JPS6341902B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規な置換フエノキシプロピルアミン
誘導体に関し、さらに詳しくは、下記式（） 式中、Ｒは水素原子又はメチル基を表わし、Ｙ
は３又は４位がヒドロキシル又はヒドロキシメチ
ル基で置換された１−ピペリジニル基を表わし、
Ｚは＝CH−NO₂又は＝Ｎ−CNを表わす、 の化合物及びその塩、それらの製造方法、並びに
上記式（）の化合物又はその塩を含有する抗潰
瘍剤に関する。 胃又は十二指腸に潰瘍が生ずる１つの大きな要
因は胃酸の異常に多量の分泌であり、これに対処
するための従来の抗潰瘍剤は、胃酸を中和する作
用をもつものと、抗コリン作用をもつものとに大
別される。ところが胃酸を中和するタイプのもの
は持続性に乏しく効果も弱く、また、抗コリン作
用をもつタイプのものは副作用が強く望ましくな
い。 一方、胃酸の分泌はヒスタミンH₂受容体を介
して刺激されることが既に知られており、最近、
このヒスタミンH₂受容体拮抗作用を有する新規
なタイプの胃酸分泌抑制剤が開発され、二、三提
案されている〔例えば、特開昭47−42661号公報、
特開昭53−149936号公報等参照〕。 特に、特開昭53−149936号公報には、下記式
（） のＮ−メチル−N′−［３−〔３−（１−ピロリジニ
ルメチル）フエノキシ〕プロピル］−２−ニトロ
−１，１−エテンジアミンが、ゴーシユ及びシー
ルドの方法（M.N.Ghosh and H.O.Schild；Br.
J.Pharmac.、13、54（1958））の変法を使用し、
マウスで試験した場合に、ヒスタミンによつて誘
発される胃酸の分泌を非常に強く抑制する作用
（すなわち、低いED₅₀値）を有していることが開
示されている。 今回、本発明において、上記式（）の公知の
胃酸分泌抑制活性化合物のベンゼン環の３−位に
結合する１−ピロリジニルメチル基のピロリジン
環上にヒドロキシル基又はヒドロキシメチル基を
導入すると、全く驚くべきことに、上記と同様の
ゴーシユ及びシールドの方法の変法で測定して、
実に約３〜５倍もの非常に高い胃酸分泌抑制作用
を示すことを見い出し、本発明を完成するに至つ
た。 しかして、本発明により提供される前記式
（）の化合物の代表例を示せば次のとおりであ
る。 Ｎ−メチル−N′−〔３−〔３−（３−ヒドロキシ
−１−ピペリジニルメチル）フエノキシ〕プロピ
ル〕−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン、 Ｎ−メチル−N′−〔３−〔３−〔１−（３−ヒド
ロキシ−１−ピペリジニル）エチル〕フエノキ
シ〕プロピル〕−２−ニトロ−１，１−エテンジ
アミン、 Ｎ−メチル−N′−〔３−〔３−（４−ヒドロキシ
−１−ピペリジニルメチル）フエノキシ〕プロピ
ル〕−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン、 Ｎ−メチル−N′−〔３−〔３−〔１−（４−ヒド
ロキシ−１−ピペリジニル）エチル〕フエノキ
シ〕プロピル〕−２−ニトロ−１，１−エテンジ
アミン、 Ｎ−メチル−N′−〔３−〔３−（３−ヒドロキシ
メチル−１−ピペリジニルメチル）フエノキシ〕
プロピル〕−２−ニトロ−１，１−エテンジアミ
ン、 Ｎ−メチル−N′−〔３−〔３−〔１−（４−ヒド
ロキシメチル−１−ピペリジニル）エチル〕フエ
ノキシ〕プロピル〕−２−ニトロ−１，１−エテ
ンジアミン、 Ｎ−シアノ−N′−メチル−N″−〔３−〔３−（３
−ヒドロキシ−１−ピペリジニルメチル）フエノ
キシ〕プロピル〕グアニジン、 Ｎ−シアノ−N′−メチル−N″−〔３−〔３−〔１
−（３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）エチル〕
フエノキシ〕プロピル〕グアニジン、 Ｎ−シアノ−N′−メチル−N″−〔３−〔３−（４
−ヒドロキシ−１−ピペリジニルメチル）フエノ
キシ〕プロピル〕グアニジン、 Ｎ−シアノ−N′−メチル−N″−〔３−〔３−（３
−ヒドロキシメチル−１−ピペリジニルメチル）
フエノキシ〕プロピル〕グアニジン等。 本発明によれば、前記式（）の化合物の塩も
また提供される。かかる塩の例としては、塩化水
素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機
酸、及び酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、
酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との
塩が挙げられ、中でも、薬理学的に許容しうる塩
が適している。 本発明に例えば、Ｚが＝CH−NO₂を表わす場
合の前記式（）の化合物は、下記式（） 式中、Ｒ及びＹは前記の意味を有する、 の化合物又はその塩を下記式（） 式中、R₁は低級アルキル基を表わす、 の化合物と反応させることにより製造することが
できる。 上記式（）の化合物又はその塩と式（）の
化合物との反応は、通常、適当な不活性溶媒中に
て、例えば、水；メタノール、エタノール、ブタ
ノールの如きアルコール類；テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンの如きエーテル類；ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミドの如きアミド
類；アセトニトリル；ジメチルスルホキシド；ア
セトン、メチルエチルケトンの如きケトン類およ
びこれらの混合物等の中で行なわれる。反応温度
及び圧力は臨界的ではなく、用いた出発原料や溶
媒の種類等に応じて広範に変えることができる
が、一般に、上記反応は室温乃至反応混合物の還
流温度、好ましくは、約50℃乃至反応混合物の還
流温度の範囲の温度において行なうのが有利であ
る。また反応圧力は常圧で充分であるが、必要に
応じて、減圧又は加圧下に反応を行なつてもよ
い。このような反応条件下に上記反応は約１〜約
48時間内に終らせることができる。 上記式（）の化合物又はその塩に対する上記
式（）の化合物の使用割合もまた臨界的なもの
ではなく、使用する反応条件等により適宜変える
ことができるが、一般には、式（）の化合物又
はその塩１モル当り式（）の化合物を１〜２モ
ル、好ましくは１〜1.2モルの範囲内で使用する
のが有利である。 かくして下記式（−ａ） 式中、Ｒ及びＹは前記の意味を有する、 の化合物が良好な収率で得られる。 なお、上記の方法において出発原料として使用
される前記式（）の化合物又はその塩は、従来
の文献に未載の新規な化合物であり、これは後述
する方法で製造することができる。また、もう一
方の原料である式（）の化合物は公知のもので
あり、例えば、１−メチルアミノ−１−メチルチ
オ−２−ニトロエチレン、２−メチルアミノ−１
−エチルチオ−２−ニトロエチレン等が挙げられ
る。 さらに、Ｚが＝Ｎ−CNを表わす場合の前記式
（）の化合物は、本発明に従えば、前記式（）
すなわち、式 式中、Ｒ及びＹは前記の意味を有する、 の化合物はその塩を下記式（） 式中、R₂は低級アルキル基を表わす、 の化合物と反応させ、得られる下記式（） 式中、Ｒ、Ｙ及びR₂は前記の意味を有する、 の化合物又はその塩とメチルアミンと反応させる
ことにより製造することができる。 上記式（）の化合物又はその塩と式（）の
化合物との反応は、通常、適当な不活性溶媒中、
例えば、水；メチルアルコール、エタノール、ブ
タノールの如きアルコール類；アセトン、メチル
エチルケトンの如きケトン類；ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミドの如きアミド類；テ
トラヒドロフラン、ジオキサンの如きエーテル類
およびこれらの混合物等の中で行なわれる。反応
温度及び圧力は臨界的ではなく、使用する出発原
料や溶媒の種類等に応じて広範に変えることがで
きるが、一般には、該反応は約０℃乃至反応混合
物の還流温度、好ましくは約０℃乃至室温の範囲
内の温度において行なうのが有利であり、また反
応圧力は常圧で充分であるが、必要に応じて減圧
又は加圧下に反応を行なつてもよい。かかる反応
条件下に上記反応は約30分〜約48時間で終らせる
ことができる。 上記反応において、式（）の化合物又はその
塩に対する式（）の化合物の使用割合もまた臨
界的ではなく、用いる反応条件等に応じて広範に
変えることができるが、一般に、式（）の化合
物又はその塩１モル当り式（）の化合物は１〜
1.5モル、好ましくは１〜1.2モルの範囲内で使用
するのが適当である。 かくして、上記式（）の化合物が得られ、こ
の化合物又はその塩は次いでメチルアミン（CH₃
−NH₂）と反応せしめることにより、所期の化
合物に変えることができる。 式（）の化合物又はその塩とメチルアミンと
の反応は、一般に、不活性溶媒中、例えば、水；
メタノール、エタノール、ブタノールの如きアル
コール類；アセトン、メチルエチルケトンの如き
