（１−ピペリジニ
ルメチル）フエノキシ〕−２−ブテニルアミン300
mgを用いて同様に操作して、Ｎ−〔４−〔３−（４
−ピペリジニルメチル）フエノキシ〕−trans−２
−ブテニル〕アセトアミド290mgを油状物として
得た。 IR（液膜、cm^-1）：3280、1655。 NMR（CDCl₃、δ）：1.2〜1.9（6H、多重線）、
1.99（3H、一重線）、2.2〜2.7（4H、多重線）、
3.44（2H、一重線）、3.7〜4.1（2H、多重線）、
4.3〜4.7（2H、多重線）、5.5〜6.4（2H、多重
線）、6.6〜7.3（4H、多重線）。 実施例 ６ 実施例２において、cis−４−〔３−（１−ピペ
リジニルメチル）フエノキシ〕−２−ブテニルア
ミンの代りにcis−４−〔３−（１−ピペリジニル
メチル）フエニル〕−３−ブテニルアミン1.0ｇを
用いて同様に操作して、Ｎ−〔４−〔３−（１−ピ
ペリジニルメチル）フエノキシ〕−cis−３−ブテ
ニル〕アセトアミド1.0ｇを油状物として得た。 IR（液膜、cm^-1）：3280、1660。 NMR（CDCl₃、δ）：1.2〜1.8（8H、多重線）、
1.92（3H、一重線）、2.2〜2.8（6H、多重線）、
2.9〜3.1（2H、多重線）、3.47（2H、一重線）、
5.3〜6.0（1H、多重線）、6.55（1H、二重線、Ｊ
＝12Hz）、7.0〜7.5（4H、多重線）。 実施例 ７ 実施例２において、cis−４−〔３−（１−ピペ
リジニルメチル）フエノキシ〕−２−ブテニルア
ミンの代りにtrans−４−〔３−（１−ピペリジニ
ルメチル）フエニル〕−３−ブテニルアミン300mg
を用いて同様に操作して、Ｎ−〔４−〔３−（１−
ピペリジニルメチル）フエニル〕−trans−３−ブ
テニル〕アセトアミド170mgをを油状物として得
た。 IR（液膜、cm^-1）：3270、1640。 NMR（CDCl₃、δ）：1.1〜1.9（6H、多重線）、
1.95（3H、一重線）、2.1〜2.7（6H、多重線）、
3.1〜3.7（2H、多重線）、3.44（2H、一重線）、
5.6〜6.7（2H、多重線）、7.0〜7.5（4H、多重
線）。 実施例 ８ 実施例２において、cis−４−〔３−（１−ピペ
リジニルメチル）フエノキシ〕−２−ブテニルア
ミンの代りにcis−６−〔３−（１−ピペリジニル
メチル）フエニル〕−５−ヘキセニルアミン150mg
を用いて同様に操作して、Ｎ−〔６−（３−（１−
ピペリジニルメチル）フエニル〕−cis−５−ヘキ
セニル〕アセトアミド100mgを油状物として得た。 IR（液膜、cm^-1）：3280、1650。 NMR（CDCl₃、δ）：1.1〜1.9（10H、多重線）、
1.92（3H、一重線）、2.0〜2.6（6H、多重線）、
2.9〜3.4（2H、多重線）、3.46（2H、一重線）、
5.3〜6.0（1H、多重線）、6.40（1H、二重線、Ｊ
＝12Hz）、7.0〜7.9（4H、多重線）。 実施例 ９ 実施例２において、cis−４−〔３−（１−ピペ
リジニルメチル）フエノキシ〕−２−ブテニルア
ミンの代りに、cis−４−〔３−（１−パーヒドロ
アゼピニルメチル）フエノキシ〕−２−ブテニル
アミン250mgを用いて同様に操作して、Ｎ−〔４−
〔３−（１−パーヒドロアゼピニルメチル）フエノ
キシ〕−cis−２−ブテニル〕アセトアミド200mg
を油状物として得た。 IR（液膜、cm^-1）：3250、1636。 NMR（CDCl₃、δ）：1.4〜1.9（8H、多重線）、
1.95（3H、一重線）、2.4〜2.9（4H、多重線）、
3.61（2H、一重線）、3.7〜4.3（2H、多重線）、
4.4〜4.8（2H、多重線）、5.3〜6.2（2H、多重
線）、6.5〜7.6（4H、多重線）。 実施例 10 実施例２において、cis−４−〔３−（１−ピペ
リジニルメチル）フエノキシ〕−２−ブテニルア
ミンの代りにcis−４−〔４−（１−ピペリジニル
メチル）フエノキシ〕−２−ブテニルアミン260mg
を用いて同様に操作して、Ｎ−〔４−〔４−（１−
ピペリジニルメチル）フエノキシ〕−cis−２−ブ
テニル〕アセトアミド220mgを油状物として得た。 IR（液膜、cm^-1）：3270、1650。 NMR（CDCl₃、δ）：1.2〜1.8（6H、多重線）、
1.94（3H、一重線）、2.1〜2.6（4H、多重線）、
3.39（2H、一重線）、3.7〜4.2（2H、多重線）、
4.3〜4.8（2H、多重線）、5.3〜6.2（2H、多重
線）、6.6〜7.4（4H、多重線）。 実施例 11 実施例２において、cis−４−〔３−（１−ピペ
リジニルメチル）フエノキシ〕−２−ブテニルア
ミンの代りに４−〔３−（１−ピペリジニルメチ
ル）フエノキシ〕２−ブテニルアミン40mgを用い
て同様に操作して、Ｎ−〔４−〔３−（１−ピペリ
ジニルメチル）フエノキシ〕−２−ブチニル〕ア
セトアミド22mgをを油状物として得た。 IR（液膜、cm^-1）：2220、1655。 NMR（CDCl₃、δ）：1.3〜1.8（6H、多重線）、
1.96（3H、一重線）、2.2〜2.6（4H、多重線）、
3.45（2H、一重線）、3.9〜4.2（2H、多重線）、
4.5〜4.8（2H、多重線）、5.85（1H、一重線）、
6.6〜7.4（4H、多重線）。 実施例 12 cis−４−〔３−（１−ピペリジニルメチル）フ
エノキシ〕−２−ブテニルアミン250mgをメトキシ
酢酸600mgと共に窒素気流下、200℃で２時間加熱
する。冷却した後、水を加え、アンモニア水でア
ルカリ性としてクロロホルムで抽出する。水洗
後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を留去す
る。残留物をTLC（展開溶媒；クロロホルム：メ
