JPH1077263A - アゼチジノン誘導体の製造方法 - Google Patents
アゼチジノン誘導体の製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】カルバペネム中間体として有用な式〔III 〕
【化１】
（式中、Ｒ1 は水素原子または容易に除去できるアミノ
基の保護基を、Ｒ2 は保護されていてもよいヒドロキシ
置換低級アルキル基を、Ｒ3 は水素原子又は低級アルキ
ル基を、Ｒ4 はカルボキシル基の保護基を示す。）で表
される化合物を安全に、かつ、より安価に製造する。 【解決手段】Ｒ5 ＳＯ2 Ｎ3 〔II〕 （式中、Ｒ5 はアルキル基；アリキル基、アルコキン
基、カルボキシル基、ハロゲン原子で置換されていても
よいアリール基を示す。）で表される化合物を系内で生
成させながら式〔Ｉ〕 【化２】 （式中、Ｒ1 〜Ｒ4 は前記と同じ意味を示す。）で表さ
れる化合物と反応させることを特徴とする式〔III 〕で
表される化合物の製造方法。
基の保護基を、Ｒ2 は保護されていてもよいヒドロキシ
置換低級アルキル基を、Ｒ3 は水素原子又は低級アルキ
ル基を、Ｒ4 はカルボキシル基の保護基を示す。）で表
される化合物を安全に、かつ、より安価に製造する。 【解決手段】Ｒ5 ＳＯ2 Ｎ3 〔II〕 （式中、Ｒ5 はアルキル基；アリキル基、アルコキン
基、カルボキシル基、ハロゲン原子で置換されていても
よいアリール基を示す。）で表される化合物を系内で生
成させながら式〔Ｉ〕 【化２】 （式中、Ｒ1 〜Ｒ4 は前記と同じ意味を示す。）で表さ
れる化合物と反応させることを特徴とする式〔III 〕で
表される化合物の製造方法。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は優れた抗菌作用を有する
カルバペネム系抗生物質の中間体として有用なアゼチジ
ノン誘導体の製造方法に関する。
カルバペネム系抗生物質の中間体として有用なアゼチジ
ノン誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】優れた抗菌剤であるカルバペネム系抗生
物質を製造するための中間体としてジアゾ化合物〔Ｖ〕
物質を製造するための中間体としてジアゾ化合物〔Ｖ〕
【化３】 が示されている（特許公報 平５−２４１５５号、Ｈｅ
ｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，ｖｏｌ．２１（１），２９−４
０（１９８４）等）。この化合物はドデシルベンゼンス
ルホニルアジドまたはｐ−トルエンスルホニルアジドと
化合物〔VI〕
ｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，ｖｏｌ．２１（１），２９−４
０（１９８４）等）。この化合物はドデシルベンゼンス
ルホニルアジドまたはｐ−トルエンスルホニルアジドと
化合物〔VI〕
【化４】 との反応により合成している。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】一般にスルホニルアジ
ド化合物は不安定で爆発の危険性があり、工業的規模で
の大量製造のためには、その中でも比較的安定なドデシ
ルベンゼンスルホニルアジドが用いられている。しかし
ながらドデシルベンゼンスルホニルアジドが爆発の危険
性が少ないとはいえ、さらに安全性を考慮した製造方法
が望まれる。またドデシルベンゼンスルホニルアジドは
高価で入手容易でないため、他の安価で入手容易な原料
を用いた安全性を考慮した製造方法も望まれる。一方、
安価なメタンスルホニルクロリドとアジ化ナトリウムを
ポリマ−に固定した四級アンモニウム塩存在下に塩基に
水酸化ナトリウムを用いメタンスルホニルアジドを合成
し、単離すること無く引き続き活性メチレン化合物（例
えばアセト酢酸エステル）を加えてジアゾ化する方法が
報告されている（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉ
ｃａｔｉｏｎｓ，２１（２１），２１２１−２１２７
（１９９１））。この方法を応用して反応させれば、危
険なアジド化合物を単離して取り扱う必要がないため、
より安全性も増し、更に安価で入手の容易な原料を使用
できる。しかしながら、この方法においても、アジド化
合物は単離しないものの大量に生成、蓄積させその中に
活性メチレン化合物を加えて反応させているため、依然
として反応の暴走、爆発の危険性は残っている。
ド化合物は不安定で爆発の危険性があり、工業的規模で
の大量製造のためには、その中でも比較的安定なドデシ
ルベンゼンスルホニルアジドが用いられている。しかし
ながらドデシルベンゼンスルホニルアジドが爆発の危険
性が少ないとはいえ、さらに安全性を考慮した製造方法
が望まれる。またドデシルベンゼンスルホニルアジドは
高価で入手容易でないため、他の安価で入手容易な原料
を用いた安全性を考慮した製造方法も望まれる。一方、
安価なメタンスルホニルクロリドとアジ化ナトリウムを
ポリマ−に固定した四級アンモニウム塩存在下に塩基に
水酸化ナトリウムを用いメタンスルホニルアジドを合成
し、単離すること無く引き続き活性メチレン化合物（例
えばアセト酢酸エステル）を加えてジアゾ化する方法が
報告されている（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉ
ｃａｔｉｏｎｓ，２１（２１），２１２１−２１２７
（１９９１））。この方法を応用して反応させれば、危
険なアジド化合物を単離して取り扱う必要がないため、
より安全性も増し、更に安価で入手の容易な原料を使用
できる。しかしながら、この方法においても、アジド化
合物は単離しないものの大量に生成、蓄積させその中に
活性メチレン化合物を加えて反応させているため、依然
として反応の暴走、爆発の危険性は残っている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、このよう
な状況下、安全にかつ高収率、安価に製造する方法を鋭
意検討した結果、本発明を完成するに至った。
な状況下、安全にかつ高収率、安価に製造する方法を鋭
意検討した結果、本発明を完成するに至った。
【０００５】即ち、本発明は式〔II〕 Ｒ5 ＳＯ2 Ｎ3 （式中、Ｒ5 はアルキル基；アルキル基、アルコキシル
基、カルボキシル基、ハロゲン原子で置換されていても
よいアリ−ル基を表す。）で表される化合物を系内で生
成させながら式〔Ｉ〕
基、カルボキシル基、ハロゲン原子で置換されていても
よいアリ−ル基を表す。）で表される化合物を系内で生
成させながら式〔Ｉ〕
【化５】 （式中、Ｒ1 は水素または容易に除去できるアミノ基の
保護基を、Ｒ2 は保護されていてもよい水酸基で置換さ
れていてもよい低級アルキル基をＲ3 は水素原子もしく
は低級アルキル基をＲ4 はカルボキシル保護基を表す）
で表される化合物と反応させることを特徴とする式〔II
I 〕
保護基を、Ｒ2 は保護されていてもよい水酸基で置換さ
れていてもよい低級アルキル基をＲ3 は水素原子もしく
は低級アルキル基をＲ4 はカルボキシル保護基を表す）
で表される化合物と反応させることを特徴とする式〔II
I 〕
【化６】 （式中、Ｒ1 〜Ｒ4 は前記と同じ意味を示す。）で表さ
れる化合物の製造方法である。
れる化合物の製造方法である。
【０００６】
【発明の実施の形態】Ｒ1 の保護基としては一般にＮを
保護するために用いられている保護基が使用できる。そ
