JPH0261453B2 - - Google Patents

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JPH0261453B2
JPH0261453B2 JP57037899A JP3789982A JPH0261453B2 JP H0261453 B2 JPH0261453 B2 JP H0261453B2 JP 57037899 A JP57037899 A JP 57037899A JP 3789982 A JP3789982 A JP 3789982A JP H0261453 B2 JPH0261453 B2 JP H0261453B2
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JP
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methyl
oxo
butenoate
azetidinyl
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JP57037899A
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JPS57159759A (en
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Ei Shupitsutsuaa Uein
Kukoruya Shutoiepa
Gutsudosan Junia Teodooru
Aaru Ranmeruto Suchiibun
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Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
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Publication date
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Publication of JPH0261453B2 publication Critical patent/JPH0261453B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
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    • C07D205/095—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4 and with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、一般式 K0100 〔式中、Ｘは塩素、臭素、もしくはヨウ素、R1
はアシルアミドもしくはジアシルアミド、Ｒはカ
ルボキシ保護基をそれぞれ表わす。〕 で表わされる４−ハロアゼチジン−２−オンを製
造する方法に関する。 ４−ハロアゼチジノン類はすでに製造されてお
り、β−ラクタム抗生物質の製造における中間体
として有用である〔例えば、S.Wolfe、米国特許
第3948927号、同第3950352号、同第4013653号、
および同第4071512号、ならびにCanadian
Journal of Chemistry、52、3996〜3999（1974）、
and 53、497〜512（1975）〕。 本発明は式(1)で表わされる４−ハロアゼチジノ
ンの製造方法に関するものであり、その要旨は式
(2)で表わされる４−スルフイノアゼチジノンを不
活性溶媒中、−20℃乃至45℃で少なくとも１モル
当量の陽性ハロゲン試薬と反応させることにあ
る。 K0101 K0102 〔式中、Ｍは水素、ナトリウム、もしくはカリウ
ム、 Ｘは塩素、臭素、もしくはヨウ素、 Ｒはカルボキシ保護基、 R1は (1) 式 K0103 （但し、R2はC2〜C4アルケニレンもしくは１，
２−フエニレンである。） で表わされるイミド基、 (2) 式 R3−CO−NH− （但し、R3は ａ） 水素C1〜C4アルキル、ハロメチル、シ
アノメチル、ベンジルオキシ、ｐ−ニトロベ
ンジルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、２，２，
２−トリクロロエトキシ、もしくはｐ−メト
キシベンジルオキシ、 ｂ） R′（但し、R′はフエニルまたは１〜２個
のハロゲン、保護ヒドロキシ、ニトロ、シア
ノ、C1〜C4アルキル、もしくはC1〜C4アル
コキシで置換されたフエニルである。）で表
わされる基、 ｃ） 式 R″−（Ｑ）n−CH2 （但し、R″は前記R′、１，４−シクロヘキ
サジエニル、チエニル、もしくはフリル、ｍ
は０もしくは１、Ｑは酸素原子もしくは硫黄
原子をそれぞれ表わす。但し、ｍが１のと
き、R″はR′である。） で表わされる基、もしくは ｄ） 式 R″−CH（Ｗ）− （但し、R″は前記と同意義であり、Ｗは保
護ヒドロキシ、保護カルボキシ、もしくは保
護アミノである。） で表わされる基、 である。） で表わされるアミド基、 (3) 式 K0104 （但し、R″は前記と同意義を有し、Ｕとニトロ
ソもしくはアセチルである。） で表わされるイミダゾリジニル基、もしくは (4) 式 K0105 （但し、R′は前記と同意義を有し、ｍは０もし
くは１、R4はC1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアル
キル、C1〜C4アルコキシ、もしくは２，２，２
−トリクロロエトキシを表わす。） で表わされるイミド基、 をそれぞれ表わす。〕 前記製法の出発物質および生成物の定義におい
て、″C1〜C4アルキル″とはメチル、エチル、プ
ロル、イソプロル、ブチル、sec−ブチル、およ
びｔ−ブチル、″C1〜C4アルコキシ″とはメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、およびｔ−ブトキシ、″ハロゲン″とはフ
ツ素、塩素、および臭素、″保護ヒドロキシ″、″
保護アミノ″、および″保護カルボキシ″とは通常
の保護基で置換されたヒドロキシ、アミノ、およ
びカルボキシをそれぞれ表わす。 式 R′−CO−NH− で表わされるアシルアミノ基の具体例には、ベン
ズアミド、２，６−ジメトキシベンズアミド、
２，６−ジメトキシベンズアミド、４−クロロベ
ンズアミド、４−メチルベンズアミド、３，４−
ジクロロベンズアミド、４−シアノベンズアミ
ド、３−ブロモベンズアミド、３−ニトロベンズ
アミドなどがある。 式 R3−CO−NH− において、R3が式R″−（Ｑ）n−CH2−で示される
基であつて、ｍが０であるアシルアミノ基である
具体例としてはシクロヘキサ−１，４−ジエニル
アセトアミド、フエニルアセトアミド、４−クロ
ロフエニルアセトアミド、３−メトキシフエニル
アセトアミド、３−シアノフエニルアセトアミ
ド、３−メチルフエニルアセトアミド、４−ブロ
モフエニルアセトアミド、４−エトキシフエニル
アセトアミド、４−ニトロフエニルアセトアミ
ド、３，４−ジメトキシフエニルアセトアミド、
２−チエニルアセトアミド、３−チエニルアセト
アミドなど、ｍが１でＱが酸素原子であるアシル
アミノ基の具体例としてはフエノキシアセトアミ
ド、４−シアノフエノキシアセトアミド、４−ク
ロロフエノキシアセトアミド、３，４−ジクロロ
フエノキシアセトアミド、２−クロロフエノキシ
アセトアミド、４−メトキシフエノキシアセトア
ミド、２−エトキシフエノキシアセトアミド、
３，４−ジメチルフエノキシアセトアミド、４−
イソプロルフエノキシアセトアミド、３−シアノ
フエノキシアセトアミド、３−ニトロフエノキシ
アセトアミド、および同様な置換フエノキシアセ
トアミド類があげられる。 前記式においてR3が 式 R″−CH（Ｗ）− で示される置換アリールアルキル基であつて、Ｗ