ケトン類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミドの如きアミド類；テトラヒドロフラン、
ジオキサンの如きエーテル類；アセトニトリルお
よびこれらの混合物等の中で行なうことができ
る。反応温度及び圧力は臨界的ではなく広範に変
えうるが、一般に反応温度は約０℃乃至反応混合
物の還流温度、好ましくは室温乃至約50℃の範囲
内であり、また圧力は常圧で充分であるが、必要
により減圧又は加圧を用いてもよい。これらの条
件下に本反応は約１時間〜約48時間内に終らせる
ことができる。 前記式（）の化合物又はその塩に対するメチ
ルアミンの使用量は臨界的ではなく、用いる反応
条件等に応じて広範に変えることができるが、一
般には、前記式（）の化合物又はその塩１モル
当り、メチルアミンは１〜20モル、好ましくは１
〜10モルの範囲内で用いるのが適当である。 これにより目的とする下記式（−ｂ） 式中、Ｒ及びＹは前記の意味を有する、 の化合物が好収率で得られる。 上記の反応において式（）の化合物又はその
塩と反応せしめられる前記式（）の化合物は公
知の化合物であり、例えばＮ−シアノ−ビスメチ
ルチオカルボイミド、Ｎ−シアノ−ビスエチルチ
オカルボイミド等が挙げられる。 以上に述べた２つの方法において出発原料とし
て使用される前記式（）の化合物又はその塩
は、前述したとおり新規な化合物であり、例えば
下記式（） 式中、Ｒは前記の意味を有する、 の化合物を下記式（） Hal−Ｔ−Hal （） 式中、Halはハロゲン原子を表わし、Ｔは２位
又は３位がヒドロキシル又はヒドロキシメチル基
で置換された炭素原子数５個の直鎖状アルキレン
基を表わす、 の化合物と反応させ；得られる下記式（） 式中、Ｒ及びＹは前記の意味を有する、 の化合物を、それ自体公知の方法（例えば前記特
開昭53−149936号公報に記載の方法）により、下
記式（） Ａ−CH₂−CH₂−CH₂−Ｂ （） 式中、Ａはハロゲン原子を表わし、Ｂは保護さ
れたアミノ基、例えばフタルイミノ基を表わす、 の化合物と反応させ、次いでアミノ保護基を離脱
させることにより容易に製造することができる。 上記式（）の化合物と式（）の化合物との
反応は、一般に、不活性有機溶媒中、例えば、エ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
の如きエーテル類；ベンゼン、トルエンの如き芳
香族炭化水素類；ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミドの如きアミド類；ジメチルスルホ
キシド、等の中で、好ましくは脱酸剤の存在下に
行なうことができる。用いうる脱酸剤としては例
えば、トリメチルアミン、トリエチルアミンの如
き脂肪族第三級アミン類；水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムの
如き無機塩基類等が挙げられ、これらは前記式
（）の化合物１モル当り約１〜約３モルの割合
で用いるのが有利である。 また、式（）の化合物は、式（）の化合物
１モル当り一般に１〜５モル、好ましくは１〜２
モルの範囲内で使用することが好ましい。 上記反応の温度及び圧力は臨界的なものではな
く、用いる原料物質や溶媒等に応じて広範に変え
ることができるが、通常、反応温度は約０℃乃至
反応混合物の還流温度、好ましくは室温乃至反応
混合物の還流温度の範囲内であり、反応圧力は常
圧で充分である。 かくして得られる前記式（）の化合物と式
（）の化合物との反応は、式（）の化合物を
フエノラートの形態で式（）の化合物と反応さ
せるか、或いは式（）の化合物を塩基の存在下
で式（）の化合物と反応させることにより行な
うことができる。 式（）の化合物のフエノラートは、一般に下
記式（−ａ） 式中、Ｒ及びＹは前記の意味を有し、 Ｍはアルカリ金属である、 で表わされる。 また、上記塩基としては例えば炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアジド、
ナトリウムアミド、等が挙げられ、これは一般に
式（）の化合物１モル当り少なくとも１当量、
好ましくは１〜５当量、さらに好ましくは１〜
1.5当量の量で使用することができる。 式（）又は式（−ａ）の化合物と式（）
の化合物との反応は、溶媒の不在下に、或いは不
活性溶媒、例えば水；メタノール、エタノール、
ブタノールの如きアルコール類；アセトン、メチ