タノール（９：１））で精製し、Ｎ−〔４−〔３−
（１−ピペリジニルメチル）フエノキシ〕−cis−
２−ブテニル〕メトキシアセトアミド210mgを油
状物として得た。 IR（液膜、cm^-1）：3240、1666。 NMR（CDCl₃、δ）：1.2〜1.9（6H、多重線）、2.2
〜2.7（4H、多重線）、3.39（2H、一重線）、3.88
（2H、一重線）、3.8〜4.2（2H、多重線）、4.4〜
4.8（2H、多重線）、5.3〜6.2（2H、多重線）、6.6
〜7.4（4H、多重線）。 実施例 13 実施例12において、cis−４−〔３−（１−ピペ
リジニルメチル）フエノキシ〕−２−ブテニルア
ミンの代りにcis−４−〔３−〔１−（１−ピロリジ
ニル）エチル〕フエノキシ〕−２−ブテニルアミ
ン300mgを用いて同様に操作して、Ｎ−〔４−〔３
−〔１−（１−ピロリジニル）エチル〕フエノキ
シ〕−cis−２−ブテニル〕メトキシアセトアミド
180mgを油状物として得た。 IR（液膜、cm^-1）：3300、1665。 NMR（CDCl₃、δ）：1.36（3H、二重線、Ｊ＝
6Hz）、1.5〜2.0（4H、多重線）、2.1〜2.8（4H、
多重線）、3.16（1H、四重線）、3.37（3H、一重
線）、3.86（2H、一重線）、3.8〜4.2（2H、多重
線）、4.3〜4.8（2H、多重線）、5.3〜6.2（2H、多
重線）、6.6〜7.4（4H、多重線）。 実施例 14 cis−４−〔３−（１−ピペリジニルメチル）フ
エノキシ〕−２−ブテニルアミン400mgをヒドロキ
シ酢酸126mgと共に窒素気流下、200℃で２時間加
熱する。冷却した後、水を加え、アンモニア水で
アルカリ性としてクロロホルムで抽出する。水洗
後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を留去す
る。残留物をTLC（展開溶媒；クロロホルム：メ
タノール（９：１））で精製し、Ｎ−〔４−〔３−
（１−ピペリジニルメチル）フエノキシ〕−cis−
２−ブテニル〕ヒドロキシアセトアミド211mgを
油状物として得た。 IR（液膜、cm^-1）：3250、1650。 NMR（CDCl₃、δ）：1.2〜1.8（6H、多重線）、2.2
〜2.6（4H、多重線）、3.44（2H、一重線）、3.8
〜4.2（2H、多重線）、4.00（2H、一重線）、4.3
〜4.8（2H、多重線）、5.3〜6.2（2H、多重線）、
6.6〜7.4（4H、多重線）。 実施例 15 実施例14において、cis−４−〔３−（１−ピペ
リジニルメチル）フエノキシ〕−２−ブテニルア
ミンの代りにcis−４−〔３−〔１−（１−ピロリジ
ニル）エチル〕フエノキシ〕−２−ブテニルアミ
ン200mgを用いて同様に操作して、Ｎ−〔４−〔３
−〔１−（１−ピロリジニル）エチル〕フエノキ
シ〕−cis−２−ブテニル〕ヒドロキシアセトアミ
ド80mgを油状物として得た。 IR（液膜、cm^-1）：3320、1650。 NMR（CDCl₃、δ）：1.38（3H、二重線、Ｊ＝
6Hz）、1.5〜2.0（4H、多重線）、2.1〜2.9（4H、
多重線）、3.18（1H、四重線、Ｊ＝6Hz）、3.3〜
4.2（2H、多重線）、4.04（2H、一重線）、4.4〜
4.8（2H、多重線）、5.3〜6.2（2H、多重線）、6.6
〜7.4（4H、多重線）。 実施例 16 実施例14において、cis−４−〔３−（１−ピペ
リジニルメチル）フエノキシ〕−２−ブテニルア
ミンの代りにtrans−４−〔３−（１−ピペリジニ
ルメチル）フエノキシ〕−２−ブテニルアミン300
mgを用い同様に操作して、Ｎ−〔４−〔３−（１−
ピペリジニルメチル）フエノキシ〕−trans−２−
ブテニル〕ヒドロキシアセトアミド170mgを油状
物として得た。 IR（液膜、cm^-1）：3340、1660。 NMR（CDCl₃、δ）：1.2〜1.9（6H、多重線）、2.2
〜2.7（4H、多重線）、3.44（2H、一重線）、3.8
〜4.2（2H、多重線）、4.04（2H、一重線）、4.3
〜4.7（2H、多重線）、5.6〜6.4（2H、多重線）、
6.6〜7.3（4H、多重線）。 実施例 17 実施例14において、cis−４−〔３−（１−ピペ
リジニルメチル）フエノキシ〕−２−ブテニルア
ミンの代りにcis−４−〔３−（１−ピペリジニル
メチル）フエニル〕−３−ブテニルアミン1.0ｇを
用いて同様に操作して、Ｎ−〔４−〔３−（１−ピ
ペリジニルメチル）フエニル〕−cis−３−ブテニ
ル〕ヒドロキシアセトアミド1.1ｇを油状物とし
て得た。 IR（液膜、cm^-1）：3320、1660。 NMR（CDCl₃、δ）：1.2〜1.9（6H、多重線）、2.2
〜2.7（6H、多重線）、3.2〜3.7（2H、多重線）、
3.46（2H、一重線）、3.94（2H、一重線）、5.3〜
6.0（1H、多重線）、6.62（1H、二重線、Ｊ＝
12Hz）、7.0〜7.5（4H、多重線）。 実施例 18 実施例14において、cis−４−〔３−（１−ピペ
リジニルメチル）フエノキシ〕−２−ブテニルア
ミンの代りにtrans−４−〔３−（１−ピペリジニ
ルメチル）フエニル〕−３−ブテニルアミン350mg
を用いて同様に操作して、Ｎ−〔４−〔３−（１−
ピペリジニルメチル）フエニル〕−trans−３−ブ
テニル〕ヒドロキシアセトアミド220mgを油状物
として得た。 IR（液膜、cm^-1）：3320、1655。 NMR（CDCl₃、δ）：1.1〜1.9（6H、多重線）、2.1
〜2.7（6H、多重線）、3.2〜3.7（2H、多重線）、
3.43（2H、一重線）、3.97（2H、一重線）、5.6〜
6.7（2H、多重線）、7.0〜7.5（4H、多重線）。 実施例 19 Ｎ−〔４−〔３−（１−ピペリジニルメチル）フ
