JPH0261463B2 - - Google Patents

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JPH0261463B2
JPH0261463B2 JP56130408A JP13040881A JPH0261463B2 JP H0261463 B2 JPH0261463 B2 JP H0261463B2 JP 56130408 A JP56130408 A JP 56130408A JP 13040881 A JP13040881 A JP 13040881A JP H0261463 B2 JPH0261463 B2 JP H0261463B2
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alk
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compound
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JP56130408A
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Meie Jan
Kuremansu Furansowa
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Sanofi Aventis France
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Roussel Uclaf SA
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Publication date
Application filed by Roussel Uclaf SA filed Critical Roussel Uclaf SA
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Publication of JPH0261463B2 publication Critical patent/JPH0261463B2/ja
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C07C243/38—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring

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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、4H−１，２，４−トリアゾールの
新誘導体、それらの製造、薬剤としての使用、そ
れらを含有する組成物並びに中間体生成物に関す
る。 しかして、本発明の主題は、次式（） K0440 〔ここで、R1、R2、R3及びR4は、同一又は異な
つていて、ベンゼン核上の任意の位置にあり、そ
して水素原子、ヒドロキシル基、１〜４個の炭素
原子を含有するアルキル基、Oalk1基（alk1は１
〜４個の炭素原子を含有するアルキル基を表わ
す）、NH2基（NHalk2基（alk2は１〜４個の炭
素原子を含有するアルキル基を表わす）、
〔ここで、R1、R2、R3及びR4は先に定義した通りであり、R′はalk4基（alk4は１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす）、−CH2CO2H基又は−CH2CO2alk5（alk5は１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす）を表わす〕
に相当する化合物並びにそれらの酸との付加塩が
あげられる。 また、式（′）の化合物の中でも、特に次式
（″） K0443 （ここで、R′1、R′2、R′3及びR′4は、同一又は異
なつていて、ベンゼン核上の任意の位置にあり、
そしてR1、R2、R3及びR4について先に記載した
意味を表わす。ただし、R1、R2、R3及びR4は全
てが水素原子を表わすことができない。R′は先
に定義した通りである） に相当する化合物並びにそれらの酸との付加塩が
あげられる。 さらに詳しくは、本発明の主題は、Ｒ又は
R′が２〜４個の炭素原子を含有するアルキル基、
−CH2CO2H又は−CH2CO2alk5（alk5は１〜４個
の炭素原子を含有するアルキル基を表わす）を表
わす式（）、（′）又は（′）の化合物並びに
それらの酸との付加塩にある。 特に、本発明の主題は、Ｒ又はR′がエチル基
を表わす式（）、（′）又は（′）の化合物並
びにそれらの酸との付加酸にある。 本発明の好ましい化合物の中でも、また、 R1又はR′1が水素原子を表わす式（）、（′）
又は（″）の化合物並びにそれらの酸との付加
塩； R2又はR′2がベンゼン核の任意の位置、特に４
位置にあるOalk1基を表わす式（）、（′）又
は（″）の化合物並びにそれらの酸との付加塩
があげられる。 また、R3又はR′3が水素原子を表わし、R4又は
R′4がメトキシ基塩素原子、CF3基、メチル基又
はNO2基を表わし、そしてベンゼン核の任意の
位置にある化合物並びにそれらの酸との付加塩；
特に R3又はR′3が４位置にあるメトキシ基を表わ
し、R4又はR′4はメトキシ基、塩素原子、CF3基、
メチル基又はNO2基を表わし、そしてベンゼン
核の任意の位置にある化合物並びにそれらの酸と
の付加塩 もあげることができる。 特に、本発明の主題は、その製造を実験の部に
示す化合物にある。 本発明の好ましい化合物としては、例１、25及
び28で製造された化合物をあげることができる。 式（）の化合物並びにそれらの塩は、有益な
薬理学的性質を示し、特に顕著な鎮痛活性を示
す。 これらの性質は、式（）の化合物並びにそれ
らの製薬上許容できる酸との付加塩を治療上使用
するのを可能ならしめる。 したがつて、本発明の主題は、特に、薬剤とし
ての前記の式（）の化合物並びにそれらの製薬
上許容できる酸との付加塩にある。 特に、本発明の主題は、薬剤としての例１、25
及び28の化合物並びにそれらの製薬上許容できる
酸との付加塩にある。 本発明の主題をなす薬剤は、筋肉痛、関節痛又
は神経痛、歯痛及び片頭痛の治療、並びにリユー
マチ病の治療に用いることができる。 しかして、本発明は、上記の薬剤を活性成分と
して含有する製薬組成物まで及ぶ。 これらの組成物は、経口的に、直腸経路で又は
非経口的投与で或いは皮膚や粘膜への局部適用に
より局所的に投与することができる。 これらは固体又は液体であつてよく、人の薬剤
に通常使用される製薬形態、例えば、無味の又は
糖衣圧縮錠剤、ゼラチンカプセル、顆粒、座薬、
注射用調合剤、軟膏、クリーム、ゲル及びエーロ
ゾル調合剤のような形態で提供できる。これらは
通常の方法で製造される。活性成分は、これらの
製薬組成物に通常用いられる補助剤、例えばタル
ク、アラビアゴム、ラクトース、でんぷん、ステ
アリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又は
非水性ビヒクル、動物又は植物起源の脂肪物質、
パラフイン誘導体、グリコール、各種の湿潤、分
散若しくは乳化剤及び（又は）保存剤と混合する
ことができる。 薬用量は、特に、投与経路、治療すべき病気及
び患者によつて変る。成人の場合には、それは例
えば経口投与で１日当り50mg〜２ｇの活性成分の
間である。 また、本発明の主題は、式（）並びにそれら
の塩の化合物の製造法にあり、そしてこの方法は
次式（） K0444 （ここで、R1R2及びR3は上で定義した通りであ