ルエチルケトンの如きケトン類；ベンゼン、トル
エンの如き芳香族炭化水素類；ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミドの如きアミド類；ジ
メチルスルホキシド等の中で行なうことができ
る。反応温度は臨界的ではなく、用いる出発原料
の種類等に応じて広範に変えうるが、一般に、ほ
ぼ室温乃至反応混合物の還流温度間、好ましくは
約20℃乃至反応混合物の還流温度間の温度が適し
ている。 式（）又は式（−ａ）の化合物に対する前
記式（）の化合物の使用量もまた臨界的ではな
く広範に変えうるが、一般には、式（）又は式
（−ａ）の化合物１モル当り、式（）の化合
物を少なくとも１モル、好ましくは１〜10モル、
さらに好ましくは１〜２モルの割合で使用するの
が有利である。 かくして、下記式（） 式中、Ｒ、Ｙ及びＢは前記の意味を有する、 の化合物が得られ、次いでそれ自体公知の方法、
例えばヒドラジノリシス又は穏和な加水分解によ
つてアミノ保護基を離脱せしめることにより、前
記式（）の目的化合物を得ることができる。 また、Ｒが水素原子を表わす場合の式（）の
化合物、すなわち下記式（−ａ） 式中、Ｙは前記の意味を有する、 の化合物は、例えば、 の３−ヒドロキシベンジルアルコールを前記式
（）、すなわち式 Ａ−CH₂−CH₂−CH₂−Ｂ （） 式中、Ａ及びＢは前記の意味を有する、 の化合物と、式（）の化合物と式（）の化合
物との反応について前記したと同様にして反応さ
せ、得られる下記式（） 式中、Ｂは前記の意味を有する、 の化合物を、それ自体公知の方法によりハロゲン
化する、例えば、ハロゲン化水素酸、チオニルハ
ライド、スルフリルハライド、五ハロゲン化燐、
三ハロゲン化燐等のハロゲン化剤で処理すること
により下記式（） 式中、Halはハロゲン原子を表わし、 Ｂは前記の意味を有する、 の化合物に変え、この化合物を次いで、適当な不
活性有機溶媒、例えばエチルエーテル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等
の中で、下記式（） Ｙ−Ｈ （） 式中、Ｙは前記の意味を有する、 と、脱酸剤、例えばトリエチルアミン、水酸化ナ
トリウム、炭酸ナトリウム等の存在下に室温乃至
反応混合物の還流温度において反応させ、得られ
る化合物から前記の方法でアミノ保護基を離脱せ
しめることによつても製造することができる。 以上述べた方法により製造される前記式（）
の化合物は、必要に応じて、対応する塩に変える
ことができる。造塩反応なそれ自体公知の方法に
従い、式（）の化合物を前記した如き無機酸又
は有機酸で処理することにより容易に行なうこと
ができる。 かくして、本発明の方法に従い製造される前記
式（）の化合物又はその塩は、それ自体公知の
手段、例えば再結晶、蒸留、カラムクロマトグラ
フイー、薄層クロマトグラフイー等の方法によ
り、反応混合物から単離し及び／又は精製するこ
とができる。 以上に説明した本発明の式（）で表わされる
置換フエノキシプロピルアミン誘導体及びその塩
は、優れたヒスタミンH₂受容体拮抗作用にもと
ずく胃酸分泌抑制作用を有し、胃酸に起因する疾
病、たとえば胃又は十二指腸潰瘍の治療に極めて
有用な化合物である。 本発明の式（）で表わされる化合物が優れた
ヒスタミンH₂受容体拮抗作用を有することは以
下の動物実験により立証される。 なお、以下の動物実験に用いた本発明の化合物
は次の記号で代表させる。 化合物 Ａ：Ｎ−メチル−N′−〔３−〔３−（３−ヒドロキ
シ−１−ピペリジニルメチル）フエノキシ〕プ
ロピル〕−２−ニトロ−１，１−エテンジアミ
ン、 Ｂ：Ｎ−メチル−N′−〔３−〔３−（４−ヒドロキ
シ−１−ピペリジニルメチル）フエノキシ〕プ
ロピル〕−２−ニトロ−１，１−エテンジアミ
ン、 Ｃ：Ｎ−メチル−N′−〔３−〔３−（３−ヒドロキ
シメチル−１−ピペリジニルメチル）フエノキ
シ〕プロピル〕−２−ニトロ−１，１−エテン
ジアミン、 Ｄ：Ｎ−シアノ−N′−メチル−N″−〔３−〔３−
（３−ヒドロキシ−１−ピペリジニルメチル）
フエノキシ〕プロピル〕グアニジン。 (1) ラツト胃潅流法によるヒスタミンH₂受容体
拮抗作用の測定 ウイスター系ラツト（雄：230〜280ｇ）を24時
間絶食後、ウレタン麻酔下でゴーシユ及びシール
ドの方法により、ラツト胃潅流標本を作製した
（M.N.Ghosh＆H.O.Schild；Br.J.Pharmac.、13、
54（1958）参照）。 ラツト胃潅流標本の噴門部カニユーレより、34
