JPH0368029B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は医薬品のプロドラツグ用修飾剤として
有用な新規４−ブロモメチル−５−メチル−１，
３−ジオキソレン−２−オンに関する。 医薬品の中には、高い薬理活性を有しながら、
化学的な不安定性や生物学的利用率（バイオアベ
ラビリテイー）の不良等のために、医薬品として
の有用性を充分に発揮し得ないものがあり、又こ
のような欠点を改善する方法の１つとして化学的
修飾によるプロドラツグがある。 例えば腸管吸収率の低い薬物を化学的に部分修
飾して腸管吸収を高め、生体内で化学的・生物学
的作用により元の薬物に復元せしめて、その薬物
本来の薬物活性を発現させるやり方である。 従来から、この目的のために種々の修飾基が提
案されているが、それらを用いたプロドラツグの
化学的安定性、生体内での元の薬物への復元性、
あるいは修飾基がもたらす副作用等の点で未だ満
足の域に達していない。 本発明は、特に医薬品のプロドラツグ用の修飾
剤として有用かつ新規な下記式で示される実質的
に４，５−ビス（ブロモメチル）−１，３−ジオ
キソレン−２−オンを含有しない４−ブロモメチ
ル−５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オ
ンを提供するものである。 この４−ブロモメチル−５−メチル−１，３−
ジオキソレン−２−オンは、カルボン酸類、チオ
カルボン酸類、フエノール類等と容易に反応して
対応するエステル型化合物およびエーテル型化合
物を生成するが、これらのエステル型化合物およ
びエーテル型化合物は中性および酸性媒質中で安
定であり、又通常の化学反応におけるアルカリ加
水分解条件下では容易に加水分解されるにかかわ
らず、腸液に相当するアルカリ性媒質中では比較
的に安定であつて、しかも生体内酵素の存在下で
は容易に加水分解されて元の化合物に復元する。 例えば、カルボン酸基を持つペニシリン類と上
記式で示される４−ブロモメチル−５−メチル−
１，３−ジオキソレン−２−オンを反応させると
対応するエステルが生成し、このエステルは胃液
および腸液内では安定であつて、腸管から容易に
吸収されると共に生体内で容易に加水分解されて
元のペニシリンに復元する。このように上記式で
示される４−ブロモメチル−５−メチル−１，３
−ジオキソレン−２−オンは特に医薬品のプロド
ラツグ用修飾剤として有用である。なお、カルボ
ン酸類およびフエノール類と本発明の実質的に
４，５−ビス（ブロモメチル）−１，３−ジオキ
ソレン−２−オンを含有しない４−ブロモメチル
−５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン
から導かれるエステル類およびエーテル類は、前
述のとおり中性媒質および酸性媒質中で安定であ
るが、通常のアルカリ加水分解条件下では容易に
加水分解を受けるので、本発明の実質的に４，５
−ビス（ブロモメチル）−１，３−ジオキソレン
−２−オンを含有しない４−ブロモメチル−５−
メチル−１，３−ジオキソレン−２−オンは化学
反応における保護基の導入試薬としても有用であ
る。 以下に本発明の有用性を示す実験データを挙げ
る。 ［経口投与時の血中濃度］ １ 供試化合物 Ａ アンピシリン（５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエス
テル塩酸塩（後述の参考例１に従つてアンピシ
リン三水和物と４−ブロモメチル−５−メチル
−１，３−ジオキソレン−２−オンとから合成
した。 Ｂ アンピシリンフタリジルエステル塩酸塩（公
知のアンピシリンエステル、対照化合物） Ｃ アンピシリン三水和物（対照化合物） ２ 試験方法 一夜絶食した４週令マウス（ddY系、体重約20
ｇ、、一群５匹）にアンピシリン換算50.0mg／Kg
相当の供試化合物（アンピシリン換算で濃度５