エノキシ〕−cis−２−ブテニル〕ヒドロキシアセ
トアミド200mgと無水酢酸118mgをクロロホルム溶
液４ml中、還流下に１時間反応させる。冷却した
後、アンモニア水およびクロロホルム４mlを加
え、クロロホルム層を取つて水洗し、硫酸マグネ
シウムにて乾燥させる。溶媒を留去して得られた
残留物をTLC（展開溶媒；クロロホルム：メタノ
ール（９：１））で精製し、Ｎ−〔４−〔３−（１−
ピペリジニルメチル）フエノキシ〕−cis−２−ブ
テニル〕アセトキシアセトアミド210mgを油状物
として得た。 IR（液膜、cm^-1）：3280、1750、1665。 NMR（CDCl₃、δ）：1.2〜1.8（6H、多重線）、
2.10（3H、一重線）、2.2〜2.5（4H、多重線）、
3.43（2H、一重線）、4.00（2H、三重線、Ｊ＝
5Hz）、4.51（2H、一重線）、4.4〜4.7（2H、多重
線）、5.3〜6.2（2H、多重線）、6.6〜7.4（4H、多
重線）。 実施例 20 Ｎ−〔４−〔３−（１−ピペリジニルメチル）フ
エノキシ〕−cis−２−ブテニル〕ヒドロキシアセ
トアミド200mgのピリジン1.0ml溶液中にベンゾイ
ルクロリド118mgを氷冷下に加え、滴下後室温に
て２時間撹拌する。減圧下にピリジンを留去後、
水を加え、アンモニア水にてアルカリ性としてク
ロロホルムで抽出する。水洗後、無水硫酸マグネ
シウムにて乾燥して、溶媒を留去する。残留物を
TLC（展開溶媒；クロロホルム：メタノール
（９：１））にて精製して、Ｎ−〔４−〔３−（１−
ピペリジニルメチル）フエノキシ〕−cis−２−ブ
テニル〕ベンゾイルオキシアセトアミド160mgを
融点69.7〜72.2℃の結晶として得た。 IR（液膜、cm^-1）：3280、1728、1666。 NMR（CDCl₃、δ）：1.2〜1.8（6H、多重線）、2.2
〜2.6（4H、多重線）、3.43（2H、一重線）、4.04
（2H、三重線、Ｊ＝5Hz）、4.4〜4.7（2H、多重
線）、4.77（2H、一重線）、5.3〜6.2（2H、多重
線）、6.6〜8.2（9H、多重線）。 実施例 21 cis−４−〔３−（１−ピペリジニルメチル）フ
エノキシ〕−２−ブテニルアミン150mgとγ−ブチ
ロラクトン149mgを、エタノール1.5ml中還流下に
８時間反応させた後、減圧下に溶媒を留去する。
残留物をTLC（展開溶媒；クロロホルム：メタノ
ール（４：１））で精製して、Ｎ−〔４−〔３−（１
−ピペリジニルメチル）フエノキシ〕−cis−２−
ブテニル〕−γ−ヒドロキシブタンアミド180mgを
を油状物として得た。 IR（液膜、cm^-1）：3260、1640。 NMR（CDCl₃、δ）：1.1〜2.1（8H、多重線）、2.1
〜2.7（6H、多重線）、3.46（2H、一重線）、3.5
〜4.2（4H、多重線）、4.3〜4.8（2H、多重線）、
5.3〜6.2（2H、多重線）、6.6〜7.4（4H、多重
線）。 実施例 22 cis−４−〔３−（１−ピペリジニルメチル）フ
エノキシ〕−２−ブテニルアミン200mgのピリジン
1.0ml溶液中にベンゾイルクロリド130mgを滴下
し、室温にて１時間反応させる。減圧下にピリジ
ンを留去した後、アンモニア水を加えて、クロロ
ホルムで抽出する。水洗後無水硫酸マグネシウム
にて乾燥して、溶媒を留去する。残留物をTLC
（展開溶媒；クロロホルム：メタノール（９：
１））で精製して、Ｎ−〔４−〔３−（１−ピペリジ
ニルメチル）フエノキシ〕−cis−２−ブテニル〕
ベンズアミド190mgを油状物として得た。 IR（液膜、cm^-1）：3300、1640。 NMR（CDCl₃、δ）：1.2〜1.9（6H、多重線）、2.2
〜2.6（4H、多重線）、3.43（2H、一重線）、4.0
〜4.3（2H、多重線）、4.4〜4.8（2H、多重線）、
5.3〜6.2（2H、多重線）、6.6〜7.9（9H、多重
線）。 実施例 23 cis−４−〔３−（１−ピペリジニルメチル）フ
エノキシ〕−２−ブテニルアミン200mgのピリジン
溶液２ml中にニコチノイルクロリド塩酸塩163mg
を加え、室温にて１時間反応させる。減圧下にピ
リジンを留去し、アンモニア水を加えてエーテル
で抽出する。水洗後硫酸マグネシウムにて乾燥し
て、溶媒を留去する。残留物をTLC（展開溶媒；
クロロホルム：メタノール（９：１））で精製し
て、Ｎ−〔４−〔３−（１−ピペリジニルメチル）
フエノキシ〕−cis−２−ブテニル〕ニコチンアミ
ド200mgを油状物として得た。 IR（液膜、cm^-1）：3260、1640。 NMR（CDCl₃、δ）：1.2〜1.8（6H、多重線）、2.2
〜2.6（4H、多重線）、3.44（2H、一重線）、4.0
〜4.4（2H、多重線）、4.4〜4.8（2N、多重線）、
5.3〜6.2（2H、多重線）、6.6〜9.1（8H、多重
線）。 上記実施例の原料は以下の製造例に従つて合成
した。 製造例 １ cis−４−〔３−（１−ピペリジニルメチル）フ
エノキシ〕−２−ブテニルアミンの合成 Ａ法 ） 60％水素化ナトリウム1.15ｇを乾燥ジメチ
ルスルホキシド15mlに懸濁させて、３−（１−
ピペリジニルメチル）フエノール5.0ｇを固体
のままで少づつ加えて撹拌する。室温にて20分
間撹拌した後、Ｎ−（４−クロロ−cis−２−ブ
テニル）フタルイミド6.75ｇを加えて、室温に
て２時間撹拌する。反応液に氷水を加えエーテ
ルで抽出する。水洗後10％塩酸にて抽出し、水
層を集めてアンモニアでアルカリ性とした後、
クロロホルムで抽出する。水洗後無水硫酸マグ
ネシウムにて乾燥し、溶媒を留去して、Ｎ−
〔４−（３−（１−ピペリジニルメチル）フエノ
キシ〕−cis−２−ブテニル〕フタルイミド8.3
