JPH0262532B2 - - Google Patents
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- JPH0262532B2 JPH0262532B2 JP62270508A JP27050887A JPH0262532B2 JP H0262532 B2 JPH0262532 B2 JP H0262532B2 JP 62270508 A JP62270508 A JP 62270508A JP 27050887 A JP27050887 A JP 27050887A JP H0262532 B2 JPH0262532 B2 JP H0262532B2
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規フタラジン−４−イル酢酸誘導
体、詳言すれば生体内の酵素アルドースリダクタ
ーゼを抑制する特性を有する誘導体である糖尿病
合併症を治療するための組成物に使用することに
関する。 酵素のアルドースリダクターゼはアルドース、
例えばグルコース及びガラクトースを相応するア
ルジトール、例えば各々ソルビトール及びガラク
チトールに接触的に変換するのに重要である。ア
ルジトールは細胞膜の浸透性に関し劣りかついつ
たん形成されると更に起る物質代謝によつてのみ
除去される傾向を有する。その結果、アルジトー
ルはそれらが形成される細胞内で蓄積することに
なり、それにより順次細胞の機能を破壊し又は損
い得る内部浸透圧の上昇が起る。更に、上昇した
アルジトールレベルが、細胞の機能を損うか又は
破壊し得るそれらの代謝産物の異常レベルを惹起
し得る。しかしながら、酵素アルドースリダクタ
ーゼは比較的低い基質親和性を有し、即ち比較的
高いアルドース濃度の存在において有効であるに
過ぎない。そのような高濃度のアルドースは糖尿
病（過剰グルコース）及びガラクトース血症（過
剰ガラクトース）の臨床条件で存在する。それ
故、酵素のアルドースリダクターゼの抑制剤は、
特に各々ソルビトール又はガラクチトールの蓄積
に起因するはずである糖尿病又はガラクトース血
症の末梢的作用の発現を低減又は抑制するのに有
用である。例えば、そのような末梢的作用は斑点
浮腫、白内障、網膜症又は損なわれた神経伝導で
ある。 従来の我々の研究から、１−ベンジル−２−オ
キソキノール−４−イルアルカン酸誘導体が酵素
のアルドースリダクターゼの抑制剤であることは
公知である（英国特許第1502312号明細書）。 ところで、以下に記載する特定の２−ベンジル
−１−オキソフタラジン−４−イル酢酸誘導体が
予想外にも酵素アルドースリダクターゼの抑制剤
であることが判明した。これは、２−オキソキノ
リン環系と１−オキソフタラジン環系上との間の
多くの相違点から見て特に驚異的である。関連す
るフタラジン誘導体、２−ベンジル−及び２−
（２−ピリド−２−イルエチル）−１，２−ジヒド
ロ−１−オキソフタラジン−４−イル酢酸とその
メチル及びエチルエステルは公知ででありかつ血
液の凝塊系に対するその作用は報告された（Sh.
Feldeak及びその他共著、“Khim.Farm.Zh.”、
４、22〜26頁、1970年；“Chemical Abstracts”、
73、77173頁、1970年）が、以下に定義した本発
明による化合物とは異なり、これらの公知フタラ
ジン誘導体は生体内で経口投与量100mg／Kg又は
それ以下でアルドースリダクターゼの抑制剤では
ない。 本発明により、式： K0023 〔式中R1はヒドロキシ基又はC1〜4−アルコキ
シ基であり； ベンゼン環Ａの置換基R2、R3、R4及びR5は次
の組合せのいずれか１つから選択され： ａ R2は弗素であり、R3は水素であり、R4は塩
素、臭素又は沃素でありかつR5は水素又はハ
ロゲンである； ｂ R2、R3及びR5は水素でありかつR4は臭素又
は沃素である； ｃ R2は水素又は弗素であり、R3及びR5は同じ
か又は異なるハロゲンでありかつR4は水素で
ある； ｄ R2は水素又は弗素であり、R3及びR4は同じ
か又は異なるハロゲンであり、かつR5は水素
である；及び ｅ R2は水素であり、R3及びR5は独立に弗素又
は塩素でありかつR4は塩素、臭素又は沃素で
ある； ベンゼン環ＢのR6、R7及びR8は独立に水素、
ハロゲン、C1〜4−アルキル基及びC1〜4−アルコキ
シ基から選択され、但しR6、R7及びR8の少なく
とも１つは水素であり；かつ Ｘは酸素である〕を有するフタラジン−４−イ
ル酢酸誘導体又はR1がヒドロキシ基である式
を有する化合物の製薬的に許容される塩基付加塩
もしくはR1がC1〜4−アルコキシ基である式を
有する化合物の製薬的に許容される酸付加塩を含
有して成る糖尿病合併症用組成物が得られる。 この式の化合物は、１，２−ジヒドロ−１−
オキソ−（又は−チオキソ）−フタラジン−４−イ
ル酢酸の誘導体であり、これは本明細書を通して
次のように番号を付する： K0024 〔式中Ｘは酸素である〕。 式の化合物は式： K0025 の構造を有する互変異性であつてよくかつ本発明
は式の互変異性（エンド互変異性体）又はａ
式のそれ（エキソ互変異性体）もしくはこれらの
混合物を包含する。 R3又はR5がハロゲンである場合に、その有利
なものは、例えば弗素、塩素、臭素、沃素、殊に
塩素又は臭素である。 R6、R7又はR8がハロゲンである場合に、その
有利なものは、例えば弗素、塩素、臭素又は沃素
であり、それがC1〜4−アルキル基である場合に、
例えばメチル基でありかつC1〜4−アルコキシ基で
ある場合には例えばメトキシ基又はエトキシ基で
ある。 R1がC1〜4−アルコキシ基である場合その有利
なものは、例えばメトキシ基又はエトキシ基であ
る。 特に重要であるR2、R3、R4及びR5の有利な組
合せは、ベンゼン環Ａが例えば２−フルオル−４
−ブロム−、２−フルオル−４−クロル−、２−
フルオル−４−ヨード−、２−フルオル−４，５
−ジブロム−、４−ブロム−、４−ヨード−、
３，５−ジクロル−、３−クロル−４−ブロム
−、３，４−ジクロル−、３，４−ジブロム−又
は３，５−ジクロル−４−ブロム−フエニル基で
ある場合である。 特に重要であるR6、R7及びR8の有利な組合せ
は、例えばベンゼン環Ｂが未置換か又は６−フル
オル−、６−クロル−、６−メチル、７−フルオ
ル−、７−クロル−、７−メチル−、７−メトキ
シ−、８−フルオル−、８−メチル−又は８−エ
トキシ基もしくは６，７−ジクロル基を有する場
合である。 R1がヒドロキシ基である式の化合物の有な
塩基付加塩は、例えばアルカリ金属塩又はアルカ
リ土類金属塩、例えばナトリウム−、カリウム
−、カルシウム−又はマグネシウム塩、アルミニ
ウム−又はアンモニウム塩、もしくは製薬的に許
容されるカチオンを供給する有機塩基の塩、例え
ばトリエタノールアミンの塩である。 特に優れている化合物の群類には式におい
て、 (i) R1がヒドロキシ基である； (ii) R2がフルオルであり、R3及びR5が水素であ
りかつR4が塩素、臭素又は沃素である； (iii) R3及びR4が独立に塩素、臭素又は沃素であ
りかつR2及びR5が水素である； (iv) R6、R7及びR8が水素である；又は (v) Ｘが酸素である；及び 群類(i)〜(v)の各々において残りのR1、R2、R3、
R4、R5、R6、R7、R8及びＸが前記のものを表わ
すか又は他の群類で定義したものを表わす化合物
並びにR1の特性に応じてこの製薬的に許容され
る塩が包含される。 更に、式においてR1がヒドロキシ基であり、
ベンゼン環Ａが４−ブロムフエニル、２−フルオ
ル−４−ブロムフエニル、２−フルオル−４−ク
ロルフエニル、２−フルオル−４−ヨードフエニ
ル、３−クロル−４−ブロムフエニル、３，４−
ジクロルフエニル、３，４−ジブロムフエニル及
び３，５−ジブロムフエニルより選択され、ベン
ゼン環Ｂが未置換であるか又は６−又は７−位に
弗素、塩素、メトキシ基又はメチル基を有し、か
つＸが酸素である化合物又はその製薬的に許容さ
れる塩が優れている。 本発明による化合物の詳細は後記の実施例に記
載する。そのうち次のものが優れている： ２−（２−フルオル−４−ブロムベンジル）−
１，２−ジヒドロ−１−オキソフタラジン−４−
イル酢酸、２−（２−フルオル−４−ヨードベン
ジル）−１，２−ジヒドロ−１−オキソフタラジ
ン−４−イル酢酸及び２−（３−クロル−４−ブ
ロムベンジル）−１，２−ジヒドロ−１−オキソ
−フタラジン−４−イル酢酸並びにこの製薬的に
許容される塩基付加塩。 本発明による化合物は、化学的に類縁の化合物
の生成に関して当業界で十分に知られている有機
化学の一般的方法により製造することができる。
該方法を次に記載するが、式中R1、R2、R3、
R4、R5、R6、R7、R8、Ｘ及びベンゼン環Ａ及び
Ｂは特に示されない限り前記のものを表わす： (a) 式： K0026 の化合物を適当な塩基の存在で式： K0027 〔式中Halは塩素、臭素又は沃素である〕のハ
ロゲン化物と反応させる。 この方法は溶剤又は稀釈剤、例えばエタノー
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド又は水中で実施すると有利でありかつ有利に例
えば40〜110℃の範囲で加熱することにより促進
される。 特に好適な塩基は例えばアルカリ金属水素化
物、一水酸化物又は−C1〜4−アルコキシ、例えば
水素化ナトリウム又は−カリウム、水酸化ナトリ
ウム又は−カリウム、ナトリウム又はカリウムの
メトキシド又はエトキシドであり、水素化物を使
う場合には非水性溶剤、例えばジメチルホルムア
ミド又はジメチルスルホキシドが必要でありかつ
アルコキシドを使う場合にはC1〜4−アルカノー
ル、例えばメタノール又はエタノールを溶剤とし
て使うと有利である。 式においてR1がヒドロキシ基である化合物
をこの方法で使う場合、少なくとも２モル当量の
塩基が存在する必要がある。それというのも最初
の１モル当量はその化合物のカルボン酸基と反応
するからである。更に、そのような式の化合物
に関しては本方法に対してヒドロキシル含有溶剤
を使用して相応するエステルの付随生成を最少に
すると有利である。 (b) R1がヒドロキシ基である式の化合物に関
しては、式： K0028 〔式中R9はC1〜4−アルコキシ基又は式： K0029 の基である〕のエステルを加水分解する。 C1〜4−アルコキシ基の特に好適なものは、例え
ばメトキシ基又はエトキシ基であり、式の基に
関しては前記のベンゼン環Ａに挙げたもの、例え
ば場合により置換されているベンジル基である。 加水分解は酸又は塩基の存在で、例えば鉱酸、
例えば塩酸、又はアルカリ金属水酸化物又は炭酸
塩、例えば水酸化ナトリウム又は−カリウムもし
くは炭酸ナトリウム又は−カリウムの存在で実施
することができる。アルカリ金属炭酸塩は、ベン
ゼン環Ｂで安定な置換基、例えば８−フルオル基
を有する場合に優れている。加水分解は水の存在
で実施しかつ溶剤又は稀釈剤、例えば酢酸、メタ