の具体例としては、トリメチルシリル、トリエチルシリ
ル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリ
ル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシ
リル等の置換シリル基、置換されていてもよいベンジル
基（置換基としてはニトロ基、低級アルコキシ基等が挙
げられる。）、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲノ
低級アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいベ
ンジルオキシカルボニル基（置換基としてはニトロ基、
低級アルコキシ基等が挙げられる。）、クロロアセチル
基、メトキシアセチル基、アセチル基、ベンゾイル基等
の置換基を有してもよいアシル基等が挙げられる。ここ
で用いられる低級アルコキシ基における低級アルキルと
は炭素数１−８の直鎖または枝分かれのアルキルを示
し、ベンジル基、ベンゾイル基の置換基の個数、位置は
任意である。
保護するために用いられている保護基が使用できる。そ
の具体例としては、トリメチルシリル、トリエチルシリ
ル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリ
ル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシ
リル等の置換シリル基、置換されていてもよいベンジル
基（置換基としてはニトロ基、低級アルコキシ基等が挙
げられる。）、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲノ
低級アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいベ
ンジルオキシカルボニル基（置換基としてはニトロ基、
低級アルコキシ基等が挙げられる。）、クロロアセチル
基、メトキシアセチル基、アセチル基、ベンゾイル基等
の置換基を有してもよいアシル基等が挙げられる。ここ
で用いられる低級アルコキシ基における低級アルキルと
は炭素数１−８の直鎖または枝分かれのアルキルを示
し、ベンジル基、ベンゾイル基の置換基の個数、位置は
任意である。
【０００７】Ｒ2 における水酸基の保護基としては一般
に水酸基を保護するのに用いられている保護基が使用で
きる。その具体例としては、トリメチルシリル、トリエ
チルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロ
ピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジフ
ェニルシリル等の置換シリル基、置換されていてもよい
ベンジル基（置換基としてはニトロ基、低級アルコキシ
基等が挙げられる。）、低級アルコキシカルボニル基、
ハロゲノ低級アルコキシカルボニル基、置換されていて
もよいベンジルオキシカルボニル基（置換基としてはニ
トロ基、低級アルコキシ基等が挙げられる。）、クロロ
アセチル基、メトキシアセチル基、アセチル基、ベンゾ
イル基等の置換基を有してもよいアシル基、トリフェニ
ルメチル基、テトラヒドロピラニル基等が挙げられる。
に水酸基を保護するのに用いられている保護基が使用で
きる。その具体例としては、トリメチルシリル、トリエ
チルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロ
ピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジフ
ェニルシリル等の置換シリル基、置換されていてもよい
ベンジル基（置換基としてはニトロ基、低級アルコキシ
基等が挙げられる。）、低級アルコキシカルボニル基、
ハロゲノ低級アルコキシカルボニル基、置換されていて
もよいベンジルオキシカルボニル基（置換基としてはニ
トロ基、低級アルコキシ基等が挙げられる。）、クロロ
アセチル基、メトキシアセチル基、アセチル基、ベンゾ
イル基等の置換基を有してもよいアシル基、トリフェニ
ルメチル基、テトラヒドロピラニル基等が挙げられる。
【０００８】Ｒ3 のアルキル基としては、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブ
チル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル等の炭素数１−６までの
直鎖もしくは枝分かれの低級アルキル基が挙げられる。
ル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブ
チル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル等の炭素数１−６までの
直鎖もしくは枝分かれの低級アルキル基が挙げられる。
【０００９】Ｒ4 のカルボキシル基の保護基としては、
カルバペネム誘導体に常用されるカルボキシル基の保護
基であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブ
チル、２−クロロエチル、メトキシメチル、ベンジルオ
キシメチル、ピバロイルオキシメチル等の置換もしくは
未置換の低級アルキル基、２−クロロアリル、クロチ
ル、シンナミル等の置換または非置換のアリル基、４−
ニトロベンジル、２−ニトロベンジル、４−ブロモベン
ジル、４−クロロベンジル、４−メトキシベンジルまた
はジフェニルメチル、トリフェニルメチル等の置換また
は非置換のベンジル基等が挙げられる。
カルバペネム誘導体に常用されるカルボキシル基の保護
基であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブ
チル、２−クロロエチル、メトキシメチル、ベンジルオ
キシメチル、ピバロイルオキシメチル等の置換もしくは
未置換の低級アルキル基、２−クロロアリル、クロチ
ル、シンナミル等の置換または非置換のアリル基、４−
ニトロベンジル、２−ニトロベンジル、４−ブロモベン
ジル、４−クロロベンジル、４−メトキシベンジルまた
はジフェニルメチル、トリフェニルメチル等の置換また
は非置換のベンジル基等が挙げられる。
【００１０】Ｒ5 はメチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、オクチル、シクロヘキシル等の炭素数１−１２の直
鎖、枝分かれ或いは環状のアルキル基、置換または未置
換のベンゼン、ナフタレン等のアリ−ル基でその置換基
としては炭素数１−１８の直鎖または枝分かれのアルキ
ル基、炭素数１−１２の直鎖または枝分かれのアルコキ
シル基、ニトロ基、塩素、臭素等のハロゲン原子、ジア
ルキルアミノ基、カルボキシル基等が挙げられる。
ル、オクチル、シクロヘキシル等の炭素数１−１２の直
鎖、枝分かれ或いは環状のアルキル基、置換または未置
換のベンゼン、ナフタレン等のアリ−ル基でその置換基
としては炭素数１−１８の直鎖または枝分かれのアルキ
ル基、炭素数１−１２の直鎖または枝分かれのアルコキ
シル基、ニトロ基、塩素、臭素等のハロゲン原子、ジア
ルキルアミノ基、カルボキシル基等が挙げられる。
【００１１】反応は化合物〔Ｉ〕を溶媒に溶解または懸
濁し、アジ化ナトリウムまたはアジ化カリウム、塩基及
び必要に応じて四級アンモニウム塩を加え、次いで化合
物〔IV〕を滴下する事により化合物〔II〕を系内で生成
