JPH0258271B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0258271B2 JPH0258271B2 JP58013076A JP1307683A JPH0258271B2 JP H0258271 B2 JPH0258271 B2 JP H0258271B2 JP 58013076 A JP58013076 A JP 58013076A JP 1307683 A JP1307683 A JP 1307683A JP H0258271 B2 JPH0258271 B2 JP H0258271B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ampicillin
- dioxolen
- mol
- formula
- general formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は医薬品のプロドラツグ用修飾剤として
有用な新規１，３−ジオキソレン−２−オン誘導
体の製造法に関する。 医薬品の中には、高い薬理活性を有しながら、
化学的な不安定性や生物学的利用率（バイオアベ
ラビリテイー）の不良等のために、医薬品として
の有用性を充分に発揮し得ないものがあり、又こ
のような欠点を改善する方法の１つとして化学的
修飾によるプロドラツグがある。 例えば腸管吸収率の低い薬物を化学的に部分修
飾して腸管吸収を行め、生体内で化学的・生物学
的作用により元の薬物に復元せしめて、その薬物
本来の薬理活性を発現させるやり方である。 従来から、この目的のために種々の修飾基が提
案されているが、それらを用いたプロドラツグの
化学的安定性、生体内での元の薬物への復元性、
あるいは修飾基がもたらす副作用等の点で未だ満
足の域に達していない。 本発明は、特に医薬品のプロドラツグ用の修飾
剤として有用かつ新規な一般式［］で示される
１，３−ジオキソレン−２−オン誘導体の製造法
を提供するものである。 ［式中、R1は水素原子、低級アルキル基又はフ
エニル基を示し、R2は水素原子であるか又はR2
はR1と一緒になつて−（CH2）3−を形成している］ 一般式［］で示される１，３−ジオキソレン
−２−オン誘導体は、いずれも文献未記載の新規
化合物であり、具体的を挙げると４−ブロモメチ
ル−１，３−ジオキソレン−２オン、４−ブロモ
メチル−５−メチル−１，３−ジオキソレン−２
−オン、４−ブロモメチル−５−フエニル−１，
３−ジオキソレン−２−オン、３−ブロモ−１，
２−カルボニルジオキシシクロヘキセン等であ
る。これら１，３−ジオキソレン−２−オン誘導
体は、いずれもカルボン酸類、チオカルボン酸
類、フエノール類等と容易に反応して対応するエ
ステル型化合物およびエーテル型化合物を生成す
るが、これらエステル型化合物およびエーテル型
化合物は中性および酸性媒質中で安定であり、又
通常の化学反応におけるアルカリ加水分離条件下
では容易に加水分解されるにかかわらず、腸液に
相当するアルカリ性媒質中では比較的に安定であ
つて、しかも生体内酵素の存在下では容易に加水
分解されて元の化合物に復元する。 例えばカルボン酸基を持つペニシリン類と一般
式［］で示される１，３−ジオキソレン−２−
オン誘導体を反応させると対応するエステルが生
成し、このエステルは胃液および腸液内では安定
であつて、腸管から容易に吸収されると共に生体
内で容易に加水分解されて元のペニシリンに復元
する。このように、一般式［］で示される１，
３−ジオキソレン−２−オン誘導体は特に医薬品
のプロドラツグ用修飾剤として有用である。な
お、カルボン酸類およびフエノール類と該１，３
−ジオキソレン−２−誘導体から導かれるエステ
ル類およびエーテル類は、前述のとおり中性媒質
および酸性媒質中で安定であるが、通常のアルカ
リ加水分解条件下では容易に加水分解を受けるの
で、該１，３−ジオキソレン−２−オン誘導体は
化学反応における保護基の導入試薬としても有用
である。 以下に該１，３−ジオキソレン−２−オン誘導
体の有用性を示す実験データーを挙げる。 ［経口投与時の血中濃度］ １ 供試化合物 Ａ アンピシリン（５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエ
ステル塩酸塩（後述の参考例３に従つてアン
ピシリン三水和物と４−ブロモメチル−５−
メチル−１，３−ジオキソレン−２−オンと
から合成した。） Ｂ アンピシリンフタリジルエステル塩酸塩
（公知のアンピシリンエステル、対照化合物） Ｃ アンピシリン三水化物（対照化合物） ２ 試験方法 一夜絶食した４週令マウス（ddY系、体重約
20ｇ、一群５匹）にアンピシリン換算50.0mg／
Kg相当の供試化合物（アンピシリン換算で濃度
５mg／mlの水溶液約0.2ml）を経口投与し、経