ノール、エタノール又はジオキサンが存在してい
てもよい。加水分解を室温で、例えば18〜25℃で
実施することができるが、例えば35〜110℃で加
熱することにより促進すると有利である。 (c) 式： K0030 の化合物又はその幾何異性体を式： K0031 のヒドラジンと反応させる。 この方法は、水性の稀釈剤又は溶剤、例えば水
性ジオキサン、エタノール又はジメチルホルムア
ミド中でかつ塩基、例えば炭酸水素ナトリウム又
は−カリウムの存在で実施すると有利である。こ
の方法もまた例えば40〜110℃に加熱することに
より実施すると有利である。 (d) R1がヒドロキシ基又はC1〜4−アルコキシ基
である式の化合物に関しては、式： K0032 のジアゾケトンを式：Ｑ・Ｈ〔式中Ｑはヒドロキ
シ基又はC1〜4−アルコキシ基、例えばメトキシ基
又はエトキシ基である〕の化合物の存在で接触分
解する。 必要な触媒は、例えばコロイド銀又は安息香酸
銀により供給することができかつ塩基、例えばト
リエチルアミン、ピリジン又はｓ−コリジンの存
在で使用すると有利である。この方法は、稀釈剤
又は溶剤、例えば水、C1〜4−アルカノール、例え
ばメタノール又はエタノール、テトラヒドロフラ
ン又はジオキサンの存在で実施すると有利であり
かつ過剰の式：Ｑ・Ｈの化合物を場合によりテト
ラヒドロフラン又はジオキサンと一緒に使用して
実施すると有利である。 有利には、この方法は加熱により、例えば範囲
40〜110℃の温度に加熱することにより促進する。 (e) ベンゼン環ＢがC1〜4−アルコキシ基を有する
式の化合物に関しては、ベンゼン環Ｂがハロ
ゲン、例えば弗素を有する式の化合物をアル
カリ金属C1〜4−アルコキシド、例えばナトリウ
ムメトキシド又は−エトキシドと反応させる。 反応を溶剤又は稀釈剤、例えば過剰の相応す
るC1〜4−アルカノール、例えばメタノール又は
エタノール中で実施すると有利でありかつ例え
ば40〜110℃に又は殊に反応混合物の沸点に加
熱することにより促進することができる。 その後、R1がヒドロキシ基以外のものであ
る式の化合物に関しては、R1がヒドロキシ
基である式の相応する化合物（即ち相応する
式の酢酸）又はその反応性誘導体、例えば相
応する酸塩化物、−臭化物又は無水物を十分に
知られているエステル化法及び条件を適用して
式：R10・Ｈ〔式中R10はC1〜4−アルコキシ基を
表わす〕の適当な化合物と反応させる。 一般に、出発物質は、例えばN.R.パーテル
（Patel）著、“ケミストリー・オブ・ヘテロシ
クリツク・コンパウンズ（Chemistry of
Heterocyclic Compounds）”、27巻
（Interscience発行、ニユーヨーク在）に記載
されているような当業界で周知のヘテロ環化学
の標準的方法により生成することができる。こ
の方法を(d)法で必要な式のジアゾケトンの生
成に使われるものにより代表されておりかつ次
の反応経過に示す。その際に使用される反応成
分は次の通りである： (i) ｎ−Bu・Li、Et2O又は（MeOCH2）2、−
10〜０℃ (ii) シユウ酸ジエチル、０〜５℃ (iii) H+／H2O／ジオキサン、90〜100℃ (iv) K2CO3／KMoO4／H2O、100℃ (v) H2NNH2・H2O、90〜100℃ (vi) (a)法と同じ (vii) SO・（Hal）2、（Hal＝Cl又はBr）又は
（COCl）2 (viii) 過剰のCH2N2／Et2O0なお図式中基R2〜
R8は簡便にするために記載していない。 K0033 K0034 K0035 K0036 多くの場合、式の酸を、ベンジルハロゲン
化物（工程(iv)）でアルキル化する前にそのナトリ
ウム塩をジメチルホルムアミド中で沃化メチルと
反応させることによりそのメチルエステルに変換
すると有利である。この別法については例８、９
及び27〜30に記載し、これはアルキル化後に相応
する酸への通常の加水分解を必然的に伴いかつ工
程(vii)の前に実施する。 ベンゼン環Ｂに導入される置換基の特性に応じ
て、２−アシルトルエンXI又は２−フエニルオキ
サゾリンXIIの誘導体が最も好適な出発物質である
ことは明らかである。同様に、前記の反応経過に
おいて数個の中間体、例えば各々工程(i)及び(ii)に
より生成されるリチオー及びオキサレート誘導体
の単離及び精製を回避すると有利であることも明
らかである。同様に、前記の(d)法を実施する場
合、ジアゾケトンをその場で酸ハロゲン化物
から生成すると有利である。 (a)法に関する式を有する出発物質は、(c)法と
同様にして、即ち式の化合物をヒドラジン水化
物と反応させかつその後R1がヒドロキシ基以外
のものである式の化合物が必要である場合には
遊離酸又は酸塩化物としてのフタラジン−４−イ
ル酢酸生成物を知られている常法により適当なエ
ステルに変換することにより得られる。 式を有する出発物質の若干のものは、式： K0037 を有する、相応して置換されている無水フタル酸
を無水酢酸と例えば酢酸ナトリウム又は−カリウ
ムの存在でかつ過剰の沸騰無水酢酸中で縮合する
ことにより得ると有利である。しかしながらそれ
らはすべて、適当な式の無水フタル酸と（カ
ルベトキシメチレン）トリフエニルホスホランを
適当な溶剤、例えば１，２−ジメトキシエタン又
はテトラヒドロフラン中でウイツチヒ反応を行な
うことにより得られ、その反応は有利に加熱、例
えば反応混合物の沸点で促進される。若干の場
合、ウイツチヒ反応からの生成物は式： K0038 式の幾何異性体であつてよい。場合により、
両方の幾何異性体の混合物が形成されることもあ
る。(c)法で、異性体か又はその混合物を使用する
ことができる。R8及びR7とR6の一方が水素であ
る場合、ウイツチヒ反応が無水フタル酸の２つの
カルボニル基のいずれが反応するかに応じて位置
異性体を生成することにも注目すべきである。
R8が水素以外のものである場合には、１つの位
置異性体、即ちR8から最も遠いカルボニル基の
反応により形成されるものが主となる。 前記のような製薬的に許容される塩は、常法に
より製薬的に許容されるカチオン又はアニオンを
各々供給する適当な塩基又は酸と反応させること
により生成することができる。 酵素のアルドースリダクターゼを阻止する特性
は次の標準的な実験室試験で認められる。つま
り、ラツトをストレプトゾトシンの投与により糖
尿病にし、その後試験化合物を５日間毎日投与す
る。その後、動物を殺しかつ水晶体及び坐骨神経
を剥離する。標準処理後に各組織中の残留ソルビ
トールレベルを、ポリトリメチルシリル誘導体に
変換した後に気液クロマトグラフイーにより測定
する。生体内のアルドースリダクターゼの抑制
は、投与した糖尿病ラツト群からの組織中の残留
ソルビトールレベルを未投与の糖尿病ラツト群及
び未投与の正常ラツト群のそれらと比較して評価
する。 場合により、ストレプトゾトシン誘発性糖尿病
ラツトに毎日試験化合物を２日間投与する変形試
験を適用することができる。最終投与から２〜４
時間後に、動物を殺し、坐骨神経を剥離しかつ前
記のように残留ソルビトールレベルを評価する。 これらのいずれの試験でも活性化合物は残留ソ
ルビトールレベルを、正常な未投与のラツトと同
じレベルに低減する。しかしながら、一般に式
の化合物により経口投与量100mg／Kgまたはそれ
以下で酵素のアルドースリダクターゼが十分に抑
制される。それ故、詳言すれば２−（２−フルオ
ル−４−ブロムベンジル）−１，２−ジヒドロ−
１−オキソフタラジン−４−イル酢酸は10mg／Kg
で５日間経口投与することにより対照の未投与の
糖尿病ラツトの場合の約60％の坐骨神経中の残留
ソルビトールレベルにした。明白な毒性作用又は
他の不所望な作用は前記の試験において100mg／
Kgの式の化合物で検出されなかつた。２−（２
−フルオル−４−ブロムベンジル）−１，２−ジ
ヒドロ−１−オキソフタラジン−４−イル酢酸に
よるラツト及びマウス（アルダリイ・パーク種）
におけるLD50は次の通りであつた： 雄マウス：経口的LD502752mg／Kg 雌マウス：経口的LD50＞2750mg／Kg 雌雄ラツト：経口的LD50＞3000mg／Kg このLD50は試験化合物を経口的に一回投与し
てから14日間生存した動物数として評価した。 酵素のアルドースリダクターゼを阻止する特性
は試験管内でも認められる。即ち精製アルドース
リダクターゼを公知方法で牛の水晶体から単離す
る。アルドースを多価アルコールに還元する、特
にグルコースをソルビトールに還元する試験管内
のこの酵素の能力に対する試験化合物による抑制
率を標準的な分光光度法を使つて測定する。この
試験においてR1がヒドロキシ基である式の化
合物は濃度範囲10-8〜10-6モル又はそれ以下で酵
素のアルドースリダクターゼを十分に阻止するこ
とが認められる。従つて、詳言すれば２−（２−
フルオル−４−ブロムベンジル）−１，２−ジヒ
ドロ−１−オキソフタラジン−４−イル酢酸は
Ki2.0×10-8モルを有する。 式の化合物を使用して温血動物の酵素アルド
ースリダクターゼに対して作用させる際に、主に
経口的に一日用量２〜50mg／Kgで投与することが
でき、これはヒトの場合には１人当り範囲20〜
750mgの全一日用量に相当し、必要な場合には分
けて投与する。 本発明により式の化合物又はその製薬的に許
容される塩を製薬的に許容される稀釈剤又は賦形
剤と一緒に含有して成る製薬的組成物が得られ
る。 特に優れている製薬的組成物は、経口投与に好
適な形状のもの、例えば錠剤、カプセル剤、懸濁
液又は溶液であり、それは常法により得られかつ
所望の場合には常用の稀釈剤、担体又は他の賦形
剤を調合することができる。他の優れている組成
物は、腸管外投与に好適な形状、例えば滅菌注射
用の水性又は非水性の溶液又は懸濁液及び直腸投
与、例えば坐薬である。一般に投薬形は用量単位
当り式の化合物10〜250mgを含有するか又は当
量のその製薬的に許容される塩を含有する。 本発明による組成物は、糖尿病又はガラクトー
ス血症の治療に有効作用を有する他の薬剤１種又
は数種、例えばトルブタミドのような血糖降下剤
を含有していてもよい。 本発明による数種の化合物はアルドースリダク
ターゼ抑制特性と共に、インドメタタシン、ナプ
ロキセン及びケトプロフエンのような非ステロイ
ド系抗炎剤が有している型の抗炎／鎮痛特性を有
している。それ故、本発明による化合物は類リウ
マチ関節炎、骨関節炎及び強直性脊椎炎のような
疼痛性炎症を伴う疾患の治療に有用である。これ
に関しては、本発明による化合物を範囲10〜50
mg／Kgの一日用量で主に経口的に投与する。抗炎
特性は、ラツトの十分に知られている標準的な実
験室試験で確認される。例えば、２−（２−フル
オル−４−ブロムベンジル）−１，２−ジヒドロ
−１−オキソフタラジン−４−イル酢酸及び２−
（３−クロル−４−ブロムベンジル）−１，２−ジ
ヒドロ−１−オキソフタラジン−４−イル酢酸
は、ウインター（Winter）及びその他により開
示された試験〔“Proceedings of the Society of