ｇを油状物として得た。 IR（液膜、cm^-1）：1765、1706。 NMR（CDCl₃、δ）：1.1〜1.9（6H、多重線）、
2.1〜2.6（4H、多重線）、3.45（2H、一重線）、
4.36（2H、二重線、Ｊ＝7Hz）、4.6〜5.0（2H、
多重線）、5.3〜6.2（2H、多重線）、6.7〜7.4
（4H、多重線）、7.5〜8.0（4H、多重線）。 ） Ｎ−〔４−〔３−（１−ピペリジニルメチル
フエノキシ〕−cis−２−ブテニル〕フタルイミ
ド8.3ｇ、抱水ヒドラジン8.3ml及びエタノール
83mlの混合物を室温にて４時間放置する。析出
したフタラジンを良くほぐして去し、ベンゼ
ンを加えて減圧下にて溶媒を留去し、不溶物が
析出したら去する。この操作を数回くり返し
た後、残留物を減圧蒸留して、cis−４−〔３−
（１−ピペリジニルメチル）フエノキシ〕−２−
ブテニルアミン4.2ｇを得た。沸点168〜170
℃／0.55mmHg。 IR（液膜、cm^-1）：3240、1593。 NMR（CDCl₃、δ）：1.1〜1.9（6H、多重線）、
2.1〜2.6（4H、多重線）、3.1〜3.7（2H、多重
線）、3.43（2H、一重線）、4.3〜4.7（2H、多
重線）、5.3〜6.0（2H、多重線）、6.6〜7.7
（4H、多重線）。 Ｂ法 60％水素化ナトリウム1.15ｇを乾燥ジメチルス
ルホキシド15mlに懸濁させて、３−（１−ピペリ
ジニルメチル）フエノール5.0ｇの固体のままで
少しずつ加えて撹拌する。室温にて20分間撹拌し
た後、この液をcis−１，４−ジクロロ−２−ブ
テン9.7ｇと乾燥ジメチルスルホキシド５mlの混
合物中に滴下する。室温にて１時間反応後、氷水
中にあけて、エーテルで抽出する。水洗後エーテ
ル層を10％塩酸にて抽出し、水層を集めて炭酸カ
リウムでアルカリ性とした後、再び、エーテルで
抽出する。水洗後無水硫酸マグネシウムにて乾燥
し、溶媒を留去して、１−クロロ−４−〔３−（１
−ピペリジニルメチル）フエノキシ〕−cis−２−
ブテン3.3ｇを油状物として得た。このものはそ
のまますぐに次の反応に用いる。 得られた１−クロロ−４−〔３−（１−ピペリジ
ニルメチル）フエノキシ〕−cis−２−ブテン3.3
ｇを、60％水素化ナトリウム0.53ｇ、乾燥ジメチ
ルスルホキシド7.3ml及びフタルイミド1.92ｇよ
り製した液の中へ滴下する。 室温に２時間反応後、氷水を加えてエーテルで
抽出する。水洗後無水硫酸マグネシウムにて乾燥
し、溶媒を留去して、Ｎ−〔４−〔３−（１−ピペ
リジニルメチル）フエノキシ〕−cis−２−ブテニ
ル〕フタルイミド2.4ｇを油状物として得た。こ
の化合物はＡ法）で得た化合物と完全に一致し
た。 製造例 ２ ） 製造例１のＡ法）において、Ｎ−（１−
クロロ−cis−２−ブテニル）フタルイミドの
代りにＮ−（４−クロロ−trans−２−ブテニ
ル）フタルイミド6.75ｇを用いて同様に操作し
て、Ｎ−〔４−〔３−（１−ピペリジニルメチル）
フエノキシ〕−trans−２−ブテニル〕フタルイ
ミド8.1ｇを油状物として得た。 IR（液膜、cm^-1）：1762、1706。 NMR（CDCl₃、δ）1.1〜1.9（6H、多重線）、
2.1〜2.7（4H、多重線）、3.45（2H、一重線）、
3.9〜4.7（4H、多重線）、5.6〜6.4（2H、多重
線）、6.6〜7.3（4H、多重線）、7.5〜8.0（4H、
多重線）。 ） 製造例１のＡ法 ）において、Ｎ−〔４
−〔３−（１−ピペリジニルメチル）フエノキ
シ〕−cis−２−ブテニル〕フタルイミドの代り
にＮ−〔４−〔３−（１−ピペリジニルメチル）
フエノキシ〕−trans−２−ブテニル〕フタルイ
ミド8.1ｇを用いて同様に操作して、trans−４
−〔３−（１−ピペリジニルメチル）フエノキ
シ〕−２−ブテニルアミン4.0ｇを油状物として
得た。 NMR（CDCl₃、δ）：1.1〜1.9（6H、多重線）、
2.1〜2.7（4H、多重線）、3.2〜3.8（2H、多重
線）、3.46（2H、一重線）、4.3〜4.7（2H、多
重線）、5.6〜6.4（2H、多重線）、6.6〜7.3
（4H、多重線）。 製造例 ３ ） 製造例１のＡ法）において、３−（１−
ピペリジニルメチル）フエノールの代りに３−
〔１−（１−ピペリジニルメチル）エチル〕フエ
ノール1.0ｇを用いて同様に操作して、Ｎ−〔４
−〔３−〔１−（１−ピロリジニル）エチル〕フ
エノキシ〕−cis−２−ブテニル〕フタルイミド
1.7ｇを油状物として得た。 IR（液膜、cm^-1）：1770、1712。 NMR（CDCl₃、δ）：1.37（3H、二重線、Ｊ＝
6Hz）、1.5〜2.0（4H、多重線）、2.1〜（4H、
多重線）、3.16（1H、四重線、Ｊ＝6Hz）、4.2
〜4.6（2H、多重線）、4.6〜5.0（2H、多重
線）、5.3〜6.2（2H、多重線）、6.6〜7.4（4H、
多重線）、7.5〜8.0（4H、多重線）。 ） 製造例１のＡ法）において、Ｎ−〔４−
〔３−（１−ピペリジニルメチル）フエノキシ〕
−cis−２−ブテニル〕フタルイミドの代りに
Ｎ−〔４−〔３−〔１−（１−ピロリジニル）エチ
ル〕フエノキシ〕−cis−２−ブテニル〕フタル
イミド1.7ｇを用いて同様に操作して、cis−４
−〔３−〔１−（１−ピロリジニル）エチル〕フ
エノキシ〕−２−ブテニルアミン0.9ｇを油状物
として得た。 NMR（CDCl₃、δ）：1.38（3H、二重線、Ｊ＝
6Hz、）1.5〜2.0（4H、多重線）、2.2〜2.8
（4H、多重線）、3.17（1H、四重線、Ｊ＝
6Hz）、3.2〜3.7（2H、多重線）、4.3〜4.8
（2H、多重線）、5.3〜6.2（2H、多重線）、6.6
〜7.4（4H、多重線）。 製造例 ４ ） 製造例１のＡ法）において、３−（１−