時的に採血して血清中のアンピシリン濃度をバ
イオアツセイ法によつて測定し、各供試化合物
の血清中アンピシリン濃度の相対比を求めた。 ３ 結果
有用な新規１，３−ジオキソレン−２−オン誘導
体の製造法に関する。 医薬品の中には、高い薬理活性を有しながら、
化学的な不安定性や生物学的利用率（バイオアベ
ラビリテイー）の不良等のために、医薬品として
の有用性を充分に発揮し得ないものがあり、又こ
のような欠点を改善する方法の１つとして化学的
修飾によるプロドラツグがある。 例えば腸管吸収率の低い薬物を化学的に部分修
飾して腸管吸収を行め、生体内で化学的・生物学
的作用により元の薬物に復元せしめて、その薬物
本来の薬理活性を発現させるやり方である。 従来から、この目的のために種々の修飾基が提
案されているが、それらを用いたプロドラツグの
化学的安定性、生体内での元の薬物への復元性、
あるいは修飾基がもたらす副作用等の点で未だ満
足の域に達していない。 本発明は、特に医薬品のプロドラツグ用の修飾
剤として有用かつ新規な一般式［］で示される
１，３−ジオキソレン−２−オン誘導体の製造法
を提供するものである。 ［式中、R1は水素原子、低級アルキル基又はフ
エニル基を示し、R2は水素原子であるか又はR2
はR1と一緒になつて−（CH2）3−を形成している］ 一般式［］で示される１，３−ジオキソレン
−２−オン誘導体は、いずれも文献未記載の新規
化合物であり、具体的を挙げると４−ブロモメチ
ル−１，３−ジオキソレン−２オン、４−ブロモ
メチル−５−メチル−１，３−ジオキソレン−２
−オン、４−ブロモメチル−５−フエニル−１，
３−ジオキソレン−２−オン、３−ブロモ−１，
２−カルボニルジオキシシクロヘキセン等であ
る。これら１，３−ジオキソレン−２−オン誘導
体は、いずれもカルボン酸類、チオカルボン酸
類、フエノール類等と容易に反応して対応するエ
ステル型化合物およびエーテル型化合物を生成す
るが、これらエステル型化合物およびエーテル型
化合物は中性および酸性媒質中で安定であり、又
通常の化学反応におけるアルカリ加水分離条件下
では容易に加水分解されるにかかわらず、腸液に
相当するアルカリ性媒質中では比較的に安定であ
つて、しかも生体内酵素の存在下では容易に加水
分解されて元の化合物に復元する。 例えばカルボン酸基を持つペニシリン類と一般
式［］で示される１，３−ジオキソレン−２−
オン誘導体を反応させると対応するエステルが生
成し、このエステルは胃液および腸液内では安定
であつて、腸管から容易に吸収されると共に生体
内で容易に加水分解されて元のペニシリンに復元
する。このように、一般式［］で示される１，
３−ジオキソレン−２−オン誘導体は特に医薬品
のプロドラツグ用修飾剤として有用である。な
お、カルボン酸類およびフエノール類と該１，３
−ジオキソレン−２−誘導体から導かれるエステ
ル類およびエーテル類は、前述のとおり中性媒質
および酸性媒質中で安定であるが、通常のアルカ
リ加水分解条件下では容易に加水分解を受けるの
で、該１，３−ジオキソレン−２−オン誘導体は
化学反応における保護基の導入試薬としても有用
である。 以下に該１，３−ジオキソレン−２−オン誘導
体の有用性を示す実験データーを挙げる。 ［経口投与時の血中濃度］ １ 供試化合物 Ａ アンピシリン（５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエ
ステル塩酸塩（後述の参考例３に従つてアン
ピシリン三水和物と４−ブロモメチル−５−
メチル−１，３−ジオキソレン−２−オンと
から合成した。） Ｂ アンピシリンフタリジルエステル塩酸塩
（公知のアンピシリンエステル、対照化合物） Ｃ アンピシリン三水化物（対照化合物） ２ 試験方法 一夜絶食した４週令マウス（ddY系、体重約
20ｇ、一群５匹）にアンピシリン換算50.0mg／
Kg相当の供試化合物（アンピシリン換算で濃度
５mg／mlの水溶液約0.2ml）を経口投与し、経
時的に採血して血清中のアンピシリン濃度をバ
イオアツセイ法によつて測定し、各供試化合物
の血清中アンピシリン濃度の相対比を求めた。 ３ 結果
【表】
第１表から明らかなように、該１，３−ジオ
キソレン−２−オン誘導体から誘導されたアン
ピシリンエステル(A)は、容易に吸収されて生体
内で元のアンピシリンに復元し、アンピシリン
(C)および公知のアンピシリンエステル(B)に比し
長時間にわたり高い血中アンピシリン濃度を示
す。 ［酸性物質（人工胃液に該当）中での加水分解］ １ 供試化合物 前記ＡおよびＢ ２ 試験方法 1000ml中に食塩2.0ｇ、10％塩酸24ml、ペプ
シン3.2ｇを含む酸性媒質（PH1.2）に供試化合
物を溶解し、37℃に振盪しつつ経時的にサンプ
リングして逆相分配カラムを用いた高速液体ク
ロマト法により、各供試化合物のピーク高の減