Experimental Biology”、111巻、554頁、1962
年、（ニユーヨーク在）〕において著しい毒性の徴
候を示さずにカラギーニン（carageenin）誘発
浮腫を十分に抑制する。 次に式の化合物の製造及び本発明による薬剤
の調製及び組成物の作用効果について実施例につ
き詳説するが、これに限定されるものではない。 (i) すべての蒸発は、特に記載のない限り真空中
での回転蒸発により実施した； (ii) すべての操作は、特に記載のない限り室温で
行なつた。室温とは範囲18〜26℃である； (iii) 石油エーテル（沸点60〜80℃）は“ペトロー
ル（60〜80）”と記載しかつ他の石油エーテル
フラクシヨンはそれに準じる； (iv) 酢酸の融点は多くの場合分解を伴なう； (v) すべての式の化合物及び単離した中間体の
特性は微量分析、NMR及びIR−分光検査法に
より測定した； (vi) 記載した収率は例示であり、必ずしも達成さ
れる最大値ではない。 例 １ １，２−ジヒドロ−１−オキソフタラジン−４
−イル酢酸（2.0ｇ）をメタノール（50ml）中の
水酸化ナトリウム（0.9ｇ）の溶液に加えた。僅
かに加熱すると澄明な溶液が得られ、これを臭化
４−ブロムベンジル（2.6ｇ）で処理した。その
後、混合物を還流下に３時間加熱しかつ蒸発させ
た。残渣を水（60ml）で処理しかつ得られた溶液
をエーテル（３×60ml）で抽出した。水相を濃塩
酸でPH２の酸性にしかつ酸混合物を酢酸エチル
（150ml）で抽出した。抽出物を水（50ml）で洗
い、乾燥させ（MgSO4）かつ蒸発させた。得ら
れた固体を酢酸エチルとペトロール（60〜80）と
の１：4v／ｖ−混合物から再結晶させると２−
（４−ブロムベンジル）−１，２−ジヒドロ−１−
オキソフタラジン−４−イル酢酸（0.6ｇ）、融点
179〜181℃が得られた。 例 ２ ジメチルホルムアミド（125ml）中のエチル１，
２−ジヒドロ−１−オキソフタラジン−４−イル
アセテート（11.5ｇ）と水素化ナトリウム（2.7
ｇ；鉱油中の50％ｗ／ｗ−分散液）の混合物を60
℃で窒素下に１時間撹拌した。得られた溶液を室
温に冷却しかつ次に４−ブロム−３−クロルベン
ジルブロミド（15.0ｇ）を加え、混合物を60℃で
２時間撹拌した。25℃に冷却後、反応混合物を水
（500ml）中に注加した。得られた水性混合物を酢
酸エチル（400ml）で抽出した。抽出物を水で洗
い、乾燥させ（MgSO4）かつ蒸発させると固体
が得られ、これをプロパン−２−オールから結晶
させるとエチル２−（３−クロル−４−ブロムベ
ンジル）−１，２−ジヒドロ−１−オキソフタラ
ジン−４−イルアセテート（7.3ｇ）、融点142〜
145℃が得られた。 例 ３〜４ 例２に記載した方法と同様にして次の式： K0039 〔式中環Ｂは未置換である〕の化合物がエチル
１，２−ジヒドロ−１−オキソフタラジン−４−
イルアセテートと式： K0040 の適当な臭化物から得られた。 【表】 として使つた。
例 ５ 水酸化カリウム（7.0ｇ）を含有するエタノー
ル（70ml）中のエチル２−（３−クロル−４−ブ
ロムベンジル）−１，２−ジヒドロ−１−オキソ
フタラジン−４−イルアセテートの溶液を30分間
還流加熱した。その後、溶液を水（250ml）中に
注ぎかつ水溶液をエーテル（２×150ml）で抽出
した。水相を濃塩酸でPH２の酸性にした。このよ
うにして沈殿した固体を分離し、水で洗い、直空
中で乾燥させかつトルエン、プロパン−２−オー
ル及びペトロール（60〜80）の６：２：3v／
ｖ／ｖ−混合物から再結晶させると２−（３−ク
ロル−４−ブロムベンジル）−１，２−ジヒドロ
−１−オキソフタラジン−４−イル酢酸（3.9
ｇ）、融点186℃が得られた。 例 ６〜７ 例５に記載した方法と同様にして、次の式： K0041 〔環Ｂは未置換である〕の化合物が式の適当
なエチルエステルの加水分解により得られる。 【表】 ＊注：この化合物は多形で結晶可能である。
即ち融点184〜185℃（少量の水を含むメタノー
ルから）の形及び融点180〜182℃（無水メタノー
ルから２回の結晶により）の形 例 ８ ジメチルホルムアミド（0.1ml）を含む塩化チ
オニル（10ml）中の２−（３，４−ジクロル−ベ
ンジル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１
−オキソフタラジン−４−イルカルボン酸（1.9
ｇ）の撹拌混合物を還流下に３時間加熱した。得
られた溶液を蒸発させた。残渣を無水トルエン中
に溶解しかつ溶液を蒸発させた。この方法を３回
実施して２−（３，４−ジクロルベンジル）−７−
メトキシ−１，２−ジヒドロ−１−オキソフタラ
ジン−４−イルカルボン酸クロリドを実質的に定
量的収率で固体として得、これは満足すべきIR
−スペクトルを有していた。 無水テトラヒドロフラン（50ml）中の前記の酸
塩化物の溶液を０℃に冷却せる無水エーテル
（200ml）中のジアゾメタンの撹拌溶液〔J.A.
Moore著、“Organic Syntheses”、41巻、16頁
（1961年）に記載されているようにしてビス−（Ｎ
−メチル−Ｎ−ニトロ）テレフタラミド（10ｇ）
から得られた〕に滴加した。添加が終結した後
で、更に混合物を撹拌しかつ２時間で室温に上昇
させた。その後、混合物を濾過により分離した。
得られた残渣を無水テトラヒドロフラン（20ml）
で洗いかつ合した洗浄物と濾液を蒸発させると２
−（３，４−ジクロルベンジル）−４−（α−ジア
ゾ）アセチル−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ
−１−オキソフタラジンが固体として生成した。
これを精製せずかつ特徴を測定せずに使用した。 トリエチルアミン（１ml）中の安息香酸銀
（0.2ｇ）の溶液を、還流下に加熱した無水エタノ
ール（50ml）とテトラヒドロフラン（30ml）中の
前記の４−（α−ジアゾ）アセチル誘導体の溶液
に徐々に滴加した（各添加後に、起泡が起り、こ
れが静まつた後で更に溶液を加えた）。添加が完
結した後で、反応混合物を更に撹拌しかつ30分間
還流下に加熱し、次に熱時に濾過した。濾液を蒸
発させかつ得られた残渣を酢酸エチル（200ml）
中に溶解した。酢酸エチル溶液を水（３×100ml）
で洗い、乾燥させ（MgSO4）かつ蒸発させた。
残渣を、溶離液としてトルエン中の徐々に高まる
濃度の酢酸エチルを用いてシリカゲル（100ｇ）
上でクロマトグラフイー処理することにより精製
した。このようにして適当なフラクシヨン（溶離
剤として酢酸エチル／トルエン（１：3v／ｖ）
を用いてシリカプレート上で薄層クロマトグラフ
イー処理（TLC）により判定される）からエチ
ル２−（３，４−ジクロルベンジル）−７−メトキ
シ−１，２−ジヒドロ−１−オキソフタラジン−
４−イルアセテート（0.9ｇ）、融点129〜130℃が
得られた。 必要な出発物質は次のようにして得られた： (a) 無水ジメチルホルムアミド（200ml）中の７
−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１−オキソフ
タラジン−４−イルカルボン酸（10.0ｇ）、炭
酸水素ナトリウム（15.0ｇ）及び沃化メチル
（150ml）の混合物を室温で16時間撹拌した。混
合物を水（600ml）中に注加した。沈殿した固
体を分離し、初めに水で、次に冷いメタノール
で洗い、その後メタノールから再結晶させると
メチル７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１−
オキソフタラジン−４−イルカルボキシレート
（8.6ｇ）、融点222〜225℃が得られた。 (b) 無水ジメチルホルムアミド（200ml）中の前
記の(a)で得られたメチルエステル（8.29ｇ）の
溶液を水素化ナトリウム（1.75ｇ、鉱油中の50
％ｗ／ｗ−分散液）で処理した。混合物を60℃
で１時間撹拌し、室温に冷却しかつ塩化３，４
−ジクロルベンジル（7.0ｇ）を加えた。この
結果得られた混合物を室温で２時間撹拌し、そ
の後水（600ml）中に注いだ。形成された固体
を分離し、水で洗い、真空中で乾燥させかつプ
ロパン−２−オールとペトロール（60〜80）の
１：3v／ｖ−混合物から再結晶させてメチル
２−（３，４−ジクロルベンジル）−７−メトキ
シ−１，２−ジヒドロ−１−オキソフタラジン
−４−イルカルボキシレート（9.0ｇ）、融点
144〜146℃を生成した。 (c) 水酸化カリウム（10.0ｇ）を含有するエタノ
ール（100ml）及び水（100ml）中の前記(b)で得
られたメチルエステル（9.0ｇ）の溶液を還流
下に４時間加熱した。その後、得られた溶液を
水（200ml）で稀釈しかつ濃塩酸でPH２の酸性
にした。このようにして沈殿した固体を分離
し、水で洗浄し、真空中で乾燥させかつプロパ
ン−２−オール及びジメチルホルムアミドの
１：1v／ｖ−混合物から再結晶させると２−
（３，４−ジクロルベンジル）−７−メトキシ−
１，２−ジヒドロ−１−オキソフタラジン−４
−イルカルボン酸（6.1ｇ）、融点238〜240℃が
得られた〔注：Vaughan及びその他（“J.
Amer.Chem.Soc.”、68巻、1314頁、1946年）
による方法で、７−メトキシ−１，２−ジヒド
ロ−１−オキソフタラジン−４−イルカルボン
酸は融点229〜230℃の固体として得られた〕。 例 ９ 例８に記載した方法と同様にして、但し２−
（３，４−ジクロルベンジル）−７−クロル−１，
２−ジヒドロ−１−オキソフタラジン−４−イル
カルボン酸(A)から出発すると満足すべきNMR−
スペクトルを有する固体としてエチル２−（３，
４−ジクロルベンジル）−７−クロル−１，２−
ジヒドロ−１−オキソフタラジン−４−イルアセ
テートが収率８％で得られた。 必要な出発カルボン酸誘導体(A)は、７−クロル
−１，２−ジヒドロ−１−オキソフタラジン−４
−イルカルボン酸(B)から出発して、例８の出発物
質に関して記載した方法(a)〜(c)と同様にして得ら
れた。必要な中間体は次の融点を有していた： 工程(a)から：メチル７−クロル−１，２−ジヒ
ドロ−１−オキソフタラジン−４−イルカルボキ
シレート、融点255〜257℃（２：1v／ｖ−メタ
ノール／ジメチルホルムアミドから再結晶）； 工程(b)から：メチル２−（３，４−ジクロルベ
ンジル）−７−クロル−１，２−ジヒドロ−１−
オキソフタラジン−４−イルカルボキシレート、
融点178〜180℃〔１：3v／ｖ−プロパン−２−
オール／ペトロール（60〜80）から再結晶〕； 工程(c)から：２−（３，４−ジクロルベンジル）
−７−クロル−１，２−ジヒドロ−１−オキソフ
タラジン−４−イルカルボン酸、融点260〜262℃
（１：1v／ｖ−メタノール／ジメチルホルムアミ
ドから再結晶）； 〔注：４−クロル−２−メチルアセトフエノン
から出発して、Vaughan及びその他（“J.Amer.