ピペリジニルメチル）フエノールの代りに３−
ジメチルアミノメチルフエノール1.0ｇを用い
て同様に操作して、Ｎ−〔４−（３−ジメチルア
ミノメチルフエノキシ）−cis−２−ブテニル〕
フタルイミド1.0ｇを油状物として得た。 IR（液膜、cm^-1）：1775、1720。 NMR（CDCl₃、δ）：2.23（6H、一重線）、3.39
（2H、一重線）、4.2〜4.6（2H、多重線）、4.7
〜4.9（2H、多重線）、5.3〜6.2（2H、多重
線）、6.6〜7.4（4H、多重線）、7.5〜8.0（4H、
多重線）。 ） 製造例１のＡ法）において、Ｎ−〔４−
〔３−（１−ピペリジニルメチル）フエノキシ〕
−cis−２−ブテニル〕フタルイミドの代りに
Ｎ−〔４−（３−ジメチルアミノメチルフエノキ
シ）−cis−２−ブテニル〕フタルイミド1.0ｇ
を用いて同様に操作して、cis−４−（３−ジメ
チルアミノメチルフエノキシ）−２−ブテニル
アミン0.7ｇを油状物として得た。 NMR（CDCl₃、δ）：2.22（6H、一重線）、3.2〜
3.5（2H、多重線）、3.36（2H、一重線）、4.3
〜4.8（2H、多重線）、5.3〜6.0（2H、多重
線）、6.6〜7.7（4H、多重線）。 製造例 ５ ） 製造例１のＡ法）において、３−（１−
ピペリジニルメチル）フエノールの代りに３−
（１−パーヒドロアゼピニルメチル）フエノー
ル1.0ｇを用いて同様に操作して、Ｎ−〔４−
〔３−（１−パーヒドロアゼピニルメチル）フエ
ノキシ〕−cis−２−ブテニル〕フタルイミド
1.1ｇを油状物として得た。 IR（液膜、cm^-1）：1772、1719。 NMR（CDCl₃、δ）：1.4〜1.9（8H、多重線）、
2.4〜2.9（4H、多重線）、3.60（2H、一重線）、
4.2〜4.6（2H、多重線）、4.7〜4.9（2H、多重
線）、5.3〜6.1（2H、多重線）、6.5〜7.4（4H、
多重線）、7.5〜8.0（4H、多重線）。 ） 製造例１のＡ法）において、Ｎ−〔４−
〔３−（１−ピペリジニルメチル）フエノキシ〕
−cis−２−ブテニル〕フタルイミドの代りに
Ｎ−〔４−〔３−（１−パーヒドロアゼピニルメ
チル）フエノキシ〕−cis−２−ブテニル〕フタ
ルイミド1.1ｇを用いて同様に操作して、cis−
４−〔３−（１−パーヒドロアゼピニルメチル）
フエノキシ〕−２−ブテニルアミン0.8ｇを油状
物として得た。 NMR（CDCl₃、δ）：1.3〜1.9（8H、多重線）、
2.3〜2.8（4H、多重線）、3.1〜3.6（2H、多重
線）、3.58（2H、一重線）、4.3〜4.7（2H、多
重線）、5.3〜6.0（2H、多重線）、6.5〜7.6
（4H、多重線）。 製造例 ６ ） 製造例１のＡ法）において、３−（１−
ピペリジニルメチル）フエノールの代りに４−
（１−ピペリジニルメチル）フエノール1.0ｇを
用いて同様に操作して、Ｎ−〔４−〔４−１−ピ
ペリジニルメチル）フエノキシ〕cis−２−ブ
テニル〕フタルイミド1.4ｇを油状物として得
た。 IR（液膜、cm^-1）：1770、1710。 NMR（CDCl₃、δ）：1.1〜1.9（6H、多重線）、
2.1〜2.7（4H、多重線）、3.40（2H、一重線）、
4.35（2H、二重線、Ｊ＝6Hz）、4.6〜5.1（2H、
多重線）、5.3〜6.2（2H、多重線）、6.7〜7.4
（4H、多重線）、7.5〜8.0（4H、多重線）。 ） 製造例１のＡ法）において、Ｎ−〔４−
〔３−（１−ピペリジニルメチル）フエノキシ〕
−cis−２−ブテニル〕フタルイミドの代りに
Ｎ−〔４−〔４−（１−ピペリジニルメチル）フ
エノキシ〕−cis−２−ブテニル〕フタルイミド
1.4ｇを用いて同様に操作して、cis−４−〔４
−（１−ピペリジニルメチル）フエノキシ〕−２
−ブテニルアミン0.78ｇを油状物として得た。 NMR（CDCl₃、δ）：1.1〜1.9（6H、多重線）、
2.1〜2.6（2H、多重線）、3.2〜3.5（2H、多重
線）、3.37（2H、一重線）、4.3〜4.7（2H、多
重線）、5.3〜6.2（2H、多重線）、6.7〜7.4
（4H、多重線）。 製造例 ７ ） 製造例１のＡ法）において、Ｎ−（４−
クロロ−cis−２−ブテニル）フタルイミドの
代りに、Ｎ−（４−クロロ−２−ブチニル）フ
タルイミド0.7ｇを用いて同様に操作して、Ｎ
−〔４−〔３−（１−ピペリジニルメチル）フエ
ノキシ〕−２−ブチニル〕フタルイミド95mgを
油状物として得た。 IR（液膜、cm^-1）：2220、1775、1725。 NMR（CDCl₃、δ）：1.3〜1.8（6H、多重線）、
2.2〜2.6（4H、多重線）、3.45（2H、一重線）、
4.3〜4.8（4H、多重線）、6.6〜7.4（4H、多重
線）、7.6〜8.0（4H、多重線）。 ） 製造例１のＡ法）において、Ｎ−〔４−
〔３−（１−ピペリジニルメチル）フエノキシ〕
−cis−２−ブチニル〕フタルイミドの代りに
Ｎ−〔４−〔３−（１−ピペリジニルメチル〕フ
エノキシ−２−ブチニル〕フタルイミド9.5mg
を用いて同様に操作して、４−〔３−（１−ピペ
リジニルメチル〕フエノキシ〕−２−ブチニル
アミンを油状物として得た。このものはそのま
ますぐに実施例11の原料とした。 製造例 ８ ） THF140ml中に３−フタルイミノプロピル
トリフエニルホスホニウムブロミド24ｇと、60
％水素化ナトリウム1.8ｇを懸濁させて、氷冷
下15分間撹拌した後、３−（１−ピペリジニル
メチル）ベンズアルデヒド7.0ｇを加える。室
温につ1.5時間撹拌した後、減圧下に溶媒を留
去し、氷水を加えてエーテルで抽出する。水洗
後10％塩酸にてエーテル層から抽出し、水層を
集めてアンモニアでアルカリ性とした後、クロ