℃のPH6.8のクエン酸−リン酸緩衝液を１ml／分
の速度で連続的に注入し、幽門部カニユーレより
流出する潅流液のPHを、毛細管硝子電極及び卓上
電気記録計を用い連続的に記録する。 ヒスタミンH₂受容体拮抗作用の測定は次の如
くして行なう。即ち、まずラツト胃潅流標本の右
大腿静脈カニユーレよりヒスタミン（11.9mg／Kg
−hr）を3.3ml／hrの速度で連続的に注入し、幽
門部カニユーレより流出する潅流液のPHが3.0以
下に低下し、この状態が10分間持続することを確
認した後、更に、ヒスタミンを連続的に注入しつ
つ、試験化合物を右大腿静脈カニユーレより１回
投与し、幽門部カニユーレより流出する潅流液の
PHの変化を連続的に記録する。この連続的に記録
された潅流液のPHの変動曲線より、ヒスタミン刺
激時の10分間の面積(A)及び試験化合物投与後の20
分間の面積で最小となる面積(B)を測定し、下記式
により胃酸分泌抑制率を算出した。 抑制率＝2A−Ｂ／2A×100 この結果を下記表−１に示す。尚、比較化合物
として、前記特開昭53−149936号公報に開示され
公知の、Ｎ−メチル−N′−〔３−〔３−（１−ピロ
リジニルメチル）フエノキシ〕プロピル〕−２−
ニトロ−１，１−エテンジアミン（前記式（）
の化合物；以下化合物Ｅと呼ぶ）の抑制率も併せ
て示す。

【表】 かくして、本発明の式（）で表わされる化合
物は、抗潰瘍剤として、人間その他の温血動物に
対する治療、措置のために、経口又は非経口投与
（例えば筋注、静注、皮下投与、直腸投与、経皮
投与など）することができるが、特に経口投与す
ることが好ましい。 本発明の化合物は、薬剤として用いる場合、経
口又は非経口投与に適した種々の形態に製剤する
ことができる。例えば、本発明の化合物は、この
種薬剤に通常使用される無毒性の賦形剤、結合
剤、滑沢剤、崩壊剤、防腐剤、等張化剤、安定化
剤、分散剤、酸化防止剤、着色剤、香味剤、緩衝
剤等の添加物を使用して製剤することができる。 かかる薬剤は、その用途に応じて、固体形態
（例えば錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆
粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、トローチ錠など）、
半固体形態（例えば坐剤、軟膏など）及び液体形
態（注射剤、乳剤、懸濁液、シロツプ、スプレー
など）のいずれかの製剤形態に調製することがで
きる。しかして、使用し得る無毒性の上記添加物
としては、例えばでん粉、ゼラチン、ブドウ糖、
乳糖、果糖、マルトース、炭酸マグネシウム、メ
タケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸ア
ルミニウム、無水ケイ酸、結晶セルロース、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースまたはその塩、
アラビアゴム、ポリエチレングリコール、ｐ−ヒ
ドロキシ安息香酸アルキルエステル、シロツプ、
エタノール、プロピレングリコール、ワセリン、
カーボワツクス、グリセリン、塩化ナトリウム、
亜硫酸ソーダ、リン酸ナトリウム、クエン酸等が
挙げられる。該薬剤はまた、治療学的に有用な他
の薬剤を含有することもできる。 該薬剤中における本発明の化合物の含有量はそ
の剤形に応じて異なるが、一般に固体及び半固体
形態の場合には５〜100重量％の濃度で、そして
液体形態の場合には0.1〜10重量％の濃度で該活
性化合物を含有していることが望ましい。 本発明の化合物の投与量は、対象とする人間を
はじめとする温血動物の種類、投与経路、症状の
軽重、医者の診断等により広範に変えることがで
きるが、一般に１日当り、0.2〜80mg／Kg、好適
には0.5〜50mg／Kgとすることができる。しかし、
上記の如く患者の症状の軽重、医者の診断に応じ
て、上記範囲の下限よりも少ない量又は上限より
も多い量を投与することはもちろん可能である。
上記投与量は１日１回又は数回に分けて投与する
ことができる。 以下実施例により本発明をさらに説明する。 参考例 １ ３−〔３−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル
メチル）フエノキシ〕プロピルアミン64mgを第三
級ブタノール２mlと水0.2mlの混合液にとかし、
これに１−メチルアミノ−１−メチルチオ−２−
ニトロエチレン50mgを加え３時間還流する。溶媒
