JP3963523B2 - ジアゾ化合物の製造方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は農医薬の中間原料として有用な化合物の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
優れた抗菌剤であるカルパペネム系抗生物質を製造するための中間体としてジアゾ化合物〔Ｖ〕
【化５】
が示されている。この化合物はドデシルベンゼンスルホニルアジドまたはｐ−トルエンスルホニルアジドと化合物〔VI〕
【化６】
との反応により合成している。（国際特許 ＷＯ ９０／０８１４９、Ｅｕｒ．Ｐａｔ．Ａｐｐｌ．ＥＰ ４０９，９３１、Ｔｅｔｒａｈｅｄｏｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２９，２２９３（１９８２）、特開昭５９−１７００９６号公報等参照）
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
一般にスルホニルアジド化合物は不安定で爆発の危険性があり、工業的規模での大量製造のためには、その中でも比較的安定なドデシルベンゼンスルホニルアジドを用いられている。
しかしながらドデシルベンゼンスルホニルアジドが爆発の危険性が少ないといえ、さらに安全性を考慮した製造方法が望まれる。またドデシルベンゼンスルホニルアジドは高価で入手容易でないため他の安価で入手容易な原料を用いた安全性を考慮した製造方法も望まれる。
一方、安価なメタンスルホニルクロリドとアジ化ナトリウムをポリマーに固定した四級アンモニウム塩存在下に塩基に水酸化ナトリウムを用いメタンスルホニルアジドを合成し、単離すること無く引き続き活性メチレン化合物（例えばアセト酢酸エステル）を加えてジアゾ化する方法が報告されている（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２１（２１），２１２１−２１２７（１９９１））。
この方法を応用して反応させれば、危険なジアゾ化合物を単離して取り扱う必要がないため、より安全性も増し、更に安価で入手の容易な原料を使用できる。しかしながら、この方法においても、ジアゾ化合物を単離しないものの大量のジアゾ化合物を生成、蓄積させその中に活性メチレン化合物を加えて反応させているため、依然として反応の暴走、爆発の危険性は残っている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、このような状況下、安全にかつ高収率、安価に製造する方法を鋭意検討した結果、本発明を完成するに至った。
【０００５】
即ち、本発明は、式〔Ｉ〕
【化１】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 はそれぞれ置換されてもよいアルキル基またはフェニル基、または保護されてもよい水酸基を表す）で表される化合物をアジ化ナトリウムまたはアジ化カリウム、塩基、及び必要に応じて四級アンモニウム塩と混合した後、式〔ＩＩ〕
【化２】
（式中、Ｒ3 はアルキル基；アルキル基、アルコキシル基、カルボキシル基、又はハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基を表す。Ｘはハロゲン原子を表す）で表される化合物を加えることにより、式〔ＩＩＩ〕
【化３】
（式中、Ｒ3 は前記と同じ意味を示す）で表されるスルホニルアジド化合物を系内で生成させながら、式〔Ｉ〕で表される化合物と反応させることを特徴とする、式〔ＩＶ〕
【化４】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 は前記と同じ意味を示す）で表される化合物の製造方法である。
【０００６】
【発明の実施の形態】
Ｒ1 、Ｒ2 は、それぞれメチル、エチル、プロピル、ブチル、オクチル、シクロヘキシル等の炭素数１−１２の直鎖、枝分かれ或いは環状のアルキル基、炭素数１−１２の直鎖または枝分かれのアルキル基、炭素数１−１２の直鎖または枝分かれのアルコキシル基、ニトロ基、塩素、臭素等のハロゲン原子、ジアルキルアミノ基、カルボキシル基等の置換基を有してもよいベンゼン、ナフタレン等のアリール基、またはメチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、２−クロロエチル、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル等の置換または未置換の低級アルキル基、２−クロロアリル、クロチル、シンナミル等の置換または未置換のアリル基、４−ニトロベンジル、２−ニトロベンジル、４−ブロモベンジル、４−クロロベンジル、４−メトキシベンジルまたはジフェニルメチル、トリフェニルメチル等の置換または未置換のベンジル基等に保護されてもよい水酸基が挙げられる。また、１，３−シクロヘキサンジオン、メルドラム酸のように、Ｒ1 、Ｒ2 を伴い、前述の置換基を有し、環状構造を形成してもよい。