ロホルムで抽出する。水洗後無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥し、溶媒を留去して、Ｎ−〔４−
〔３−（１−ピペリジニルメチル）フエニル〕−
cis−３−ブテニル〕フタルイミド9.2ｇを油状
物として得た。 IR（液膜、cm^-1）：1770、1700。 NMR（CDCl₃、δ）：1.1〜1.9（6H、多重線）、
2.2〜2.6（4H、多重線）、2.70（2H、四重線）、
3.49（2H、一重線）、3.70（2H、三重線、Ｊ＝
7Hz）、5.2〜5.6（1H、多重線）、6.49（1H、２
重線、Ｊ＝12Hz）、7.0〜7.4（4H、多重線）、
7.5〜8.0（4H、多重線）。 ） 製造例１のＡ法）において、Ｎ−〔４−
〔３−（１−ピペリジニルメチル）フエノキシ〕
−cis−２−ブテニル〕フタルイミドの代りに
Ｎ−〔４−〔３−（１−ピペリジニルメチル）フ
エニル〕−cis−３−ブテニル〕フタルイミド
9.2ｇを用いて同様に操作して得た油状物を減
圧蒸留して、140〜142℃／0.15mmHgのcis−４
−〔３−（１−ピペリジニルメチル）フエニル〕
−３−ブテニルアミン0.4ｇを得た。 NMR（CDCl₃、δ）：1.1〜1.9（6H、多重線）、
2.2〜2.6（6H、多重線）、2.6〜3.0（2H、多重
線）、3.45（2H、一重線）、5.2〜6.0（1H、多
重線）、6.51（1H、二重線、Ｊ＝12Hz）、7.0
〜7.4（4H、多重線）。 製造例 ９ ） 製造例８の）において、３−フタルイミ
ノプロピルトリフエニルホスホニウムブロミド
の代りに５−フタルイミノペンチルトリフエニ
ルホスホニウムブロミド4.6ｇを用いて同様に
操作して、Ｎ−〔６−〔３−（１−ピペリジニル
メチル）フエニル〕−cis−５−ヘキセニル〕フ
タルイミド1.5ｇを油状物として得た。 IR（液膜、cm^-1）：1765、1700。 NMR（CDCl₃、δ）：1.1〜2.0（10H、多重線）、
2.1〜2.6（6H、多重線）、3.44（2H、一重線）、
3.5〜3.9（2H、多重線）、5.2〜6.0（1H、多重
線）、6.40（1H、二重線、Ｊ＝12Hz）、7.0〜
8.0（8H、多重線）。 ） 製造例１のＡ法）において、Ｎ−〔４−
〔３−（１−ピペリジニルメチル）フエノキシ〕
−cis−２−ブテニル〕フタルイミドの代りに
Ｎ−〔６−〔３−（１−ピペリジニルメチル）フ
エニル〕−cis−５−ヘキセニル〕フタルイミド
1.5ｇを用いて同様に操作して、cis−６−〔３
−（１−ピペリジニルメチル）フエニル〕−５−
ヘキセニルアミン1.0ｇを油状物として得た。 NMR（CDCl₃、δ）：1.1〜1.9（10H、多重線）、
2.0〜3.0（8H、多重線）、3.44（2H、一重線）、
5.2〜6.0（1H、多重線）、6.40（1H、二重線、
Ｊ＝12Hz）、7.0〜7.9（4H、多重線）。 製造例 10 trans−４−〔３−（１−ピペリジニルメチル）
フエニル〕−３−ブテニルアミンの合成 Ａ法 ） 60％水素化ナトリウム2.1ｇをテトラヒド
ロフラン15ml及び乾燥ジメチルスルホキシド15
mlに懸濁させて、氷冷下撹拌下オキシカルボニ
ルエチルトリフエニルホスホニウムクロリド
10.1ｇを固体のままで少しづつ加える。氷冷下
に10分間撹拌後、３−（１−ピペリジニルメチ
ル）ベンズアルデヒド5.0ｇのテトラヒドロフ
ラン５ml溶液を加えて室温にて４時間撹拌す
る。少量の水を加えた後、減圧下にテトラヒド
ロフランを留去し、氷水30mlを加え、エーテル
で振る。水層を取り、減圧下にほとんどの水を
留去する。残留物にエーテルを加えて振り、静
置してエーテル層をデカントで除く、この操作
を数回くり返した後に、メタノール20mlを加
え、次いで20％塩酸エーテル溶液25mlを加え
る。析出した不溶物を去した後加熱してエー
テルを留去し、10分間還流する。減圧下にメタ
ノールを留去し、氷水を加えて、炭酸カリウム
にてアルカリ性とした後、エーテルで抽出す
る。水洗後、芒硝で乾燥させ溶媒を留去する。
残留物をTLC（展開溶媒；クロロホルム：メタ
ノール（９：１）にて精製して、３−〔３−（１
−ピペリジニルメチル）フエニル〕−trans−２
−ブテン酸メチル3.0ｇを油状物として得た。 IR（液膜、cm^-1）：1735。 NMR（CDCl₃、δ）：1.2〜1.9（6H、多重線）、
2.2〜2.6（4H、多重線）、3.1〜3.4（2N、多重
線）、3.49（2H、一重線）、3.68（3H、一重
線）、6.0〜7.0（2H、多重線）、7.1〜7.5（4H、
多重線）。 ） 乾燥したテトラヒドロフラン50mlに水素化
リチウムアルミニウム1.2ｇを懸濁させておい
て、氷冷撹拌下、３−〔３−（１−ピペリジニル
メチル）フエニル〕−trans−２−ブテン酸メチ
ル3.0ｇの乾燥テトラヒドロフラン10ml溶液を
滴下する。氷冷下にて１時間反応後氷水を滴下
し、塩化ナトリウム３ｇを加えて不溶物を去
する。液から減圧下に溶媒を留去し、残留物
をTLC（展開溶媒；クロロホルムメタノール
（９：１）にて精製して、４−〔３−（１−ピペ
リジニルメチル）フエニル〕−trans−３−ブテ
ニルアルコール2.5ｇを油状物として得た。 IR（液膜、cm^-1）：3330。 NMR（CDCl₃、δ）：1.2〜1.9（6H、多重線）、
2.1〜2.7（6H、多重線）、3.41（2H、一重線）、
3.68（2H、三重線、Ｊ＝6Hz）、5.7〜6.7（2H、
多重線）、7.0〜7.9（4H、多重線）。 ） ４−〔３−（１−ピペリジニルメチル）フエ
ニル〕−trans−３−ブテニルアルコール2.5ｇ
をチオニルクロリド中１時間還流する。減圧下
にチオニルクロリドを留去し氷水を加え、炭酸