が保護ヒドロキシ基であるアシルアミノ基の具体
例には２−ホルミルオキシ−２−フエニルアセト
アミド、２−ベンジルオキシ−２−（４−メトキ
シフエニル）アセトアミド、２−（４−ニトロベ
ンジルオキシ）−２−（３−クロロフエニル）アセ
トアミド、２−クロロアセトキシ−２−（４−メ
トキシフエニル）アセトアミド、２−ベンジルオ
キシ−２−フエニルアセトアミド、２−トリメチ
ルシリルオキシ−２−（４−クロロフエニル）ア
セトアミド、２−ベンズヒドリルオキシ−２−フ
エニルアセトアミドなどがある。また、Ｗが保護
アミノ基である場合の具体例には２−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−フエ
ニルアセトアミド、２−（２，２，２−トリクロ
ロエトキシカルボニルアミノ）−２−フエニルア
セトアミド、２−クロロアセトアミド−２−（１，
４−シクロヘキサジエン−１−イル）アセトアミ
ド、２−（４−メトキシベンジルオキシカルボニ
ルアミノ）−２−（４−メトキシフエニル）アセト
アミド、２−ベンズヒドリルオキシカルボニルア
ミノ−２−フエニルアセトアミド、２−（１−カ
ルボメトキシ−２−プロペニル）アミノ−２−フ
エニルアセトアミド、２−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニルアミノ）−２−（２−チエニル）
アセトアミドなどがある。さらに、Ｗが保護カル
ボキシ基である場合の具体例には、２−（４−メ
トキシベンジルオキシカルボニル）−２−フエニ
ルアセトアミド、２−ベンジルオキシカルボニル
−２−フエニルアセトアミド、２−ジフエニルメ
チルオキシカルボニル−２−フエニルアセトアミ
ド、２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−２−フエニルアセトアミド、２−（２，２，２
−トリクロロエトキシカルボニル）−２−（２−チ
エニル）アセトアミド、２−（４−メトキシベン
ジルオキシカルボニル）−２−（４−テトラヒドロ
ピラン−２−イルフエニル）アセトアミドなどが
ある。 R1が式 K0106 で示されるイミド基を表わす場合の具体例として
は、フタルイミド、スクシンイミド、およびグル
タルイミドがあげられる。 R1が式 K0107 で示されるイミド基を表わす場合の具体例として
は、Ｎ−アセチル−Ｎ−フエニルアセチルアミ
ノ、Ｎ−トリクロロエトキシカルボニル−Ｎ−フ
エノキシアセチルアミノ、Ｎ−プロポキシカルボ
ニル−Ｎ−（４−クロロフエノキシ）アセチルア
ミノ、Ｎ−（２−ブロモアセチル）−Ｎ−フエノキ
シアセチルアミノ、および同様な非環式イミド基
があげられる。 さらに、R1が 式 K0108 で示されるイミダゾリジニル基を表わす場合の具
体例には、２，２−ジメチル−３−ニトロソ−５
−オキソ−４−フエニル−１−イミダゾリジニ
ル、２，２−ジメチル−３−アセチル−５−オキ
ソ−４−（４−ベンジルオキシフエニル）−１−イ
ミダゾリジニル、２，２−ジメチル−３−アセチ
ル−５−オキソ−４−（１，４−シクロヘキサジ
エン−１−イル）−１−イミダゾリジニル、２，
２−ジメチル−３−ニトロソ−５−オキソ−４−
（２−チエニル）−１−イミダゾリジニル、および
同様な置換イミダゾリジニル基がある。 式(1)および(2)のＲは通常のカルボキシ保護エス
テル基、例えば、ペニシリンおよびセフアロスポ
リン分野でカルボン酸官能基の保護に通常用いら
れるエステル基を表わす。このような基の具体例
には、アルキルエステルおよび置換アルキルエス
テル基（例えば、ｔ−ブチル、２，２，２−トリ
クロロエチル、２，２，２−トリブロモエチル、
２−ヨードエチル、フタルイミドメチルなど）、
ならびにアリールアルキル基（例えば、ベンジ
ル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジ
ル、ジフエニルメチル、４−メトキシジフエニル
メチル、メチルベンジル、３，５−ジヒドロキシ
ベンジルなど）がある。このようなエステルを本
反応で用いるのは、カルボキシ基と陽性ハロゲン
試薬との幅反応を避けるためであり、また、４−
ハロアゼチジノンの析出を助長して生成物の結晶
化を補助するためである。 遊離アミノ基を保護するために本発明に用いら
れるアミノ保護基の具体例には、アミノ基と共に
ウレタンを形成する基（例えば、ｔ−ブチルオキ
シカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニ
ル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニ
ル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル、ジフエニルメトキシカル
ボニル）、β−ジカルボニル化合物と共にエナミ
ンを形成する基（例えば、アセト酢酸メチルとア
セト酢酸エチル）、およびトリチルのような基が
あげられる。 本発明に有用な通常のヒドロキシ保護基には、
クロロアセチル、トリクロロアセチル、ジクロロ
アセチルおよびブロモアセチルのようなハロエス
テル、テトラヒドロラニル、１−エトキシエトキ
シ（ヒドロキシ基をエチルビニルエーテルで保護
すると得られる）などのようなエーテル、ならび
にトリアルキルシリル（例えば、トリメチルシリ
ル、トリエチルシリルなど）のようなシリル基が
含まれる。 他のカルボキシ−、アミノ−、およびヒドロキ
シ−保護基も公知であつて、例えば、Protecting
Groups in Organic Chemistry（J.F.W.McOmie
編、Plenum Press、New York、N.Y.1973）の
第２，第３、および第５章に記載されている保護
基が含まれる。 すでに指摘したように、本発明の製法には、式
(1)で表わされるアゼチジノン−４−スルフイン酸
と、Cl+、Br+およびI+から選んだ少なくとも１
モル当量の陽性ハロゲンとの反応が含まれてい
る。本反応の実施に際しては、プラスに荷電した
ハロゲンを放出し得る陽性ハロゲン試薬を用いて
陽性ハロゲンを発生させる。一般にこのような試
薬は分子中の窒素原子あるいは酸素原子と直接結
合したハロゲン原子を含んでいる。陽性ハロゲン
試薬としては分子状ハロゲン（例えば、塩素、臭
素、ヨウ素）を用いることも出来る。というの
も、解離に際して、Cl2＝Cl+＋Cl-のように、Cl+
が発生するからである。本反応に用いられる陽性
塩素を得るためのＮ−クロロ試薬は 式 K0109 で示される。式中、R5は水素、塩素、C1〜C3ア
ルキル、シクロヘキシル、フエニル、または塩
素、臭素、メチルもしくはニトロで置換されたフ
エニル、R6は式 R7−Ｘ−で示される基をそれ
ぞれ表わす。但し、R7はC1〜C3アルキル、シク
ロヘキシル、フエニル、または塩素、臭素、メチ
ルもしくはニトロで置換されたフエニルを表わ
し、Ｘは−Ｎ（Cl）−CO−、−CO−、−Ｏ−CO−、
もしくは−SO2−を表わす。また、R5とR6は隣
接する素原子と一体になつて、 (1) 式 K0110 （但し、Ｙはｏ−フエニレンもしくは−（CH2）o
−、ｎは２もしくは３である。） で表わされる複数環、 (2) 式 K0111 （但し、Ｚは前記Ｙと同意義である。）で表わさ
れる基、または (3)
【式】もしくは
〔式中、R5は水素、塩素、C1〜C3アルキル、シクロヘキシル、フエニル、または塩素、臭素、メチル、もしくはニトロで置換されたフエニル、R7はC1〜C3アルキル、シクロヘキシル、フエニル、または塩素、臭素、メチル、もしくはニトロで置換されたフエニルをそれぞれ表わす。〕
このような尿素の具体例を以下に列記する。 Ｎ，N′−ジクロロ−Ｎ−メチル尿素、 Ｎ，N′−ジクロロ−エチル−N′−シクロヘキ
シル Ｎ，N′−ジクロロ−Ｎ−フエニル尿素、 Ｎ，N′−ジクロロ−Ｎ，N′−ジフエニル尿素、 Ｎ，N′−ジクロロ−Ｎ−（ｐ−トリル）尿素、 Ｎ，N′−ジクロロ−Ｎ−（ｍ−クロロフエニ