mg／mlの水溶液約0.2ml）を経口投与し、経時的
に採血して血清中のアンピシリン濃度をバイオア
ツセイ法によつて測定し、各供試化合物の血清中
アンピシリン濃度の相対比を求めた。 ３ 結果

【表】 第１表から明らかなよつに、本発明の化合物か
ら誘導されたアンピシリンエステル(A)は、容易に
吸収されて生体内で元のアンピシリンに復元する
が、アンピシリン(C)および公知のアンピシリンエ
ステル(B)に比し長時間にわたり高い血中濃度を示
す。 ［酸性媒質（人口胃液に該当）中での加水分解］ １ 供試化合物 前記ＡおよびＢ ２ 試験方法 1000mlの水中に食塩2.0ｇ、10％塩酸24ml、ペ
プシン3.2ｇを含む酸性媒質（PH1.2）に供試化合
物を溶解し、37℃で振盪しつつ経時的にサンプリ
ングして逆相分配カラムを用いた高速液体クロマ
ト法により、各供試化合物のピーク高の減少から
その加水分解率を求めた。 ３ 結果

【表】 第２表に示すとおり、酸性媒質中ではＡはＢに
比し遥かに安定である。 ［塩基性媒質（人口腸液に該当）中での加水分
解］ １ 供試化合物 前記ＡおよびＢ ２ 試験方法 1000mlの水中に燐酸二ナトリウム35.8ｇ、10％
塩酸6.0ml、バンクレアチン2.8ｇを含む塩基性媒
質（PH7.5）中に供試化合物を溶解し、前記の酸
性媒質の場合と同様にして、各供試化合物の加水
分解率を求めた。 ３ 結果

【表】 第３表に示すように、塩基性媒質中ではＡはＢ
に比し安定である。 ［その他］ 前記Ａの毒性（LD₅₀）をマウス（４週令ddY
系）を用いて調べた結果は次のとおりである。 経口投与＞5000mg／Kg、腹腔内投与1430mg／
Kg、静脈内投与557mg／Kg。 以上のとおり本発明の実質的に４，５−ビス
（ブロモメチル）−１，３−ジオキソレン−２−オ
ンを含有しない４−ブロモメチル−５−メチル−
１，３−ジオキソレン−２−オンは医薬のプロド
ラツグ用修飾剤として極めて有用であるが、かか
る有用性は従来の知見からは全く予測し得ないと
ころである。すなわち、本発明の化合物の前駆物
質である４，５−ジメチル−１，３−ジオキソレ
ン−２−オンがテトラヘドロン・レターズ、1972
年、1701〜1704頁に開示されているが、それらか
ら導かれる本発明の化合物については何等の記載
もない。又、ロービツヒズ・アンナレン・デル・
ヘミー、1977年、27〜32頁には、４−，５−ジメ
チル−１，３−ジオキソレン−２−オンとＮ−ブ
ロモコハク酸とを1.0対2.0のモル比で反応させる
と４，５−ビス（ブロモメチル）−１，３−ジオ
キソレン−２−オンの他に、これと３−ブロモメ
チル−４−メチル−１，３−ジオキソレン−２−
オンとの混合物が得られた記載されている。しか
し該文献中には本発明の実質的に４，５−ビス
（ブロモメチル）−１，３−ジオキソレン−２−オ
ンを含有しない４−ブロモメチル−１，３−ジオ
キソレン−２−オンに関して何ら記載がないし、
又、その用途に関しても何らの示唆もない。 本発明の実質的に４，５−ビス（ブロモメチ
ル）−１，３−ジオキソレン−２−オンを含有し
ない４−ブロモメチル−１，３−ジオキソレン−
２−オンは、４，５−ジメチル−１，３−ジオキ
ソレン−２−オンに、これと等モルのＮ−ブロモ
コハク酸イミドを反応させることによつて得られ
る。 出発原料である４，５−ジメチル−１，３−ジ
オキソレン−２−オンは、前述のテトラヘドロ
ン・レターズ、1972年、1701〜1704頁に開示され
ている公知の方法に従つて合成することができ
る。 ４，５−ジメチル−１，３−ジオキソレン−２
−オンとこれと等モルのＮ−ブロモコハク酸イミ
ドとの反応を進めるためには、α，α′−アゾイソ
ブチロニトリル、過酸化ベンゾイルのようなラジ
カル化剤の存在下で反応を行う。 反応溶媒としては塩化メチレン、クロロホル
ム、四塩化炭素等が用いられる。 このような条件によつて得られる４−ブロモメ