させながら化合物〔Ｉ〕と反応させることで行われる。
反応温度は−２０〜８０℃好ましくは０〜５０℃であ
り、反応時間は１０分〜数日、通常は１〜２０時間程度
である。
濁し、アジ化ナトリウムまたはアジ化カリウム、塩基及
び必要に応じて四級アンモニウム塩を加え、次いで化合
物〔IV〕を滴下する事により化合物〔II〕を系内で生成
させながら化合物〔Ｉ〕と反応させることで行われる。
反応温度は−２０〜８０℃好ましくは０〜５０℃であ
り、反応時間は１０分〜数日、通常は１〜２０時間程度
である。
【００１２】化合物〔IV〕の使用量は化合物〔Ｉ〕に対
し１−１０倍モルであり、アジ化ナトリウム或いはアジ
化カリウムは化合物〔IV〕に対し１−５倍モルである。
し１−１０倍モルであり、アジ化ナトリウム或いはアジ
化カリウムは化合物〔IV〕に対し１−５倍モルである。
【００１３】塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸カル
シウムまたは燐酸１水素２ナトリウム等の無機塩基、ジ
エチルアミン、シクロヘキシルイソプロピルアミン、ジ
イソプロピルアミン、ジベンジルアミン、トリエチルア
ミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、トリベ
ンジルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の二級ま
たは三級アミン、Ｎ−メチルアニリン、Ｎ−エチルアニ
リン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルア
ニリン、ジフェニルエチルアミン等の二級または三級ア
ニリン、ピロ−ル、イミダゾ−ル、ピリジン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン、モルホ
リン、ピペリジン、ピペラジン、１−メチルピペリジ
ン、４−メチルモルホリン、キノリン、キノキサリン、
１、８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕−７−ウンデセ
ン等の複素環状の塩基等が挙げられる。使用する塩基の
量は化合物〔Ｉ〕に対し０．００１−１倍モルが使用さ
れ、単独或いは混合して用いてもよい。また塩基は化合
物〔IV〕を滴下する前後に分割して仕込むことも出来
る。
水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸カル
シウムまたは燐酸１水素２ナトリウム等の無機塩基、ジ
エチルアミン、シクロヘキシルイソプロピルアミン、ジ
イソプロピルアミン、ジベンジルアミン、トリエチルア
ミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、トリベ
ンジルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の二級ま
たは三級アミン、Ｎ−メチルアニリン、Ｎ−エチルアニ
リン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルア
ニリン、ジフェニルエチルアミン等の二級または三級ア
ニリン、ピロ−ル、イミダゾ−ル、ピリジン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン、モルホ
リン、ピペリジン、ピペラジン、１−メチルピペリジ
ン、４−メチルモルホリン、キノリン、キノキサリン、
１、８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕−７−ウンデセ
ン等の複素環状の塩基等が挙げられる。使用する塩基の
量は化合物〔Ｉ〕に対し０．００１−１倍モルが使用さ
れ、単独或いは混合して用いてもよい。また塩基は化合
物〔IV〕を滴下する前後に分割して仕込むことも出来
る。
【００１４】四級アンモニウム塩としてはテトラメチル
アンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロ
ミド、トリオクチルメチルアンモニウムクロリド等のテ
トラアルキルアンモニウムハライド類、ベンジルトリエ
チルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモ
ニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムクロ
リド、ベンジルトリブチルアンモニウムクロリド等のベ
ンジルトリアルキルアンモニウムハライド類、水酸化ベ
ンジルトリメチルアンモニム、硫酸水素テトラブチルア
ンモニウム、セチルピリジニウムブロミド、Ｎ−ラウリ
ル−４−ピコリニウムクロリド、Ｎ−ベンジルピコリニ
ウムクロリド等が挙げられる。またクラウンエーテルと
しては、１２−クラウン−４、１５−クラウン−５、１
８−クラウン−６、ベンゾ−１２−クラウン−４、ベン
ゾ−１５−クラウン−５、ベンゾ−１８−クラウン−
６、ジベンゾ−１８−クラウン−６、ジベンゾ−２４−
クラウン−８、ジシクロヘキサノ−１８−クラウン−
６、ジシクロヘキサノ−２４−クラウン−８、４、１３
−ジアザ−１８−クラウン−６等が挙げられる。四級ア
ンモニウム塩或いはクラウンエーテルの使用量は化合物
〔Ｉ〕に対し、０．００１〜０．５倍モルであり、混合
して用いてもよい。必要に応じて四級アンモニウム塩ま
たはクラウンエーテルを使用することにより、反応の進
行を速め、生産性の向上、好ましくない副反応の進行を
減らし、より高収率で目的物を得ることが出来る。
アンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロ
ミド、トリオクチルメチルアンモニウムクロリド等のテ
トラアルキルアンモニウムハライド類、ベンジルトリエ
チルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモ
ニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムクロ
リド、ベンジルトリブチルアンモニウムクロリド等のベ
ンジルトリアルキルアンモニウムハライド類、水酸化ベ
ンジルトリメチルアンモニム、硫酸水素テトラブチルア
ンモニウム、セチルピリジニウムブロミド、Ｎ−ラウリ
ル−４−ピコリニウムクロリド、Ｎ−ベンジルピコリニ
ウムクロリド等が挙げられる。またクラウンエーテルと
しては、１２−クラウン−４、１５−クラウン−５、１
８−クラウン−６、ベンゾ−１２−クラウン−４、ベン
ゾ−１５−クラウン−５、ベンゾ−１８−クラウン−
６、ジベンゾ−１８−クラウン−６、ジベンゾ−２４−
クラウン−８、ジシクロヘキサノ−１８−クラウン−
６、ジシクロヘキサノ−２４−クラウン−８、４、１３
−ジアザ−１８−クラウン−６等が挙げられる。四級ア
ンモニウム塩或いはクラウンエーテルの使用量は化合物
〔Ｉ〕に対し、０．００１〜０．５倍モルであり、混合
して用いてもよい。必要に応じて四級アンモニウム塩ま
たはクラウンエーテルを使用することにより、反応の進
行を速め、生産性の向上、好ましくない副反応の進行を
減らし、より高収率で目的物を得ることが出来る。
【００１５】溶媒は反応に関与しなければ特に限定され
ないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンあるいは
クロルベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトン、