る） の化合物に次式（） K0445 （ここで、R3及びR4は上で定義した通りである） の化合物を脱水剤の存在下で作用させて対応する
次式（） K0446 の化合物を得、所望ならばこの化合物に酸を作用
させてその塩を形成させることを特徴とする。 本発明を実施する好ましい方法において、脱水
剤は三塩化りん又は無水りん酸である。 出発物質として用いられる式（）の化合物
は、一般に知られた化合物であつて、Horkitz他
によりJ.Org.19、194−201（1954）に記載された
方法に従つて、次式 K0447 （ここでR1及びR2は前記の意味を有する）の酸
又はこの酸の官能性誘導体を次式 RCONHNH2 （ここでＲは前記の意味を有する） の化合物と反応させることによつて製造すること
ができる。 式（）の化合物のいくつか、例えば、 ４−メトキシ安息香酸２−（１−オキソプロピ
ル）ヒドラジド、 ４−メトキシ安息香酸２−（１−オキソブチル）
ヒドラジド、 ４−メトキシ安息香酸２−（１−オキソペンチ
ル）ヒドラジド、 ４−メトキシ安息香酸２−（１−オキソ−２−
メチルプロピル）ヒドラジド、 ４−クロル安息香酸２−（１−オキプロピル）
ヒドラジド、 ３，４−メチレンジオキシ安息香酸２−（１−
オキソプロピル）ヒドラジド、 ３，４−ジメトキシ安息香酸２−（１−オキソ
プロピル）ヒドラジド は新規であり、したがつて本発明の主題は新規な
工業製品として、特に本発明の方法を実施するの
に必要な中間体化合物としての前記化合物にあ
る。 同様に、本発明の主題は、前記した製造法の変
法にあり、この方法は次式（） K0448 （ここで、R1、R2、R3及びR4は上で定義した通
りである） の化合物にヒドラジンを作用させて次式（） K0449 の化合物を得、この化合物に (i) 次式 XCO2H （ここで、Ｘは水素原子又は１〜４個の炭素原
子を含有するアルキル基を表わす） の酸又はその官能性誘導体を作用させて次式
（） K0450 の化合物を得、この化合物を加熱することにより
環化して次式（A） K0451 の化合物（これは、R1、R2、R3及びR4が上で定
義した通りであり、Ｒが水素原子又はalk4基
（alk4は上で定義した通りである）を表わす式
（）の化合物に相当する得、所望ならば式（
Ａ）の化合物に酸を作用させてその塩を形成させ
るか、或いは (ii) 次式（） K0452 （ここで、Halはハロゲン原子を表わし、alk5は
上で定義した通りである） の化合物を作用させて次式（B） K0453 の化合物（これは、R1、R2、R3及びR4が上で定
義した通りであり、Ｒが−CH2CO2−alk5（alk5
は上で定義した通りである）を表わす式（）の
化合物に相当する）を得、所望ならば式（B）
の化合物に酸を作用させてその塩を形成させるか
又は所望ならば酸加水分解剤を作用させて次式
（C） K0454 の化合物（これは、R1、R2、R3及びR4が上で定
義した通りであり、Ｒが−CH2CO2H基を表わす
式の化合物に相当する）を得、所聖ならば式
（C）の化合物に酸を作用させてその塩を形成さ
せることを特徴とする。 本発明の上記の製造法を実施するのに好ましい
方法において、 用いられる酸XCO2Hの官能性誘導体は無水
物、エステル又は酸ハロゲン化物、例えば酸クロ
リドであり、 Halは塩素原子を表わし、そして 酸加水分解剤は塩酸である。 また、式（）の化合物が製造されたならば、
化学者に自明の変更は置換基R1、R2、R3及びR4
に帰因し得ることはいうまでもない。例えば、ヒ
ドロキシル基をエーテル化若しくはエステル化
し、Ｏ−アルキル若しくはＯ−アシル基を解裂さ
せてヒドロキシル基とし、又はNO2基をNH2基
若しくはＮ（アルキル）2基に変換することが可能
である。このような変更例は実験の部に示す。 上記の製造法の実施中に得られる中間体化合物
は新規な化合物であり、したがつて本発明の主題
は、新規な化合物、特に本発明の方法を実施する
のに必要な中間体化合物としての式（）及び
（）の化合物にある。 次式（） K0455 の化合物は、Ann.Chem.716．209−211（1968）
において４−メトキシ−4′−ニトロチオベンズア
ニリドを製造するために記載された方法に従つ
て、次式 K0456 （ここで、R1及びR2は前記の意味を有し、Hal
はハロゲン原子を表わす） の化合物を次式 K0457 （ここでR3及びR4は前記の意味を有する）の化
合物と反応させて次式 K0458 の化合物を得、この化合物に第三アミン、例えば
ピリジンの存在下に五硫りんP2S5を作用せしめ
て対応する式（）の化合物を得ることにより製
造される化合物である。 式（）の化合物のうちの一つ、即ち、４−ジ
メチルアミノ−4′−メトキシチオベンズアニリド
は新規であり、したがつてこれは新規な化合物、
特に本発明の方法を実施するのに必要な中間体化
合物として本発明の主題の一つを構成する。 下記の例は、本発明を例示するもので、それを
何ら制限するものではない。 例 １ ３，４−ビス（４−メトキシフエニル）−５−
エチル−4H−１，２，４−トリアゾール 4.4c.c.の三塩化りんを50c.c.のｏ−ジクロルベン
ゼンに溶解してなる溶液を、33.2ｇのアニシジン
を100c.c.のｏ−ジクロルベンゼン中に含む溶液に
不活性雰囲気下に50分間にわたり滴下する。全体
を90〜100℃に加熱し、この温度に15分間保ち、
10ｇの４−メトキシ安息香酸２−（１−オキソプ
ロピル）ヒドラジドを添加する。反応混合物を
200℃となし、ジクロルベンゼンの還流下に３時
間保つ。次いで冷却せしめ、氷上に注ぎ、50c.c.の
2N塩酸により酸性化し、水とエーテルを加える。
全体をかきまぜ、デカンテーシヨンし、エーテル
で洗い、得られた水溶液を活性炭で処理し、過
する。水酸化ナトリウムの濃溶液を滴下する。全
体を過し、得られた沈殿を乾燥する。120〜125
℃の融点を持つ10.75ｇの所期生成物を得る。 ４−メトキシ安息香酸２−（１−オキソプロピ
ル）ヒドラジドの製造 20ｇの４−メトキシ安息香酸ヒドラジド
（Beilstein10、Ｉ、78に記載の方法に従つて製
造）と75c.c.の無水プロピオン酸を混合する。混合
物を70℃となし、この温度に15分間保つ。過剰の
無水物を追出し、その残留物を石油エーテル（沸
点60〜80℃）で溶解し、冷却し、過する。135
℃の融点を持つ25.4ｇの所期生成物を得る。 例 ２ ３，４−ビス（４−メトキシフエニル）−５−
エチル−4H−１，２，４−トリアゾール塩酸
塩 ５ｇの例１で製造した生成物を2.9c.c.の5.9N塩
酸エタノール溶液の存在下に５c.c.のエタノールに
溶解する。この溶液をかきまぜ、イソプロピルエ
ーテルを加える。全体を24時間かきまぜ続け、
過し、イソプロピルエーテルでペースト状とな
し、減圧下に乾燥する。4.4ｇの所期生成物を回
収する。 例 ３ ３−エチル−５−（４−メトキシフエニル）−４
−（２−メチルフエニル）−4H−１，２，４−
トリアゾール 4.4c.c.の三塩化りん、150c.c.のｏ−ジクロルベン
ゼン、2.8c.c.のｏ−トルイジン及び10ｇの４−メ
トキシ安息香酸２−（１−オキソプロピル）ヒド
ラジドより出発して例１におけるように実施し、
118℃の融点を持つ7.4ｇの所期生成物を得る。 例 ４ ３−エチル−５−（４−メトキシフエニル）−４
−〔３−（トリフルオルメチル）フエニル〕−4H
−１，２，４−トリアゾール 43.11ｇのｍ−トリフルオルメチルアニリン、
150c.c.のｏ−ジクロルベンゼン、4.4c.c.の三塩化り
ん及び10ｇの４−メトキシ安息香酸２−（１−オ
キソプロピル）ヒドラジドより出発して例１にお
けるように実施し、140℃の融点を持つ6.65ｇの
所期生成物を得る。 例 ５ ４−（４−クロルフエニル）−３−エチル−５−