カリウムにてアルカリ性とした後、エーテルで
抽出する。水洗後芒硝にて乾燥し、溶媒を留去
して、１−クロロ−４−〔３−（１−ピペリジニ
ルメチル）フエニル〕−trans−３−ブテン1.75
ｇを油状物として得た。 NMR（CDCl₃、δ）：1.1〜1.9（6H、多重線）、
2.1〜2.9（6H、多重線）、3.43（2H、一重線）、
3.4〜3.8（2H、多重線）、5.6〜6.7（2H、多重
線）、7.0〜7.5（4H、多重線）。 ） １−クロロ−４−〔３−（１−ピペリジニル
メチル）フエニル〕−trans−３−ブテン1.7ｇ、
フタルイミドカリウム5.1ｇ及びジメチルスル
ホキシド17mlを蒸気バード上で30分間加熱した
後、冷却し、氷水を加え、エーテルで抽出す
る。水洗後、10％塩酸にて抽出し、水層を集め
てアンモニアでアルカリ性とした後、クロロホ
ルムで抽出する。水洗後、無水硫酸マグネシウ
ムにて乾燥し、溶媒を留去する。残留物を
TLC（展開溶媒；クロロホルム：メタノール
（19：１））にて精製して、Ｎ−〔４−〔３−（１
−ピペリジニルメチル）フエニル〕−trans−３
−ブテニル〕フタルイミド0.8ｇを油状物とし
て得た。 IR（液膜、cm^-1）：1770、1710。 NMR（CDCl₃、δ）：1.1〜1.9（6H、多重線）、
2.1〜2.9（6H、多重線）、3.42（2H、一重線）、
3.5〜4.0（2H、多重線）、5.6〜6.7（2H、多重
線）、7.0〜7.4（4H、多重線）、7.5〜8.0（4H、
多重線）。 ） 製造例１のＡ法）において、Ｎ−〔４−
〔３−（１−ピペリジニルメチル）フエノキシ〕
−cis−２−ブテニル〕フタルイミドの代りに
Ｎ−〔４−〔３−（１−ピペリジニルメチル）フ
エニル〕−trans−３−ブテニル〕フタルイミド
2.6ｇを用いて同様に操作して、trans−４−
〔３−（１−ピペリジニルメチル）フエニル〕−
３−ブテニルアミン1.3ｇを油状物として得た。 NMR（CDCl₃、δ）：1.1〜1.9（6H、多重線）、
2.1〜3.0（8H、多重線）、3.43（2H、一重線）、
5.6〜6.7（2H、多重線）、7.0〜7.5（4H、多重
線）。 Ｂ法 ） 乾燥テトラヒドロフラン−乾燥ジメチルス
ルホキシド（１：１）混液37ml中に60％水素化
ナトリウムを懸濁させておいて、氷水撹拌下オ
キシカルボニルエチルトリフエニルホスホニウ
ムクロリド15.8ｇを一度に加える。氷冷下に20
分間撹拌後、３−（エトキシカルボニル）ベン
ズアルデヒド7.5ｇの乾燥テトラヒドロフラン
（7.5ml）溶液を一度に加える。氷冷下に２時間
撹拌後、室温で３時間撹拌する。氷水100mlと
エーテル300mlを加えて振り、水層を取つて塩
酸々性とした後エーテル抽出する。水洗後エー
テルを留去して得られた残留物をメタノール80
mlにとかし、塩酸ガスを吹込んで、30分間還元
する。減圧下にメタノールを留去し、エーテル
を加えて抽出する。５％炭酸カリウム水溶液で
振つた後、水洗し、芒硝にて乾燥し、減圧下に
溶媒を留去する。得られた粗オイルをカラムク
ロマト（wakogel−Ｃ−200、クロロホルム流
出）にて精製した後減圧蒸留して、沸点150〜
154℃／0.6mmHgの３−〔３−（エトキシカルボ
ニル）フエニル〕−trans−２−ブテン酸メチル
4.5ｇを得た。 IR（液膜、cm^-1）：1720。 NMR（CDCl₃、δ）：1.37（3H、三重線）、3.0〜
3.5（2H、多重線）、3.70（3H、一重線）、3.39
（2H、一重線）、4.45（2H、四重線、Ｊ＝
7Hz）、6.0〜7.0（2H、多重線）、7.1〜8.3
（4H、多重線）。 ） 水素化リチウムアルミニウム10ｇを乾燥テ
トラヒドロフラン500mlに懸濁させておいて、
３−〔３−（エトキシカルボニル）フエニル〕−
trans−２−ブテン酸メチル25ｇの乾燥テトラ
ヒドロフラン（100ml）溶液を氷冷撹拌下、内
温10℃以下で滴下する。室温にて１時間反応
後、氷冷撹拌下内温10℃以下で水50mlを滴下す
る。 室温にて30分間撹拌した後、塩化ナトリウム
50ｇを加えて不溶物を去する。減圧下に溶媒
を留去した後残留物を減圧蒸留して、沸点167
〜170℃／１mmHgの４−（３−ハイドロキシメ
チルフエニル）−trans−３−ブテニルアルコー
ル14ｇを得た。 IR（液膜、cm^-1）：3320。 NMR（CDCl₃、δ）：2.37（2H、四重線、Ｊ＝
7Hz）、3.57（2H、三重線、Ｊ＝7Hz）、4.50
（2H、一重線）、5.7〜6.7（2H、多重線）、6.9
〜7.5（4H、多重線）。 ） ４−（３−ハイドロキシメチルフエニル）−
trans−３−ブテニルアルコール14ｇをチオニ
ルクロリド50ml中に室温にて少しづつ加える。
還流下にて１時間反応後、減圧下にチオニルク
ロリドを留去する。残留物をエーテルに溶かし
て５％炭酸カリウム水溶液で２回振り、水洗
後、芒硝にて乾燥させて溶媒を留去する。残留
物をカラムクロマト（wakogel−ｃ−200、ク
ロロホルム流出）にて精製して、１−クロロ−
４−（３−クロロメチルフエニル）−trans−３
−ブテン15.5ｇを油状物として得た。この化合
物を減圧蒸留すると、沸点123〜126℃／0.6mm
Hgにて蒸留されるが、分解が激しく、収率は
低下する。 NMR（CDCl₃、δ）：2.56（2H、四重線、Ｊ＝
7Hz）、3.59（2H、三重線、Ｊ＝7Hz）、4.54
（2H、一重線）、5.7〜6.7（2H、多重線）、7.0
〜7.5（4H、多重線）。 ） １−クロロ−４−（１−クロロメチルフエ
ニル）−trans−３−ブテン4.1ｇ、ピペリジン
3.3ｇ及びテトラヒドロフラン41mlの混合物を
２時間加熱還流する。減圧下に溶媒を留去し、
エーテルを加えて析出した不溶物を去する。