メチルエチルケトン、ジエチルケトン、イソブチルメチ
ルケトン等のケトン系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、
酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル等のエ
ステル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロ
エタン等のハロゲン系溶媒、ヘキサン、ヘプタン等の炭
化水素系溶媒、アセトニトリル、ベンゾニトリル等のニ
トリル系溶媒、ジイソプロピルエ−テル等のエ−テル系
溶媒、メタノ−ル、エタノ−ル等のアルコ−ル系溶媒、
ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシ
ド、ジメチルホルムアミドまたは水等が挙げられ、これ
らを混合してもよい。その使用量は化合物〔Ｉ〕に対し
０．１〜５０倍量が化合物の溶解度等の違いにより適宜
使用される。
ないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンあるいは
クロルベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトン、
メチルエチルケトン、ジエチルケトン、イソブチルメチ
ルケトン等のケトン系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、
酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル等のエ
ステル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロ
エタン等のハロゲン系溶媒、ヘキサン、ヘプタン等の炭
化水素系溶媒、アセトニトリル、ベンゾニトリル等のニ
トリル系溶媒、ジイソプロピルエ−テル等のエ−テル系
溶媒、メタノ−ル、エタノ−ル等のアルコ−ル系溶媒、
ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシ
ド、ジメチルホルムアミドまたは水等が挙げられ、これ
らを混合してもよい。その使用量は化合物〔Ｉ〕に対し
０．１〜５０倍量が化合物の溶解度等の違いにより適宜
使用される。
【００１６】化合物〔Ｉ〕は公知であり、例えば特許公
報平５−２４１５５、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，ｖｏ
ｌ．２１（１），２９−４０（１９８４）等に示される
方法により得られ、また生成する化合物〔III 〕も公知
であり、この化合物の生成の認はＨＰＬＣ，ＮＭＲによ
り行った。
報平５−２４１５５、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，ｖｏ
ｌ．２１（１），２９−４０（１９８４）等に示される
方法により得られ、また生成する化合物〔III 〕も公知
であり、この化合物の生成の認はＨＰＬＣ，ＮＭＲによ
り行った。
【００１７】
【実施例】次に実施例を挙げ本発明をさらに詳細に説明
する。 実施例１ （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−３−ジアゾ−３−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−オキソプロ
ピル］アゼチジン−２−オンの製造−１
する。 実施例１ （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−３−ジアゾ−３−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−オキソプロ
ピル］アゼチジン−２−オンの製造−１
【化７】 （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−３−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル−２−オキソプロピル］アゼチ
ジン−２−オン（７．２９ｇ）、アジ化ナトリウム
（１．５６ｇ）、酢酸エチル（６０ｍｌ）および水（１
０ｍｌ）を混合し、２０℃にて、酢酸エチル（２０ｍ
ｌ）に溶解させたドデシルベンゼンスルホニルクロライ
ド（８．２８ｇ）を１０分間で滴下した。滴下中は２８
％水酸化ナトリウム水添加によりＰＨを８から９の間に
保った。同温度にて、６時間攪拌の後に、反応液を分液
し、有機層を水（２０ｍｌ）にて、洗浄し、分液した。
有機層をＨＰＬＣにて分析した結果、標記化合物（７．
０１ｇ）を含有していた。このものは、シリカゲルカラ
ムにて単離し 1Ｈ−ＮＭＲより標記化合物であることを
確認した。
ル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−３−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル−２−オキソプロピル］アゼチ
ジン−２−オン（７．２９ｇ）、アジ化ナトリウム
（１．５６ｇ）、酢酸エチル（６０ｍｌ）および水（１
０ｍｌ）を混合し、２０℃にて、酢酸エチル（２０ｍ
ｌ）に溶解させたドデシルベンゼンスルホニルクロライ
ド（８．２８ｇ）を１０分間で滴下した。滴下中は２８
％水酸化ナトリウム水添加によりＰＨを８から９の間に
保った。同温度にて、６時間攪拌の後に、反応液を分液
し、有機層を水（２０ｍｌ）にて、洗浄し、分液した。
有機層をＨＰＬＣにて分析した結果、標記化合物（７．
０１ｇ）を含有していた。このものは、シリカゲルカラ
ムにて単離し 1Ｈ−ＮＭＲより標記化合物であることを
確認した。
【００１８】実施例２ （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−３−ジアゾ−３−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−オキソプロ
ピル］アゼチジン−２−オンの製造−２ （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−３−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル−２−オキソプロピル］アゼチ
ジン−２−オン（１８．２２ｇ）、アジ化ナトリウム
（３．９０ｇ）、炭酸水素ナトリウム（２．１０ｇ）、
メチルイソブチルケトン（２５ｍｌ）、メタノール（１
０ｍｌ）および水（２５ｍｌ）を混合し、１６℃〜２０
℃にて、メチルイソブチルケトン（２５ｍｌ）に溶解さ
せたｐ−トルエンスルホニルクロライド（１１．４４
ｇ）を１５分間で滴下した。同温度にて、１．６時間攪
拌の後に、反応液を分液し、有機層を水（２５ｍｌ）に
て、洗浄、分液した。有機層をＨＰＬＣにて分析した結
果、標記化合物（１９．２６ｇ）を含有していた。この
ものは、シリカゲルカラムにて単離し 1Ｈ−ＮＭＲより
標記化合物であることを確認した。
ル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−３−ジアゾ−３−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−オキソプロ