を留去し、残留物をTLC（展開溶媒：クロロホル
ム：メタノール（９：１）にて分離精製し、Ｎ−
メチル−N′−〔３−〔３−（３−ヒドロキシ−１−
ピロリジニルメチル）フエノキシ〕プロピル〕−
２−ニトロ−１，１−エテンジアミン45mgを油状
物として得た。 IR（液膜、cm^-1）：3280、1610、1590。 NMR（CD₃OD、δ）：1.5〜2.9（4H、多重線）、
2.79（3H、一重線）、3.2〜3.5（2H、多重線）、
3.58（2H、一重線）、3.7〜4.1（6H、多重線）、
4.3（1H、多重線）、6.55（1H、一重線）、6.7〜
7.2（4H、多重線）。 実施例 １ 参考例１において、３−〔３−（３−ヒドロキシ
−１−ピロリジニルメチル）フエノキシ〕プロピ
ルアミンの代りに３−〔３−（３−ヒドロキシ−１
−ピペリジニルメチル）フエノキシ〕プロピルア
ミン100mgを用い同様に操作して、Ｎ−メチル−
N′−〔３−〔３−（３−ヒドロキシ−１−ピペリジ
ニルメチル）フエノキシ〕プロピル〕−２−ニト
ロ−１，１−エテンジアミン32mgを油状物として
得た。 IR（液膜、cm^-1）：3300、1620、1585。 NMR（CDCl₃、δ）：1.6（4H、多重線）、2.0〜2.6
（6H、多重線）、2.91（5H、多重線）3.12（1H、
一重線）、3.50（2H、一重線）、4.05（2H、三重
線、Ｊ＝６Hz）、3.9〜4.2（1H、多重線）、6.60
（1H、一重線）、6.6〜7.3（5H、多重線）、9.9〜
10.5（1H、多重線）。 実施例 ２ 参考例１において、３−〔３−（３−ヒドロキシ
−１−ピロリジニルメチル）フエノキシ〕プロピ
ルアミンの代りに３−〔３−（４−ヒドロキシ−１
−ピペリジニルメチル）フエノキシ〕プロピルア
ミン125mgを用い同様に操作して、Ｎ−メチル−
N′−〔３−〔３−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジ
ニルメチル）フエノキシ〕プロピル〕−２−ニト
ロ−１，１−エテンジアミン59mgを油状物として
得た。 IR（液膜、cm^-1）：3280、1605、1580。 NMR（CDCl₃、δ）：1.6〜2.3（10H、多重線）、
2.6〜3.1（5H、多重線）、3.2〜3.7（2H、多重
線）、3.42（2H、一重線）、4.05（2H、三重線、
Ｊ＝６Hz）、6.6（2H、一重線）、6.8〜7.3（4H、
多重線）、10.1（1H、多重線）。 実施例 ３ 参考例１において、３−〔３−（３−ヒドロキシ
−１−ピロリジニルメチル）フエノキシ〕プロピ
ルアミンの代りに３−〔３−（３−ヒドロキシメチ
ル−１−ピペリジニルメチル）フエノキシ〕プロ
ピルアミン150mgを用い同様に操作して、Ｎ−メ
チル−N′−〔３−〔３−（３−ヒドロキシメチル−
１−ピペリジニルメチル）フエノキシ〕プロピ
ル〕−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン50mg
を油状物として得た。 IR（液膜、cm^-1）：3400、3280、1605、1585。 実施例 ４ ３−〔３−（３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル
メチル）フエノキシ〕プロピルアミン130mgをエ
タノール1.3mlにとかしＮ−シアノ−ビスメチル
チオカルボイミド79mgを加える。室温に３時間反
応後減圧下に溶媒を留去し、残渣をTL.C（展開溶
媒：クロロホルム：メタノール（９：１））にて
分離精製して、Ｎ−シアノ−N′−〔３−〔３−（３
−ヒドロキシ−１−ピペリジニルメチル）フエノ
キシ〕プロピル〕−Ｓ−メチルイソチオウレア80
mgを油状物として得た。 IR（液膜、cm^-1）：3320、2200、1580。 NMR（CDCl₃、δ）：1.4〜1.8（4H、多重線）、1.9
〜2.7（6H、多重線）、2.50（3H、一重線）、3.0
〜3.3（1H、多重線）、3.4〜3.9（3H、多重線）、
3.50（2H、一重線）、4.08（2H、三重線、Ｊ＝６
Hz）6.6〜7.4（4H、多重線）。 ここで得られたＮ−シアノ−N′−〔３−〔３−
（３−ヒドロキシ−１−ピペリジニルメチル）フ
エノキシ〕プロピル〕−Ｓ−メチルイソチオウレ
ア80mgを30％メチルアミンエタノール溶液１mlに
とかし、室温にて一夜放置する。減圧下に溶媒を
留去し、TLC（展開溶媒クロロホルム：メタノー