少からその加水分解率を求めた。 ３ 結果
キソレン−２−オン誘導体から誘導されたアン
ピシリンエステル(A)は、容易に吸収されて生体
内で元のアンピシリンに復元し、アンピシリン
(C)および公知のアンピシリンエステル(B)に比し
長時間にわたり高い血中アンピシリン濃度を示
す。 ［酸性物質（人工胃液に該当）中での加水分解］ １ 供試化合物 前記ＡおよびＢ ２ 試験方法 1000ml中に食塩2.0ｇ、10％塩酸24ml、ペプ
シン3.2ｇを含む酸性媒質（PH1.2）に供試化合
物を溶解し、37℃に振盪しつつ経時的にサンプ
リングして逆相分配カラムを用いた高速液体ク
ロマト法により、各供試化合物のピーク高の減
少からその加水分解率を求めた。 ３ 結果
【表】
第２表に示すとおり、酸性媒質中ではＡはＢ
に比し遥かに安定である。 ［塩基性媒質（人工腸液に該当）中での加水分
解］ １ 供試化合物 前記ＡおよびＢ ２ 試験方法 1000ml中に燐酸二ナトリウム35.8ｇ、10％塩
酸6.0ml、パンクレアチン2.8ｇを含む塩基性媒
質（PH7.5）中に供試化合物を溶解し、前記の
酸性媒質の場合と同様にして、各供試化合物の
加水分解率を求めた。 ３ 結果
に比し遥かに安定である。 ［塩基性媒質（人工腸液に該当）中での加水分
解］ １ 供試化合物 前記ＡおよびＢ ２ 試験方法 1000ml中に燐酸二ナトリウム35.8ｇ、10％塩
酸6.0ml、パンクレアチン2.8ｇを含む塩基性媒
質（PH7.5）中に供試化合物を溶解し、前記の
酸性媒質の場合と同様にして、各供試化合物の
加水分解率を求めた。 ３ 結果
【表】
第３表に示すように、塩基性媒質中ではＡは
Ｂに比し安定である。 ［その他］ 前記Ａの毒性（LD50）をマウス（４週令ddY
系）を用いて調べた結果は次のとおりである。 経口投与＞5000mg／Kg、腹腔内投与1430mg／
Kg、静脈内投与557mg／Kg。 以上のとおり該１，３−ジオキソレン−２−オ
ン誘導体は医薬のプロドラツグ用修飾剤として極
めて有用であるが、かかる有用性は従来の知見か
らは全く予測し得ないところである。 すなわち、本発明の出発原料である４−メチル
−５−フエニル−１，３−ジオキソレン−２−オ
ン、４，５−ジメチル−１，３−ジオキソレン−
２−オン等がリービツヒズ・アンナレン・デル・
ヘミー、第764巻、116〜124頁（1972年）、テトラ
ヘドロン・レターズ、1972年、1701〜1704頁およ
び米国特許第3020290号公報に開示されているが、
それらから導かれる一般式［］で示される該
１，３−ジオキソレン−２−オン誘導体について
は何等の記載もない。又、リービツヒズ・アンナ
レン・デル・ヘミー、1977年、27〜32頁には、
４，５−ジメチル−１，３−ジオキソレン−２−
オン1.0モルに対して2.0モルのＮ−ブロモコハク
酸イミドを用いてブロム化することによる重合体
製造用中間原料である４，５−ビス（ブロモメチ
ル）−１，３−ジオキソレン−２−オンの製造法
が記載されているが、本発明における一般式
（）の１，３−ジオキソレン−２−オン誘導体
およびその製法に関しては具体的な記載がない
し、又、該化合物の用途に関しても何らの示唆も
ない。 本発明の１，３−ジオキソレン−２−オン誘導
体の製造法は、一般式 ［式中、R1、R2は前記に同じ］ で示される化合物に、室温もしくは一般には加熱
条件下のラジカル発生条件下で、化合物［］
1.0モルに対し、0.8〜1.2モルのＮ−ブロモコハク
酸イミドを反応させることによつて達せられる。 出発原料である一般式［］の化合物は、例え
ばリービツヒズ・アンナレン・デル・ヘミー、第
764巻、116〜124頁（1972年）、テトラヘドロン・
レターズ、1972年、1701〜1704頁、および米国特
許第3020290号公報等に開示されている公知の方
法に従つて合成することができる。 一般式［］で示される原料とＮ−ブロモコハ
ク酸イミドとの反応を進めるために、反応中紫外
線を照射するか、或は反応液にα，α′−アゾビス
イソブチロニトリル、過酸化ベンゾイルのような
ラジカル誘起剤を用いる。反応溶媒は、原料の性
質等に応じて適当なものが選択され、例えば塩化
メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、四塩化エ
チレン、ベンゼン等の非プロトン性不活性溶媒が
挙げられる。 以下実施例および参考例を挙げて本発明を具体
的に説明する。 実施例 １ ４−ブロモメチル−５−フエニル−１，３−ジ
オキソレン−２−オンの製造； ４−メチル−５−フエニル−１，３−ジオキソ
レン−２−オン（リービツヒズ・アンナレン・デ
ル・ヘミー、第764巻、116〜124頁、1972年に従
つて合成した）2.4ｇ（0.0136モル）を四塩化炭
素150mlに溶解し、これに2.9ｇ（0.0162モル）の
Ｎ−ブロモコハク酸イミドおよび触媒量のα，