ピル］アゼチジン−２−オンの製造−２ （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−３−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル−２−オキソプロピル］アゼチ
ジン−２−オン（１８．２２ｇ）、アジ化ナトリウム
（３．９０ｇ）、炭酸水素ナトリウム（２．１０ｇ）、
メチルイソブチルケトン（２５ｍｌ）、メタノール（１
０ｍｌ）および水（２５ｍｌ）を混合し、１６℃〜２０
℃にて、メチルイソブチルケトン（２５ｍｌ）に溶解さ
せたｐ−トルエンスルホニルクロライド（１１．４４
ｇ）を１５分間で滴下した。同温度にて、１．６時間攪
拌の後に、反応液を分液し、有機層を水（２５ｍｌ）に
て、洗浄、分液した。有機層をＨＰＬＣにて分析した結
果、標記化合物（１９．２６ｇ）を含有していた。この
ものは、シリカゲルカラムにて単離し 1Ｈ−ＮＭＲより
標記化合物であることを確認した。
【００１９】実施例３ （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−３−ジアゾ−３−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−オキソプロ
ピル］アゼチジン−２−オンの製造−３ （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−３−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル−２−オキソプロピル］アゼチ
ジン−２−オン（１８．２２ｇ）、アジ化ナトリウム
（３．５８ｇ）、炭酸水素ナトリウム（２．１０ｇ）、
メチルイソブチルケトン（４０ｍｌ）、メタノール（１
０ｍｌ）および水（２５ｍｌ）を混合し、１０℃にて、
メタンスルホニルクロライド（６．１３ｇ）を３０分間
で滴下した。３０℃にて、１．６時間攪拌の後に、メチ
ルイソブチルケトン（１００ｍｌ）を加え、反応液を分
液し、有機層を水（２５ｍｌ）にて、洗浄し、分液し
た。有機層をＨＰＬＣにて分析した結果、標記化合物
（１９．４０ｇ）を含有していた。このものは、シリカ
ゲルカラムにて単離し 1Ｈ−ＮＭＲより標記化合物であ
ることを確認した。
ル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−３−ジアゾ−３−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−オキソプロ
ピル］アゼチジン−２−オンの製造−３ （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−３−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル−２−オキソプロピル］アゼチ
ジン−２−オン（１８．２２ｇ）、アジ化ナトリウム
（３．５８ｇ）、炭酸水素ナトリウム（２．１０ｇ）、
メチルイソブチルケトン（４０ｍｌ）、メタノール（１
０ｍｌ）および水（２５ｍｌ）を混合し、１０℃にて、
メタンスルホニルクロライド（６．１３ｇ）を３０分間
で滴下した。３０℃にて、１．６時間攪拌の後に、メチ
ルイソブチルケトン（１００ｍｌ）を加え、反応液を分
液し、有機層を水（２５ｍｌ）にて、洗浄し、分液し
た。有機層をＨＰＬＣにて分析した結果、標記化合物
（１９．４０ｇ）を含有していた。このものは、シリカ
ゲルカラムにて単離し 1Ｈ−ＮＭＲより標記化合物であ
ることを確認した。
【００２０】実施例４ （３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−４−〔（１Ｒ）−１−メチル−３−ジアゾ−３−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−オキソプロ
ピル〕アゼチジン−２−オンの製造−４ （３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−４−〔（１Ｒ）−１−メチル−３−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル−２−オキソプロピル〕アゼチ
ジン−２−オン９．１１ｇ、アジ化ナトリウム１．８４
ｇ、炭酸水素ナトリウム１．０５ｇ、ベンジルトリエチ
ルアンモニウムブロミド０．３４ｇ、ＭＩＢＫ ５０ｍ
ｌ、メタノール５ｍｌ、水１２．５ｍｌを混合し、２５
℃にてメタンスルホニルクロリド３．１５ｇを徐々に滴
下した。更に同温度で４時間攪拌を続け、ＨＰＬＣで原
料がほぼ消失したことを確認した。反応終了後反応液を
ＨＰＬＣで分析したところ、目的物を９．７２ｇ含有し
ていた。
ル〕−４−〔（１Ｒ）−１−メチル−３−ジアゾ−３−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−オキソプロ
ピル〕アゼチジン−２−オンの製造−４ （３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−４−〔（１Ｒ）−１−メチル−３−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル−２−オキソプロピル〕アゼチ
ジン−２−オン９．１１ｇ、アジ化ナトリウム１．８４
ｇ、炭酸水素ナトリウム１．０５ｇ、ベンジルトリエチ
ルアンモニウムブロミド０．３４ｇ、ＭＩＢＫ ５０ｍ
ｌ、メタノール５ｍｌ、水１２．５ｍｌを混合し、２５
℃にてメタンスルホニルクロリド３．１５ｇを徐々に滴
下した。更に同温度で４時間攪拌を続け、ＨＰＬＣで原
料がほぼ消失したことを確認した。反応終了後反応液を
ＨＰＬＣで分析したところ、目的物を９．７２ｇ含有し
ていた。
【００２１】実施例５ （３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−４−〔（１Ｒ）−１−メチル−３−ジアゾ−３−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−オキソプロ
ピル〕アゼチジン−２−オンの製造−５ （３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−４−〔（１Ｒ）−１−メチル−３−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル−２−オキソプロピル〕アゼチ
ジン−２−オン９．１１ｇ、アジ化ナトリウム１．８４
ｇ、炭酸水素ナトリウム１．０５ｇ、テトラブチルアン
モニウムブロミド０．４０ｇ、ＭＩＢＫ１１５ｍｌ、メ
タノ−ル５ｍｌ、水１２．５ｍｌを混合し、２５℃にて
メタンスルホニルクロリド３．１５ｇを徐々に滴下し
た。更に同温度で２時間攪拌を続け、ＨＰＬＣで原料が
ほぼ消失したことを確認した。反応終了後反応液をＨＰ
ＬＣで分析したところ、目的物を９．６０ｇ含有してい
た。
ル〕−４−〔（１Ｒ）−１−メチル−３−ジアゾ−３−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−オキソプロ
ピル〕アゼチジン−２−オンの製造−５ （３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−４−〔（１Ｒ）−１−メチル−３−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル−２−オキソプロピル〕アゼチ
ジン−２−オン９．１１ｇ、アジ化ナトリウム１．８４