【０００７】
Ｒ3 はメチル、エチル、プロピル、ブチル、オクチル、シクロヘキシル等の炭素数１−１２の直鎖、枝分かれ或いは環状のアルキル基、置換または未置換のベンゼン、ナフタレン等のアリール基でその置換基としては炭素数１−１８の直鎖または枝分かれのアルキル基、炭素数１−１２の直鎖または枝分かれのアルコキシル基、ニトロ基、塩素、臭素等のハロゲン原子、ジアルキルアミノ基、カルボキシル基等が挙げられる。
【０００８】
溶媒は反応に関与しなければ特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンあるいはクロルベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、イソブチルメチルケトン等のケトン系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル等のエステル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系溶媒、ジイソプロピルエーテル等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドまたは水等が挙げられ、これらを混合してもよい。
【０００９】
反応は化合物〔Ｉ〕を溶媒に溶解または懸濁し、アジ化ナトリウムまたはアジ化カリウム、塩基、及び必要に応じて四級アンモニウム塩を加え、次いで化合物〔II〕を滴下する事により化合物〔III 〕を系内で生成させながら化合物〔Ｉ〕と反応させることで行われる。反応温度は−２０〜８０℃、好ましくは０〜５０℃であり、反応時間は１０分〜数日、通常は１〜２０時間程度である。
【００１０】
化合物〔II〕の使用量は化合物〔Ｉ〕に対し１−１０倍モルであり、アジ化ナトリウム或いはアジ化カリウムは化合物〔II〕に対し１−５倍モルである。
【００１１】
塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸カルシウム等の無機塩基、ジエチルアミン、シクロヘキシルイソプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジベンジルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の二級または三級アミン、Ｎ−メチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ジフェニルエチルアミン等の二級または三級アニリン、ピロール、イミダゾール、ピリジン、ピコリン、ルチジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、１−メチルピペリジン、４−メチルモルホリン、キノリン、キノキサリン、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕−７−ウンデセン等の複素環状の塩基等が挙げられる。使用する塩基の量は化合物〔Ｉ〕に対し０．０１−１倍モルが使用され、単独或いは混合して用いてもよい。また塩基は化合物〔II〕を滴下する前後に分割して仕込むことも出来る。
【００１２】
四級アンモニウム塩としてはテトラメチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、トリオクチルメチルアンモニウムクロリド等のテトラアルキルアンモニウムハライド類、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリブチルアンモニウムクロリド等のベンジルトリアルキルアンモニウムハライド類、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、セチルピリジニウムブロミド、Ｎ−ラウリル−４−ピコリニウムクロリド、Ｎ−ベンジルピコリニウムクロリド等が挙げられる。四級アンモニウム塩の使用量は化合物〔Ｉ〕に対し、０．００１〜０．５倍モルである。四級アンモニウム塩を使用しない場合でも反応は進行するが、その反応速度は添加した場合に比べ遅く、特に希薄溶液でその傾向が顕著である。反応時間が長時間になれば、生産性の低下、好ましくない副反応の進行の恐れがある。この様な場合四級アンモニウム塩を添加することで反応をスムーズに進行させ、高収率で目的物を得ることが出来る。
【００１３】
【実施例】
次に実施例を挙げ本発明をさらに詳細に説明する。
実施例１
ｐ−ニトロベンジル ２−ジアゾ−３−オキソブチレートの製造方法
【化１１】