ル（４：１））にて分離精製し、Ｎ−シアノ−
N′−メチル−N″−〔３−〔３−（３−ヒドロキシ−
１−ピペリジニルメチル）フエノキシ〕プロピ
ル〕グアニジン50mgをアモルフアスパウダーとし
て得た。 IR（KBr、cm^-1）：3340、2180、1600。 NMR（（CD₃）₂SO、δ）：1.0〜2.2（8H、多重線）、
2.4〜3.0（2H、多重線）、2.70（3H、二重線、Ｊ
＝５Hz）、3.1〜3.7（8H、多重線）、4.01（2H、
三重線、Ｊ＝６Hz）、6.6〜7.4（4H、多重線）。 参考例 ２ (a) ３−ヒドロキシベンジルアルコール2.6ｇを
乾燥ジメチルスルホキシド10mlに溶解したもの
を、乾燥ジメチルスルホキシド５ml中60％水素
化ナトリウム0.88ｇの懸濁液に、氷水撹拌下に
徐々に滴下する。滴下後、室温にて20分撹拌
し、Ｎ−ブロモプロピルフタルイミド６ｇを加
え、室温にて１時間反応後、氷水を加えてエー
テル抽出する。水洗後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を留去し、エーテルにより結晶化
させると、融点82.0〜83.5℃のＮ−〔３−〔３−
（ヒドロキシメチル）フエノキシ〕プロピル〕
フタルイミド2.6ｇを得た。 IR（KBr、cm^-1）：3510、1778、1705。 NMR（CDCl₃、δ）：2.15（2H、五重線、Ｊ＝７
Hz）、3.88（2H、三重線、Ｊ＝７Hz）、4.00（2H、
一重線）、4.5〜4.7（3H、多重線）、6.6〜7.3
（4H、多重線）、7.5〜7.9（4H、多重線）。 (b) Ｎ−〔３−〔３−（ヒドロキシメチル）フエノ
キシ〕プロピル〕フタルイミド2.5ｇをベンゼ
ン12mlにとかし、これに塩化チオニル３mlを加
え１時間環流する。減圧下に溶媒を留去し、残
渣をエーテルに溶かし５％炭酸カリウム水溶液
で２回洗浄し、水洗後無水硫酸ナトリウムで乾
燥し溶媒を留去すると、Ｎ−〔３−〔３−（クロ
ロメチル）フエノキシ〕プロピル〕フタルイミ
ド2.8ｇを油状物として得た。 NMR（CDCl₃、δ）：2.17（2H、五重線、Ｊ＝７
Hz）、3.79（2H、三重線、Ｊ＝７Hz）、4.01（2H、
三重線、Ｊ＝７Hz）、4.49（2H、一重線）、6.6〜
7.3（4H、多重線）、7.5〜7.9（4H、多重線）。 (c) Ｎ−〔３−〔３−（クロロメチル）フエノキシ〕
プロピル〕フタルイミド1.0ｇおよび３−ヒド
ロキシピロリジン0.5ｇの乾燥テトラヒドロフ
ラン５ml溶液を２時間還流する。冷後析出した
塩を去し、溶媒を留去する。残渣をTLC（展
開溶媒：クロロホルム：メタノール（９：１））
で分離精製すると、Ｎ−〔３−〔３−（３−ヒド
ロキシ−１−ピロリジニルメチル）フエノキ
シ〕プロピル〕フタルイミド315mgを油状物と
して得た。 IR（液膜、cm^-1）：3420、1770、1710。 NMR（CDCl₃、δ）：1.7〜2.9（8H、多重線）、
3.52（2H、一重線）、3.85（2H、三重線、Ｊ＝６
Hz）、4.00（2H、三重線、Ｊ＝６Hz）、4.3（1H、
多重線）、6.6〜7.3（4H、多重線）、7.5〜7.9
（4H、多重線）。 上記(c)工程において、３−ヒドロキシピロリジ
ンの代りに対応するアミンを用いる他は同様に操
作して、次の化合物を製造した。 (i) Ｎ−〔３−〔３−（３−ヒドロキシ−１−ピペ
リジニルメチル）フエノキシ〕プロピル〕フタ
ルイミド。 NMR（CDCl₃、δ）：1.6（4H、多重線）、2.0
〜2.6（6H、多重線）、3.44（1H、巾の広い一重
線）、3.48（2H、一重線）、3.8（1H、多重線）
3.90（2H、三重線、Ｊ＝７Hz）、4.02（2H、三重
線、Ｊ＝７Hz）、6.6〜7.3（4H、多重線）、7.6〜
7.9（4H、多重線）。 (ii) Ｎ−〔３−〔３−（４−ヒドロキシ−１−ピペ
リジニルメチル）フエノキシ〕プロピル〕フタ
ルイミド。 NMR（CDCl₃、δ）：1.6〜2.4（9H、多重線）、
2.6〜2.9（2H、多重線）、3.4（1H、多重線）、
3.49（2H、一重線）、3.91（2H、三重線、Ｊ＝７
Hz）、4.02（2H、三重線、Ｊ＝７Hz）、6.6〜7.3
（4H、多重線）、7.6〜7.9（4H、多重線）。 参考例 ３ Ｎ−〔３−〔３−（３−ヒドロキシ−１−ピロリ
ジニルメチル）フエノキシ〕プロピル〕フタルイ
ミド315mgをエタノール２mlに溶解し、抱水ヒド
ラジン0.2mlを加え室温にて１時間放置する。減