Chem.Soc.”、68巻、1314頁、1946年）による方
法と同様にしてカルボン酸(B)は融点241〜243℃の
固体として得られた〕。 例 10〜11 適当なエチルエステルから出発して、例５に記
載した方法と同様にして次の酸が得られた： 例10：２−（３，４−ジクロルベンジル）−７−
メトキシ−１，２−ジヒドロ−１−オキソフタラ
ジン−４−イル酢酸、融点198〜200℃（プロパン
−２−オールから再結晶）、収率50％； 例11：２−（３，４−ジクロルベンジル）−７−
クロル−１，２−ジヒドロ−１−オキソフタラジ
ン−４−イル酢酸、融点203〜205℃〔１：1v／
ｖ−プロパン−２−オール／ペトロール（60〜
80）から再結晶〕、収率43％。 例 12〜13 例２に記載した方法と同様にして、適宜な臭化
ベンジル又は塩化ベンジルを使つて次のエステル
が得られた： 例12：エチル２−（２−フルオル−４−クロル
ベンジル）−１，２−ジヒドロ−１−オキソフタ
ラジン−４−イルアセテート、融点102℃〔ペト
ロール（60〜80）から、次にエタノールから再結
晶〕、収率45％； 例13：エチル２−（２−フルオル−４−ヨード
ベンジル）−１，２−ジヒドロ−１−オキソフタ
ラジン−４−イルアセテート、融点113℃〔ペト
ロール（60〜80）から再結晶；収率50％〕。 例14及び15 例５に記載した方法と同様にして、但し適当な
エチルエステルを用いて出発する際に次の酸が得
られた： 例14：２−（２−フルオル−４−クロルベンジ
ル）−１，２−ジヒドロ−１−オキソフタラジン
−４−イル酢酸、融点193〜194℃（３：1v／ｖ
−エタノール／水から再結晶）、収率63％； 例15：２−（２−フルオル−４−ヨードベンジ
ル）−１，２−ジヒドロ−１−オキソフタラジン
−４−イル酢酸、融点189℃（３：1v／ｖ−エタ
ノール／水から再結晶）、収率55％； 例 16 ３−クロル−４−ブロムベンジルヒドラジン
（2.5ｇ）をジオキサン（50ml）及び水（25ml）中
の３−オキソ−△1α−フタラン酢酸（フタリデ
ン酢酸としても知られている；1.92ｇ）及び炭酸
水素ナトリウム（2.0ｇ）の撹拌混合物に加えた。
その後、混合物を還流下に３時間加熱し、室温に
冷却しかつ水（200ml）中に注加した。水溶液を
エーテル（３×100ml）で抽出しかつ水相を濃塩
酸でPH２に酸性化した。沈殿した固体を捕集し、
水で十分に洗い、真空中で乾燥され、トルエン／
イソプロパノール／ペトロール（60〜80）（６：
２：3v／ｖ／ｖ）の混合物から２回再結晶させ
ると、２−（３−クロル−４−ブロムベンジル）−
１，２−ジヒドロ−１−オキソフタラジン−４−
イル酢酸（0.23ｇ）、融点184〜186℃が得られた。 例 17〜21 XI式を有する適当なベンジルブロミドを使つ
て例２に記載の方法と同様にして、環Ｂが未置換
である式の次の化合物が得られた： 【表】 例 22〜24 エチル４−メチル−１−３−オキソ−△1α−
フタランアセテート（2.29ｇ）をトルエン（200
ml）中で、トルエン（50ml）中の３，４−ジクロ
ルベンジルヒドラジン（1.9ｇ）の溶液を滴加す
る間還流下に加熱しかつ撹拌した。更に混合物を
３時間還流下に加熱し、冷却しかつ蒸発させた。
固体残渣を１：2v／ｖ−イソプロパノール／ペ
トロール（60〜80）から再結晶させるとエチル２
−（３，４−ジクロルベンジル）−８−メチル−
１，２−ジヒドロ−１−オキソフタラジン−４−
イルアセテート（例22）（1.4ｇ）、融点134〜137
℃が得られた。 同様の方法で、しかしエチル４−フルオル−３
−オキソ−△1α−フタランアセテートから出発
してエチル２−（３，４−ジクロルベンジル）−８
−フルオル−１，２−ジヒドロ−１−オキソフタ
ラジン−４−イルアセテート（例23）、融点177〜
178℃が得られた〔１：2v／ｖ−イソプロパノー
ル／ペトロール（60〜80）から再結晶〕、収率37
％。 同様に、５−メチル−及び６−メチル−３−オ
キソ−△1α−フタランアセテートの１：１−混
合物から出発してエチル６−メチル−及び７−メ
チル−２−（３，４−ジクロルベンジル）−１，２
−ジヒドロ−１−オキソフタラジン−４−イルア
セテートの１：１−混合物（例24）、融点120〜
122℃（イソプロパノールから再結晶）が収率33
％で得られた。 必要な出発物質は次のようにして得られた： 無水１，２−ジメトキシエタン（200ml）中の
無水３−フルオルフタル酸（7.35ｇ）と（カルベ
トキシメチレン）トリフエニルホスホラン（17.5
ｇ）の溶液を窒素雰囲気中で16時間還流下に撹拌
しかつ加熱した。その後、溶剤を蒸発させかつ残
渣をクロマトグラフイー用シリカゲル（20ｇ）に
吸着させた。このシリカゲルを同一シリカゲル
（300ｇ）のカラムの頭頂に加えかつカラムをトル
エンにより溶離した。溶出液をTLCにより
（SiO2ゲル：溶離液９：1v／ｖ−トルエン／酢酸
エチル）追跡しかつUV可視物質を含有する最初
のフラクシヨンを一緒にしかつ蒸発させた。得ら
れた残留固体をイソプロパノールから再結晶させ
ると、エチル４−フルオル−３−オキソ−△1α
−フタランアセテート（2.3ｇ）、融点101〜103℃
が得られ、これを例23で使用した。 同様にして、無水３−メチルフタル酸から出発
してエチル４−メチル−３−オキソ−△1α−フ
タランアセテート（例22で使用）がイソプロパノ
ールから再結晶させた後に収率56％で固体として
（融点84〜86℃）得られた。 同様に、エチル５−メチル−及び６−メチル−
３−オキソ−△1α−フタランアセテートの混合
物（例24に使用）が無水４−メチルフタル酸から
出発して収率40％で固体、融点84〜86℃（イソプ
ロパノールから再結晶）として得られた。 例25及び26 例２に記載した方法を使つて、次の化合物が適
当な置換１，２−ジヒドロ−１−オキソフタラジ
ン−４−イルアセテートと２−フルオル−４−ブ
ロムベンジルヒドラジンから得られた： 例25：エチル２−（２−フルオル−４−ブロム
ベンジル）−８−フルオル−１，２−ジヒドロ−
１−オキソフタラジン−４−イルアセテート、融
点128〜130℃〔１：3v／ｖ−イソプロパノー
ル／ペトロール（60〜80）から再結晶〕、収率36
％； 例26：エチル２−（２−フルオル−４−ブロム
ベンジル）−８−メチル−１，２−ジヒドロ−１
−オキソフタラジン−４−イルアセテート、融点
120〜122℃〔１：3v／ｖ−イソプロパノール／
ペトロール（60〜80）から再結晶〕、収率43％ 必要な出発物質は次のようにして得られた： (i) エチル８−メチル−１，２−ジヒドロ−１−
オキソフタラジン−４−イルアセテート（例26
に使用） エタノール（100ml）中のエチル４−メチル−
３−オキソ−△1α−フタランアセテート（3.5ｇ）
の溶液を、ヒドラジン水化物（エタノール中の１
モル溶液15ml）を滴加する間還流下に撹拌しかつ
加熱した。添加が完結した後、更に混合物を還流
下に３時間撹拌しかつ加熱し、次に室温に冷却さ
せた。沈殿した固体を捕集しかつペトロール（60
〜80）で十分に洗いかつイソプロバノール／ペト
ロール（60〜80）から再結晶させるとエチル８−
メチル−１，２−ジヒドロ−１−オキソフタラジ
ン−４−イルアセテート（10ｇ）、融点197〜199
℃が得られた。 (ii) エチル８−フルオル−１，２−ジヒドロ−１
−オキソフタラジン−４−イルアセテート（例
25に使用） このエステルは、前記の(i)の方法を使つてエチ
ル４−フルオル−３−オキソ−△1α−フタラン
アセテートとヒドラジン水化物から収率51％で融
点202〜210℃（酢酸エチルから再結晶）の固体と
して得られた。 例 27〜30 例８に記載した方法と同様にして次の式の
エステルが適当な出発物質から得られた： 【表】 ジアゾメタン
必要なフタラジン−４−イル−カルボン酸出発
物質は次のようにして得られる： (i) ２−（３，４−ジクロルベンジル）−７−フル
オル−１，２−ジヒドロ−１−オキソフタラジ
ン−４−イルカルボン酸 ７−フルオル−１，２−ジヒドロ−１−オキソ
フタラジン−４−イルカルボン酸（Vanghan及
びその他共著、“J.Amer.Chem.Soc.”、68巻、
1314頁、1946年と同じ方法により収率52％で融点
241〜243℃の固体として得られる）をそのナトリ
ウム塩に変換しかつ例８の(a)項に記載した方法に
よりヨードメタンと反応させることにより相応す
るメチルエステルが収率68％で融点234〜237℃
〔３：1v／ｖ−メタノール／ジメチルホルムアミ
ド（DMF）からの再結晶〕の固体として得られ
た、このエステルを例８の(b)項に記載した方法に
より塩化３，４−ジクロルベンジルによりアルキ
ル化することにより収率68％でメチル２−（３，
４−ジクロルベンジル）−７−フルオル−１，２
−ジヒドロ−１−オキソフタラジン−４−イルカ
ルボキシレート、融点147〜149℃〔１：1v／ｖ
−トルエン／ペトロール（60〜80からの再結晶〕
が得られた。このエステルを後記の例31の方法を
用いて水性炭酸カリウムとジオキサンとの混合物
で加水分解すると、２−（３，４−ジクロルベン
ジル）−７−フルオル−１，２−ジヒドロ−１−
オキソフタラジン−４−イルカルボン酸が収率87
％で融点222〜224℃（イソプロパノールからの再
結晶）の固体として得られた。 (ii) ２−（３，４−ジクロルベンジル）−６，７−
ジクロル−１，２−ジヒドロ−１−オキソフタ
ラジン−４−イルカルボン酸 この酸は前記の(i)と同じ方法で得られ、相応す
る中間体、融点、溶剤及び収率は次の通りであつ
た： ６，７−ジクロル−１，２−ジヒドロ−１−オ
キソフタラジン−４−イルカルボン酸：融点294
〜286℃（DMFからの再結晶）、収率42％；相応
するメチルエステル：融点234〜236℃（DMFか
らの再結晶）、収率51％； メチル２−（３，４−ジクロルベンジル）−６，
７−ジクロル−１，２−ジヒドロ−１−オキソフ
タラジン−４−イルカルボキシレート：融点155
〜156℃（DMFからの再結晶）、収率85％； ２−（３，４−ジクロルベンジル）−６，７−ジ
クロル−１，２−ジヒドロ−１−オキソフタラジ
ン−４−イルカルボン酸；融点240〜242℃（エタ
ノールからの再結晶）、収率62％。 (iii) ２−（３，４−ジクロルベンジル）−６−クロ
ル−１，２−ジヒドロ−１−オキソフタラジン
−４−イルカルボン酸 ヘキサン中のブチルリチウムの溶液（1.6モル
−溶液165ml）を−５〜０℃に維持されているナ
トリウム無水エーテル（600ml）中の２−（４−ク
ロルフエニル）−４，４−ジメチル−２−オキサ
ゾリン（500ｇ；Meyers及びその他共著、“J.