ル）−N′−メチル尿素、 Ｎ，N′−ジクロロ−Ｎ，N′−ジシクロヘキシ
ル尿素、 Ｎ，N′−ジクロロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−
（ｐ−トリル）尿素、 Ｎ，N′−ジクロロ−Ｎ−フエニル−N′−プロ
ピル尿素、 Ｎ，N′−ジクロロ−Ｎ−シクロヘキシル−
N′−（ｐ−ニトロフエニル）尿素、 Ｎ，Ｎ，N′−トリクロロ−Ｎ−メチル尿素、 Ｎ，Ｎ，N′−トリクロロ−Ｎ−フエニル尿素
など。 本発明に用いられる好ましいＮ−クロロアミド
は一般に、 式 K0115 （但し、R5およびR7は前記と同意義である。） で示され、その具体例には、Ｎ−クロロアセトア
ミド、Ｎ−クロロプロピオンアミド、Ｎ−クロロ
−Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジクロロア
セトアミド、Ｎ−クロロ−Ｎ−シクロヘキシルア
セトアミド、、Ｎ−クロロ−Ｎ−エチルベンズア
ミド、Ｎ−クロロ−ｐ−クロロベンズアミド、Ｎ
−クロロ−ｐ−トルアミド、Ｎ−クロロ−Ｎ−フ
エニルプロピオンアミド、Ｎ−クロロ−Ｎ−（ｍ
−ブロモフエニル）ブチルアミド、Ｎ−クロロヘ
キサヒドロベンズアミド、Ｎ，２，４−トリクロ
ロアセトアニリドなどが含まれる。 また、本発明に用いられる好ましいＮ−クロロ
ウレタンは一般に 式 K0116 （但し、R5およびR7は前記と同意義である。） で示され、その具体例には、メチル Ｎ，Ｎ−ジ
クロロカルバメート、エチル Ｎ，Ｎ−ジクロロ
カルバメート、フエニル Ｎ，Ｎ−ジクロロカル
バメート、シクロヘキシル Ｎ，Ｎ−ジクロロカ
ルバメート、メチル Ｎ−クロロカルバメート、
エチル Ｎ−クロロカルバメート、エチル Ｎ−
シクロヘキシル−Ｎ−クロロカルバメート、フエ
ニル Ｎ−クロロカルバメート、フエニル Ｎ−
フエニル−Ｎ−クロロカルバメート、ｐ−トリル
Ｎ−クロロカルバメート、ｍ−クロロフエニル
Ｎ−メチル−Ｎ−クロロカルバメート、シクロ
ヘキシル Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−クロロカル
バメート、イソプロピル Ｎ−ｐ−トリル−Ｎ−
クロロカルバメート、フエニル Ｎ−プロピル−
Ｎ−クロロカルバメート、シクロヘキシル Ｎ−
ｐ−ニトロフエニル−Ｎ−クロロカルバメートな
どが含まれる。 さらに、本発明に用いられる好ましいＮ−クロ
ロスルホンアミドは一般に 式 K0117 （但し、R5およびR7は前記と同意義である。） で示され、その具体例にはＮ，Ｎ−ジクロロベン
ゼンスルホンアミド、Ｎ，Ｎ−ジクロロメタンス
ルホンアミド、Ｎ，Ｎ−ジクロロシクロヘキサン
スルホンアミド、Ｎ，Ｎ−ジクロロ−ｐ−トルエ
ンスルホンアミド、Ｎ−クロロメタンスルホンア
ミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−クロロベンゼン
スルホンアミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−クロ
ロエタンスルホンアミド、Ｎ−クロロベンゼンス
ルホンアミド、Ｎ−フエニル−Ｎ−クロロベンゼ
ンスルホンアミド、Ｎ−クロロ−ｐ−トルエンス
ルホンアミド、Ｎ−エチル−Ｎ−クロロ−ｍ−ニ
トロベンゼンスルホンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−
クロロ−ｍ−クロロベンゼンスルホンアミド、Ｎ
−メチル−Ｎ−クロロ−ｐ−トルエンスルホンア
ミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−クロロシクロヘ
キサンスルホンアミド、Ｎ−ｐ−トリル−Ｎ−ク
ロロイソプロパンスルホンアミド、Ｎ−プロピル
−Ｎ−クロロベンゼンスルホンアミド、Ｎ−ｐ−
ニトロフエニル−Ｎ−クロロシクロヘキサンスル
ホンアミドなどが含まれる。 さらに好ましいＮ−クロロハロゲン化剤は 式 K0118 （但し、Ｙはｏ−フエニレン、−CH2CH2−、も
しくは−CH2CH2CH2−である。） で表わされるスルフイミドであつて、その具体例
には、ｏ−スルホ安息香酸 Ｎ−クロロイミド、
β−スルホプロピオン酸 Ｎ−クロロイミド、お
よびγ−ススルホ酪酸 Ｎ−クロロイミドが含ま
れる。 同様に、本発明の好ましいＮ−クロロハロゲン
化剤は、 式 K0119 （但し、Ｙはｏ−フエニレン、−CH2CH2−、も
しくは−CH2CH2CH2−である。） で表わされるＮ−クロロイミドであつて、その具
体例にはＮ−クロロフタルイミド、Ｎ−クロロス
クシンイミド、およびＮ−クロログルタルイミド
が含まれる。 本発明におけるハロゲン化剤としてはＮ，Ｎ−
ジクロロヒダントインを用いることも出来る。こ
の化合物は 式 K0120 （式中、Ａは水素もしくはメチルである。） で表わされ、１，３−ジクロロヒダントイン、
１，３−ジクロロ−５−メチルヒダントイン、お
よび１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダン
トインが含まれている。 ハロゲン化剤としてはさらにイソシアヌル酸形
のものが用いられ、下記式で示されるＮ，N′，
N″−トリクロロイソシアヌル酸が含まれる。 K0121 本発明に用い得るＮ−クロロハロゲン化剤の多
くは市販されており、いずれも化学分野の常套手
段を用いて製造され得る。このＮ−クロロハロゲ
ン化剤の製法を詳述した代表的な文献は下記のと
おりである。 Bachand et al.、J.Org.Chem.、39、3136〜
3138（1974）； Theilacker et al.、Liebigs Ann.Chem.、
703、34〜36（1967）； Houben−Weyl、Methoden der Organischen
Chemie、Ｖ／３、796〜810。 本発明において特に好ましいＮ−クロロハロゲ
ン化剤はＮ−クロロイミド、特にＮ−クロロスク
シンイミドおよびＮ−クロロフタルイミドであ
る。 陽性塩素源として用いられるＯ−クロロ試薬と
しては、 式 Ｍ−Ｏ−Cl （但し、Ｍはナトリウム、カリウム、カルシウ
ム、ｔ−ブチル、もしくはｔ−アミルである。） で表わされる化合物がましく、その具体例として
は次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カリウム、
次亜塩素酸カルシウム、次亜塩素酸ｔブチル、お
よび次亜塩素酸ｔ−アミルがあげられる。 陽性臭素源として用いられるＮ−ブロモ試薬は
下記式で示される。 K0122 〔式中、R8は水素、C2〜C6アルカノイル、C2〜
C6ハロアルカノイル、もしくはベンゼンスルホ
ニルを表わし、あるいはR8とR9が隣接する窒素
原子と一体となつて、 (1) 式 K0123 （但し、Ｙは前記と同意義である。） で表わされる基、または (2) 式 K0124 （但し、Ｙは前記と同意義である。） で表わされる基、 を表わす。〕 陽性臭素源として用いられるＮ−ブロモ試薬の
具体例を以下に列記する。 Ｎ−ブロモアセトアミド（NBA、
CH3CONHBr）； Ｎ−ブロモ（クロロアセトアミド）（ClCH2CO
−NHBr）； Ｎ−ブロモ（トリフルオロアセトアミド）
（F3C−CONHBr）； Ｎ−ブロモウレタン（C2H5OCONHBr）； Ｎ−ブロモカルバミド（H2NCONHBr）； Ｎ−ブロモアセトアニリド（CH3CON（Br）
C6H5）； Ｎ−ブロモベンズアミド（C6H5CONHBr）； Ｎ−ブロモジアセトアミド
（（CH3CO）2NBr）； Ｎ−ブロモベンゼンスルホンアミド
（C6H5SO2−NHBr）； Ｎ，Ｎ−ジブロモベンゼンスルホンアミド
（C6H5−SO2NBr2）； イソシアヌル酸ブロミド K0125 Ｎ−ブロモカプロラクタム K0126 Ｎ−ブロモサツカリン K0127 Ｎ−ブロモ−Ｎ−フエニルベンゼンスルホンア