α′−アゾビスイソブチロニトリルを加え、90分間
加熱還流した。反応液を半量まで濃縮し不溶物を
濾別し、濾液を濃縮し残渣をベンゼンとシクロヘ
キサンの混液から再結晶し無色針状結晶、融点
90.5〜91.5℃の目的物2.3ｇ（収率66％）を得た。 元素分析、分子式C10H7BrO3：理論値（％）
Ｃ、47.09：Ｈ、2.77：Br、31.33。実験値（％）
Ｃ、47.22：Ｈ、2.64：Br、31.29。IR（KBr、ν
cm-1）：1825付近（カルボニル）。NMR（CCl4）
δ（ppm）：4.35（−CH2Br、ｓ）、7.40（ベンゼン
環、ｓ） 実施例 ２ ４−ブロモメチル−５−メチル−１，３−ジオ
キソレン−２−オンの製造： ４，５−ジメチル−１，３−ジオキソレン−２
−オン（テトラヘドロン・レターズ、1972年、
1701〜1704頁に従つて合成した）3.42ｇ（0.003
モル）を四塩化炭素150mlに溶解し、これに5.34
ｇ（0.03モル）のＮ−ブロモコハク酸イミドおよ
び触媒量のα，α′−アゾビスイソブチロニトリル
を加え、15分間加熱還流した。反応液を半量まで
濃縮し不溶物を濾去した後、濾液を濃縮した。シ
ラツプ状の残渣を減圧蒸留し無色液体、沸点115
〜120℃／５mmHgの目的物4.2ｇ（収率73％）を
得た。 元素分析、分子式C5H5BrO3：理論値（％）：
Ｃ、31.12：Ｈ、2.61：Br、41.40、実験値（％）：
Ｃ、31.30：Ｈ、2.49：Br、41.31、IR（ニート、
νcm-1）：1825付近（カルボニル） NMR（CCl4）δ（ppm）：2.10（−CH3、ｓ）、
4.10（−CH2Br、ｓ） 実施例 ３ ４−ブロモメチル−１，３−ジオキソレン−２
−オンの製造： ４−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン
（米国特許第3020290号に従つて合成した）8.6ｇ
（0.086モル）を四塩化炭素200mlに溶解し、これ
に17.8ｇ（0.1モル）のＮ−ブロモコハク酸イミ
ドおよび触媒量のα，α′−アゾビスイソブチロニ
トリルを加え90分間加熱還流した。以下実施例２
と同様に処理して無色液体、沸点94℃／３mmHg
の目的物5.2ｇ（収率33.6％）を得た。 元素分析、分子式C4H3BrO3：理論値（％）：
Ｃ、26.84：Ｈ、1.69：Br、44.65、実験値（％）：
Ｃ、26.94：Ｈ、1.66：Br、44.60。IR（ニート、
νcm-1）：1830付近（カルボニル） NMR（CCl4）δ（ppm）：4.10（−CH2Br、ｓ）、
7.00（＝CH−Ｏ−、ｓ） 実施例 ４ ３−ブロモ−１，２−カルボニルジオキシシク
ロヘキセンの製造： １，２−カルボニルジオキシシクロヘキセン
（テトラヘドロン・レターズ。1972年、1701〜
1704頁に従つて合成した）2.15ｇ（0.015モル）
を四塩化炭素80mlに溶解し、これに2.3ｇ（0.013
モル）のＮ−ブロモコハク酸イミドおよび触媒量
のα，α′−アゾビスイソブチロニトリルを加え20
分間加熱還流した。反応液を冷後濾過し、濾液を
低温で濃縮し目的の粗生成物（淡褐色液体）3.2
ｇを得た。IR（ニート、νcm-1）：1825付近（カ
ルボニル）NMR（CDCl3）δ（ppm）：5.0 ｜ （＝Ｃ−CH−Br、ｍ）、1.3〜3.0（環状 ｜ 水素、ｍ） この目的物の粗生成物は不安定であるので、単
離精製することなくアンピシリンと反応させてア
ンピシリンエステルを得た（参考例１参照）。 参考例 １ アンピシリン三水和物500mgをジメチルホルム
アミド６mlに分散させ、これに重炭酸カリウム
125mgを加えて０℃に冷却し、更にベンズアルデ
ヒド0.25mlを加えて０℃で2.5時間撹拌した。次
に重炭酸カリウム125mgと３−ブロモ−１，２−
カルボニルジオキシシクロヘキセン250mg（実施
例４で得た粗生成物）を加え更に０℃で３時間撹
拌した。反応終了後、反応液を氷水中に注ぎ込
み、析出する固型物を酢酸エチル30mlで抽出し、
有機層を水20mlで３回洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、酢酸エチルを減圧下留去し黄
色シラツプを得た。 上記の様にして得られたシラツプ状残渣をアセ
トニトリル４mlに溶解し希塩酸でPH2.0に調整し
０℃で30分間撹拌した。これに水10mlを加え減圧
下アセトニトリルを留去し、水層を酢酸エチルで
くりかえし洗浄した後、食塩を飽和させ、析出す
る油状物質を塩化メチレン50mlで抽出し、飽和食
塩水で洗浄した。塩化メチレン溶液を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した後半量まで濃縮し、イソプロ
ピルアルコール30mlを加え再び減圧濃縮すると淡