ｐ−ニトロベンジル ３−オキソブチレート４７．４ｇ、アジ化ナトリウム１８．２０ｇ、炭酸水素ナトリウム６．７２ｇ、アセトニトリル８０ｍｌ、水４０ｍｌを混合し、２６〜３６℃にてメタンスルホニルクロリド３２．１ｇを１０４分で滴下した。同温度で、２時間撹拌を続け、更に５７℃まで５分間で昇温させた。冷却し、水１６０ｍｌ添加し、析出した結晶を濾過した。結晶乾燥後重量５１．１ｇ、ＨＰＬＣにて分析したところ、目的物を４９．２ｇ含有していた（収率９３．６％）。目的物は公知であり、ＮＭＲにより構造の確認を行なった。
【００１４】
実施例２
ｐ−ニトロベンジル ２−ジアゾ−３−オキソブチレートの製造方法
【化１２】
ｐ−ニトロベンジル ３−オキソブチレート４７．４ｇ、アジ化ナトリウム１５．６０ｇ、炭酸水素ナトリウム５．０４ｇ、テトラブチルアンモニウムブロマイド１．３ｇ、トルエン１１４ｍｌ、水４０ｍｌを混合し３７〜４２℃にて、メタンスルホニルクロリド２７．５ｇを４５分で滴下した。３２〜３９℃で、１時間撹拌を続けた。冷却し、析出した結晶を濾過し、水洗した。結晶乾燥後重量５１．６ｇ、ＨＰＬＣにて分析したところ、目的物を４８．７ｇ含有していた（収率９２．６％）。
【００１５】
【発明の効果】
本発明は農医薬中間原料として有用なジアゾ化合物を工業的多量生産するためのより安全でかつ安価な製造方法である。
【産業上の利用分野】
本発明は農医薬の中間原料として有用な化合物の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
優れた抗菌剤であるカルパペネム系抗生物質を製造するための中間体としてジアゾ化合物〔Ｖ〕
【化５】
【化６】
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
一般にスルホニルアジド化合物は不安定で爆発の危険性があり、工業的規模での大量製造のためには、その中でも比較的安定なドデシルベンゼンスルホニルアジドを用いられている。
しかしながらドデシルベンゼンスルホニルアジドが爆発の危険性が少ないといえ、さらに安全性を考慮した製造方法が望まれる。またドデシルベンゼンスルホニルアジドは高価で入手容易でないため他の安価で入手容易な原料を用いた安全性を考慮した製造方法も望まれる。
一方、安価なメタンスルホニルクロリドとアジ化ナトリウムをポリマーに固定した四級アンモニウム塩存在下に塩基に水酸化ナトリウムを用いメタンスルホニルアジドを合成し、単離すること無く引き続き活性メチレン化合物（例えばアセト酢酸エステル）を加えてジアゾ化する方法が報告されている（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２１（２１），２１２１−２１２７（１９９１））。
この方法を応用して反応させれば、危険なジアゾ化合物を単離して取り扱う必要がないため、より安全性も増し、更に安価で入手の容易な原料を使用できる。しかしながら、この方法においても、ジアゾ化合物を単離しないものの大量のジアゾ化合物を生成、蓄積させその中に活性メチレン化合物を加えて反応させているため、依然として反応の暴走、爆発の危険性は残っている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、このような状況下、安全にかつ高収率、安価に製造する方法を鋭意検討した結果、本発明を完成するに至った。
【０００５】
即ち、本発明は、式〔Ｉ〕
【化１】
【化２】
【化３】
【化４】
【０００６】
【発明の実施の形態】
Ｒ1 、Ｒ2 は、それぞれメチル、エチル、プロピル、ブチル、オクチル、シクロヘキシル等の炭素数１−１２の直鎖、枝分かれ或いは環状のアルキル基、炭素数１−１２の直鎖または枝分かれのアルキル基、炭素数１−１２の直鎖または枝分かれのアルコキシル基、ニトロ基、塩素、臭素等のハロゲン原子、ジアルキルアミノ基、カルボキシル基等の置換基を有してもよいベンゼン、ナフタレン等のアリール基、またはメチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、２−クロロエチル、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル等の置換または未置換の低級アルキル基、２−クロロアリル、クロチル、シンナミル等の置換または未置換のアリル基、４−ニトロベンジル、２−ニトロベンジル、４−ブロモベンジル、４−クロロベンジル、４−メトキシベンジルまたはジフェニルメチル、トリフェニルメチル等の置換または未置換のベンジル基等に保護されてもよい水酸基が挙げられる。また、１，３−シクロヘキサンジオン、メルドラム酸のように、Ｒ1 、Ｒ2 を伴い、前述の置換基を有し、環状構造を形成してもよい。
【０００７】
Ｒ3 はメチル、エチル、プロピル、ブチル、オクチル、シクロヘキシル等の炭素数１−１２の直鎖、枝分かれ或いは環状のアルキル基、置換または未置換のベンゼン、ナフタレン等のアリール基でその置換基としては炭素数１−１８の直鎖または枝分かれのアルキル基、炭素数１−１２の直鎖または枝分かれのアルコキシル基、ニトロ基、塩素、臭素等のハロゲン原子、ジアルキルアミノ基、カルボキシル基等が挙げられる。