ミド（C6H5SO2NBrC6H5）； Ｎ−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジベンゼンスルホンアミ
ド（（C6H5SO2）2NBr）； Ｎ−ブロモスクシンイミド K0128 Ｎ−ブロモ（ペルフルオロスクシンイミド） K0129 Ｎ−ブロモグルタルイミド K0130 Ｎ−ブロモフタルイミド K0131 １−ブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン K0132 １，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダント
イン K0133 Ｎ，Ｎ−ジブロモバルビツール酸 K0134 好ましいＯ−臭素試薬は次亜臭素亜塩、例え
ば、次亜臭素酸ナトリウム、次亜臭素酸カリウ
ム、および次亜臭素酸カルシウムである。 陽性ヨウ素源として適する試薬としては、Ｎ−
ヨードスクシンイミド、Ｎ−ヨードグルタルイミ
ド、およびＮ−ヨードフタルイミドのようなＮ−
ヨードイミドが好ましい。 本発明方法の出発物質であるアゼチジン−２−
オン−４−スルフイン酸（式(1)）は公知化合物で
あつて、クコルヤ（Kukolja）によつて米国特許
第4159266号に記載されている。このアゼチジノ
ン−４−スルフイン酸は、 式 K0135 〔式中、ＲおよびR1は前記と同意義である。〕 で表わされる対応するスルフイニルクロリドから
製造される。まず、スルフイニルクロリドを酢酸
エチルのように水と混和しない有機溶媒に溶解
し、炭酸水素ナトリウム水溶液とスラリーする。
スルフイン酸ナトリウム塩が含まれている水層を
分離して酢酸エチルで洗浄し、新しく酢酸エチル
を層積した後、水層を酸性化した。スルフイン酸
が含まれている有機層を分離して洗浄し、蒸発乾
固するとスルフイン酸が無定形の固体として得ら
れる。 本発明に用いられるスルフイン酸ナトリウム塩
のあるものは酢酸エチルに充分溶解するので、上
記のように水に分配されるのはわずかな量とな
る。このような場合には、トルエンによる加水分
解、あるいは後述する別途酸加水分解を実施する
ことが出来る。 また、アゼチジノンスルフイニルクロリドはト
ルエンのような芳香族炭化水素中、1N塩酸で加
水分解することも出来る。 本発明方法の出発物質として有用なスルフイン
酸の具体例には以下のものが含まれる。 ｐ−ニトロベンジル ３−メチル−２−（２−
オキソ−４−スルフイノ−３−フエニルアセトア
ミド−１−アゼチジニル）−３−ブテノエート、 ｐ−メトキシベンジル ３−メチル−２−（２
−オキソ−４−スルフイノ−３−フエノキシアセ
トアミド−１−アゼチジニル）−３−ブテノエー
ト、 ジフエニルメチル ３−メチル−２−〔２−オ
キソ−４−スルフイノ−３−（４−メチルベンズ
アミド）−１−アゼチジニル〕−３−ブテノエー
ト、 ２，２，２−トリクロロエチル ３−メチル−
２−（２−オキソ−４−スルフイノ−３−クロロ
アセトアミド−１−アゼチジニル）−３−ブテノ
エート、 ｐ−ニトロベンジル ３−メチル−２−〔２−
オキソ−４−スルフイノ−３−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニルアミノ）−１−アゼチジニ
ル〕−３−ブテノエート、 ２，２，２−トリクロロエチル ３−メチル−
２−〔２−オキソ−４−スルフイノ−３−（２−チ
エニルアセトアミド）−１−アゼチジニル〕−３−
ブテノエート、 ジフエニルメチル ３−メチル−２−〔２−オ
キソ−４−スルフイノ−３−（２−ｐ−メトキシ
ベンジルオキシカルボニル−２−フエニルアセト
アミド）−１−アゼチジニル〕−３−ブテノエー
ト、 ２−ヨードエチル ３−メチル−２−（２−オ
キソ−４−スルフイノ−３−ベンズアミド−１−
アゼチジニル）−３−ブテノエート、および ｐ−メトキシベンジル ３−メチル−２−（２
−オキソ−４−スルフイノ−３−フタルイミド−
１−アゼチジニル）−３−ブテノエート。 前述のように、加水分解によつて対応するスル
フイン酸が得られるアゼチジノンスルフイニルク
ロリドは、クコルヤ（Kukolja）の米国特許第
4081440号にその製法が開示されている。 本発明方法の実施例に際しては、式(1)で表わさ
れる３−アシルアミド−もしくは３−ジアシルア
ミド−アゼチジン−２−オン−４−スルフイン酸
を不活性有機溶媒中、−20℃乃至45℃において１
モル当量の陽性ハロゲン試薬と反応させる。反応
は速やかに実施され、スルフイン酸基が塩素、臭
素、もしくはヨウ素で置換されることから脱スル
ホン化として特徴づけられる。好ましいＮ−クロ
ロスクシンイミドのような陽性塩素試薬を用いる
と、反応は20℃乃至25℃で速やかに実施される
が、陽性ヨウ素もしくは陽性臭素試薬を用いた場
合には、−５℃乃至５℃の低温で速やかに実施さ
れる。 不活性有機溶媒としては、反応体および４−ハ
ロアゼチジノン生成物のいずれとも反応しない溶
媒が用いられる。このような溶媒としては塩化メ
チレン、エチレンジクロリド、１，１，２−トリ
クロロエタン、エチレンジブロミド、クロロホル
ム、ブロモホルム、クロロベンゼン、ブロモベン
ゼンなどのハロゲン化炭化水素類が適する。中で
も好ましいのは塩化メチレンである。 反応終了後、混液を水および食塩水で洗浄して
から４−ハロアゼチジノン生成物を回収するのが
最も好ましい。洗浄した混液を乾燥し、溶媒を留
去すると４−ハロアゼチジノンが結晶性あるいは
無定形の固体として得られる。 すでに述べたように、出発物質であるアゼチジ
ノン−４−スルフイン酸は対応するスルフイニル
クロリドの加水分解混液から単離され得るが、本
発明方法はスルフイン酸から単離せずに実施する
ことが出来る。米国特許第4081440号に記載され
ているように、スルフイニルクロリドはペニシリ
ンスルホキシドエステルをＮ−クロロイミド（例
えば、Ｎ−クロロフタルイミド）のような陽性塩
素試薬と反応させると製造される。一般に式(1)で
表わされるスルフイン酸の製造に用いられるスル
フイニルクロリドは、ペニシリンスルホキシドエ
ステルを無水不活性有機溶媒、通常は１，１，２
−トリクロロエタンもしくはトルエン中、20℃乃
至120℃において、1.1モル当量のＮ−クロロスク
シンイミドと反応させると得られる。すでに指摘
したように、スルフイニルクロリドはスルフイン
酸に加水分解して単離することも出来るし、反応
混合液中でスルフイン酸に加水分解することも出
来る。本発明方法の別製法としては、ペニシリン
スルホキシドエステルから生じるスルフイニルク
ロリドを単離せずに、酸水溶液もしくは塩基水溶
液でスルフイン酸に加水分解し、このスルフイン
酸を混液中で直ちに陽性ハロゲン試薬と反反応さ
せて４−ハロアゼチジノンを得る方法がある。こ
の変性においては、少なくとも２モル当量の陽性
ハロゲン試薬が必要である。この内の１モルはア
ゼチジノンスルフイニルハライドを形成する際に
ペニシリンスルホキシドとの反応に用いられ、残
りの１モルは本発明方法とそれに続いて行なわれ
るスルフイン酸への加水分解に用いられる。 この別製法においては、アルカリ次亜ハロゲン
酸陽性ハロゲン試薬が特に有用である。スルフイ
ニルハライドの製造に続いて、この次亜ハロゲン
酸塩はスルフイニルハライドを加水分解すると共
に、本発明方法における陽性ハロゲン試薬として
も作用する。この目的にかなう代表的なアルカリ
次亜ハロゲン酸水溶液は、次亜塩素酸ナトリウ
ム、次亜塩素酸カルシウム、次亜臭素酸ナトリウ
ム、次亜臭素酸カルシウム、次亜ヨウ素酸ナトリ
ウム、および次亜ヨウ素酸カルシウムである。 変法による本発明方法の一例を示すと、ｐ−ニ
トロベンジル ７−フエノキシアセトアミドペニ
シラネート・スルホキシドを無水トルエン中、酸
化カルシウムの存在下にモル過剰量のＮ−スクシ
イミドと共に約1.5時間加熱還流してｐ−ニトロ
ベンジル ３−メチル−２−（２−オキソ−４−
クロロスルフイニル−３−フエノキシアセトアミ
ド−１−アゼチジニル）−３−ブテノエートを形