黄色固体が得られた。 この固体を濾取しイソプロピルアルコール、エ
ーテルで洗浄しアンピシリン（２，３−カルボニ
ルジオキシ−２−シクロヘキセニル）エステル塩
酸塩の無色無定型固体256mgを得た。融点140℃
（分解）。IR（KBr、νcm-1）：1830、1780、1750
（カルボニル）、1690（アミド） 上記アンピシリンエステル塩酸塩を40％マウス
血液中で37℃で10分間インキユベートしたのちバ
イオオートグラフイーを実施したところ、該エス
テルは全てアンピシリンに転化している事が判つ
た。 参考例 ２ 参考例１と同様にして、アンピシリン三水和物
と４−ブロモメチル−５−フエニル−１，３−ジ
オキソレン−２−オンからアンピシリン（５−フ
エニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４
−イル）メチルエステル塩酸塩を得た。 収率46.4％、無色無定型固体、融点140℃（分
解）。IR（KBr、νcm-1）：1830、1785、1760（カ
ルボニル）、1690（アミド） このアンピシリン（５−フエニル−２−オキソ
−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエス
テル塩酸塩を40％マウス血液中で37℃で５分間イ
ンキユベートしたのちバイオオートグラフイーを
実施したところ該エステルは全てアンピシリンに
転化している事が判つた。 参考例 ３ 参考例１と同様にして、アンピシリン三水和物
と４−ブロモメチル−５−メチル−１，３−ジオ
キソレン−２−オンからアンピシリン（５−メチ
ル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イ
ル）メチルエステル塩酸塩を得た。 収率50.6％、無色無定型固体。 融点141℃より着色し始め145℃で発泡する。
IR（KBr、νcm-1）：1825、1785、1750（カルボニ
ル）、1690（アミド） このアンピシリン（５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステ
ル塩酸塩を40％マウス血液中で37℃に５分間イン
キユベートしたのちバイオオートグラフイーを実
施したところ該エステルは全てアンピシリンに転
化している事が判つた。
Ｂに比し安定である。 ［その他］ 前記Ａの毒性（LD50）をマウス（４週令ddY
系）を用いて調べた結果は次のとおりである。 経口投与＞5000mg／Kg、腹腔内投与1430mg／
Kg、静脈内投与557mg／Kg。 以上のとおり該１，３−ジオキソレン−２−オ
ン誘導体は医薬のプロドラツグ用修飾剤として極
めて有用であるが、かかる有用性は従来の知見か
らは全く予測し得ないところである。 すなわち、本発明の出発原料である４−メチル
−５−フエニル−１，３−ジオキソレン−２−オ
ン、４，５−ジメチル−１，３−ジオキソレン−
２−オン等がリービツヒズ・アンナレン・デル・
ヘミー、第764巻、116〜124頁（1972年）、テトラ
ヘドロン・レターズ、1972年、1701〜1704頁およ
び米国特許第3020290号公報に開示されているが、
それらから導かれる一般式［］で示される該
１，３−ジオキソレン−２−オン誘導体について
は何等の記載もない。又、リービツヒズ・アンナ
レン・デル・ヘミー、1977年、27〜32頁には、
４，５−ジメチル−１，３−ジオキソレン−２−
オン1.0モルに対して2.0モルのＮ−ブロモコハク
酸イミドを用いてブロム化することによる重合体
製造用中間原料である４，５−ビス（ブロモメチ
ル）−１，３−ジオキソレン−２−オンの製造法
が記載されているが、本発明における一般式
（）の１，３−ジオキソレン−２−オン誘導体
およびその製法に関しては具体的な記載がない
し、又、該化合物の用途に関しても何らの示唆も
ない。 本発明の１，３−ジオキソレン−２−オン誘導
体の製造法は、一般式 ［式中、R1、R2は前記に同じ］ で示される化合物に、室温もしくは一般には加熱
条件下のラジカル発生条件下で、化合物［］
1.0モルに対し、0.8〜1.2モルのＮ−ブロモコハク
酸イミドを反応させることによつて達せられる。 出発原料である一般式［］の化合物は、例え
ばリービツヒズ・アンナレン・デル・ヘミー、第
764巻、116〜124頁（1972年）、テトラヘドロン・
レターズ、1972年、1701〜1704頁、および米国特
許第3020290号公報等に開示されている公知の方
法に従つて合成することができる。 一般式［］で示される原料とＮ−ブロモコハ
ク酸イミドとの反応を進めるために、反応中紫外
線を照射するか、或は反応液にα，α′−アゾビス
イソブチロニトリル、過酸化ベンゾイルのような
ラジカル誘起剤を用いる。反応溶媒は、原料の性
質等に応じて適当なものが選択され、例えば塩化
メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、四塩化エ
チレン、ベンゼン等の非プロトン性不活性溶媒が
挙げられる。 以下実施例および参考例を挙げて本発明を具体
的に説明する。 実施例 １ ４−ブロモメチル−５−フエニル−１，３−ジ
オキソレン−２−オンの製造； ４−メチル−５−フエニル−１，３−ジオキソ
レン−２−オン（リービツヒズ・アンナレン・デ
ル・ヘミー、第764巻、116〜124頁、1972年に従
つて合成した）2.4ｇ（0.0136モル）を四塩化炭
素150mlに溶解し、これに2.9ｇ（0.0162モル）の
Ｎ−ブロモコハク酸イミドおよび触媒量のα，
α′−アゾビスイソブチロニトリルを加え、90分間
加熱還流した。反応液を半量まで濃縮し不溶物を
濾別し、濾液を濃縮し残渣をベンゼンとシクロヘ
キサンの混液から再結晶し無色針状結晶、融点
90.5〜91.5℃の目的物2.3ｇ（収率66％）を得た。 元素分析、分子式C10H7BrO3：理論値（％）
Ｃ、47.09：Ｈ、2.77：Br、31.33。実験値（％）
Ｃ、47.22：Ｈ、2.64：Br、31.29。IR（KBr、ν
cm-1）：1825付近（カルボニル）。NMR（CCl4）
δ（ppm）：4.35（−CH2Br、ｓ）、7.40（ベンゼン
環、ｓ） 実施例 ２ ４−ブロモメチル−５−メチル−１，３−ジオ
キソレン−２−オンの製造： ４，５−ジメチル−１，３−ジオキソレン−２
−オン（テトラヘドロン・レターズ、1972年、
1701〜1704頁に従つて合成した）3.42ｇ（0.003
モル）を四塩化炭素150mlに溶解し、これに5.34
ｇ（0.03モル）のＮ−ブロモコハク酸イミドおよ
び触媒量のα，α′−アゾビスイソブチロニトリル
を加え、15分間加熱還流した。反応液を半量まで
濃縮し不溶物を濾去した後、濾液を濃縮した。シ
ラツプ状の残渣を減圧蒸留し無色液体、沸点115
〜120℃／５mmHgの目的物4.2ｇ（収率73％）を
得た。 元素分析、分子式C5H5BrO3：理論値（％）：
Ｃ、31.12：Ｈ、2.61：Br、41.40、実験値（％）：
Ｃ、31.30：Ｈ、2.49：Br、41.31、IR（ニート、
νcm-1）：1825付近（カルボニル） NMR（CCl4）δ（ppm）：2.10（−CH3、ｓ）、
4.10（−CH2Br、ｓ） 実施例 ３ ４−ブロモメチル−１，３−ジオキソレン−２
−オンの製造： ４−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン
（米国特許第3020290号に従つて合成した）8.6ｇ
（0.086モル）を四塩化炭素200mlに溶解し、これ
に17.8ｇ（0.1モル）のＮ−ブロモコハク酸イミ
ドおよび触媒量のα，α′−アゾビスイソブチロニ
トリルを加え90分間加熱還流した。以下実施例２
と同様に処理して無色液体、沸点94℃／３mmHg
の目的物5.2ｇ（収率33.6％）を得た。 元素分析、分子式C4H3BrO3：理論値（％）：
Ｃ、26.84：Ｈ、1.69：Br、44.65、実験値（％）：
Ｃ、26.94：Ｈ、1.66：Br、44.60。IR（ニート、
νcm-1）：1830付近（カルボニル） NMR（CCl4）δ（ppm）：4.10（−CH2Br、ｓ）、
7.00（＝CH−Ｏ−、ｓ） 実施例 ４ ３−ブロモ−１，２−カルボニルジオキシシク
ロヘキセンの製造： １，２−カルボニルジオキシシクロヘキセン
（テトラヘドロン・レターズ。1972年、1701〜
1704頁に従つて合成した）2.15ｇ（0.015モル）
を四塩化炭素80mlに溶解し、これに2.3ｇ（0.013
モル）のＮ−ブロモコハク酸イミドおよび触媒量
のα，α′−アゾビスイソブチロニトリルを加え20
分間加熱還流した。反応液を冷後濾過し、濾液を
低温で濃縮し目的の粗生成物（淡褐色液体）3.2
ｇを得た。IR（ニート、νcm-1）：1825付近（カ
ルボニル）NMR（CDCl3）δ（ppm）：5.0 ｜ （＝Ｃ−CH−Br、ｍ）、1.3〜3.0（環状 ｜ 水素、ｍ） この目的物の粗生成物は不安定であるので、単
離精製することなくアンピシリンと反応させてア
ンピシリンエステルを得た（参考例１参照）。 参考例 １ アンピシリン三水和物500mgをジメチルホルム
アミド６mlに分散させ、これに重炭酸カリウム
125mgを加えて０℃に冷却し、更にベンズアルデ
ヒド0.25mlを加えて０℃で2.5時間撹拌した。次
に重炭酸カリウム125mgと３−ブロモ−１，２−
カルボニルジオキシシクロヘキセン250mg（実施
例４で得た粗生成物）を加え更に０℃で３時間撹
拌した。反応終了後、反応液を氷水中に注ぎ込
み、析出する固型物を酢酸エチル30mlで抽出し、
有機層を水20mlで３回洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、酢酸エチルを減圧下留去し黄