（４−メトキシフエニル）−4H−１，２，４−
トリアゾール 34.14ｇのｐ−クロルアニリン、150c.c.のｏ−ジ
クロルベンゼン、4.4c.c.の三塩化りん及び10ｇの
４−メトキシ安息香酸２−（１−オキソプロピル）
ヒドラジドより出発して例１におけるように実施
し、175〜176℃の融点を持つ8.2ｇの所期生成物
を得る。 例 ６ ３−エチル−５−（４−メトキシフエニル）−４
−フエニル−4H−１，２，４−トリアゾール 15ｇの４−メトキシ安息香酸２−（１−オキソ
プロピル）ヒドラジドと22.5ｇの無水りん酸と
200c.c.のアニリンを不活性雰囲気下で160℃に２時
間加熱する。減圧下に最大量のアニリンを留去す
る。その残留物をエーテルとアンモニア水との混
合物に溶解する。水性相を分離し、エーテル相を
水洗する。これを乾燥し、乾固させる。残留物を
600c.c.のシクロヘキサンと150c.c.のベンゼンとの混
合物中で加熱し、活性炭で処理して再結晶し、
過し、約250c.c.まで蒸発させる。残りを結晶化せ
しめ、118℃の融点を持つ10ｇの所期生成物を回
収する。 例 ７ ３−エチル−５−（４−メトキシフエニル）−４
−フエニル−4H−１，２，４−トリアゾール
塩酸塩 5.1ｇの例６で製造した生成物を5.1c.c.のエタノ
ールに溶解し、2.85c.c.の6.4N塩酸エタノール溶液
を加え、次いで若干量のイソプロピルエーテルを
加える。全体を過し、イソプロピルエーテルで
数回ペースト状となし、乾燥する。得られた生成
物を350c.c.のテトラヒドロフランに溶解すること
によつて再結晶する。溶液を過して不溶物を分
離し、次いでテトラヒドロフランを75c.c.まで蒸発
させる。全体を冷却し、深冷する。過し、テト
ラヒドロフランを洗い、乾燥する。約150℃（分
解）の融点を持つ3.3ｇの所期生成物を回収する。 例 ８ ３−（４−メトキシフエニル）−４−フエニル−
５−メチル−4H−１，２，４−トリアゾール 26.3c.c.のアニリン、150c.c.のｏ−ジクロルベン
ゼン、4.65c.c.の三塩化りん及び10ｇのＮ−（４−
メトキシベンゾイル）−N′−（アセチル）ヒドラ
ジン（J.Org.19、194−201（1954）に記載の方法
により製造）より出発して例１におけるように実
施し、140−141℃の融点を持つ7.1ｇの所期生成
物を得る。 例 ９ ３−（４−メトキシフエニル）−４−フエニル−
4H−１，２，４−トリアゾール 28.2c.c.のアニリン、150c.c.のｏ−ジクロルベン
ゼン、4.95c.c.の三塩化りん及び10ｇのＮ−アニソ
イル−N′−ホルミルヒドラジン（Ann.512、250
（1934）に記載の方法に従つて製造）より出発し
て例１におけるように実施し、139〜140℃の融点
を持つ７ｇの所期生成物を得る。 例 10 ３−エチル−５−（４−メトキシフエニル）−４
−（４−ニトロフエニル）−4H−１，２，４−
トリアゾール 工程Ａ：４−メトキシ−Ｎ−（４−ニトロフエニ
ル）ベンゼンカルボヒドラゾンアミド 10ｇの４−メトキシ−4′−ニトロチオベンズア
ニリド（Ann.Chem.716、209−211（1968）に記
載の方法に従つて製造）、100c.c.のエタノール及び
15c.c.のヒドラジン水和物を含有する混合物を加熱
還流する。周囲温度まで戻し、分離し、エタノー
ルで洗い、減圧下に80℃で乾燥する。104℃の融
点を持つ7.9ｇの所期生成物を得る。 工程Ｂ：４−メトキシ−Ｎ−（４−ニトロフエニ
ル）−N′−（１−オキソプロピル）ベンゼンカ
ルボヒドラゾンアミド 1.4ｇの工程Ａで製造した生成物、14c.c.の無水
ベンゼン及び0.4c.c.のピリジンを含有する懸濁液
に0.65c.c.の無水プロピオン酸をゆつくりと加え
る。全体を30分間かきまぜる。分離し、ベンゼン
で洗い、200℃の融点を持つ1.45ｇの所期生成物
を得る。 工程Ｃ：３−エチル−５−（４−メトキシフエニ
ル）−４−（４−ニトロフエニル）−4H−１，
２，４−トリアゾール 1.2ｇの工程Ｂで製造した生成物を250〜300℃
に加熱する。ガスの放出が終つたならば冷却させ
る。エタノールで洗い、分離し、得られた生成物
を乾燥する。178℃の融点を持つ0.9ｇの所期生成
物を得る。 例 11 ３，４−ビス（４−メトキシフエニル）−５−
プロピル−4H−１，２，４−トリアゾール 31.27ｇのアニシジンを100mlのジクロルベンゼ
ン中に含む溶液と、4.1c.c.の三塩化りんを50mlの
ジクロルベンゼン中に含む溶液とを混合する。反
応混合物を５分間で100℃となし、この温度に15
分間保つ。次いで10ｇの４−メトキシ安息香酸２
−（１−オキソブチル）ヒドラジドを加え、全体
を15分間沸騰させる。３時間沸騰し続けけ、次い
で60℃に冷却し、氷上に注ぐ。全体を過し、
液をデカンテーシヨンし、有機相を塩酸で、次い
で水で抽出する。活性炭で処理し、過し、次い
で水酸化ナトリウム溶液を加えてPH５とする。得
られた沈殿を過し、これを190mlの塩化メチレ
ンに溶解し、乾燥し、過し、溶媒を追出す。
8.99ｇの粗製の所期生成物を得、これを酢酸エチ
ルより再結晶する。乾燥後に125〜126℃の融点を
持つ7.45ｇの所期生成物を得る。 例11の開始時で用いた４−メトキシ安息香酸２
−（１−オキソブチル）ヒドラジドの製造 12.95ｇの４−メトキシ安息香酸ヒドラジドと
150c.c.のトルエンを混合し、15.6c.c.の無水トリエ
チルアミンを加える。次いで、8.53c.c.の塩化ブチ
リルを25c.c.のトルエン中に含む溶液を加える。反
応混合物を周囲温度で16時間かきまぜ続ける。50
c.c.の水を加え、全体を２時間かきまぜ、得られた
結晶を分離し、水洗し、乾燥する。130℃の融点
を持つ15.85ｇの所期生成物を得る。 例 12 ３−エチル−４−（３，４−ジメトキシフエニ
ル）−５−（４−メトキシフエニル）−4H−１，
２，４−トリアゾール 41ｇのペラトリルアミン、4.4c.c.の三塩化りん
及び10ｇの４−メトキシ安息香酸２−（１−オキ
ソプロピル）ヒドラジンから出発して、３，４−
ビス（４−メトキシフエニル）−５−プロピル−
4H−１，２，４−トリアゾールの製造（例11を
参照）と同じように実施し、19.4ｇの粗生成物を
得、これを酢酸エチル、次いでトルエンから再結
晶して150℃の融点を持つ所期生成物を得る。 例 13 ３，４−ビス（４−メトキシフエニル）−５−
ブチル−4H−１，２，４−トリアゾール 29.52ｇのｐ−アニシジン、3.85c.c.の三塩化り
ん及び10ｇの４−メトキシ安息香酸２−（１−オ
キソペンチル）ヒドラジドから出発して例11にお
けるように実施し、7.77ｇの粗生成物を得、これ
を酢酸エチルから再結晶して94℃の融点を持つ
4.74ｇの所期生成物を得る。 例13の開始時で用いた４−メトキシ安息香酸２
−（１−オキソペンチル）ヒドラジドの製造 12.45ｇの４−メトキシ安息香酸ヒドラジドと
40c.c.のピリジンを含有する溶液に9.8c.c.の塩化バ
レリルをかきまぜながら導入する。反応混合物を
16時間かきまぜ続け、２ｇの氷を加え、全体を15
分間かきまぜて過剰の酸塩化物を分解する。水を
加え、全体を氷浴中で30分間かきまぜ、過し、
結晶をペースト状となし、乾燥する。112℃の融
点を持つ17.5ｇの所期生成物を回収する。 例 14 Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−〔３−エチル−５−（４
−メトキシフエニル）−4H−１，２，４−トリ
アゾール−４−イル〕ベンゼンアミン 9.7ｇの３−エチル−５−（４−メトキシフエニ
ル）−４−（４−ニトロフエニル）−4H−１，２，
４−トリアゾール、400c.c.のメタノール及び50c.c.