成し、混液を氷浴温度に冷却して飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液および１モル当量のＮ−クロロス
クシンイミドを加える。この２相混液を約１時間
強撹拌し、有機層を分離して食塩水で洗浄し、乾
燥して蒸発に付す。ｐ−ニトロベンジル ３−メ
チル−２−（２−オキソ−４−クロロ−３−フエ
ノキシアセトアミド−１−アゼチジニル）−３−
ブテノエートの残渣を酢酸エチルもしくはジエチ
ルエーテルでスラリーもしくは摩砕すると生成物
が結晶形で得られる この別製法に用いられる４−クロロスルフイニ
ルアゼチジノンの代表的なものは次式で表わされ
る。 K0136 R1 Ｒ フエノキシアセトアミド ｐ−ニトロベンジル 〃 ジフエニルメチル 〃 ｐ−メトキシベンジル 〃 ２，２，２−トリクロロエチル フエニルアセトアミド ジフエニルメチル シアノアセトアミド ベンジル クロロアセトアミド ｔ−ブチル フタルイミド Ｐ−ニトロベンジル スクシンイミド ベンジル ２−チエニルアセトアミド
２，２，２−トリクロロエチル ３−チエニルアセトアミド ２−ヨードエチル ２フリルアセトアミド ｔ−ブチル ベンズアミド ジフエニルメチル ｐ−メチルベンズアミド ジフエニルメチル ｐ−クロロベンズアミド 〃 アセトアミド ｐ−ニトロベンジル ２−（ｐ−メトキシベンジルオキシカル ボニル）−２−フエニルアセトアミド
ジフエニルメチル ｐ−クロロフエニルチオアセトアミド
２，２，２−トリクロロエチル ｐ−クロロフエノキシアセトアミド
Ｐ−ニトロベンジル ２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）− ２−フエニルアセトアミド ジフエニルメチル ２−（テトラヒドロピラン−２−イル）− ２−フエニルアセトアミドｐ−ニトロベンジル すでに指摘したように、４−クロロスルフイニ
ルアゼチジノンは公知化合物であるか、あるいは
米国特許4081440号に記載の方法もしくは非アル
カリ性酸捕集剤としてエポキシドもしくは酸化カ
ルシウムを用いる米国特許第4075203号（発明者
チユウ（Chou）に記載の方法に従つて製造され
る。同様に、チユウは米国特許第4190724号に、
Ｎ−クロロハロゲン化剤によるクロロスルフイニ
ルアゼチジノンの製造に際して、約２％架橋結合
したポリ（４−ビニルピリジン）−ジビニルベン
ゼン共重合体を好ましい酸捕集剤として用いるこ
とを開示している。 前述の如く、本発明方法はアゼチジノン−４−
スルフイン酸もしくはその塩で実施され、この場
合、３位のアシルアミド基は通常のβ−配置であ
つてもそのエピマーであるａ−配置であつてもか
まわない。このα−およびβ−配置を図示すると
次のようになる。 K0137 K0138 前記式(1)および(2)において、R1はα−もしく
はβ−配置のいずれであつてもよく、式(1)および
(2)に示してあるように、R1−（実線）で示す。β
−アシルアミド−４−スルフイン酸から得られる
４−ハロアゼチジノンは、４位のハロゲンに依存
して異なつた立体化学異性体として得られる。４
−クロロアゼチジノンは下記式で示すように、シ
ス−異性体しか得られない。 K0139 ４−ブロモ−および４ヨード−アゼチジノンは
下記式で示されるシス−およびトランス−異性体
の混合物として得られる。 K0140 K0141 〔式中、Ｘは臭素もしくは塩素である。〕 ４−ブロモ−および４−ヨード−アゼチジノン
異性体混合物をシリカゲルによるクロマトグラフ
イーで分離するシス−異性体だけが得られる。つ
まり、トランス−異性体はシリカゲルの存在下に
下記式で示されるオキサゾリン化合物に変換され
る。 K0142 〔式中、Ｒは前記カルボキシ保護基、Raは、R1
が式 R3−CO−NH−で表わされるアミド基で
ある場合のR3と同意義であつて、例えば、R3−
CO−NH−がフエノキシアセトアミドの場合は
フエノキシメチルである。〕 式(1)中のR1がイミド（例えば、フタルイミド）
である場合には、式(2)で表わされるトランス−４
−ブロモもしくはトランス−４−ヨード化合物は
シリカゲルの存在下にオキサゾリン化合物に変換
されない。従つて、式(2)で表わされるトランス−
３−イミド−４−ブロモ−（もしくは４−ヨード）
アゼチジン−２−オンはシス−異性体から分離す
ることが出来、クロマトグラフイーによつて単離
され得る。 本発明によつて得られる４−クロロ、ブロモ、
およびヨードアゼチジノンで3β−アシルアミド
配置を有するものは、β−ラクタム抗生物質の製
造における中間体として有用である。例えば、４
−ハロアゼチジノンを塩化メチレンのような不活
性有機溶媒中、約20℃で過酸と反応させると、式 K0143 で表わされる過酸化物が形成される。この過酸化
物をトリエチルアミンで処理すると、下記部分構
造式を有する対応するアリルアルコールが得られ
る。 K0144 このアルコールをジメトキシエタン中で塩化第
一スズを用いて閉環すると、下記式で表わされる
１−オキサ−β−ラクタムエステルが得られる。 K0145 Ｒを脱エステル化すると抗生物質の遊離酸が得
られ、製剤に適する塩、例えばナトリウム塩に変
換され得る。 ４−ハロアゼチジノンを３−メチル−１−オキ
サ−β−ラクタム抗生物質に変換する方法につい
ては米国特許第4013653号に記載されている。ま
た成定等は、３−メチル−１−オキサ化合物の方
がデスアセトキシセフアロスポリンよりも強い抗
菌力を持つていると報告している
〔Heterocycles、７、839〜849（1977）〕。 前述のように、トランス−４−ブロモ−および
トランス−４−ヨード−アゼチジノンは速やかに
閉環して前記構造式を有するオキサゾリンを形成
する。このようにして得られたオキサゾリンは、
米国特許第3948927号、同第3950352号、および同
第4071512号に記載されているように、 式 K0146 で表わされる１−オキサペナム抗生物質の製造に
おける有用な中間体である。 前記の如く、本発明によつて得られる3β−ア
シルアミド−４−クロロアゼチジノンはシス−異
生体に限定されている。この異性体はシリカゲル
で閉環して所望のオキサゾリンを形成することは
ない。しかしながら、シス−異性体（β−クロ
ロ）をアセトン中、塩化リチウムで処理するとト
ランス−異性体（ａ−クロロ）にエピマー化され
る。このエピマー化を図示すると次のようにな
る。 K0147 トランスエピマー化生成物はシリカゲルによ
り、目的のオキサゾリンに容易に閉環され得る。 また、本発明方法によつて得られるシス−４−
クロロ−3β−アシルアミドアゼチジノンは、米
国特許第4243588号（Spitzer et al.）に記載の方
法に従つて目的のオキサゾリンに変換され得る。
次式で示すように、この方法に従つてβ−アシル
アミド−4β−クロロアゼチジノンエステルをジ
メチルスルホキシド中、０℃乃至60℃において、
クロロアゼチジノン１モルに対して0.1乃至2.0モ
ル当量の二フツ化鉛と反応させるとオキサゾリン
が得られる。 K0148 K0149 〔式中、Ｒ、R3、およびRaは前記と同意義を有
する。〕 ３−エピ−アシルアミドアゼチジノン−４−ス
ルフイン酸を陽性塩素試薬で処理すると、 式 K0150 で示される部分構造を有するトランス−４−クロ
ロアゼチジノンが得られる。 ３−エピ−アシルアミドアゼチジノンスルフイ
ン酸もしくはその塩で形成される４−ブロモおよ
び４−ヨード生成物はシスおよびトランス体のい
ずれも得られる。 K0151 K0152 〔式中、Ｘは臭素もしくはヨウ素である。〕 ４位のハロゲンがβ−配置である本発明の３−
エピ−もしくは3αアシルアミド−４−ハロアゼ
チジノンは3β−アシルアミド−４−ハロアゼチ
ジノンの場合と同様に、シリカゲルの存在下に閉
環して式 K0153 〔式中、ＲおよびRaは前記と同意義を有する。〕 で表わされるエピ−オキサゾリンを形成する。 上尾等が米国特許第4233216号、特に第７およ