色シラツプを得た。 上記の様にして得られたシラツプ状残渣をアセ
トニトリル４mlに溶解し希塩酸でPH2.0に調整し
０℃で30分間撹拌した。これに水10mlを加え減圧
下アセトニトリルを留去し、水層を酢酸エチルで
くりかえし洗浄した後、食塩を飽和させ、析出す
る油状物質を塩化メチレン50mlで抽出し、飽和食
塩水で洗浄した。塩化メチレン溶液を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した後半量まで濃縮し、イソプロ
ピルアルコール30mlを加え再び減圧濃縮すると淡
黄色固体が得られた。 この固体を濾取しイソプロピルアルコール、エ
ーテルで洗浄しアンピシリン（２，３−カルボニ
ルジオキシ−２−シクロヘキセニル）エステル塩
酸塩の無色無定型固体256mgを得た。融点140℃
（分解）。IR（KBr、νcm-1）：1830、1780、1750
（カルボニル）、1690（アミド） 上記アンピシリンエステル塩酸塩を40％マウス
血液中で37℃で10分間インキユベートしたのちバ
イオオートグラフイーを実施したところ、該エス
テルは全てアンピシリンに転化している事が判つ
た。 参考例 ２ 参考例１と同様にして、アンピシリン三水和物
と４−ブロモメチル−５−フエニル−１，３−ジ
オキソレン−２−オンからアンピシリン（５−フ
エニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４
−イル）メチルエステル塩酸塩を得た。 収率46.4％、無色無定型固体、融点140℃（分
解）。IR（KBr、νcm-1）：1830、1785、1760（カ
ルボニル）、1690（アミド） このアンピシリン（５−フエニル−２−オキソ
−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエス
テル塩酸塩を40％マウス血液中で37℃で５分間イ
ンキユベートしたのちバイオオートグラフイーを
実施したところ該エステルは全てアンピシリンに
転化している事が判つた。 参考例 ３ 参考例１と同様にして、アンピシリン三水和物
と４−ブロモメチル−５−メチル−１，３−ジオ
キソレン−２−オンからアンピシリン（５−メチ
ル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イ
ル）メチルエステル塩酸塩を得た。 収率50.6％、無色無定型固体。 融点141℃より着色し始め145℃で発泡する。
IR（KBr、νcm-1）：1825、1785、1750（カルボニ
ル）、1690（アミド） このアンピシリン（５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステ
ル塩酸塩を40％マウス血液中で37℃に５分間イン
キユベートしたのちバイオオートグラフイーを実
施したところ該エステルは全てアンピシリンに転
化している事が判つた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R1は水素原子、低級アルキル基又はフ
エニル基を示し、R2は水素原子であるか又はR2
はR1と一緒になつて−（CH2）3−を形成している） で示される化合物の１モルに対して、ラジカル発
生条件下で0.8〜1.2モルのＮ−ブロモコハク酸イ
ミドを、反応せしめることを特徴とする一般式 （式中、R1、R2は前記に同じ。） で示される１，３−ジオキソレン−２−オン誘導
体の製造法。 ２ 反応を非プロトン性不活性有機溶媒中で行う
特許請求の範囲第１項に記載の製造法。 ３ 反応をラジカル誘起剤の存在下もしくは紫外
線照射下に行う特許請求の範囲第１項乃至第２項
のいずれかに記載の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58013076A JPS58150585A (ja) | 1983-01-29 | 1983-01-29 | １，３−ジオキソレン−２−オン誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58013076A JPS58150585A (ja) | 1983-01-29 | 1983-01-29 | １，３−ジオキソレン−２−オン誘導体の製造法 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP55058510A Division JPS6019908B2 (ja) | 1980-04-30 | 1980-04-30 | １，３−ジオキソレン−２−オン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58150585A JPS58150585A (ja) | 1983-09-07 |