の37％ホルムアルデヒド及び1.5ｇの酸化白金を
水素の存在下にかきまぜる。15分後に1.5ｇの酸
化白金を加え、次いで１時間後に9.7ｇの9.8％パ
ラジウム担持炭を加える。全体を過し、エタノ
ールで洗い、溶媒を減圧下に追出す。12.3ｇの生
成物を得、シリカでクロマトグラフイーする（溶
離液：塩化メチレン／メタノール９：１）。8.8ｇ
の油状物を回収し、これに４c.c.の酢酸エチルを加
える。全体を16時間放置する。得られた結晶を分
離し、洗い、乾燥する。136℃の融点を持つ3.9ｇ
の生成物を得る。 例 15 ４−〔３−エチル−５−（４−メトキシフエニ
ル）−4H−１，２，４−トリアゾール−４−イ
ル〕ベンゼンアミン 23ｇの塩化第一すずと20c.c.の濃塩酸を含有する
溶液を、10ｇの３−エチル−５−（４−メトキシ
フエニル）−４−（４−ニトロフエニル）−4H−
１，２，４−トリアゾールと50c.c.の濃塩酸を含有
する溶液に一度に加える。全体を２時間強力にか
きまぜる。過し、1N塩酸で洗う。得られた沈
殿を5N水酸化ナトリウム水溶液に注加する。全
体を２時間かきまぜる。白色結晶を得、これを
過し、洗い、110℃で減圧下に乾燥する。これに
より12.5ｇの結晶を得、これを沸騰トルエンに溶
解する。不純物を別し、液を16時間冷却す
る。分離し、乾燥し、216℃の融点を持つ3.8ｇの
結晶を得る。 例 16 ５−（４−メトキシフエニル）−４−フエニル−
4H−１，２，４−トリアゾール−３−酢酸エ
チル 10ｇの４−メトキシ−Ｎ−フエニルベンゼンカ
ルボヒドラゾンアミド（Synthesis360−1979に記
載）と6.2c.c.のトリエチルアミンを50c.c.のテトラ
ヒドロフランに溶解する。この溶液を０℃〜＋５
℃に冷却し、5.76c.c.のクロルホルミル酢酸エチル
を20c.c.のテトラヒドロフランに溶解してなる溶液
を滴下する。全体を過してトリエチルアミン塩
酸塩を除去する。テトラヒドロフランを40℃で減
圧下に蒸発させる。その残留物を50c.c.のトルエン
に溶解し、数分間沸騰せしめ、０℃〜＋５℃で16
時間放置する。過し、130〜131℃の融点を持つ
9.2ｇの所期生成物を得る。 例 17 ５−（４−メトキシフエニル）−４−フエニル−
4H−１，２，４−トリアゾール−３−酢酸 ４ｇの５−（４−メトキシフエニル）−４−フエ
ニル−4H−１，２，４−トリアゾール−３−酢
酸エチル、10c.c.の2N水酸化ナトリウム及び20c.c.
のエタノールをアルゴン雰囲気下に60℃で半時間
かきまぜる。アルコールを40℃で減圧下に蒸発さ
せ、その水溶液に9.9c.c.の2N塩酸を加える。全体
を０〜＋５℃に16時間もたらす。過し、冷水で
数回ペースト状となして塩化物を除去し、周囲温
度で真空（0.5〜１mmHg）を乾燥する。3.6ｇの生
成物を得る。 分析：C17H17N3O4 MW＝309.31 計算：Ｃ％62.37 Ｈ％5.24 Ｎ％12.84 実測： 62.7 5.2 13.1 例 18 4.5−ビス（４−メトキシフエニル）−4H−１，
２，４−トリアゾール−３−酢酸エチル (A) 20ｇの４−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシフ
エニル）ベンゼンカルボチアミド（Beilstein
Ｂ−494に記載）を120c.c.のエタノール中に含む
溶液を加熱還流する。20c.c.のヒドラジン水和物
を加える。均質溶液が得られ、硫化水素が素早
く放出される。放出が止んだならば、加熱を止
め、水を加え、全体を過し、エタノールを追
出す。生じた不溶性ガム質を塩化メチレンで抽
出し、抽出物を水洗し、乾燥し、少なくとも30
〜35℃に加熱して溶媒を減圧下に追出す。 (B) 上記Ａで得た生成物を350c.c.のテトラヒドロ
フランに入れ、13.7c.c.のトリエチルアミンを加
える。20c.c.の乾燥テトラヒドロフランに溶解し
た9.9c.c.のクロルホルミル酢酸エチルを加える。
全体を21℃で１時間半かきまぜ、過し、不溶
物をテトラヒドロフランで洗い、30〜35℃に加
熱して減圧乾燥させる。残留ガム質を200c.c.の
トルエンに溶解し、20分間還流し、溶媒を減圧
下に追出す。25.636ｇの生成物を回収する。こ
の生成物をエーテルですり砕き、１時間冷却
し、分離し、結晶をごく少量のエーテルで洗
い、乾燥する。144〜145℃の融点を持つ20.285
ｇへの生成物を回収する。 (C) 上記のＢで得た生成物を250c.c.の酢酸エチル
に溶解し、還流下に活性炭で処理し、大気圧下
に50c.c.まで濃縮する。全体を冷却し、分離し、
得られた結晶を酢酸エチルで洗う。これを減圧
下に100℃で乾燥し、156℃の融点を持つ16.28
ｇの所期生成物を回収する。 例 19 ３−（１−メチルエチル）−４，５−ビス（４−
メトキシフエニル）−4H−１，２，４−トリア
ゾール 4.4c.c.の三塩化りんと50c.c.の無水ｏ−ジクロル
ベンゼンを含有する溶液を、31.6ｇのｐ−アニシ
ジンと100c.c.のｏ−ジクロルベンゼンを含有する
溶液中に２分間で導入する。反応混合物を110℃
に30分間加熱する。約50℃に戻し、10ｇの４−メ
トキシ安息香酸２−（１−オキソ−２−メチルプ
ロピピル）ヒドラジンを加える。全体を３時間還
流させる。反応溶液を約60℃に冷却し、氷と2N
塩酸酸との混合物上に注加する。全体を半時間か
きまぜ、過する。液をエーテルで再抽出し、
次いで過する。得られた透明溶液を濃水酸化ナ
トリウムの添加によりPH５となす。全体を30分間
かきぜ、得らられた沈殿を分離し、水洗し、乾燥
する。13.8ｇの生成物を得、これを酢酸エチルか
ら再結晶する。８ｇの所期生成物を得る。MP＝
162℃。 ４−メトキシ安息香酸２−（１−オキソ−２−