Org.Chem.”、39巻、2787頁、1974年の方法によ
り生成）の撹拌溶液に徐々にかつ無水アルゴン雰
囲気下に加えた。添加が完結した後この温度で30
分間撹拌し、次に溶液を０℃に保持してエーテル
（500ml）中の無水シユウ酸ジエチル（326ml）の
撹拌溶液に徐々に加えた。変換の間、アルゴン雰
囲気の適用により空気及び水を排除した。更に、
添加の終結後反応混合物を撹拌しかつ１時間で室
温まで高めた。その後、エーテル状混合物を水
（２×150ml）で洗い、乾燥させ（MgSO4）かつ
低圧（100mmHg）下に蒸発させてシユウ酸ジエチ
ルを除去した。残渣をジオキサン（500ml）中に
溶解しかつその溶液を5N−塩酸（500ml）に加え
た。混合物を還流下に18時間加熱し、半容量まで
蒸発させかつ残渣溶液を濾過した。濾液をヒドラ
ジン水化物の添加によりPH８に調節しかつ濃塩酸
でPH４の酸性にした。混合物を冷却しかつ分離し
た固体を濾過により捕集し、水（２×500ml）で
洗浄しかつ真空中五酸化リン上で乾燥させるると
６−クロル−１，２−ジヒドロ−１−オキソフタ
ラジン−４−イルカルボン酸（21.0ｇ）が得られ
た。 この酸をDMF（250ml）中に懸濁させかつ混合
物を炭酸水素ナトリウム（21.0ｇ）及びヨードメ
タン（40ml）で処理した。合した混合物を一晩撹
拌し、次に水（250ml）で稀釈した。沈殿した固
体を捕集し、水（２×200ml）で洗いかつ２：
1v／ｖ−イソプロパノール／DMFから再結晶さ
せるとメチル６−クロル−１，２−ジヒドロ−１
−オキソフタラジン−４−イルカルボキシレート
（17.0ｇ）、融点248〜250℃が得られた。 その後で、このエステルを前記の(i)及び(ii)に記
載した方法と同様にして塩化３，４−ジクロルベ
ンジルと反応させた。メチル２−（３，４−ジク
ロルベンジル）−６−クロル−１，２−ジヒドロ
−１−オキソフタラジン−４−イルカルボキシレ
ート、融点168〜170℃（トルエンから再結晶）が
収率45％で得られた。このエステルを前記(i)で記
載したように加水分解すると２−（３，４−ジク
ロルベンジル）−６−クロル−１，２−ジヒドロ
−１−オキソフタラジン−４−イルカルボン酸、
融点222〜223℃（エタノールからの再結晶）が収
率60％で得られた。 (iv) ２−（２−フルオル−４−ブロムベンジル−
６−フルオル−１，２−ジヒドロ−１−オキソ
フタラジン−４−イルカルボン酸 この酸は前記の(iii)と同様の方法で得られ、相法
する中間体、融点、溶剤及び収率は次の通りであ
つた： メチル６−フルオル−１，２−ジヒドロ−１−
オキソフタラジン−４−イルカルボキシレート：
融点221〜223℃（２：1v／ｖ−メタノール／
DMFから再結晶）、収率15％； メチル２−（２−フルオル−４−ブロムベンジ
ル）−６−フルオル−１，２−ジヒドロ−１−オ
キソフタラジン−４−イルカルボキシレート；融
点131〜134℃（メタノールから再結晶）、収率51
％； ２−（２−フルオル−４−ブロムベンジル）−６
−フルオル−１，２−ジヒドロ−１−オキソフタ
ラジン−４−イルカルボン酸；融液210〜211℃
（イソプロパノールから再結晶）、収率70％。 例 31〜34 炭酸カリウム（1.5ｇ）、水（16ml）、ジオキサ
ン（50ml）及びエチル２−（２−フルオル−４−
ブロムベンジル）−８−フルオル−１，２−ジヒ
ドロ−１−オキソフタラジン−４−イルアセテー
ト（1.0ｇ）の混合物を還流下に24時間加熱し、
蒸発させた。残渣を水（100ml）中に溶かしかつ
溶液をエーテル（２×100ml）で洗つた。水相を
濃塩酸の添加によりPH２の酸性にした。形成され
た固体を濾過により捕集し、水で洗浄しかつトル
エン／イソプロパノール／ペトロール（60〜80）
の７：１：5v／ｖ／ｖ−混合物から再結晶させ
ると２−（２−フルオル−４−ブロムベンジル）−
８−フルオル−１，２−ジヒドロ−１−オキソフ
タラジン−４−イル酢酸（例31）（0.5ｇ）、融点
173〜175℃が得られた。 同じ方法を用いかつ適当なエチルエステルから
出発して、次の酢酸誘導体が得られた： 例32：２−（３，４−ジクロルベンジル）−７−
フルオル−１，２−ジヒドロ−１−オキソフタラ
ジン−４−イル酢酸、融点201〜202℃（１：
2v／ｖ−酢酸エチル／ペトロール（60〜80）か
ら再結晶）、収率90％； 例33：２−（３，４−ジクロルベンジル）−６，
７−ジクロル−１，２−ジヒドロ−１−オキソフ
タラジン−４−イル酢酸、融点204〜205℃（５：
1v／ｖ−メタノール／DMFから再結晶）、収率76
％； 例34：２−（３，４−ジクロルベンジル）−６−
クロル−１，２−ジヒドロ−１−オキソフタラジ
ン−４−イル酢酸、融点208〜209℃（イソプロパ
ノールから再結晶）、収率55％。 例 35〜44 例５に記載の方法と同様にして、式の次の
酢酸誘導体が相応するエチルエステルを水酸化カ
リウムで加水分解することにより得られた： 【表】 例 45 エチル２−（３，４−ジクロルベンジル）−８−
フルオル−１，２−ジヒドロ−１−オキソフタラ
ジン−４−イルアセテート（1.8ｇ）を無水エタ
ノール（150ml）中のナトリウム（1.5ｇ）の溶液
に加えた。得られた溶液を還流下に３時間加熱し
かつ蒸発させた。水（100ml）を残渣に加えかつ
得られた固体を濾過により捕集しかつ乾燥させる
と、エチル２−（３，４−ジクロルベンジル）−８
−エトキシ−１，２−ジヒドロ−１−オキソフタ
ラジン−４−イルアセテート（0.5ｇ）が得られ
た。 例 46 塩化アセチル（10ml）を撹拌メタノール（150
ml）に加えてメタノール及び酢酸メチルの塩化水
素の溶液を生成した。２−（２−フルオル−４−
ブロムベンジル）−１，２−ジヒドロ−１−オキ
ソフタラジン−４−イル酢酸（2.1ｇ）をこの溶
液に加えかつ混合物を還流下に18時間加熱し、そ
の後室温に冷起した。晶出した固体を濾取しかつ
メタノールから再結晶させるとメチル２−（２−
フルオル−４−ブロムベンジル）−１，２−ジヒ
ドロ−１−オキソフタラジン−４−イルアセテー
ト（1.4ｇ）、融点151〜153℃が得られた。 例 47 ナトリウムメトキシド（メタノール中の1.0モ
ルの溶液25ml）の溶液をメタノール（300ml）中
の２−（２−フルオル−４−ブロムベンジル）−
１，２−ジヒドロ−１−オキソフタラジン−４−
イル酢酸（9.87ｇ）の溶液に加えかつこの混合物
をその沸点まで加熱した。メタノールを沸騰除去
して混合物の容量を約100mlにした。イソプロパ
ノール（150ml）を加え、次にペトロールを加え
て混合物を丁度不透明であるようにした。混合物
を室温に冷却させた。形成した固体を、濾取し、
トルエン（２×400ml）で蒸発させ、エーテル
（300ml）で洗浄することによりナトリウム２−
（２−フルオル−４−ブロムベンジル）−１，２−
ジヒドロ−１−オキソフタラジン−４−イルアセ
テート（6.5ｇ）、融点244〜247℃が得られた。 例48（すべての部は重量部である） ２−（２−フルオル−４−ブロムベンジル）−
１，２−ジヒドロ−１−オキソフタラジン−４−
イル酢酸（50部）、ラクトース（27部）及びトウ
モロコシ澱粉（20部）の混合物を完全に撹拌しか
つトウモロコシ澱粉（２部）と水（40部）から形
成したペーストを加えかつ完全に混合した。生成
物を16メツシユの篩を通し、その後60℃で乾燥さ
せかつ20メツシユの篩を通した。ステアリン酸マ
グネシウム（１部）を得られた顆粒に加えかつ全
体を常法に圧縮し、活性成分10、20、50及び100
mgを含有しかつ治療に際して経口投与に好適な錠
剤に成形した。 同じ方法を用いて、但し活性成分を例えば前記
の実施例のいずれか１つに記載したような本発明
による任意の他の化合物又はその塩に代えて、活
性成分10、20、50及び100mgを含有する錠剤が得
られる。 例 49 この実施例により式を有する代表的なフタラ
ジン−４−イル酢酸の酵素アルドースリダクター
ゼの抑制剤としての生体内活性を示す。 (a) 雄ラツト〔110〜130ｇ、アンダーリイ・パー
ク（Alderley Park）種、特別な病原体を有し
ていない〕を公知方法でストレプトゾトシンを
投与することにより糖尿病にしかつ６匹の群に
試験化合物を５日間毎日経口投与した。動物を
殺しかつその水晶体及び坐骨神経を剔出した。
この組織試料の重量を測定しかつ炭水化物を、
内部標準とした役立つように公知量のα−メチ
ルＤ−マンノシドを加えた水と沸騰させること
により抽出した。蛋白質をサモイギ
〔Samoygi著、“J.Biol.Chem.”、41巻、367頁、
1945年〕の方法により除去しかつ蛋白質不含溶
液を凍結乾燥した。残渣炭水化物をベントリー
及びその他（Bentley et alia共著、
“Biochem.Biophys.Res.Comm.”、11巻、14
頁、1963年）の方法を適用して相応するポリト
リメチルジノル誘導体に変換しかつ残留ソルビ
トールレベルを2.5％SE−52カラムの気液クロ
マトグラフイーにより185℃で測定した。生体
内のアルドースリダクターゼの抑制は投与した
糖尿病ラツト群からの組織中の残留ソルビトー
ルレベルを未投与の糖尿病ラツト群のそれとを
比較評価した。 この試験を“５日間試験”とする。 場合により、この方法を変更することができ
る。ストレプトゾトシン誘発糖尿病ラツト６匹の
群に毎日試験化合物を２日間投与した。最終投与
から２〜４時間後、動物を殺しかつ坐骨神経を切
除し、残留ソルビトールレベルについて前記のよ
うに評価した。 この試験を“２日間試験”とする。 これらの方法のいずれかを用いると、代表的な
式の化合物は坐骨神経ソルビトールレベルに対
して次の作用効果を有していた： 【表】 比較する際に、公知の化合物１−ベンジル−
１，２−ジヒドロ−１−オキソフタラジン−４−
イル酢酸(A)及び１−（２−ピリド−２−イルエチ
ル）−１，２−ジヒドロ−１−オキソフタラジン
−４−イル酢酸(B)は坐骨神経ソルビトールレベル
に関して各々の場合に未投与の糖尿病対照動物の
レベルと比較して次の効果を示す： Ａ：５日間試験において200mg／Kgで７％減少
（不十分）； Ｂ：２日間試験において100mg／Kgで14％上昇
（不十分）。
体、詳言すれば生体内の酵素アルドースリダクタ
ーゼを抑制する特性を有する誘導体である糖尿病
合併症を治療するための組成物に使用することに
関する。 酵素のアルドースリダクターゼはアルドース、
例えばグルコース及びガラクトースを相応するア
ルジトール、例えば各々ソルビトール及びガラク
チトールに接触的に変換するのに重要である。ア
ルジトールは細胞膜の浸透性に関し劣りかついつ
たん形成されると更に起る物質代謝によつてのみ
除去される傾向を有する。その結果、アルジトー
ルはそれらが形成される細胞内で蓄積することに
なり、それにより順次細胞の機能を破壊し又は損
い得る内部浸透圧の上昇が起る。更に、上昇した
アルジトールレベルが、細胞の機能を損うか又は
破壊し得るそれらの代謝産物の異常レベルを惹起
し得る。しかしながら、酵素アルドースリダクタ
ーゼは比較的低い基質親和性を有し、即ち比較的
高いアルドース濃度の存在において有効であるに
過ぎない。そのような高濃度のアルドースは糖尿
病（過剰グルコース）及びガラクトース血症（過
剰ガラクトース）の臨床条件で存在する。それ
故、酵素のアルドースリダクターゼの抑制剤は、
特に各々ソルビトール又はガラクチトールの蓄積
に起因するはずである糖尿病又はガラクトース血
症の末梢的作用の発現を低減又は抑制するのに有
用である。例えば、そのような末梢的作用は斑点
浮腫、白内障、網膜症又は損なわれた神経伝導で
ある。 従来の我々の研究から、１−ベンジル−２−オ
キソキノール−４−イルアルカン酸誘導体が酵素
のアルドースリダクターゼの抑制剤であることは
公知である（英国特許第1502312号明細書）。 ところで、以下に記載する特定の２−ベンジル
−１−オキソフタラジン−４−イル酢酸誘導体が
予想外にも酵素アルドースリダクターゼの抑制剤
であることが判明した。これは、２−オキソキノ
リン環系と１−オキソフタラジン環系上との間の
多くの相違点から見て特に驚異的である。関連す
るフタラジン誘導体、２−ベンジル−及び２−
（２−ピリド−２−イルエチル）−１，２−ジヒド
ロ−１−オキソフタラジン−４−イル酢酸とその
メチル及びエチルエステルは公知ででありかつ血
液の凝塊系に対するその作用は報告された（Sh.