| JPH0258271B2 true JPH0258271B2 (ja) | 1990-12-07 |
Family
ID=11823061
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58013076A Granted JPS58150585A (ja) | 1983-01-29 | 1983-01-29 | １，３−ジオキソレン−２−オン誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58150585A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5874677A (ja) * | 1981-10-30 | 1983-05-06 | Kanebo Ltd | 臭素化１，３−ジオキソレン−２−オン類の製造法 |
-
1983
- 1983-01-29 JP JP58013076A patent/JPS58150585A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS58150585A (ja) | 1983-09-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0090344B1 (en) | 1,3-dioxolen-2-one derivatives and process for production thereof | |
| JP2921927B2 (ja) | アスコルビン酸の製法 | |
| US4389408A (en) | Novel ampicillin esters and production thereof | |
| CA2107150C (fr) | Nouveaux derives chromeniques a chaine laterale trienique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| EP0078413B1 (en) | Process for producing brominated 1,3-dioxolen-2-ones | |
| EP0107693A1 (en) | ANALOGUE COMPOUNDS OF 2,3,4-TRINOR-1,5-INTER-M-PHENYLENE-PROSTACYCLINE-I2, THEIR PREPARATION PROCESS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM. | |
| JPH0258271B2 (ja) | ||
| CH643838A5 (de) | 15-epi-prostacyclinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate. | |
| JPH0476968B2 (ja) | ||
| JPH026754B2 (ja) | ||
| JPH0368029B2 (ja) | ||
| EP0151817B1 (en) | Process for preparing alpha-arylalkanoic acids | |
| US4618697A (en) | Process for preparing alpha-arylalkanoic acids | |
| JPS58103379A (ja) | α−アセチルラクトン類の製造方法 | |
| CA1238311A (en) | 6-aminopenicillanic acid esters | |
| JPS5938954B2 (ja) | アンピシリンエステルおよびその製造法 | |
| JP2880203B2 (ja) | フラノン誘導体の製法 | |
| JPS626552B2 (ja) | ||
| JPS6317869A (ja) | ２−低級アルキル−４−アミノ−５−ホルミルピリミジンの製造法 | |
| FR2585350A1 (fr) | Alcools tertiaires halogeno biphenyles utiles en therapeutique dans le traitement de l'atherosclerose | |
| JPS62111965A (ja) | インド−ル誘導体 | |
| JPS6253984A (ja) | 置換１，３−ジオキサン誘導体およびその製法 | |
| EP0302541A2 (en) | A method of preparing ethodolac | |
| JPH03130292A (ja) | オキサゾロイソキノリン化合物 | |
| JPS58157798A (ja) | 光学活性アレスロロンの製法 |