メチルプロピル）ヒドラジドの製造 14.2c.c.の塩化イソブチニルと20c.c.のテトラヒド
ラフランを含有する溶液を、20ｇの４−メトキシ
安息香酸ヒドラジド、200c.c.のテトラヒドロフラ
ン及び33.5c.c.のトリエチルアミンを含有する溶液
に導入する。得られた懸濁液を周囲温度で３時間
かきまぜ、100c.c.の水を加え、全体を塩化メチレ
ンで抽出する。溶媒を減圧下に追出す。エタノー
ルから再結晶した後、162℃の融点を持つ15.7ｇ
の所期生成物を得る。 例 20 ３−エチル−４−（４−クロルフエニル）−５−
（４−メトキシフエニル）−4H−１，２，４−
トリアゾール ｐ−アニシジンと４−クロル安息香酸２−（１
−オキソプロピル）ヒドラジドより出発して前記
のように実施し、162℃の融点を持つ所期生成物
を得る。 ４−クロル安息香酸２−（１−オキソプロピル）
ヒドラジドの製造 8.525ｇの４−クロル安息香酸ヒドラジドと25
c.c.の無水ピリジンを含有する溶液に温度を50℃以
下に保つて4.78c.c.の塩化プロピオニルを加える。
反応溶液を周囲温度で15時間かきまぜる。氷を加
え、全体を15分間かきまぜて過剰の酸塩化物を分
離し、次いで125c.c.の蒸留水を徐々に加える。沈
殿が生じる。全体を０〜＋５℃で30分間かきま
ぜ、過し、沈殿を水洗し、減圧下に90℃で乾燥
する。201℃の融点を持つ9.21ｇの生成物を回収
する。得られた生成物をエタノールから再結晶
し、206℃の融点を持つ6.77ｇの４−クロル安息
香酸２−（１−オキソプロピル）ヒドラジドを回
収する。 例 21 ３−（３，４−メチレンジオキシフエニル）−５
−エチル−４−（４−メトキシフエニル）−4H
−１，２，４−トリアゾール アニシジンと３，４−メチレンジオキシ安息香
酸２−（１−オキソプロピル）ヒドラジドより出
発して前記のように実施し、所期生成物を得、こ
れを無水アルコールより再結晶する。MP＝197
℃。 ３，４−メチレンジオキシ安息香酸２−（１−
オキソプロピル）ヒドラジドの製造 23ｇの３，４−メチレンジオキシ安息香酸ヒド
ラジド（J.Org.Chem.20、1955−855）、60c.c.の無
水プロピオン酸及び50c.c.のピリジンを含有する溶
液を約70℃で30分間かきまぜる。得られた溶液を
氷上に注加し、分離し、沈殿を水洗し、90℃で減
圧乾燥する。138℃の融点を持つ30.7ｇの生成物
を回収し、酢酸エチルから再結晶して158℃の融
点を持つ24.1ｇの生成物を得る。 例 22 ３，４−ジフエニル−５−メチル−4H−１，
２，４−トリアゾール 10ｇの安息香酸２−（１−オキソエチル）ヒド
ラジド、31.35ｇのアニリン及び8.5ｇの三塩化り
んより出発して前記のように実施し、163℃の融
点を持つ9.47ｇの所期生成物を得る。 例 23 Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−フエニル−4H−
１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンゼ
ンアミン ４ｇの４−ジメチルアミノ−Ｎ−フエニルベン
ゼンカルボンヒドラゾンアミド（Ber.96、2996
（1963）に記載）と130c.c.のぎ酸エチルより出発し
て前記のように実施し、226℃の融点を持つ755mg
の所期生成物を得る。 例 24 Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−〔５−エチル−４−（４
−ニトロフエニル）−4H−トリアゾール−３−
イル〕ベンゼンアミン 工程Ａ：４−ジメチルアミノ−Ｎ−（４−ニトロ
フエニル）ベンゼンカルボチオアミド 四塩化炭素中でジメチルアミノ安息香酸に塩化
チオニルを作用させて得た55.6ｇの４−ジメチル
アミノ安息香酸クロリド、4.3ｇのｐ−ニトロア
ニリン及び210c.c.のピリジンを２時間加熱還流す
る。反応混合物を０℃に冷却し、100ｇの五硫化
りんを導入する。全体を２時間還流し、約40℃に
戻し、塩酸と氷との混合物上に注加する。これを
周囲温度で１時間かきまぜ、生じた結晶を分離
し、水洗し、乾燥する。187.3ｇの生成物を得、
これを1N水酸化ナトリウム溶液上に注ぐ。全体
を１時間かきまぜ、過する。得られた結晶を水
洗し、乾燥する。210℃の融点を持つ84ｇの生成
物を得る。 工程Ｂ：４−ジメチルアミノ−N′−（４−ニトロ
フエニル）ベンゼンカルボヒドラゾンアミド 30ｇの工程Ａで製造した生成物と180c.c.のエタ
ノールを含有する懸濁液を還流させる。30c.c.のヒ
ドラジン水和物を加える。還流を15分間続け、
180c.c.の蒸留水を加える。全体を10℃に冷却し、
生じた結晶を分離し、水洗し、乾燥する。174℃
の融点を持つ19ｇの生成物を得る。 工程Ｃ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−〔５−エチル−
４−（４−ニトロフエニル）−4H−トリアゾー
ル−３−イル〕ベンゼンアミン 19ｇの工程Ｂで製造した生成物、200c.c.の無水
テトラヒドロフラン及び17.6c.c.のトリエチルアミ
ンを含有する溶液に5.8c.c.の塩化プロピオニルを
注加する。得られた沈殿を過し、テトラヒドロ
フランで洗い、液から減圧下に溶媒を蒸発させ
る。得られた残留物をトルエンに溶解する。反応
混合物を半時間加熱還流する。水と溶媒を除去す
る。得られた油状物を酢酸エチル中に加熱しなが
ら溶解する。冷却して183〜184℃の融点を持つ
3.25ｇの生成物を得る。母液をシリカでクロマト
グラフイーし、塩化メチレン−メタノール混合物
（95：５）で溶離し、7.7ｇの生成物を回収する。 例 25 ４，4′−〔３−エチル−4H−１，２，４−トリ
アゾール−４，５−ジイル〕−Ｎ，Ｎ，N′，