Feldeak及びその他共著、“Khim.Farm.Zh.”、
４、22〜26頁、1970年；“Chemical Abstracts”、
73、77173頁、1970年）が、以下に定義した本発
明による化合物とは異なり、これらの公知フタラ
ジン誘導体は生体内で経口投与量100mg／Kg又は
それ以下でアルドースリダクターゼの抑制剤では
ない。 本発明により、式： K0023 〔式中R1はヒドロキシ基又はC1〜4−アルコキ
シ基であり； ベンゼン環Ａの置換基R2、R3、R4及びR5は次
の組合せのいずれか１つから選択され： ａ R2は弗素であり、R3は水素であり、R4は塩
素、臭素又は沃素でありかつR5は水素又はハ
ロゲンである； ｂ R2、R3及びR5は水素でありかつR4は臭素又
は沃素である； ｃ R2は水素又は弗素であり、R3及びR5は同じ
か又は異なるハロゲンでありかつR4は水素で
ある； ｄ R2は水素又は弗素であり、R3及びR4は同じ
か又は異なるハロゲンであり、かつR5は水素
である；及び ｅ R2は水素であり、R3及びR5は独立に弗素又
は塩素でありかつR4は塩素、臭素又は沃素で
ある； ベンゼン環ＢのR6、R7及びR8は独立に水素、
ハロゲン、C1〜4−アルキル基及びC1〜4−アルコキ
シ基から選択され、但しR6、R7及びR8の少なく
とも１つは水素であり；かつ Ｘは酸素である〕を有するフタラジン−４−イ
ル酢酸誘導体又はR1がヒドロキシ基である式
を有する化合物の製薬的に許容される塩基付加塩
もしくはR1がC1〜4−アルコキシ基である式を
有する化合物の製薬的に許容される酸付加塩を含
有して成る糖尿病合併症用組成物が得られる。 この式の化合物は、１，２−ジヒドロ−１−
オキソ−（又は−チオキソ）−フタラジン−４−イ
ル酢酸の誘導体であり、これは本明細書を通して
次のように番号を付する： K0024 〔式中Ｘは酸素である〕。 式の化合物は式： K0025 の構造を有する互変異性であつてよくかつ本発明
は式の互変異性（エンド互変異性体）又はａ
式のそれ（エキソ互変異性体）もしくはこれらの
混合物を包含する。 R3又はR5がハロゲンである場合に、その有利
なものは、例えば弗素、塩素、臭素、沃素、殊に
塩素又は臭素である。 R6、R7又はR8がハロゲンである場合に、その
有利なものは、例えば弗素、塩素、臭素又は沃素
であり、それがC1〜4−アルキル基である場合に、
例えばメチル基でありかつC1〜4−アルコキシ基で
ある場合には例えばメトキシ基又はエトキシ基で
ある。 R1がC1〜4−アルコキシ基である場合その有利
なものは、例えばメトキシ基又はエトキシ基であ
る。 特に重要であるR2、R3、R4及びR5の有利な組
合せは、ベンゼン環Ａが例えば２−フルオル−４
−ブロム−、２−フルオル−４−クロル−、２−
フルオル−４−ヨード−、２−フルオル−４，５
−ジブロム−、４−ブロム−、４−ヨード−、
３，５−ジクロル−、３−クロル−４−ブロム
−、３，４−ジクロル−、３，４−ジブロム−又
は３，５−ジクロル−４−ブロム−フエニル基で
ある場合である。 特に重要であるR6、R7及びR8の有利な組合せ
は、例えばベンゼン環Ｂが未置換か又は６−フル
オル−、６−クロル−、６−メチル、７−フルオ
ル−、７−クロル−、７−メチル−、７−メトキ
シ−、８−フルオル−、８−メチル−又は８−エ
トキシ基もしくは６，７−ジクロル基を有する場
合である。 R1がヒドロキシ基である式の化合物の有な
塩基付加塩は、例えばアルカリ金属塩又はアルカ
リ土類金属塩、例えばナトリウム−、カリウム
−、カルシウム−又はマグネシウム塩、アルミニ
ウム−又はアンモニウム塩、もしくは製薬的に許
容されるカチオンを供給する有機塩基の塩、例え
ばトリエタノールアミンの塩である。 特に優れている化合物の群類には式におい
て、 (i) R1がヒドロキシ基である； (ii) R2がフルオルであり、R3及びR5が水素であ
りかつR4が塩素、臭素又は沃素である； (iii) R3及びR4が独立に塩素、臭素又は沃素であ
りかつR2及びR5が水素である； (iv) R6、R7及びR8が水素である；又は (v) Ｘが酸素である；及び 群類(i)〜(v)の各々において残りのR1、R2、R3、
R4、R5、R6、R7、R8及びＸが前記のものを表わ
すか又は他の群類で定義したものを表わす化合物
並びにR1の特性に応じてこの製薬的に許容され
る塩が包含される。 更に、式においてR1がヒドロキシ基であり、
ベンゼン環Ａが４−ブロムフエニル、２−フルオ
ル−４−ブロムフエニル、２−フルオル−４−ク
ロルフエニル、２−フルオル−４−ヨードフエニ
ル、３−クロル−４−ブロムフエニル、３，４−
ジクロルフエニル、３，４−ジブロムフエニル及
び３，５−ジブロムフエニルより選択され、ベン
ゼン環Ｂが未置換であるか又は６−又は７−位に
弗素、塩素、メトキシ基又はメチル基を有し、か
つＸが酸素である化合物又はその製薬的に許容さ
れる塩が優れている。 本発明による化合物の詳細は後記の実施例に記
載する。そのうち次のものが優れている： ２−（２−フルオル−４−ブロムベンジル）−
１，２−ジヒドロ−１−オキソフタラジン−４−
イル酢酸、２−（２−フルオル−４−ヨードベン
ジル）−１，２−ジヒドロ−１−オキソフタラジ
ン−４−イル酢酸及び２−（３−クロル−４−ブ
ロムベンジル）−１，２−ジヒドロ−１−オキソ
−フタラジン−４−イル酢酸並びにこの製薬的に
許容される塩基付加塩。 本発明による化合物は、化学的に類縁の化合物
の生成に関して当業界で十分に知られている有機
化学の一般的方法により製造することができる。
該方法を次に記載するが、式中R1、R2、R3、
R4、R5、R6、R7、R8、Ｘ及びベンゼン環Ａ及び
Ｂは特に示されない限り前記のものを表わす： (a) 式： K0026 の化合物を適当な塩基の存在で式： K0027 〔式中Halは塩素、臭素又は沃素である〕のハ
ロゲン化物と反応させる。 この方法は溶剤又は稀釈剤、例えばエタノー
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド又は水中で実施すると有利でありかつ有利に例
えば40〜110℃の範囲で加熱することにより促進
される。 特に好適な塩基は例えばアルカリ金属水素化
物、一水酸化物又は−C1〜4−アルコキシ、例えば
水素化ナトリウム又は−カリウム、水酸化ナトリ
ウム又は−カリウム、ナトリウム又はカリウムの
メトキシド又はエトキシドであり、水素化物を使
う場合には非水性溶剤、例えばジメチルホルムア
ミド又はジメチルスルホキシドが必要でありかつ
アルコキシドを使う場合にはC1〜4−アルカノー
ル、例えばメタノール又はエタノールを溶剤とし
て使うと有利である。 式においてR1がヒドロキシ基である化合物
をこの方法で使う場合、少なくとも２モル当量の
塩基が存在する必要がある。それというのも最初
の１モル当量はその化合物のカルボン酸基と反応
するからである。更に、そのような式の化合物
に関しては本方法に対してヒドロキシル含有溶剤
を使用して相応するエステルの付随生成を最少に
すると有利である。 (b) R1がヒドロキシ基である式の化合物に関
しては、式： K0028 〔式中R9はC1〜4−アルコキシ基又は式： K0029 の基である〕のエステルを加水分解する。 C1〜4−アルコキシ基の特に好適なものは、例え
ばメトキシ基又はエトキシ基であり、式の基に
関しては前記のベンゼン環Ａに挙げたもの、例え
ば場合により置換されているベンジル基である。 加水分解は酸又は塩基の存在で、例えば鉱酸、
例えば塩酸、又はアルカリ金属水酸化物又は炭酸
塩、例えば水酸化ナトリウム又は−カリウムもし
くは炭酸ナトリウム又は−カリウムの存在で実施
することができる。アルカリ金属炭酸塩は、ベン
ゼン環Ｂで安定な置換基、例えば８−フルオル基
を有する場合に優れている。加水分解は水の存在
で実施しかつ溶剤又は稀釈剤、例えば酢酸、メタ
ノール、エタノール又はジオキサンが存在してい
てもよい。加水分解を室温で、例えば18〜25℃で
実施することができるが、例えば35〜110℃で加
熱することにより促進すると有利である。 (c) 式： K0030 の化合物又はその幾何異性体を式： K0031 のヒドラジンと反応させる。 この方法は、水性の稀釈剤又は溶剤、例えば水
性ジオキサン、エタノール又はジメチルホルムア
ミド中でかつ塩基、例えば炭酸水素ナトリウム又
は−カリウムの存在で実施すると有利である。こ
の方法もまた例えば40〜110℃に加熱することに
より実施すると有利である。 (d) R1がヒドロキシ基又はC1〜4−アルコキシ基
である式の化合物に関しては、式： K0032 のジアゾケトンを式：Ｑ・Ｈ〔式中Ｑはヒドロキ
シ基又はC1〜4−アルコキシ基、例えばメトキシ基
又はエトキシ基である〕の化合物の存在で接触分
解する。 必要な触媒は、例えばコロイド銀又は安息香酸
銀により供給することができかつ塩基、例えばト
リエチルアミン、ピリジン又はｓ−コリジンの存
在で使用すると有利である。この方法は、稀釈剤
又は溶剤、例えば水、C1〜4−アルカノール、例え
ばメタノール又はエタノール、テトラヒドロフラ
ン又はジオキサンの存在で実施すると有利であり
かつ過剰の式：Ｑ・Ｈの化合物を場合によりテト
ラヒドロフラン又はジオキサンと一緒に使用して
実施すると有利である。 有利には、この方法は加熱により、例えば範囲
40〜110℃の温度に加熱することにより促進する。 (e) ベンゼン環ＢがC1〜4−アルコキシ基を有する
式の化合物に関しては、ベンゼン環Ｂがハロ
ゲン、例えば弗素を有する式の化合物をアル
カリ金属C1〜4−アルコキシド、例えばナトリウ
ムメトキシド又は−エトキシドと反応させる。 反応を溶剤又は稀釈剤、例えば過剰の相応す
るC1〜4−アルカノール、例えばメタノール又は
エタノール中で実施すると有利でありかつ例え
ば40〜110℃に又は殊に反応混合物の沸点に加
熱することにより促進することができる。 その後、R1がヒドロキシ基以外のものであ
る式の化合物に関しては、R1がヒドロキシ
基である式の相応する化合物（即ち相応する
式の酢酸）又はその反応性誘導体、例えば相
応する酸塩化物、−臭化物又は無水物を十分に
知られているエステル化法及び条件を適用して
式：R10・Ｈ〔式中R10はC1〜4−アルコキシ基を
表わす〕の適当な化合物と反応させる。 一般に、出発物質は、例えばN.R.パーテル
（Patel）著、“ケミストリー・オブ・ヘテロシ
クリツク・コンパウンズ（Chemistry of