ｇ、炭酸水素ナトリウム１．０５ｇ、テトラブチルアン
モニウムブロミド０．４０ｇ、ＭＩＢＫ１１５ｍｌ、メ
タノ−ル５ｍｌ、水１２．５ｍｌを混合し、２５℃にて
メタンスルホニルクロリド３．１５ｇを徐々に滴下し
た。更に同温度で２時間攪拌を続け、ＨＰＬＣで原料が
ほぼ消失したことを確認した。反応終了後反応液をＨＰ
ＬＣで分析したところ、目的物を９．６０ｇ含有してい
た。
【００２２】実施例６ （３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−４−〔（１Ｒ）−１−メチル−３−ジアゾ−３−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−オキソプロ
ピル〕アゼチジン−２−オンの製造−６ （３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−４−〔（１Ｒ）−１−メチル−３−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル−２−オキソプロピル〕アゼチ
ジン−２−オン９．１１ｇ、アジ化ナトリウム１．８４
ｇ、炭酸水素ナトリウム０．４２ｇ、ベンジルトリエチ
ルアンモニウムクロリド０．５７ｇ（５０％水溶液）、
メチルイソブチルケトン１１５ｍｌ、メタノール５ｍ
ｌ、水１２．５ｍｌを混合し、２５℃にてメタンスルホ
ニルクロリド３．１５ｇを滴下した。次いでトリエチル
アミン０．２５３ｇを加え更に同温度で３時間攪拌し
た。ＨＰＬＣで原料がほぼ消失したことを確認し、含量
を分析したところ、目的物を９．６５ｇ含有していた。
ル〕−４−〔（１Ｒ）−１−メチル−３−ジアゾ−３−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−オキソプロ
ピル〕アゼチジン−２−オンの製造−６ （３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−４−〔（１Ｒ）−１−メチル−３−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル−２−オキソプロピル〕アゼチ
ジン−２−オン９．１１ｇ、アジ化ナトリウム１．８４
ｇ、炭酸水素ナトリウム０．４２ｇ、ベンジルトリエチ
ルアンモニウムクロリド０．５７ｇ（５０％水溶液）、
メチルイソブチルケトン１１５ｍｌ、メタノール５ｍ
ｌ、水１２．５ｍｌを混合し、２５℃にてメタンスルホ
ニルクロリド３．１５ｇを滴下した。次いでトリエチル
アミン０．２５３ｇを加え更に同温度で３時間攪拌し
た。ＨＰＬＣで原料がほぼ消失したことを確認し、含量
を分析したところ、目的物を９．６５ｇ含有していた。
【００２３】実施例７ （３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−４−〔（１Ｒ）−１−メチル−３−ジアゾ−３−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−オキソプロ
ピル〕アゼチジン−２−オンの製造−７ （３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−４−〔（１Ｒ）−１−メチル−３−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル−２−オキソプロピル〕アゼチ
ジン−２−オン９．１１ｇ、アジ化ナトリウム１．８４
ｇ、炭酸水素ナトリウム０．４２ｇ、ベンジルトリエチ
ルアンモニウムクロリド０．５７ｇ（５０％水溶液）、
メチルイソブチルケトン１１５ｍｌ、水１２．５ｍｌを
混合し、２５℃にてメタンスルホニルクロリド３．１５
ｇを滴下した。次いでトリエチルアミン０．２５３ｇを
加え更に同温度で３時間攪拌した。ＨＰＬＣで原料がほ
ぼ消失したことを確認した。ＨＰＬＣで含量を分析した
ところ、目的物を９．６７ｇ含有していた。
ル〕−４−〔（１Ｒ）−１−メチル−３−ジアゾ−３−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−オキソプロ
ピル〕アゼチジン−２−オンの製造−７ （３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−４−〔（１Ｒ）−１−メチル−３−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル−２−オキソプロピル〕アゼチ
ジン−２−オン９．１１ｇ、アジ化ナトリウム１．８４
ｇ、炭酸水素ナトリウム０．４２ｇ、ベンジルトリエチ
ルアンモニウムクロリド０．５７ｇ（５０％水溶液）、
メチルイソブチルケトン１１５ｍｌ、水１２．５ｍｌを
混合し、２５℃にてメタンスルホニルクロリド３．１５
ｇを滴下した。次いでトリエチルアミン０．２５３ｇを
加え更に同温度で３時間攪拌した。ＨＰＬＣで原料がほ
ぼ消失したことを確認した。ＨＰＬＣで含量を分析した
ところ、目的物を９．６７ｇ含有していた。
【００２４】実施例８ （３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−４−〔（１Ｒ）−１−メチル−３−ジアゾ−３−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−オキソプロ
ピル〕アゼチジン−２−オンの製造−８ 溶媒のメチルイソブチルケトンを酢酸エチルに変えた以
外は実施例７と同様に反応を行い、目的物９．４７ｇを
得た。
ル〕−４−〔（１Ｒ）−１−メチル−３−ジアゾ−３−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−オキソプロ
ピル〕アゼチジン−２−オンの製造−８ 溶媒のメチルイソブチルケトンを酢酸エチルに変えた以
外は実施例７と同様に反応を行い、目的物９．４７ｇを
得た。
【００２５】実施例９ （３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−４−〔（１Ｒ）−１−メチル−３−ジアゾ−３−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−オキソプロ
ピル〕アゼチジン−２−オンの製造−１０ 四級アンモニウム塩をテトラメチルアンモニウムクロリ
ドに変えた以外は実施例６と同様に反応を行い、反応液
をＨＰＬＣで分析したところ目的物９．６６ｇを含有し
ていた。
ル〕−４−〔（１Ｒ）−１−メチル−３−ジアゾ−３−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−オキソプロ
ピル〕アゼチジン−２−オンの製造−１０ 四級アンモニウム塩をテトラメチルアンモニウムクロリ
ドに変えた以外は実施例６と同様に反応を行い、反応液
をＨＰＬＣで分析したところ目的物９．６６ｇを含有し
ていた。
【００２６】実施例１０ （３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−４−〔（１Ｒ）−１−メチル−３−ジアゾ−３−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−オキソプロ
ピル〕アゼチジン−２−オンの製造−１１ 四級アンモニウム塩をテトラブチルアンモニウムサルフ
ェートに変えた以外は実施例６と同様に反応を行い、反
応液をＨＰＬＣで分析したところ目的物９．７６ｇを含
有していた。