N′−テトラメチルビスベンゼンアミン 7.3ｇのＮ，Ｎ−ジメチル−４−〔５−エチル−
４−（４−ニトロフエニル）−4H−１，２，４−
トリアゾール−３−イル〕ベンゼンアミン、300
c.c.のメタノール、40c.c.のホルムアルデヒド及び
1.4ｇの酸化白金を含有する混合物を水素化する。
反応が終つたならば、過し、塩化メチレンで洗
い、溶媒を減圧下に蒸発させる。８ｇの油状物を
得、これをシリカでクロマトグラフイーし、塩化
メチレン／メタノール混合物（95：５）で溶離す
ることにより精製する。6.7ｇの油状物を得、こ
れを酢酸エチルからゆつくりと結晶化する。MP
＝178℃、次いで186℃。 例 26 ４，4′−（３−エチル−4H−１，２，４−トリ
アゾール−４，５−ジイル）ビスフエノール ６ｇの３，４−ビス（４−メトキシフエニル）
−５−エチル−4H−１，２，４−トリアゾール
と25c.c.の48％臭化水素酸溶液を含む溶液を１時間
還流下にかきまぜる。臭化水素酸を真空蒸留し、
結晶残留物を30c.c.の水に加熱溶解し、アンモニア
を加えてアルカリ性PHとする。所期生成物を得、
これをジメチルホルムアミドより再結晶する。１
時間冷却し、得られた結晶を分離し、ジメチルホ
ルムアミド／水混合物（３：４）で洗い、乾燥す
る。317〜318℃の融点を持つ4.395ｇの所期生成
物を得る。 例 27 ４−（３−エチル−４−フエニル−4H−１，
２，４−トリアゾール−５−イル）フエノール 38.6ｇの３−エチル−５−（４−メトキシフエ
ニル）−４−フエニル−4H−1.2，４−トリアゾ
ルールと20c.c.の48％臭化水素酸を含む溶液を１時
間加熱還流させる。臭化水素酸を減圧下に追出
し、得られた結晶を20c.c.の水とともにかきまぜ、
アンモニアをアルカリ性PHが得られるまで加え
る。全体を一夜かきまぜ続ける。分離し、水洗
し、90℃で減圧乾燥する。3.65ｇの生成物を回収
し、メタノールから再結晶する。生成物を冷却
し、結晶を分離し、メタノール中でペースト状と
することによつて洗い、90℃で減圧乾燥する。
275℃の融点を持つ3.245ｇの所期生成物を得る。 例 28 Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−〔５−エチル−４−（４
−メトキシフエニル）−4H−１，２，４−トリ
アゾール−３−イル〕ベンゼンアミン 8.5ｇの４−ジメチルアミノ−4′−メトキシベ
ンゼンカルボチオアミドと50c.c.のエタノールを含
有する懸濁液を還流させる。９c.c.のヒドラジン水
和物を導入する。約半時間還流し続け、冷水を加
え、全体を塩化メチレンで抽出する。溶媒を減圧
下に追出し、10ｇの残留物を得、これを140c.c.の
テトラヒドロフランで溶解する。17c.c.のトリエチ
ルアミンを加え、次いで11.5c.c.の塩化プロピオニ
ルを10分間で導入する。反応混合物を半時間かき
まぜ、沈殿を分離し、テトラヒドロフランで洗
う。減圧下に液から溶媒を追出す。得られた油
状物を200c.c.のトルエンに溶解せしめ、２時間還
流させる。溶媒を減圧下に追出し、その残留物を
100c.c.の塩酸と200c.c.の水との混合物に溶解する。
水性相をエーテルで抽出し、過する。液を濃
水酸化ナトリウムの添加によりPH６となし、次い
で塩化メチレンで抽出する。これにより7.1ｇの
ガム質を得、これをシリカでクロマトグラフイー
し、塩化メチレン／メタノール混合物（95：５）
で溶離する。2.4ｇの所期生成物を得、トルエ
ン／エーテル混合物（１：１）から再結晶する。
MP＝148℃。 ４−ジメチルアミノ−Ｎ−（4′−メトキシフエ
ニル）ベンゼンカルボチオアミドの製造 22.2ｇの４−ジメチルアミノ安息香酸クロリド
を8.4c.c.の無水ピリジン中に含む溶液に13.6ｇの
ｐ−アニシジンを導入する。得られた溶液を１時
間還流させる。これを約30℃に冷却し、33ｇの五
硫化りんを加え、全体を２時間還流させる。反応
混合物を濃塩酸／冷水混合物上に注ぐ。全体を１
時間かきまぜ、沈殿を分離し、0.1N塩酸で洗い、
得られた沈殿を300c.c.の1N水酸化ナトリウムとと
もにかきまぜる。得られた結晶を分離し、水洗
し、乾燥する。192℃の融点を持つ13.5ｇの所期
期生成物を得る。 例 29 ３−エチル−５−（３，４−ジメトキシフエニ
ル）−４−（４−メトキシフエニル）−4H−１，
２，４−トリアゾール 29.99ｇのｐ−アニシジン、382c.c.の三塩化りん
及び10ｇの３，４−ジメトキシ安息香酸２−（１
−オキソプロピル）ヒドラジドより出発して前記
のように実施し15.11ｇの所期生成物を粗製形態
で得、酢酸エチルから再結晶する。MP＝148℃ ３，４−ジメトキシ安息香酸２−（１−オキソ
プロピル）ヒドラジドの製造 16.2ｇの３，４−ジメトキシ安息香酸ヒドラジ
ド（Am.Soc.1970、1901）と40c.c.の無水プロピオ
ン酸を約65℃で30分間加熱する。過剰の無水物を
減圧下に追出し、反応溶液を200c.c.の塩化メチレ
ンと50c.c.の酢酸エチルを含む溶液中に注ぐ。550
c.c.の溶媒な常圧蒸留し、残留物を冷却し、得られ
た結晶を酢酸エチルで洗い、乾燥する。142℃の
融点を持つ20.2ｇの生成物を得る。 例 30 製薬組成物 下記の式に相当する圧縮溶剤を調製した。 例１の化合物…50mg 補助剤…１錠350mgまでにするに要する量（補助
剤の詳細：ラクトース、タルク、でん粉、ステ
アリン酸マグネシウム） 例 31 製薬組成物 下記の処方に相当する圧縮錠剤を調製した。 例25の化合物…50mg 補助剤…１錠300mgまでにするに要する量（補助
剤の詳細：ラクトース、タルク、でん粉、ステ
アリン酸マグネシウム） 例１の化合物の鎮痛活性の研究 用いた試験は、Singmund他（Proc.Soc.Exp.