【０００８】
溶媒は反応に関与しなければ特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンあるいはクロルベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、イソブチルメチルケトン等のケトン系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル等のエステル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系溶媒、ジイソプロピルエーテル等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドまたは水等が挙げられ、これらを混合してもよい。
【０００９】
反応は化合物〔Ｉ〕を溶媒に溶解または懸濁し、アジ化ナトリウムまたはアジ化カリウム、塩基、及び必要に応じて四級アンモニウム塩を加え、次いで化合物〔II〕を滴下する事により化合物〔III 〕を系内で生成させながら化合物〔Ｉ〕と反応させることで行われる。反応温度は−２０〜８０℃、好ましくは０〜５０℃であり、反応時間は１０分〜数日、通常は１〜２０時間程度である。
【００１０】
化合物〔II〕の使用量は化合物〔Ｉ〕に対し１−１０倍モルであり、アジ化ナトリウム或いはアジ化カリウムは化合物〔II〕に対し１−５倍モルである。
【００１１】
塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸カルシウム等の無機塩基、ジエチルアミン、シクロヘキシルイソプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジベンジルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の二級または三級アミン、Ｎ−メチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ジフェニルエチルアミン等の二級または三級アニリン、ピロール、イミダゾール、ピリジン、ピコリン、ルチジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、１−メチルピペリジン、４−メチルモルホリン、キノリン、キノキサリン、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕−７−ウンデセン等の複素環状の塩基等が挙げられる。使用する塩基の量は化合物〔Ｉ〕に対し０．０１−１倍モルが使用され、単独或いは混合して用いてもよい。また塩基は化合物〔II〕を滴下する前後に分割して仕込むことも出来る。
【００１２】
四級アンモニウム塩としてはテトラメチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、トリオクチルメチルアンモニウムクロリド等のテトラアルキルアンモニウムハライド類、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリブチルアンモニウムクロリド等のベンジルトリアルキルアンモニウムハライド類、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、セチルピリジニウムブロミド、Ｎ−ラウリル−４−ピコリニウムクロリド、Ｎ−ベンジルピコリニウムクロリド等が挙げられる。四級アンモニウム塩の使用量は化合物〔Ｉ〕に対し、０．００１〜０．５倍モルである。四級アンモニウム塩を使用しない場合でも反応は進行するが、その反応速度は添加した場合に比べ遅く、特に希薄溶液でその傾向が顕著である。反応時間が長時間になれば、生産性の低下、好ましくない副反応の進行の恐れがある。この様な場合四級アンモニウム塩を添加することで反応をスムーズに進行させ、高収率で目的物を得ることが出来る。
【００１３】
【実施例】
次に実施例を挙げ本発明をさらに詳細に説明する。
実施例１
ｐ−ニトロベンジル ２−ジアゾ−３−オキソブチレートの製造方法
【化１１】
【００１４】
実施例２
ｐ−ニトロベンジル ２−ジアゾ−３−オキソブチレートの製造方法
【化１２】
【００１５】
【発明の効果】
本発明は農医薬中間原料として有用なジアゾ化合物を工業的多量生産するためのより安全でかつ安価な製造方法である。
Claims (3)
- 式〔Ｉ〕
- Ｒ1 がメチル基、Ｒ2 が保護されている水酸基である請求項１に記載の製造方法。
- Ｒ1 がメチル基、Ｒ2 がｐ−ニトロベンジル基にて保護されている水酸基である請求項１または請求項２に記載の製造方法。
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