Heterocyclic Compounds）”、27巻
（Interscience発行、ニユーヨーク在）に記載
されているような当業界で周知のヘテロ環化学
の標準的方法により生成することができる。こ
の方法を(d)法で必要な式のジアゾケトンの生
成に使われるものにより代表されておりかつ次
の反応経過に示す。その際に使用される反応成
分は次の通りである： (i) ｎ−Bu・Li、Et2O又は（MeOCH2）2、−
10〜０℃ (ii) シユウ酸ジエチル、０〜５℃ (iii) H+／H2O／ジオキサン、90〜100℃ (iv) K2CO3／KMoO4／H2O、100℃ (v) H2NNH2・H2O、90〜100℃ (vi) (a)法と同じ (vii) SO・（Hal）2、（Hal＝Cl又はBr）又は
（COCl）2 (viii) 過剰のCH2N2／Et2O0なお図式中基R2〜
R8は簡便にするために記載していない。 K0033 K0034 K0035 K0036 多くの場合、式の酸を、ベンジルハロゲン
化物（工程(iv)）でアルキル化する前にそのナトリ
ウム塩をジメチルホルムアミド中で沃化メチルと
反応させることによりそのメチルエステルに変換
すると有利である。この別法については例８、９
及び27〜30に記載し、これはアルキル化後に相応
する酸への通常の加水分解を必然的に伴いかつ工
程(vii)の前に実施する。 ベンゼン環Ｂに導入される置換基の特性に応じ
て、２−アシルトルエンXI又は２−フエニルオキ
サゾリンXIIの誘導体が最も好適な出発物質である
ことは明らかである。同様に、前記の反応経過に
おいて数個の中間体、例えば各々工程(i)及び(ii)に
より生成されるリチオー及びオキサレート誘導体
の単離及び精製を回避すると有利であることも明
らかである。同様に、前記の(d)法を実施する場
合、ジアゾケトンをその場で酸ハロゲン化物
から生成すると有利である。 (a)法に関する式を有する出発物質は、(c)法と
同様にして、即ち式の化合物をヒドラジン水化
物と反応させかつその後R1がヒドロキシ基以外
のものである式の化合物が必要である場合には
遊離酸又は酸塩化物としてのフタラジン−４−イ
ル酢酸生成物を知られている常法により適当なエ
ステルに変換することにより得られる。 式を有する出発物質の若干のものは、式： K0037 を有する、相応して置換されている無水フタル酸
を無水酢酸と例えば酢酸ナトリウム又は−カリウ
ムの存在でかつ過剰の沸騰無水酢酸中で縮合する
ことにより得ると有利である。しかしながらそれ
らはすべて、適当な式の無水フタル酸と（カ
ルベトキシメチレン）トリフエニルホスホランを
適当な溶剤、例えば１，２−ジメトキシエタン又
はテトラヒドロフラン中でウイツチヒ反応を行な
うことにより得られ、その反応は有利に加熱、例
えば反応混合物の沸点で促進される。若干の場
合、ウイツチヒ反応からの生成物は式： K0038 式の幾何異性体であつてよい。場合により、
両方の幾何異性体の混合物が形成されることもあ
る。(c)法で、異性体か又はその混合物を使用する
ことができる。R8及びR7とR6の一方が水素であ
る場合、ウイツチヒ反応が無水フタル酸の２つの
カルボニル基のいずれが反応するかに応じて位置
異性体を生成することにも注目すべきである。
R8が水素以外のものである場合には、１つの位
置異性体、即ちR8から最も遠いカルボニル基の
反応により形成されるものが主となる。 前記のような製薬的に許容される塩は、常法に
より製薬的に許容されるカチオン又はアニオンを
各々供給する適当な塩基又は酸と反応させること
により生成することができる。 酵素のアルドースリダクターゼを阻止する特性
は次の標準的な実験室試験で認められる。つま
り、ラツトをストレプトゾトシンの投与により糖
尿病にし、その後試験化合物を５日間毎日投与す
る。その後、動物を殺しかつ水晶体及び坐骨神経
を剥離する。標準処理後に各組織中の残留ソルビ
トールレベルを、ポリトリメチルシリル誘導体に
変換した後に気液クロマトグラフイーにより測定
する。生体内のアルドースリダクターゼの抑制
は、投与した糖尿病ラツト群からの組織中の残留
ソルビトールレベルを未投与の糖尿病ラツト群及
び未投与の正常ラツト群のそれらと比較して評価
する。 場合により、ストレプトゾトシン誘発性糖尿病
ラツトに毎日試験化合物を２日間投与する変形試
験を適用することができる。最終投与から２〜４
時間後に、動物を殺し、坐骨神経を剥離しかつ前
記のように残留ソルビトールレベルを評価する。 これらのいずれの試験でも活性化合物は残留ソ
ルビトールレベルを、正常な未投与のラツトと同
じレベルに低減する。しかしながら、一般に式
の化合物により経口投与量100mg／Kgまたはそれ
以下で酵素のアルドースリダクターゼが十分に抑
制される。それ故、詳言すれば２−（２−フルオ
ル−４−ブロムベンジル）−１，２−ジヒドロ−
１−オキソフタラジン−４−イル酢酸は10mg／Kg
で５日間経口投与することにより対照の未投与の
糖尿病ラツトの場合の約60％の坐骨神経中の残留
ソルビトールレベルにした。明白な毒性作用又は
他の不所望な作用は前記の試験において100mg／
Kgの式の化合物で検出されなかつた。２−（２
−フルオル−４−ブロムベンジル）−１，２−ジ
ヒドロ−１−オキソフタラジン−４−イル酢酸に
よるラツト及びマウス（アルダリイ・パーク種）
におけるLD50は次の通りであつた： 雄マウス：経口的LD502752mg／Kg 雌マウス：経口的LD50＞2750mg／Kg 雌雄ラツト：経口的LD50＞3000mg／Kg このLD50は試験化合物を経口的に一回投与し
てから14日間生存した動物数として評価した。 酵素のアルドースリダクターゼを阻止する特性
は試験管内でも認められる。即ち精製アルドース
リダクターゼを公知方法で牛の水晶体から単離す
る。アルドースを多価アルコールに還元する、特
にグルコースをソルビトールに還元する試験管内
のこの酵素の能力に対する試験化合物による抑制
率を標準的な分光光度法を使つて測定する。この
試験においてR1がヒドロキシ基である式の化
合物は濃度範囲10-8〜10-6モル又はそれ以下で酵
素のアルドースリダクターゼを十分に阻止するこ
とが認められる。従つて、詳言すれば２−（２−
フルオル−４−ブロムベンジル）−１，２−ジヒ
ドロ−１−オキソフタラジン−４−イル酢酸は
Ki2.0×10-8モルを有する。 式の化合物を使用して温血動物の酵素アルド
ースリダクターゼに対して作用させる際に、主に
経口的に一日用量２〜50mg／Kgで投与することが
でき、これはヒトの場合には１人当り範囲20〜
750mgの全一日用量に相当し、必要な場合には分
けて投与する。 本発明により式の化合物又はその製薬的に許
容される塩を製薬的に許容される稀釈剤又は賦形
剤と一緒に含有して成る製薬的組成物が得られ
る。 特に優れている製薬的組成物は、経口投与に好
適な形状のもの、例えば錠剤、カプセル剤、懸濁
液又は溶液であり、それは常法により得られかつ
所望の場合には常用の稀釈剤、担体又は他の賦形
剤を調合することができる。他の優れている組成
物は、腸管外投与に好適な形状、例えば滅菌注射
用の水性又は非水性の溶液又は懸濁液及び直腸投
与、例えば坐薬である。一般に投薬形は用量単位
当り式の化合物10〜250mgを含有するか又は当
量のその製薬的に許容される塩を含有する。 本発明による組成物は、糖尿病又はガラクトー
ス血症の治療に有効作用を有する他の薬剤１種又
は数種、例えばトルブタミドのような血糖降下剤
を含有していてもよい。 本発明による数種の化合物はアルドースリダク
ターゼ抑制特性と共に、インドメタタシン、ナプ
ロキセン及びケトプロフエンのような非ステロイ
ド系抗炎剤が有している型の抗炎／鎮痛特性を有
している。それ故、本発明による化合物は類リウ
マチ関節炎、骨関節炎及び強直性脊椎炎のような
疼痛性炎症を伴う疾患の治療に有用である。これ
に関しては、本発明による化合物を範囲10〜50
mg／Kgの一日用量で主に経口的に投与する。抗炎
特性は、ラツトの十分に知られている標準的な実
験室試験で確認される。例えば、２−（２−フル
オル−４−ブロムベンジル）−１，２−ジヒドロ
−１−オキソフタラジン−４−イル酢酸及び２−
（３−クロル−４−ブロムベンジル）−１，２−ジ
ヒドロ−１−オキソフタラジン−４−イル酢酸
は、ウインター（Winter）及びその他により開
示された試験〔“Proceedings of the Society of
Experimental Biology”、111巻、554頁、1962
年、（ニユーヨーク在）〕において著しい毒性の徴
候を示さずにカラギーニン（carageenin）誘発
浮腫を十分に抑制する。 次に式の化合物の製造及び本発明による薬剤
の調製及び組成物の作用効果について実施例につ
き詳説するが、これに限定されるものではない。 (i) すべての蒸発は、特に記載のない限り真空中
での回転蒸発により実施した； (ii) すべての操作は、特に記載のない限り室温で
行なつた。室温とは範囲18〜26℃である； (iii) 石油エーテル（沸点60〜80℃）は“ペトロー
ル（60〜80）”と記載しかつ他の石油エーテル
フラクシヨンはそれに準じる； (iv) 酢酸の融点は多くの場合分解を伴なう； (v) すべての式の化合物及び単離した中間体の
特性は微量分析、NMR及びIR−分光検査法に
より測定した； (vi) 記載した収率は例示であり、必ずしも達成さ
れる最大値ではない。 例 １ １，２−ジヒドロ−１−オキソフタラジン−４
−イル酢酸（2.0ｇ）をメタノール（50ml）中の
水酸化ナトリウム（0.9ｇ）の溶液に加えた。僅
かに加熱すると澄明な溶液が得られ、これを臭化
４−ブロムベンジル（2.6ｇ）で処理した。その
後、混合物を還流下に３時間加熱しかつ蒸発させ
た。残渣を水（60ml）で処理しかつ得られた溶液
をエーテル（３×60ml）で抽出した。水相を濃塩
酸でPH２の酸性にしかつ酸混合物を酢酸エチル
（150ml）で抽出した。抽出物を水（50ml）で洗
い、乾燥させ（MgSO4）かつ蒸発させた。得ら
れた固体を酢酸エチルとペトロール（60〜80）と
の１：4v／ｖ−混合物から再結晶させると２−
（４−ブロムベンジル）−１，２−ジヒドロ−１−
オキソフタラジン−４−イル酢酸（0.6ｇ）、融点
179〜181℃が得られた。 例 ２ ジメチルホルムアミド（125ml）中のエチル１，
２−ジヒドロ−１−オキソフタラジン−４−イル
アセテート（11.5ｇ）と水素化ナトリウム（2.7
ｇ；鉱油中の50％ｗ／ｗ−分散液）の混合物を60