び第８欄に記載しているように、エピ−オキサゾ
リンは１−オキサ−β−ラクタム抗生物質の製造
における有用な中間体である。 本発明方法を実施するに際しては、特定の出発
物質、例えば、R1が式R3−CO−NH−で示され
るアシルアミドである４−スルフイン酸を用いる
のが好ましい。特にR3がフエニルおよび置換フ
エニル（例えば、ｐ−トリルフエニル、ｐ−クロ
ロフエニル）であるのが好ましい。また、R3が
ベンジルおよびフエノキシメチルである場合も好
ましい。 Ｒとしてはｐ−ニトロベンジル、Ｐ−メトキシ
ベンジル、およびジフエニルメチルが好ましい。 次亜鉛素酸カルシウムが好ましいが、陽性塩素
試薬としてはＮ−クロロスクシンイミドおよびＮ
−クロロフタルイミドが好ましい。 また、陽性臭素およびヨウ素試薬としてはＮ−
ブロモスクシンイミド、Ｎ−ブロモフタルイミ
ド、Ｎ−ヨードスクシンイミド、およびＮ−ヨー
ドフタルイミドが好ましい。 本発明方法を実施する場合、ハロゲンとしては
臭素および塩素が好ましく、その一般的な変換の
容易さから塩素が最も好ましい。 本発明の４−ハロアゼチジノンは対応する３−
アミノ−４−ハロアゼチジノンエステルにＮ−脱
アシル化され得る。この脱アシル化は、７−アミ
ンセフアロスポリンの製造に用いられる公知の２
工程Ｎ−脱アシル化方法（例えば、Fechtig等が
米国特許第3697515号に記載の方法）に従つて実
施される。この反応には、３−アシルアミド基と
五塩化リンによるイミノハライドの形成、および
このイミドハライドをイミノエーテルに変換した
後３−アミノ−４−ハロアゼチジノンに加水分解
もしくは分解する工程が含まれる。この反応は、
３−アシルアミド−４−ハロアゼチジノンをクロ
ロホルムもしくは塩化メチレンのようなハロゲン
化炭化水素溶媒中、過剰の五塩化リンと反応させ
て実施され、イミノクロリドが形成される。イミ
ノクロリドは−20℃乃至10℃で形成される。イミ
ノクロリドが形成されたならば、メタノールもし
くはｎ−プロパノールのような低級アルカノール
を冷混液に加えてイミノエーテルを形成し、水で
処理すると３−アミノ−４−ハロアゼチジノンが
塩酸塩として単離される。 上記Ｎ−脱アシル化を図示すると次のようにな
る。 K0154 K0155 K0156 K0157 ３−アミノ−４−ハロアゼチジン−２−オンを
塩化メチレンもしくはメタノールのような不活性
溶媒中、トリエチルアミンのような第三級アミン
塩基で処理してβ、γ位の二重結合をα、β位に
異性化する。 式 K0158 で表わされる異性体が得られる。この異性体生成
物は、成定等の米国特許第4143038号に記載の方
法に従つて、１−オキサ−β−ラクタム抗生物質
の製造に用いられる。 本発明は以下の実施例でさらに詳述される。 実施例 １ ｐ−ニトロベンジル ３メチル−２−（２−オ
キソ−４−スルフイノ−３−フエノキシアセト
アミド−１−アゼチジニル）−３−ブテノエー
ト ｐ−ニトロベンジル ６−フエノキシアセトア
ミドペニシラネート・スルホキシド100ｇとトル
エン3500mlから成る溶液に酸化カルシウム44ｇを
懸濁し、撹拌器、温度計、およびデイーン・スタ
ーク・トラツプ（Dean−Stark trap）を備えた
容積5Lのフラスコで加熱還流した。Ｕ字管にト
ルエン 100mlが採集されるまで還流し、加熱を
やめてＮ−クロロフタルイミド44ｇおよびブチレ
ンオキシド30mlを加えた。混液を約１時間40分加
熱還流し、ブチレンオキシドはトルエンと共に蒸
留してＵ字管に採集し、混液は氷浴で約０℃に冷
却した。４−クロロスルフイニルアゼチジノン生
成物は、溶液に1N塩酸1Lを加えて強撹拌するこ
とによつて加水分解した。１時間撹拌した後にア
セトン300mlを加え、有機層を各500mlの食塩水で
３回洗浄した。有機層に蒸留水400mlを加え、炭
酸水素ナトリウムでPH８に調整した。アゼチジノ
ン−４−スルフイン酸ナトリウムが含まれている
水層を酢酸エチルで洗浄し、新しい酢酸エチル
800mlに溶解した。1N塩酸でPH２に調整し、有機
層を分離して硫酸マグネシウムで乾燥し、回転蒸
発機で蒸発乾固し、アゼチジノン−４−スルフイ
ン酸を白色の泡状物質として得た。収率50％ NMR（CDCl3） δ 1.9（ｓ、3H、CH3）、4.46（ｓ、2H、側鎖
CH2）、4.88（ｄ、1H、Ｊ＝5.0Hz、アゼチジノ
ンＨ）、5.0（ｓ、1H、CHCOOpNB）、5.2（ｍ、
2H、CH2＝）、5.3（s2H、CH2エステル）、5.8
（dd、1H、Ｊ＝5.0、8.0Hz）、16−8.4（ｍ、9H、
芳香族Ｈ）、8.4（ｄ、1H、Ｊ＝8.0Hz、NH）。 実施例 ２ ｐ−ニトロベンジル ３メチル−２−（２−オ
キソ−４−スルフイノ−３−フタルイミド−１
−アゼチジニル）−３−ブテノエート ｐ−ニトロベンジル ６−フタルイミドペニシ
ラネート・スルホキシド49.7ｇ（0.1モル）、Ｎ−
クロロフタルイミド13.4ｇ（0.1モル）、および
１，２−ジクロロエタン1.5Lから成る溶液を70分
間加熱還流し、冷却後、水および食塩水で洗浄し
て硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固するとア
ゼチジノンスルフイニルクロリド52ｇが得られ
た。 NMR（CDCl3）： δ 1.97（ｓ、3H）、5.05（ｓ、1H）、5.4（ｓ、
2H）、5.76（ｄ、1H、Ｊ＝５Hz）、5.91（ｄ、
1H、Ｊ＝５Hz）、7.83（ｍ、8H、芳香族Ｈ）。 スルフイニルクロリドの酢酸エチル溶液と５％
炭酸水素ナトリウム溶液を室温で２時間スリラー
させてスルフイニルクロリドをスルフイン酸に変
換した。水層を分離して酢酸エチルで洗浄し、新
しい酢酸エチルに溶解して塩酸で酸性化した。酢
酸エチル層を分離して乾燥し、蒸発に付すとアゼ
チジノン−４−スルフイン酸が無色の泡状物質と
して得られた。 NMR（CDCl3） δ 1.92（ｓ、3H）、4.88（ｓ、1H、Ｊ＝4.5
Hz）、5.00（ｓ、2H）、5.18（brs、1H）、5.38（ｓ、
2H）、5.67（ｄ、1H、Ｊ＝4.5Hz）、7.5−8.3（ｍ、
9H、芳香族Ｈ） 実施例 ３ ｐ−ニトロベンジル ３メチル−２−（２−オ
キソ−４−クロロ−３−フエノキシアセトアミ
ド−１−アゼチジニル）−３−ブテノエート ｐ−ニトロベンジル ３−メチル−２−（２−
オキソ−４−スルフイノ−３−フエノキシアセト
アミド−１−アゼチジニル）−３−ブテノエート
516mg（１ミリモル）と塩化メチレン25mlから成
る溶液にＮ−クロロスクシンイミド140mgを加え
ると発熱し、反応が速やかに実施されたことを確
認した。混液を酢酸エチル200mlに注加して各250
mlの食塩水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥して減圧下に回転蒸発機で蒸発乾固するとシス
−４−クロロアゼチジノン約80％が得られ、酢酸
エチルから再結晶すると約131〜132℃で溶融し
た。 実施例 ４ ジフエニルメチル ３メチル−２−（２−オキ
ソ−４−クロロ−３−フエノキシアセトアミド
−１−アゼチジニル）−３−ブテノエート ジフエニル ６−フエノキシアセトアミドペニ
シラネート・スルホキシド2.0ｇ、酸化カルシウ
ム20ｇ、およびトルエン700mlから成る懸濁液を、
デイーン・スターク・トラツプを備えた反応容器
内で加熱還流し、トルエン100mlがＵ字管に採集
されたならば加熱を中止してＮ−クロロスクシン
イミド10ｇを加えた。混液を1.5時間再加熱還流
し、氷液で冷却した。撹拌下に飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液300mlおよびＮ−クロロスクシンイ
ミド10ｇを加え、２時間撹拌した後に有機層を分
離して食塩水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥して回転蒸発機で溶媒を減圧留去した。少量
のエーテルを加えて結晶化を誘発し、ジエチルエ