チル−５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−
オンは実質的に４，５−ビス（ブロモメチル）−
１，３−ジオキソレン−２−オンを含有せず、適
当な方法例えば減圧蒸留によつてさらに精製する
ことができる。 以下実施例および参考例を挙げて本発明を具体
的に説明する。 実施例 １ ４−ブロモメチル−５−メチル−１，３−ジオ
キソレン−２−オンの製造 ４，５−ジメチル−１，３−ジオキソレン−２
−オン（テトラヘドロン・レターズ、1972年、
1701〜1704頁に従つて合成した）3.42ｇを四塩化
炭素150mlに溶解し、これに5.34ｇのＮ−ブロモ
コハク酸イミドおよび触媒量のα，α′−アゾビス
イソブチロニトリルを加え、15分間加熱還流し
た。反応液を半量まで濃縮し、不要物を炉去した
後、濾液を濃縮した。シラツプ状の残渣を減圧蒸
留し無色液体、沸点115〜120℃／2mmHgの目的
物4.2ｇ（収率73％）を得た。 元素分析（％）、分子式C₅H₅BrO₃： 理論値Ｃ、31.12：Ｈ、2.61：Br、41.40。 実験値Ｃ、31.30：Ｈ、2.49：Br、41.31。 IR（ニート、νcm^-1）：1825付近（カルボニル） NMR（CCl₄）δ（ppm）：2.10（−CH₃、ｓ）、
4.10（−CH₂Br、ｓ） 参考例 １ アンピシリン三水和物500mgをジメチルホルム
アミド６mlに分散させ、これに重炭酸カリウム
126mgを加えて０℃に冷却し、更にベンズアルデ
ヒド0.25mlを加えて０℃で2.5時間攪拌した。次
に重炭酸カリウム125mgと４−ブロモメチル−５
−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン250
mgを加え更に０℃で３時間攪拌した。反応終了
後、反応液を氷水中に注ぎ込み、析出する固型物
を酢酸エチル30mlで抽出し、有機層を水20mlで３
回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
酢酸エチルを減圧下留去し黄色シラツプを得た。 上記のようにして得られたシラツプ状残渣をア
セトニトリル４mlに溶解し希塩酸でPH2.0に調整
し０℃で30分間攪拌した。これに水10mlを加え減
圧下アセトニトリルを留去し、水層を酢酸エチル
でくりかえし洗浄した後食塩を飽和させ析出する
油状物質を塩化メチレン50mlで抽出し、飽和食塩
水で洗浄した。塩化メチレン溶液を無水硫酸ナト
リウムで乾燥した後半量まで濃縮し、イソプロピ
ルアルコール30mlを加え再び減圧濃縮すると淡黄
色固体が得られた。 この固体を濾取し、イソプロピルアルコール、
エーテルで洗浄しアンピシリン（５−メチル−２
−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メ
チルエステル塩酸塩を得た。 収量50.6％、無色無定型固体。 融点141℃より着色し始め145℃で発泡する。 IR（KBr、νcm^-1）：1825、1785、1750、1690
（カルボニル） 元素分析（C₂₁H₂₃N₃O₇S・HCl・H₂O）、 計算値：Ｃ、48.8：Ｈ、5.08： Ｎ、8.14：Ｓ、6.21、 実験値：Ｃ、48.51：Ｈ、5.15： Ｎ、8.02：Ｓ、6.44。 このアンピシリン（５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステ
ル塩酸塩を40％マウス血液中で37℃に15分間イン
キユベートしたのちバイオオートグラムを行つた
ところ完全にアンピシリンに変化していた。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ 実質的に４，５−ビス（ブロモメチル）−１，
   ３−ジオキソレン−２−オンを含有しない４−ブ
   ロモメチル−５−メチル−１，３−ジオキソレン
   −２−オン。