ル〕−４−〔（１Ｒ）−１−メチル−３−ジアゾ−３−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−オキソプロ
ピル〕アゼチジン−２−オンの製造−１１ 四級アンモニウム塩をテトラブチルアンモニウムサルフ
ェートに変えた以外は実施例６と同様に反応を行い、反
応液をＨＰＬＣで分析したところ目的物９．７６ｇを含
有していた。
【００２７】実施例１１ （３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル〕−４−〔（１Ｒ）−１−メチ
ル−３−ジアゾ−３−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル−２−オキソプロピル〕アゼチジン−２−オンの製
造
チルシリルオキシエチル〕−４−〔（１Ｒ）−１−メチ
ル−３−ジアゾ−３−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル−２−オキソプロピル〕アゼチジン−２−オンの製
造
【化８】 （３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル〕−４−〔（１Ｒ）−１−メチ
ル−３−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−オ
キソプロピル〕アゼチジン−２−オン４．３１ｇ、アジ
化ナトリウム０．７４ｇ、炭酸水素ナトリウム０．３７
ｇ、アセトニトリル２２ｍｌ及び水５ｍｌを混合し、２
５℃にてメタンスルホニルクロリド１．３１ｇを徐々に
滴下した。更に同温度で６時間攪拌を続け、ＨＰＬＣで
原料がほぼ消失したことを確認した。反応終了後反応液
をＨＰＬＣで分析したところ、目的物を４．２６ｇ含有
していた。反応液を水にあけ、析出した結晶を濾過後、
水、メタノールで洗浄・乾燥し、白色結晶を得た。 1Ｈ
ＮＭＲより目的物であることを確認した。
チルシリルオキシエチル〕−４−〔（１Ｒ）−１−メチ
ル−３−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−オ
キソプロピル〕アゼチジン−２−オン４．３１ｇ、アジ
化ナトリウム０．７４ｇ、炭酸水素ナトリウム０．３７
ｇ、アセトニトリル２２ｍｌ及び水５ｍｌを混合し、２
５℃にてメタンスルホニルクロリド１．３１ｇを徐々に
滴下した。更に同温度で６時間攪拌を続け、ＨＰＬＣで
原料がほぼ消失したことを確認した。反応終了後反応液
をＨＰＬＣで分析したところ、目的物を４．２６ｇ含有
していた。反応液を水にあけ、析出した結晶を濾過後、
水、メタノールで洗浄・乾燥し、白色結晶を得た。 1Ｈ
ＮＭＲより目的物であることを確認した。
【００２８】実施例１２ （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチ
ル−３−ジアゾ−３−アリルオキシカルボニル−２−オ
キソプロピル］アゼチジン−２−オンの製造−１
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチ
ル−３−ジアゾ−３−アリルオキシカルボニル−２−オ
キソプロピル］アゼチジン−２−オンの製造−１
【化９】 （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチ
ル−３−アリルオキシカルボニル−２−オキソプロピ
ル］アゼチジン−２−オン３８．４６ｇを含むアセトニ
トリル溶液１５３．８ｇ、アジ化ナトリウム７．３７
ｇ、炭酸水素ナトリウム１．６８ｇ、および水１００ｍ
ｌを混合し、２５℃にて、メタンスルホニルクロライド
１２．６０ｇを徐々に滴下した。４０℃にて、３時間攪
拌しＨＰＬＣで原料がほぼ消失したことを確認した。反
応終了後反応液をＨＰＬＣで分析したところ、目的物を
４０．１ｇ含有していた。反応液の一部を水に開け、酢
酸エチルで抽出し有機層を水洗した。有機層を濃縮し残
渣をシリカゲルカラムにて精製した。このものは 1ＨＮ
ＭＲより標記化合物であることを確認した。
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチ
ル−３−アリルオキシカルボニル−２−オキソプロピ
ル］アゼチジン−２−オン３８．４６ｇを含むアセトニ
トリル溶液１５３．８ｇ、アジ化ナトリウム７．３７
ｇ、炭酸水素ナトリウム１．６８ｇ、および水１００ｍ
ｌを混合し、２５℃にて、メタンスルホニルクロライド
１２．６０ｇを徐々に滴下した。４０℃にて、３時間攪
拌しＨＰＬＣで原料がほぼ消失したことを確認した。反
応終了後反応液をＨＰＬＣで分析したところ、目的物を
４０．１ｇ含有していた。反応液の一部を水に開け、酢
酸エチルで抽出し有機層を水洗した。有機層を濃縮し残
渣をシリカゲルカラムにて精製した。このものは 1ＨＮ
ＭＲより標記化合物であることを確認した。
【００２９】実施例１３ （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチ
ル−３−ジアゾ−３−アリルオキシカルボニル−２−オ
キソプロピル］アゼチジン−２−オンの製造−２ （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチ
ル−３−アリルオキシカルボニル−２−オキソプロピ
ル］アゼチジン−２−オン１９．２３ｇを含むアセトニ
トリル溶液７６．９ｇ、アジ化ナトリウム３．６９ｇ、
炭酸水素ナトリウム０．８４ｇ、ベンジルトリエチルア
ンモニウムブロミド０．６８ｇおよび水５０ｍｌを混合
し、２５℃にて、メタンスルホニルクロライド６．３０
ｇを徐々に滴下した。２５℃にて、３時間攪拌しＨＰＬ
Ｃで原料がほぼ消失したことを確認した。反応終了後反
応液をＨＰＬＣで分析したところ、目的物を２０．２ｇ
含有していた。
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチ
ル−３−ジアゾ−３−アリルオキシカルボニル−２−オ
キソプロピル］アゼチジン−２−オンの製造−２ （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチ
ル−３−アリルオキシカルボニル−２−オキソプロピ
ル］アゼチジン−２−オン１９．２３ｇを含むアセトニ
トリル溶液７６．９ｇ、アジ化ナトリウム３．６９ｇ、
炭酸水素ナトリウム０．８４ｇ、ベンジルトリエチルア
ンモニウムブロミド０．６８ｇおよび水５０ｍｌを混合
し、２５℃にて、メタンスルホニルクロライド６．３０
ｇを徐々に滴下した。２５℃にて、３時間攪拌しＨＰＬ
Ｃで原料がほぼ消失したことを確認した。反応終了後反
応液をＨＰＬＣで分析したところ、目的物を２０．２ｇ
含有していた。
【００３０】実施例１４ （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチ
ル−３−ジアゾ−３−アリルオキシカルボニル−２−オ
キソプロピル］アゼチジン−２−オンの製造−３ （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチ
ル−３−アリルオキシカルボニル−２−オキソプロピ
ル］アゼチジン−２−オン（６１．４０ｇ）が溶解して
いるメチルイソブチルケトン溶液（２０６．９ｇ）、ア
ジ化ナトリウム（１１．４４ｇ）、炭酸水素ナトリウム
（６．７２ｇ）、メタノール（３２ｍｌ）および水（８
０ｍｌ）を混合し、１８℃から２２℃の間でメタンスル