ーテルから再結晶すると71℃乃至73℃で溶融する
結晶性のシス−４−クロロアゼチジノンジフエニ
ルメチルエステル12.2ｇが得られた。 実施例 ５ ジフエニルメチル ３メチル−２−（２−オキ
ソ−４−クロロ−３−フエニルアセトアミド−
１−アゼチジニル）−３−ブテノエート ジフエニルメチル ６−フエニルアセトアミド
ペニシラネート・スルホキシド2.5ｇ（4.8ミリモ
ル）、酸化カルシウム2.5ｇ、およびトルエン125
mlから成る懸濁液を撹拌器、温度計、およびデイ
ーン・スターク・トラツプを備えた反応容器内で
加熱還流し、Ｕ字管に約25mlのトルエンが採集さ
れたならば加熱を中止し、Ｎ−クロロスクシンイ
ミド1.3ｇ（9.7ミリモル）を加えた。混液を1.5時
間加熱還流し、氷溶で冷却した後、約50mlの飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて1.5時間撹拌
した。有機層を分離して食塩水で洗浄し、乾燥し
て蒸発に付した。生成物はしばしばゴム状物質と
して得られるが、所望であればエーテルもしくは
酢酸エチルで結晶化することが出来る。 実施例 ６ ジフエニルメチル ３メチル−２−（２−オキ
ソ−４−クロロ−３−フエノキシアセトアミド
−１−アゼチジニル）−３−ブテノエート ポリ（４−ビニルピリジン）−ジビニルベンゼ
ン架橋共重体（架橋率２％）12.5ｇをトルエン1L
に懸濁して加熱還流し、トルエン150mlを水と共
沸蒸留した。加熱を中止し、ジフエニルメチル
６−フエノキシアセトアミドペニシラネート・ス
ルホキシド21.2ｇ（40ミリモル）とＮ−クロロフ
タルイミド7.98ｇ（44ミリモル）を加えた。混液
を還流温度で100分間再加熱した後、10℃に冷却
して10分間撹拌した。不溶の共重合体およびフタ
ルイミドを去し、アゼチジノン−４−スルフイ
ニルクロリドが含まれている液にＮ−クロロス
クシンイミド10.72ｇ（80ミリモル）および飽和
炭酸水素水溶液200mlを加えて１時間強撹拌した。
有機層を分離して食塩水で３回洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥して減圧下に蒸発乾固し、得られ
たゴム状物質をジエチルエーテル50mlに溶解し
た。室温で15分間放置し、さらに結晶化を誘発さ
せるためにフラスコ壁をこすると生成物が結晶化
した。生成物を取してジエチルエーテルで３回
洗浄すると標記化合物10.1ｇが得られた。 実施例 ７ ｐ−ニトロベンジル ３メチル−２−（２−オ
キソ−４−ブロモ−３−フエノキシアセトアミ
ド−１−アゼチジニル）−３−ブテノエート ｐ−ニトロベンジル ３メチル−２−（２−オ
キソ−４−スルフイノ−３−フエノキシアセトア
ミド−１−アゼチジニル）−３−ブテノエート517
mg（１ミリモル）および塩化メチレン50mlから成
る溶液を０℃に冷却し、Ｎ−ブロモスクシンイミ
ド0.178ｇ（１ミリモル）を加えた。５分後に混
液を食塩水で洗浄して乾燥し、回転蒸発機で減圧
留去した。NMRによれば、固体残渣として得ら
れた４−ブロモアゼチジン生成物はシス−および
トランス−異性体の混合物であつた。生成物をク
ロマトグラフするとシス−４−ブロモアゼチジノ
ンが得られた。 NMR（CDCl3）： δ 1.96（ｓ、3H、CH3）、4.58（ｓ、2H、CH2
−Ｏ−フエニル）、4.83（ｓ、1H、
CHCOOpNB）、5.02−5.2（ｍ、2H、CH2＝）、
5.7（dd、1H、Ｊ＝5.0Hz、アゼチジノンＨ）、
6.3（ｄ、1H、Ｊ＝5.0Hz、アゼチジノンＨ）、
6.9−8.3（ｍ、10H、芳香族Ｈ、NH） クロマトグラフイー中にトランス−４−ブロモ
アゼチジノンは下記式で表わされるオキサゾリン
アゼチジノンに変換された。 K0159 実施例 ８ ｐ−ニトロベンジル ３メチル−２−（２−オ
キソ−４−ヨード−３−フエノキシアセトアミ
ド−１−アゼチジニル）−３−ブテノエート ｐ−ニトロベンジル ３メチル−２−（２−オ
キソ−４−スルフイノ−３−フエノキシアセトア
ミド−１−アゼチジニル）−３−ブテノエートの
塩化メチレン溶液を０℃に冷却し、撹拌下にＮ−
ヨードスクシンイミド１モル当量を加えた。５分
後に混液を食塩水で洗浄し、乾燥して蒸発に付し
た。固体残渣として得られた生成物のNMRスペ
クトルによれば、この生成物にはシス−異性体と
トランス異性体がおよそ２：１の比で、微量のオ
キサゾリンアゼチジノンと共に含まれていた。 実施例 ９ ｐ−ニトロベンジル ３メチル−２−（２−オ
キソ−４−クロロ−３−フエノキシアセトアミ
ド−１−アゼチジニル）−３−ブテノエート 温度計、撹拌器、およびデイーン・スターク・
トラツプを備えた反応容器にトルエン700mlおよ
びペニシリンＶスルホキシド・ｐ−ニトロベンジ
ルエステル20ｇを入れ、トルエン約100mlが蒸留
されるまで加熱還流した。加熱を中止してＮ−ク
ロロスクシンイミド16ｇを加え、1.5時間加熱還
流した。混液を氷液で冷却し、５％次亜塩素酸ナ
トリウム溶液を加えて２時間撹拌し、有機層を分
離して食塩水で洗浄し、乾燥して蒸発に付すと結
晶性の４−クロロアゼチジノンエステル13.3ｇ
（68％）が得られた。 実施例 10 ２，２，２−トリクロロエチル ３−メチル−
２−〔２−オキソ−４−クロロ−３−（２−チエ
ニルアセトアミド）−１−アゼチジニル〕−３−
ブテノエート ２，２，２−トリクロロエチル ６−（２−チ
エニルアセトアミド）ペニシラネート・スルホキ
シド3.5ｇ（7.5ミリモル）とトルエン350mlから
成る溶液を加熱還流して約100mlのトルエンをデ
イーン・スターク・トラツプに採集した。加熱を
中止してＮ−クロロスクシンイミド１ｇ（7.5ミ
リモル）を加え、還流温度で約50分間再加熱する
と淡橙色の反応混液が得られた。４−クロロスル
フイニルアゼチジノンが含まれている混液を冷却
し、過剰量の５％次亜鉛素酸ナトリウム溶液で１
時間処理した。有機層を分離して食塩水で洗浄
し、乾燥して蒸発乾固した。得られた固体残渣を
シリカゲル上にクロマトグラフして精製し、溶出
して、シス−４−クロロアゼチジノンを得た。 実施例 11 ２，２，２−トリクロロエチル ３−メチル−
２−〔２−オキソ−４−クロロ−３−（ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−ア
ゼチジニル〕−３−ブテノエート デイーン・スターク・トラツプを備えたフラス
コ内でトルエン150mlおよび２，２，２−トリク
ロロエチル ６−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルアミノ）ペニシラネート・スルホキシド
（10ミリモル）を加熱還流し、トルエン20mlを採
集した。加熱を中止してＮ−クロロスクシンイミ
ド２等量を加え、還流温度で1.5時間再加熱した。
混液を氷浴で冷却し、撹拌下にＮ−クロロスクシ
ンイミド１当量と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
30mlを加えた。混液を一夜撹拌して有機層を分離
し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄して硫酸マ
グネシウムで乾燥した。回転蒸発機で溶媒を減圧
留去すると粗生成物が固体残渣として得られた。
NMRによれば、生成物の主成分はシス−４−ク
ロロアゼチジノンエステルであつた。 実施例 12 ｐ−ニトロベンジル ３−メチル−２−（２−
オキソ−４−クロロ−３−エピ−フエノキシア
セトアミド−１−アゼチジニル）−３−ブテノ
エート Ａ ｐ−ニトロベンジル ３−メチル−２−（２
−オキソ−４−スルフイノ−３−エピ−フエノ
キシアセトアミド−１−アゼチジニル）−３−
ブテノエートの製造 撹拌器、温度計、冷却器、およびデイーン・
スターク・トラツプを備えた丸底三ツ口フラス
コ内でポリ（４−ビニルピリジン）−ジビニル