液を10％塩酸にて抽出し、水層を集めて、炭
酸カリウムにてアルカリ性とした後、クロロホ
ルム抽出する。水洗後無水硫酸ナトリウムにて
乾燥し、溶媒を留去して、１−クロロ−〔３−
（１−ピペリジニルメチル）フエニル〕−trans
−３−ブテン3.7ｇを油状物として得た。この
化合物は製造例10のＡ法）で得た化合物と完
全に一致した。 製造例 11 Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド100
ｇ、トリフエニルホスフイン100ｇ及びベンゼン
200mlの混合物を一夜還流する。析出した結晶を
取し乾燥して、融点216〜217℃の３−フタルイ
ミノプロピルトリフエニルホスホニウムブロミド
128ｇを得た。 IR（KBr、cm^-1）：3400、1770、1700。 NMR（CDCl₃、δ）：1.8〜2.5（2H、多重線）、3.5
〜4.3（4H、多重線）、7.5〜8.1（19H、多重線）。 製造例 12 Ｎ−（５−ブロモペンチル）フタルイミド5.0ｇ
及びトリフエニルホスフイン4.4ｇを140〜145℃
にて30分間加熱して反応させる。反応後アセトン
を加えて一度溶液とし、次いでエーテルを加えて
分離した油状物からエーテルをデカントで除く。
エーテルで扱つて、デカントを数回くり返した
後、減圧ポンプで良く溶媒を留去して、アモルフ
アス状で、かつ、吸湿性の５−フタルイミノペン
チルトリエチルホスホニウムブロミド4.6ｇを得
た。 IR（KBr、cm^-1）：3400、1760、1700。 NMR（CDCl₃、δ）：1.4〜2.0（6H、多重線）、3.2
〜4.0（4H、多重線）、7.4〜8.1（19H、多重線）。 製造例 13 乾燥ジメチルスルホキシド20ml中に60％水素化
ナトリウム2.8ｇを懸濁させておいて、フタルイ
ミド10ｇを固体のまま少しづつ加える。室温にて
20分間撹拌した後、この液を１，４−ジクロロ−
cis−２−ブテン16.8ｇの乾燥ジメチルスルホキ
シド16ml溶液中に室温にて滴下する。室温にて２
時間放置後、氷水中にあけてｎ−ヘキサン50mlを
加え、撹拌し、放置する。析出した結晶を炉取し
水洗した後、ｎ−ヘキサンで洗い、湿つた結晶を
エーテル50mlで６回抽出する。エーテル層を芒硝
にて乾燥した後、溶媒を留去する。粗結晶をｎ−
ヘキサンより再結晶して、融点66.9〜68.6℃のＮ
−〔４−クロロ−cis−２−ブテニル）フタルイミ
ド5.0ｇを得た。 IR（KBr、cm^-1）：1760、1700。 NMR（CDCl₃、δ）：3.9〜4.6（4H、多重線）、5.4
〜6.1（2N、多重線）、7.5〜8.0（4H、多重線）。 製造例 14 製造例13において、１，４−ジクロロ−cis−
２−ブテンの代りに１，４−ジクロロ−trans−
２−ブテン27.2ｇを用いて、同様に操作して得た
粗結晶を、アセトン−ｎ−ヘキサンより再結晶し
て、融点104.5〜105.7℃のＮ−（４−クロロ−
trans−２−ブテニル）フタルイミド13.2ｇを得
た。 IR（KBr、cm^-1）：1765、1705。 NMR（CDCl₃、δ）：3.9〜4.6（4H、多重線）、5.5
〜6.2（2H、多重線）、7.5〜8.0（4H、多重線）。 本発明の化合物を含有する薬剤の製造例を示す
と以下の通りである。 実施例 Ａ カプセル剤 １カプセル当り50mg及び100mgの活性成分を含
有するカプセル剤の処方例は次の通りである。 処方１−ａ 50mgカプセル mg／カプセル 活性成分 50 粉末乳糖 100メタケイ酸アルミン酸マグネシウム 50 200mg 処方１−ｂ 100mgカプセル mg／カプセル 活性成分 100 粉末乳糖 200メタケイ酸アルミン酸マグネシウム 100 400mg 製造方法は以下の通りである。 粉末乳糖及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウ
ムの混合粉末に、活性成分を加えて練合する。こ
れを乾燥させ、良く粉砕した後カプセルに充填す
る。 実施例 Ｂ 注射液 活性成分 20mg ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル 1.2mg塩化ナトリウム 6.0mg 注射用蒸留水を加え全体を１mlとする。 製造方法は以下の通りである。 注射用蒸留水にｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル
を撹拌溶解し、次に、活性成分と塩化ナトリウム
を加えた後、希塩酸を加えpH7.0付近に調整す
る。この溶液をメンブランフイルター（0.2ミク
ロン）で明菌過し、アンプルに充填熔封する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 式中、R₁及びR₂はそれぞれ独立に低級アルキ
   ル基を表わすか、或いはR₁及びR₂はこれらが結
   合している窒素原子と一緒になつて、１−ピロリ
   ジニル、１−ピペリジニル又は１−パーヒドロア
   ゼピニル基を表わし； R₃は水素原子又は低級アルキル基を表わし；
   Ｑは−CH＝CH−又は−Ｃ≡Ｃ−を表わし； R₄は水素原子、置換基を有していてもよい低
   級アルキル基［ここで、置換基はヒドロキシル
   基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ
   基又はベンゾイルオキシ基である］、フエニル基
   又はピリジル基を表わし； ｍは０又は１であり；ｎは１〜４の整数であ
   る、但し、基 はアミノアルキル基に対してメタ−又はパラ−位
   に結合しており、Ｑが−Ｃ≡Ｃ−である場合には
   ｍは１を表わすものとする、 のアミノアルキルベンゼン誘導体又はその塩。