Biol.and Med.95、729（1957））の方法により示
唆されたものであつて、フエニルベンゾキノンを
腹腔内投与で用いてマウスに反復性の伸張及び捻
転運動を生じさせる。この運動は鎮痛剤により防
止又は減少せしめられる。 この症候は、散発性腹痛の発現とみなすことが
できる。４％のエタノールを含有する水に溶解し
たフエニルベンゾキノンの0.02％溶液を用い、マ
ウス１匹につき0.25mlの容量で注射する。 被検化合物は、マウスを６時間断食させておい
て、フエニルベンゾキノンの注射の半時間前に経
口投与する。 フエニルベンゾキノンの注射の５分後から開始
して15分間の観察期間につき各マウスについて伸
張運動を観察し、計数する。 結果は、AD50、即ち、対照動物と比較して伸
張率を50％減少させる薬量によつて表わされる。 得られたAD50は７mg／Kgであつた。 例25及び28の化合物の鎮痛活性の研究 この試験はKoster他（Fed.Proc.18、412、
1959）の観察に基いている。この試験では、マウ
スに酢酸を腹腔内注射して、散発性腹痛の発現と
みなすことができる反復性の伸張性及び捻転運動
を生じさせることからなる。これは鎮痛剤により
軽減される。 酢酸は、７日間断食させた体重20〜22ｇの雌の
マウスに100mg／Kg、即ち体重100ｇにつき１mlの
１％水溶液の薬量で注射する。被検化合物は、10
匹を一群とするマウスに、酢酸の注射の30分間前
に経口投与する。各試験はビヒクルを与えた対照
群のマウスも伴なう。刺激剤の注射の５分後に15
分間にわたり各動物につき伸張及び捻転運動を数
える。 各薬量の被検化合物の鎮痛効果を、酢酸だけを
与えた対照群で観察された平均運動数と比較し
て、保護率として表わす。AD50、即ち伸張回数
を50％まで低下させるに要する薬量を最小二乗法
により計算する。 例25及び28の化合物についてわかつたAD50は
４mg／Kgに近かつた。 急性毒性の研究 10匹を一ロツトとする平均体重22ｇの雌のラツ
トの群について急性毒性を決定した。動物は８日
間観察した。 投与容量は、経口投与で４ml／Kgとした。 LD50をフイネイ法によつて計算した。 LD50を例１及び28の化合物について計算した。
得られた結果はそれぞれ次の通りである。 例１の化合物について414mg／Kg（95％、信頼
限界337〜507mg／Kg）、 例28の化合物について572mg／Kg（95％信頼限
界482〜680mg／Kg）

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次式（） K0421 ［ここで、R1、R2、R3及びR4は、同一又は異な
    つていて、ベンゼン核上の任意の位置にあり、そ
    して水素原子、ヒドロキシル基、１〜４個の炭素
    原子を含有するアルキル基、Oalk1基（alk1は１
    〜４個の炭素原子を含有するアルキル基を表わ
    す）、NH2基、NHalk2基（alk2は１〜４個の炭
    素原子を含有するアルキル基を表わす）、
    【式】基（alk3及びalk3′は、同一又は異なつ ていて、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル
    基を表わす）、ハロゲン原子、CF3基又はNO2基
    を表わし、 或るいはR1とR2及び（又は）R3とR4は、一緒
    になつてメチレンジオキシ基を表わし、 Ｒは、水素原子、alk4基（alk4は１〜４個の炭
    素原子を含有するアルキル基を表わす）、−
    CH2CO2H基又は−CH2CO2alk5基（alk5は１〜
    ４個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす）
    を表わす］ の化合物並びにそれらの酸との付加塩［ただし、 (a) Ｒが水素原子を表わすときに、 (i) R1がヒドロキシル基を表わしかつR2、R3
    及びR4がそれぞれ水素原子を表わすか、或
    るいは (ii) R1及びR3が水素原子を表わし、R2がパラ
    位にあつて水素原子、メチル基、メトキシ基
    又は塩素原子を表わしかつR4がパラ位にあ
    つて水素原子、メチル基又はメトキシ基を表
    わすか、或るいは (iii) R1、R2及びR3が水素原子を表わしかつR4
    がオルト位にあつてメチル基を表わすか、或
    るいは (iv) R1及びR3が水素原子を表わし、R2がパラ
    位にあつて水素原子、ニトロ基又はジメチル
    アミノ基を表わしかつR4がパラ位にあつて
    水素原子、メチル基又はニトロ基を表わす 化合物、 (b) Ｒがメチル基を表わすときに、R1、R2及び
    R3が水素原子を表わしかつR4がパラ位にあつ
    て水素原子又はジメチルアミノ基を表わす化合
    物、並びに (c) Ｒがエチル基又は−CH2−COOH基を表わ
    すときに、R1、R2、R3及びR4が水素原子を表
    わす化合物 を除く。］ ２ 次式（′） K0423 ［ここで、R1、R2、R3及びR4は特許請求の範囲
    第１項記載の通りであり、R′は、alk4基（alk4は
    １〜４個の炭素原子を含有するアルキル基を表わ
    す）、−CH2CO2H基又は−CH2CO2alk5基（alk5
    は１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基を表
    わす）を表わす］ に相当する特許請求の範囲第１項記載の化合物並
    びにそれらの酸との付加塩。 ３ 次式（″） K0424 （ここで、R′1、R′2、R′3及びR′4は、同一又は異
    なつていて、ベンゼン核上の任意の位置にあり、
    特許請求の範囲第１項において、R1、R2、R3及
    びR4について記載した意味を表わす。ただし、
    R1、R2、R3及びR4は全てが水素原子を表わすこ
    とができない。R′は特許請求の範囲第２項記載
    の通りである） に相当する特許請求の範囲第２項記載の化合物並
    びにそれらの酸との付加塩。 ４ Ｒ又はR′が２〜４個の炭素原子を含有する
    アルキル基、−CH2CO2H基又は−CH2CO2alk5基
    （alk5は１〜４個の炭素原子を含有するアルキル
    基を表わす）を表わす特許請求の範囲第１、２又
    は３項記載の式（）の化合物並びにそれらの酸
    との付加塩。 ５ Ｒ又はR′がエチル基を表わす特許請求の範
    囲第１、２又は３項記載の式（）の化合物並び
    にそれらの酸との付加塩。 ６ R1又はR′1が水素原子を表わす特許請求の範
    囲第１〜５項のいずれかに記載の式（）の化合
    物並びにそれらの酸との付加塩。 ７ R2又はR′2がベンゼン核の任意の位置にある
    特許請求の範囲第１項記載の0alk1基を表わす特
    許請求の範囲第１〜６項のいずれかに記載の式
    （）の化合物並びにそれらの酸との付加塩。 ８ R2又はR′2が４位置にあるメトキシ基を表わ
    す特許請求の範囲第７項記載の式（）の化合物
    並びにそれらの酸との付加塩。 ９ R3又はR′3が水素原子を表わし、R4又はR′4
    がメトキシ基、塩素原子、CF3基、メチル基又は
    NO2基を表わし、そしてベンゼン核の任意の位
    置にある特許請求の範囲第１〜８項のいずれかに
    記載の式（）の化合物並びにそれらの酸との付
    加塩。 １０ R3又はR′3が４位置にあるメトキシ基を表
    わし、R4又はR′4はメトキシ基、塩素原子、CF3
    基、メチル基又はNO2基を表わし、そしてベン
    ゼン核の任意の位置にある特許請求の範囲第１〜
    ８項のいずれかに記載の式（）の化合物並びに
    それらの酸との付加塩。 １１ 化合物名が次の通りである特許請求の範囲
    第１項記載の式（）の化合物のいずれか。 ３，４−ビス（４−メトキシフエニル）−５−
    エチル−4H−１，２，４−トリアゾール、 ４，4′−（３−エチル−4H−１，２，４−トリ
    アゾール−４，５−ジイル）−Ｎ，Ｎ，N′，N′−
    テトラメチルビスベンゼンアミン、 Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［５−エチル−４−（４
    −メトキシフエニル）−4H−１，２，４−トリア
    ゾール−３−イル］ベンゼンアミン、及び これらの化合物の酸との付加塩。 １２ 次式（） K0425 ［ここで、R1、R2、R3及びR4は、同一又は異な
    つていて、ベンゼン核上の任意の位置ににあり、
    そして水素原子、ヒドロキシル基、１〜４個の炭
    素原子を含有するアルキル基、0alk1基（alk1は
    １〜４個の炭素原子を含有するアルキル基を表わ
    す）、NH2基、NHalk2基（alk2は１〜４個の炭
    素原子を含有するアルキル基を表わす）、
    【式】基（alk3及びalk3′は、同一又は異なつ ていて、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル
    基を表わす）、ハロゲン原子、CF3基又はNO2基
    を表わし、 或るいはR1とR2及び（又は）R3とR4は、一緒
    になつてメチレンジオキシ基を表わし、 Ｒは、水素原子、alk4基（alk4は１〜４個の炭
    素原子を含有するアルキル基を表わす）、−
    CH2CO2H基又は−CH2CO2alk5基（alk5は１〜
    ４個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす）
    を表わす］ の化合物並びにそれらの酸との付加塩［ただし、 (a) Ｒが水素原子を表わすときに、 (i) R1がヒドロキシル基を表わしかつR2、R3
    及びR4がそれぞれ水素原子を表わすか、或
    るいは (ii) R1及びR3が水素原子を表わし、R2がパラ
    位にあつて水素原子、メチル基、メトキシ基
    又は塩素原子を表わしかつR4がパラ位にあ
    つて水素原子、メチル基又はメトキシ基を表
    わすか、或るいは (iii) R1、R2及びR3が水素原子を表わしかつR4
    がオルト位にあつてメチル基を表わすか、或
    るいは (iv) R1及びR3が水素原子を表わし、R2がパラ
    位にあつて水素原子、ニトロ基又はジメチル
    アミノ基を表わしかつR4がパラ位にあつて
    水素原子、メチル基又はニトロ基を表わす 化合物、 (b) Ｒがメチル基を表わすときに、R1、R2及び
    R3が水素原子を表わしかつR4がパラ位にあつ
    て水素原子又はジメチルアミノ基を表わす化合
    物、並びに (c) Ｒがエチル基又は−CH2−COOH基を表わ
    すときに、R1、R2、R3及びR4が水素原子を表
    わす化合物 を除く。］を製造するにあたり、次式（） K0427 （ここで、R1、R2及びＲは上で記載の通りであ
    る） の化合物に次式（） K0428 （ここで、R3及びR4は上で記載の通りである） の化合物を脱水剤の存在下で作用させて対応する
    式（）の化合物を得、所望ならばこの化合物に
    酸を作用させてその塩を形成させることを特徴と
    する式（）の化合物及びその塩の製造法。 １３ 次式（） K0429 ［ここで、R1、R2、R3及びR4は、同一又は異な
    つていて、ベンゼン核上の任意の位置にあり、そ
    して水素原子、ヒドロキシル基、１〜４個の炭素
    原子を含有するアルキル基、0alk1基（alk1は１
    〜４個の炭素原子を含有するアルキル基を表わ
    す）、NH2基、NHalk2基（alk2は１〜４個の炭
    素原子を含有するアルキル基を表わす）、
    【式】基（alk3及びalk3′は、同一又は異なつ ていて、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル
    基を表わす）、ハロゲン原子、CF3基又はNO2基
    を表わし、 或るいはR1とR2及び（又は）R3とR4は、一緒
    になつてメチレンジオキシ基を表わし、 Ｒは、水素原子、alk4基（alk4は１〜４個の炭
    素原子を含有するアルキル基を表わす）、−
    CH2CO2H基又は−CH2CO2alk5基（alk5は１〜
    ４個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす）
    を表わす］ の化合物並びにそれらの酸との付加塩［ただし、 (a) Ｒが水素原子を表わすときに、 (i) R1がヒドロキシル基を表わしかつR2、R3
    及びR4がそれぞれ水素原子を表わすか、或
    るいは (ii) R1及びR3が水素原子を表わし、R2がパラ
    位にあつて水素原子、メチル基、メトキシ基
    又は塩素原子を表わしかつR4がパラ位にあ
    つて水素原子、メチル基又はメトキシ基を表
    わすか、或るいは (iii) R1、R2及びR3が水素原子を表わしかつR4
    がオルト位にあつてメチル基を表わすか、或
    るいは (iv) R1及びR3が水素原子を表わし、R2がパラ
    位にあつて水素原子、ニトロ基又はジメチル
    アミノ基を表わしかつR4がパラ位にあつて
    水素原子、メチル基又はニトロ基を表わす 化合物、 (b) Ｒがメチル基を表わすときに、R1、R2及び
    R3が水素原子を表わしかつR4がパラ位にあつ
    て水素原子又はジメチルアミノ基を表わす化合
    物、並びに (c) Ｒがエチル基又は−CH2−COOH基を表わ
    すときに、R1、R2、R3及びR4が水素原子を表
    わす化合物 を除く。］を製造するにあたり、 次式（） K0431 （ここで、R1、R2、R3及びR4は上で記載の通り
    である） の化合物にヒドラジンを作用させて次式（） K0432 の化合物を得、この化合物に (i) 次式 XCO2H （ここで、Ｘは水素原子又は１〜４個の炭素原
    子を含有するアルキル基を表わす） の酸又はその官能性誘導体を作用させて次式
    （） K0433 の化合物を得、この化合物を加熱することにより
    環化して次式（A） K0434 の化合物（これは、R1、R2、R3及びR4が上で記
    載の通りであり、Ｒが水素原子又はalk4基（alk4
    は上で記載の通りである）を表わす式（）の化
    合物に相当する）を得、所望ならば式（A）の
    化合物に酸を作用させてその塩を形成させるか、
    或るいは (ii) 次式（） K0435 （ここで、Halはハロゲン原子を表わし、alk5は
    上で記載の通りである） の化合物を作用させて次式（B） K0436 の化合物（これは、R1、R2、R3及びR4が上で記
    載の通りであり、Ｒが−CH2CO2−alk5基（alk5
    は上で記載の通りである）を表わす式（）の化
    合物に相当する）を得、所望ならば式（B）の
    化合物に酸を作用させてその塩を形成させるか又
    は所望ならば酸加水分解剤を作用させて次式（
    Ｃ） K0437 の化合物（これは、R1、R2、R3及びR4が上で記
    載の通りであり、Ｒが−CH2CO2H基を表わす式
    （）の化合物に相当する）を得、所望ならば式
    （C）の化合物に酸を作用させてその塩を形成さ
    せることを特徴とする式（）の化合物及びその
    塩の製造法。 １４ 次式（） K0438 ［ここで、R1、R2、R3及びR4は、同一又は異な
    つていて、ベンゼン核上の任意の位置にあり、そ
    して水素原子、ヒドロキシル基、１〜４個の炭素
    原子を含有するアルキル基、0alk1基（alk1は１
    〜４個の炭素原子を含有するアルキル基を表わ
    す）、NH2基、NHalk2基（alk2は１〜４個の炭
    素原子を含有するアルキル基を表わす）、
    【式】基（alk3及びalk3′は、同一又は異なつ ていて、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル
    基を表わす）、ハロゲン原子、CF3基又はNO2基
    を表わし、 或るいはR1とR2及び（又は）R3とR4は、一緒
    になつてメチレンジオキシ基を表わし、 Ｒは、水素原子、alk4基（alk4は１〜４個の炭
    素原子を含有するアルキル基を表わす）、−
    CH2CO2H基又は−CH2CO2alk5基（alk5は１〜
    ４個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす）
    を表わす］ の化合物並びにそれらの酸との付加塩［ただし、 (a) Ｒが水素原子を表わすときに、 (i) R1がヒドロキシル基を表わしかつR2、R3
    及びR4がそれぞれ水素原子を表わすか、或
    るいは (ii) R1及びR3が水素原子を表わし、R2がパラ
    位にあつて水素原子、メチル基、メトキシ基
    又は塩素原子を表わしかつR4がパラ位にあ
    つて水素原子、メチル基又はメトキシ基を表
    わすか、或るいは (iii) R1、R2及びR3が水素原子を表わしかつR4
    がオルト位にあつてメチル基を表わすか、或
    るいは (iv) R1及びR3が水素原子を表わし、R2がパラ
    位にあつて水素原子、ニトロ基又はジメチル
    アミノ基を表わしかつR4がパラ位にあつて
    水素原子、メチル基又はニトロ基を表わす 化合物、 (b) Ｒがメチル基を表わすときに、R1、R2及び
    R3が水素原子を表わしかつR4がパラ位にあつ
    て水素原子又はジメチルアミノ基を表わす化合
    物、並びに (c) Ｒがエチル基又は−CH2−COOH基を表わ
    すときに、R1、R2、R3及びR4が水素原子を表
    わす化合物 を除く。］の少なくとも１種を活性成分として含
    む鎮痛剤組成物。
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