ホニルクロライド（２０．１６ｇ）を３０分間で滴下し
た。３０℃にて、１３時間、更に４０℃にて３時間攪拌
した後、アジ化ナトリウム（１．０４ｇ）及びメタンス
ルホニルクロライド（１．８３ｇ）を添加した。４０℃
にて１時間３０分攪拌した後、メタノールを減圧留去
し、メチルイソブチルケトン（４８０ｍｌ）を添加し
た。メチルイソブチルケトン溶液を水（１６０ｍｌ）で
水洗いし分液した。更に水（１６０ｍｌ）の洗浄、分液
を２回繰り返し、得られた有機層を減圧下に濃縮した。
濃縮液をＨＰＬＣにて分析した結果、標記化合物（６
４．６４ｇ）を含有していた。また、濃縮液を一部採取
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、
1Ｈ−ＮＭＲ測定により標記化合物であることを確認し
た。
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチ
ル−３−ジアゾ−３−アリルオキシカルボニル−２−オ
キソプロピル］アゼチジン−２−オンの製造−３ （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチ
ル−３−アリルオキシカルボニル−２−オキソプロピ
ル］アゼチジン−２−オン（６１．４０ｇ）が溶解して
いるメチルイソブチルケトン溶液（２０６．９ｇ）、ア
ジ化ナトリウム（１１．４４ｇ）、炭酸水素ナトリウム
（６．７２ｇ）、メタノール（３２ｍｌ）および水（８
０ｍｌ）を混合し、１８℃から２２℃の間でメタンスル
ホニルクロライド（２０．１６ｇ）を３０分間で滴下し
た。３０℃にて、１３時間、更に４０℃にて３時間攪拌
した後、アジ化ナトリウム（１．０４ｇ）及びメタンス
ルホニルクロライド（１．８３ｇ）を添加した。４０℃
にて１時間３０分攪拌した後、メタノールを減圧留去
し、メチルイソブチルケトン（４８０ｍｌ）を添加し
た。メチルイソブチルケトン溶液を水（１６０ｍｌ）で
水洗いし分液した。更に水（１６０ｍｌ）の洗浄、分液
を２回繰り返し、得られた有機層を減圧下に濃縮した。
濃縮液をＨＰＬＣにて分析した結果、標記化合物（６
４．６４ｇ）を含有していた。また、濃縮液を一部採取
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、
1Ｈ−ＮＭＲ測定により標記化合物であることを確認し
た。
【００３１】
【発明の効果】本発明は優れた抗菌作用を有するカルバ
ペネム系抗生物質の中間体として有用なアゼチジノン誘
導体を工業的多量生産するためのより安全でかつ安価な
製造方法である。
ペネム系抗生物質の中間体として有用なアゼチジノン誘
導体を工業的多量生産するためのより安全でかつ安価な
製造方法である。
Claims (5)
- 【請求項１】 式〔II〕 Ｒ5 ＳＯ2 Ｎ3 〔II〕 （式中、Ｒ5 はアルキル基；アルキル基、アルコキシル
基、カルボキシル基、ハロゲン原子で置換されていても
よいアリ−ル基を、Ｘはハロゲン原子を表す。）で表さ
れる化合物を系内で生成させながら式〔Ｉ〕 【化１】 （式中、Ｒ1 は水素または容易に除去できるアミノ基の
保護基を、Ｒ2 は保護されていてもよい水酸基で置換さ
れていてもよい低級アルキル基をＲ3 は水素原子もしく
は低級アルキル基をＲ4 はカルボキシ保護基を表す）で
表される化合物と反応させることを特徴とする式〔III
〕 【化２】 （式中、Ｒ1 〜Ｒ4 は前記と同じ意味を示す。）で表さ
れる化合物の製造方法。 - 【請求項２】 ４級アンモニウム塩またはクラウンエー
テルを触媒とする請求項１に記載の製造方法。 - 【請求項３】 Ｒ2 が保護されていてもよい１−ヒドロ
キシエチル基である請求項１または請求項２記載の製造
方法。 - 【請求項４】 Ｒ3 がメチル基である請求項１、請求項
２または請求項３記載の製造方法。 - 【請求項５】 式〔II〕で表される化合物を式〔IV〕 Ｒ5 ＳＯ2 Ｃｌ 〔IV〕 （式中、Ｒ5 は前記と同じ意味を示す。）で表される化
合物とアジ化ナトリウムまたはアジ化カリウムを用い
て、系内で発生させる請求項１、請求項２、請求項３ま
たは請求項４記載の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8255554A JPH1077263A (ja) | 1996-09-05 | 1996-09-05 | アゼチジノン誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8255554A JPH1077263A (ja) | 1996-09-05 | 1996-09-05 | アゼチジノン誘導体の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1077263A true JPH1077263A (ja) | 1998-03-24 |
Family
ID=17280344
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8255554A Pending JPH1077263A (ja) | 1996-09-05 | 1996-09-05 | アゼチジノン誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH1077263A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011048583A1 (en) | 2009-10-23 | 2011-04-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of carbapenem compounds |
| CN102690282A (zh) * | 2011-07-07 | 2012-09-26 | 深圳市海滨制药有限公司 | 晶体形式的1β甲基碳青霉烯类抗生素中间体及其制备方法 |
| US8841444B2 (en) | 2008-07-30 | 2014-09-23 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of carbapenem compounds |
-
1996
- 1996-09-05 JP JP8255554A patent/JPH1077263A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8841444B2 (en) | 2008-07-30 | 2014-09-23 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of carbapenem compounds |
| WO2011048583A1 (en) | 2009-10-23 | 2011-04-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of carbapenem compounds |
| CN102690282A (zh) * | 2011-07-07 | 2012-09-26 | 深圳市海滨制药有限公司 | 晶体形式的1β甲基碳青霉烯类抗生素中间体及其制备方法 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20070305 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20080218 |