ベンゼン（架橋率約２％）20ｇをトルエン1300
mlに懸濁し、すべての水がトルエンと共沸蒸留
されるまで約110℃で加熱還流した。加熱を中
止してｐ−ニトロベンジル ６−エピ−フエノ
キシアセトアミドペニシラネート・スルホキシ
ド10ｇ（20ミリモル）およびＮ−クロロスクシ
ンイミド１当量を加え、還流温度で20分間再加
熱した。混液を氷浴で冷却し、ポリマーとスク
シンイミドを去し、４−クロロスルフイニル
生成物が含まれている液を、アセトン200ml
を含む1N塩酸600mlに加えた。この加水分解混
液を冷却下に１時間撹拌し、有機層を炭酸水素
ナトリウム水溶液で抽出し、抽出液を酢酸エチ
ルにスラリーして酸性化した。酢酸エチル層を
分離して硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固
すると３−エピ−アゼチジノン−４−スルフイ
ン酸2.3ｇが得られた。 Ｂ 標記化合物の製造 工程Ａのｐ−ニトロベンジル ３メチル−２
−（２−オキソ−４−スルフイノ−３−エピ−
フエノキシアセトアミド−１−アゼチジニル）
−３−ブテノエート600mgをクロロホルム20ml
に溶解し、Ｎ−クロロスクシンイミド160mg
（１当量）を加えて約10分間撹拌し、食塩水で
洗浄して乾燥し、回転蒸発機で溶媒を減圧留去
すると定量に近い量の４−クロロアゼチジノン
エステルが得られた。 実施例 13 ｐ−ニトロベンジル ３メチル−２−（２−オ
キソ−４−クロロ−３−アミノ−１−アゼチジ
ニル）−３−ブテノエート ｐ−ニトロベンジル ３メチル−２−（２−オ
キソ−４−クロロ−３−フエノキシアセトアミド
−１−アゼチジニル）−３−ブテノエート（５ミ
リモル）をクロロホルム20mlに溶解した溶液を−
10℃に冷却し、五塩化リン（30ミリモル）および
過剰量のキノリン（30ミリモル・プラス）を加え
て30分間撹拌し、−30℃に冷却した。撹拌下にｎ
−プロパノールを加えて氷浴で約３分間冷却し、
さらに飽和食塩水５mlおよび石油エーテル100ml
を加えると生成物がゴム状物質として沈澱し、液
相をデカンテーシヨンした。このゴム状物質を飽
和食塩水５mlで処理し、固化した生成物を取し
て乾燥すると、次式で表わされる脱アシル化生成
物の塩酸塩400mgが得られた。 K0160 〔式中、pNBはｐ−ニトロベンジルを表わす。〕 実施例 14 ｐ−ニトロベンジル ３−メチル−２−（２−
オキソ−シス−４−クロロ−３−フエノキシア
セトアミド−１−アゼチジニル）−３−ブテノ
エートの異性化 ４−クロロアゼチジノンのシス−異性体300mg
をアセトン150mlに溶解し、塩化リチウムを箆い
つぱい加えて室温で１時間撹拌した。形成された
トランス−４−クロロアゼチジノンは以下のよう
にして回収した。混液を酢酸エチルで稀釈して飽
和食塩水で洗浄し、有機層を分離して乾燥し、減
圧下に蒸発乾固した。得られた固体残渣のNMR
スペクトルによれば、この生成物はシス−および
トランス−４−クロロアゼチジノンエステルの混
合物であつた。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式(2) K0095 で表わされる４−スルフイノアゼチジノンを不活
    性溶媒中、−20℃乃至45℃で少なくとも１モル当
    量の陽性ハロゲン試薬と反応させて、式(1) K0096 で表わされる４−ハロアゼチジノンを得る製造方
    法。 〔式中、 Ｍは水素、ナトリウム、もしくはカリウム、 Ｘは塩素、臭素、もしくはヨウ素、 Ｒはカルボキシ保護基、 R1は (1) 式 K0097 （但し、R2はC2〜C4アルケニレンもしくは１，
    ２−フエニレンである。） で表わされるイミド基、 (2) 式 R3−CO−NH− （但し、R3は ａ） 水素C1〜C4アルキル、ハロメチル、シ
    アノメチル、ベンジルオキシ、Ｐ−ニトロベ
    ンジルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、２，２，
    ２−トリクロロエトキシ、もしくはｐ−メト
    キシベンジルオキシ、 ｂ） R′（但し、R′はフエニルまたは１〜２個
    のハロゲン、保護ヒドロキシ、ニトロ、シア
    ノ、C1〜C4アルキル、もしくはC1〜C4アル
    コキシで置換されたフエニルである。） で表わされる基、 ｃ） 式 R″−（Ｑ）n−CH2− （但し、R″は前記R′、１，４−シクロヘキ
    サジエニル、チエニル、もしくはフリル、ｍ
    は０もしくは１、Ｑは酸素原子もしくは硫黄
    原子をそれぞれ表わす。但し、ｍが１のと
    き、R″はR′である。） で表わされる基、もしくは ｄ） 式 R″−CH（Ｗ）− （但し、R″は前記と同意義であり、Ｗは保
    護ヒドロキシ、保護カルボキシ、もしくは保
    護アミノである。） で表わされる基、 (3) 式 K0098 （但し、R″は前記と同意義を有し、Ｕはニ
    トロソもしくはアセチルである。） で表わされるイミダゾリジニル基、もしくは (4) 式 K0099 （但し、R′は前記と同意義を有し、ｍは０も
    しくは１、R4はC1〜C4アルキル、C1〜C4ハロ
    アルキル、C1〜C4アルコキシ、もしくは２，
    ２，２−トリクロロエトキシを表わす。） で表わされるイミド基、 をそれぞれ表わす。〕 ２ R1が 式 R3−CO−NH− で表わされるアミド基である特許請求の範囲１記
    載の製造方法。 ３ R3がフエニルもしくは置換フエニルである
    特許請求の範囲１もしくは２記載の製造方法。 ４ Ｘが塩素である特許請求の範囲１乃至３記載
    の製造方法。 ５ 陽性ハロゲン試薬がＮ−クロロスクシンイミ
    ドもしくはＮ−クロロフタルイミドである特許請
    求の範囲１乃至４記載の製造方法。 ６ 陽性ハロゲン試薬が次亜塩素酸塩である特許
    請求の範囲１乃至４記載の製造方法。 ７ Ｘが臭素で、陽性ハロゲン試薬がＮ−ブロモ
    スクシンイミドもしくはＮ−ブロモフタルイミド
    である特許請求の範囲１乃至３記載の製造方法。 ８ Ｘがヨウ素で、陽性ハロゲン試薬がＮ−ヨー
    ドスクシンイミドである特許請求の範囲１乃至３
    記載の製造方法。 ９ Ｐ−ニトロベンジル ３−メチル−２−（２
    −オキソ−４−クロロ−３−フエノキシアセトア
    ミド−１−アゼチジニル）−３−ブテノエート，
    ジフエニルメチル ３−メチル−２−（２−オキ
    ソ−４−クロロ−３−フエノキシアセトアミド−
    １−アゼチジニル）−３−ブテノエート，ジフエ
    ニルメチル ３−メチル−２−（２−オキソ−４
    −クロロ−３−フエニルアセトアミド−１−アゼ
    チジニル）−３−ブテノエート，Ｐ−ニトロベン
    ジル ３−メチル−２−（２−オキソ−４−プロ
    モ−３−フエノキシアセトアミド−１−アゼチジ
    ニル）−３−ブテノエート，Ｐ−ニトロベンジル
    ３−メチル−２−（２−オキソ−４−ヨード−
    ３−フエノキシアセトアミド−１−アゼチジニ
    ル）−３−ブテノエート，２，２，２−トリクロ
    ロエチル ３−メチル２−〔２−オキソ−４−ク
    ロロ−３−（２−チエニルアセトアミド）−１−ア
    ゼチジニル〕−３−ブテノエート，２，２，２−
    トリクロロエチル ３−メチル−２−〔２−オキ
    ソ−４−クロロ−３−（Ｐ−ニトロベンジルオキ
    シカルボニルアミノ）−１−アゼチジニル〕−３−
    ブテノエート，およびｐ−ニトロベンジル ３−
    メチル−２−（２−オキソ−４−クロロ−３−エ
    ピ−フエノキシアセトアミド−１−アゼチジニ
    ル）−３−ブテノエートから選んだ４−ハロアゼ
    チジノンを得ることを特徴とする特許請求の範囲
    １乃至８記載の製造方法。
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