圧下に溶媒を留去し、ベンゼン２mlを加えて共沸
留去した後、残渣にクロロホルム５mlを加え不溶
物を去する。溶媒を留去すると、３−〔３−（３
−ヒドロキシ−１−ピロリジニルメチル）フエノ
キシ〕プロピルアミン223mgを油状物として得た。 IR（液膜、cm^-1）：3320、1600、1580。 同様にして次の化合物を製造した。 (i) ３−〔３−（３−ヒドロキシ−１−ピペリジニ
ルメチル）フエノキシ〕プロピルアミン。 IR（液膜、cm^-1）：3360、1603、1585。 NMR（CDCl₃、δ）：1.6（4H、多重線）、1.7
〜2.6（9H、多重線）、2.88（2H、三重線、Ｊ＝
６Hz）、3.45（2H、一重線）、3.7（1H、多重線）、
4.00（2H、三重線、Ｊ＝６Hz）、6.7〜7.3（4H、
多重線）。 (ii) ３−〔３−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニ
ルメチル）フエノキシ〕プロピルアミン。 IR（液膜、cm^-1）：3360、1605、1590。 NMR（CDCl₃、δ）：1.6〜2.5（11H、多重
線）、2.6〜2.9（2H、多重線）、2.90（2H、三重
線、Ｊ＝６Hz）、3.44（2H、一重線）、3.6（1H、
多重線）、4.01（2H、三重線、Ｊ＝６Hz）、6.7〜
7.5（4H、多重線）。 本発明の化合物を含有する薬剤の製造例を示す
と以下の通りである。 実施例 Ａ カプセル剤 １カプセル当り50mg及び100mgの活性成分を含
有するカプセル剤の処方例は次の通りである。 処方１−ａ 50mgカプセル mg／カプセル Ｎ−メチル−N′−〔３−〔３−（３−ヒドロキシ−
１−ピペリジニルメチル）フエノキシ〕プロピ
ル〕−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン 50 粉末乳糖 100 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム 50 200mg 処方１−ｂ 100mgカプセル mg／カプセル Ｎ−メチル−N′−〔３−〔３−（３−ヒドロキシ−
１−ピペリジニルメチル）フエノキシ〕プロピ
ル〕−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン 100 粉末乳糖 200 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム 100 400mg 製造方法は以下の通りである。 粉末乳糖及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウ
ムの混合粉末にＮ−メチル−N′−〔３−〔３−（３
−ヒドロキシ−ピペリジニルメチル）フエノキ
シ〕プロピル〕−２−ニトロ−１，１−エテンジ
アミンを加え練合する。これを乾燥させ、良く粉
砕した後カプセルに充填する。 実施例 Ｂ 注射液 Ｎ−メチル−N′−〔３−〔３−（３−ヒドロキシ−
１−ピペリジニルメチル）フエノキシ〕プロピ
ル〕−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン30mg ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル 1.8mg塩化ナトリウム 9.0mg 注射用蒸留水を加え全体を１mlとする。 製造方法は以下の通りである。 注射用蒸留水にｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル
を撹拌溶解し、次に、Ｎ−メチル−N′−〔３−
〔３−（３−ヒドロキシ−１−ピペリジニルメチ
ル）フエノキシ〕プロピル〕−２−ニトロ−１，
１−エテンジアミンと塩化ナトリウムを溶解させ
る。溶解後希塩酸を加えPH7.0付近に調整する。
この溶液をメンブランフイルター（0.2ミクロン）
で無菌過し、アンブルに充填熔封する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 式中、Ｒは水素原子又はメチル基を表わし、Ｙ
   は３又は４位がヒドロキシル又はヒドロキシメチ
   ル基で置換された１−ピペリジニル基を表わし、
   Ｚは＝CH−NO₂又は＝Ｎ−CNを表わす、 の化合物及びその塩。 ２ Ｙが３又は４位がヒドロキシル基で置換され
   た１−ピペリジニル基を表わす特許請求の範囲第
   １項記載の化合物及びその塩。