℃で窒素下に１時間撹拌した。得られた溶液を室
温に冷却しかつ次に４−ブロム−３−クロルベン
ジルブロミド（15.0ｇ）を加え、混合物を60℃で
２時間撹拌した。25℃に冷却後、反応混合物を水
（500ml）中に注加した。得られた水性混合物を酢
酸エチル（400ml）で抽出した。抽出物を水で洗
い、乾燥させ（MgSO4）かつ蒸発させると固体
が得られ、これをプロパン−２−オールから結晶
させるとエチル２−（３−クロル−４−ブロムベ
ンジル）−１，２−ジヒドロ−１−オキソフタラ
ジン−４−イルアセテート（7.3ｇ）、融点142〜
145℃が得られた。 例 ３〜４ 例２に記載した方法と同様にして次の式： K0039 〔式中環Ｂは未置換である〕の化合物がエチル
１，２−ジヒドロ−１−オキソフタラジン−４−
イルアセテートと式： K0040 の適当な臭化物から得られた。 【表】 として使つた。
例 ５ 水酸化カリウム（7.0ｇ）を含有するエタノー
ル（70ml）中のエチル２−（３−クロル−４−ブ
ロムベンジル）−１，２−ジヒドロ−１−オキソ
フタラジン−４−イルアセテートの溶液を30分間
還流加熱した。その後、溶液を水（250ml）中に
注ぎかつ水溶液をエーテル（２×150ml）で抽出
した。水相を濃塩酸でPH２の酸性にした。このよ
うにして沈殿した固体を分離し、水で洗い、直空
中で乾燥させかつトルエン、プロパン−２−オー
ル及びペトロール（60〜80）の６：２：3v／
ｖ／ｖ−混合物から再結晶させると２−（３−ク
ロル−４−ブロムベンジル）−１，２−ジヒドロ
−１−オキソフタラジン−４−イル酢酸（3.9
ｇ）、融点186℃が得られた。 例 ６〜７ 例５に記載した方法と同様にして、次の式： K0041 〔環Ｂは未置換である〕の化合物が式の適当
なエチルエステルの加水分解により得られる。 【表】 ＊注：この化合物は多形で結晶可能である。
即ち融点184〜185℃（少量の水を含むメタノー
ルから）の形及び融点180〜182℃（無水メタノー
ルから２回の結晶により）の形 例 ８ ジメチルホルムアミド（0.1ml）を含む塩化チ
オニル（10ml）中の２−（３，４−ジクロル−ベ
ンジル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１
−オキソフタラジン−４−イルカルボン酸（1.9
ｇ）の撹拌混合物を還流下に３時間加熱した。得
られた溶液を蒸発させた。残渣を無水トルエン中
に溶解しかつ溶液を蒸発させた。この方法を３回
実施して２−（３，４−ジクロルベンジル）−７−
メトキシ−１，２−ジヒドロ−１−オキソフタラ
ジン−４−イルカルボン酸クロリドを実質的に定
量的収率で固体として得、これは満足すべきIR
−スペクトルを有していた。 無水テトラヒドロフラン（50ml）中の前記の酸
塩化物の溶液を０℃に冷却せる無水エーテル
（200ml）中のジアゾメタンの撹拌溶液〔J.A.
Moore著、“Organic Syntheses”、41巻、16頁
（1961年）に記載されているようにしてビス−（Ｎ
−メチル−Ｎ−ニトロ）テレフタラミド（10ｇ）
から得られた〕に滴加した。添加が終結した後
で、更に混合物を撹拌しかつ２時間で室温に上昇
させた。その後、混合物を濾過により分離した。
得られた残渣を無水テトラヒドロフラン（20ml）
で洗いかつ合した洗浄物と濾液を蒸発させると２
−（３，４−ジクロルベンジル）−４−（α−ジア
ゾ）アセチル−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ
−１−オキソフタラジンが固体として生成した。
これを精製せずかつ特徴を測定せずに使用した。 トリエチルアミン（１ml）中の安息香酸銀
（0.2ｇ）の溶液を、還流下に加熱した無水エタノ
ール（50ml）とテトラヒドロフラン（30ml）中の
前記の４−（α−ジアゾ）アセチル誘導体の溶液
に徐々に滴加した（各添加後に、起泡が起り、こ
れが静まつた後で更に溶液を加えた）。添加が完
結した後で、反応混合物を更に撹拌しかつ30分間
還流下に加熱し、次に熱時に濾過した。濾液を蒸
発させかつ得られた残渣を酢酸エチル（200ml）
中に溶解した。酢酸エチル溶液を水（３×100ml）
で洗い、乾燥させ（MgSO4）かつ蒸発させた。
残渣を、溶離液としてトルエン中の徐々に高まる
濃度の酢酸エチルを用いてシリカゲル（100ｇ）
上でクロマトグラフイー処理することにより精製
した。このようにして適当なフラクシヨン（溶離
剤として酢酸エチル／トルエン（１：3v／ｖ）
を用いてシリカプレート上で薄層クロマトグラフ
イー処理（TLC）により判定される）からエチ
ル２−（３，４−ジクロルベンジル）−７−メトキ
シ−１，２−ジヒドロ−１−オキソフタラジン−
４−イルアセテート（0.9ｇ）、融点129〜130℃が
得られた。 必要な出発物質は次のようにして得られた： (a) 無水ジメチルホルムアミド（200ml）中の７
−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１−オキソフ
タラジン−４−イルカルボン酸（10.0ｇ）、炭
酸水素ナトリウム（15.0ｇ）及び沃化メチル
（150ml）の混合物を室温で16時間撹拌した。混
合物を水（600ml）中に注加した。沈殿した固
体を分離し、初めに水で、次に冷いメタノール
で洗い、その後メタノールから再結晶させると
メチル７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１−
オキソフタラジン−４−イルカルボキシレート
（8.6ｇ）、融点222〜225℃が得られた。 (b) 無水ジメチルホルムアミド（200ml）中の前
記の(a)で得られたメチルエステル（8.29ｇ）の
溶液を水素化ナトリウム（1.75ｇ、鉱油中の50
％ｗ／ｗ−分散液）で処理した。混合物を60℃
で１時間撹拌し、室温に冷却しかつ塩化３，４
−ジクロルベンジル（7.0ｇ）を加えた。この
結果得られた混合物を室温で２時間撹拌し、そ
の後水（600ml）中に注いだ。形成された固体
を分離し、水で洗い、真空中で乾燥させかつプ
ロパン−２−オールとペトロール（60〜80）の
１：3v／ｖ−混合物から再結晶させてメチル
２−（３，４−ジクロルベンジル）−７−メトキ
シ−１，２−ジヒドロ−１−オキソフタラジン
−４−イルカルボキシレート（9.0ｇ）、融点
144〜146℃を生成した。 (c) 水酸化カリウム（10.0ｇ）を含有するエタノ
ール（100ml）及び水（100ml）中の前記(b)で得
られたメチルエステル（9.0ｇ）の溶液を還流
下に４時間加熱した。その後、得られた溶液を
水（200ml）で稀釈しかつ濃塩酸でPH２の酸性
にした。このようにして沈殿した固体を分離
し、水で洗浄し、真空中で乾燥させかつプロパ
ン−２−オール及びジメチルホルムアミドの
１：1v／ｖ−混合物から再結晶させると２−
（３，４−ジクロルベンジル）−７−メトキシ−
１，２−ジヒドロ−１−オキソフタラジン−４
−イルカルボン酸（6.1ｇ）、融点238〜240℃が
得られた〔注：Vaughan及びその他（“J.
Amer.Chem.Soc.”、68巻、1314頁、1946年）
による方法で、７−メトキシ−１，２−ジヒド
ロ−１−オキソフタラジン−４−イルカルボン
酸は融点229〜230℃の固体として得られた〕。 例 ９ 例８に記載した方法と同様にして、但し２−
（３，４−ジクロルベンジル）−７−クロル−１，
２−ジヒドロ−１−オキソフタラジン−４−イル
カルボン酸(A)から出発すると満足すべきNMR−
スペクトルを有する固体としてエチル２−（３，
４−ジクロルベンジル）−７−クロル−１，２−
ジヒドロ−１−オキソフタラジン−４−イルアセ
テートが収率８％で得られた。 必要な出発カルボン酸誘導体(A)は、７−クロル
−１，２−ジヒドロ−１−オキソフタラジン−４
−イルカルボン酸(B)から出発して、例８の出発物
質に関して記載した方法(a)〜(c)と同様にして得ら
れた。必要な中間体は次の融点を有していた： 工程(a)から：メチル７−クロル−１，２−ジヒ
ドロ−１−オキソフタラジン−４−イルカルボキ
シレート、融点255〜257℃（２：1v／ｖ−メタ
ノール／ジメチルホルムアミドから再結晶）； 工程(b)から：メチル２−（３，４−ジクロルベ
ンジル）−７−クロル−１，２−ジヒドロ−１−
オキソフタラジン−４−イルカルボキシレート、
融点178〜180℃〔１：3v／ｖ−プロパン−２−
オール／ペトロール（60〜80）から再結晶〕； 工程(c)から：２−（３，４−ジクロルベンジル）
−７−クロル−１，２−ジヒドロ−１−オキソフ
タラジン−４−イルカルボン酸、融点260〜262℃
（１：1v／ｖ−メタノール／ジメチルホルムアミ
ドから再結晶）； 〔注：４−クロル−２−メチルアセトフエノン
から出発して、Vaughan及びその他（“J.Amer.
Chem.Soc.”、68巻、1314頁、1946年）による方
法と同様にしてカルボン酸(B)は融点241〜243℃の
固体として得られた〕。 例 10〜11 適当なエチルエステルから出発して、例５に記
載した方法と同様にして次の酸が得られた： 例10：２−（３，４−ジクロルベンジル）−７−
メトキシ−１，２−ジヒドロ−１−オキソフタラ
ジン−４−イル酢酸、融点198〜200℃（プロパン
−２−オールから再結晶）、収率50％； 例11：２−（３，４−ジクロルベンジル）−７−
クロル−１，２−ジヒドロ−１−オキソフタラジ
ン−４−イル酢酸、融点203〜205℃〔１：1v／
ｖ−プロパン−２−オール／ペトロール（60〜
80）から再結晶〕、収率43％。 例 12〜13 例２に記載した方法と同様にして、適宜な臭化
ベンジル又は塩化ベンジルを使つて次のエステル
が得られた： 例12：エチル２−（２−フルオル−４−クロル
ベンジル）−１，２−ジヒドロ−１−オキソフタ
ラジン−４−イルアセテート、融点102℃〔ペト
ロール（60〜80）から、次にエタノールから再結
晶〕、収率45％； 例13：エチル２−（２−フルオル−４−ヨード
ベンジル）−１，２−ジヒドロ−１−オキソフタ
ラジン−４−イルアセテート、融点113℃〔ペト
ロール（60〜80）から再結晶；収率50％〕。 例14及び15 例５に記載した方法と同様にして、但し適当な
エチルエステルを用いて出発する際に次の酸が得
られた： 例14：２−（２−フルオル−４−クロルベンジ
ル）−１，２−ジヒドロ−１−オキソフタラジン
−４−イル酢酸、融点193〜194℃（３：1v／ｖ
−エタノール／水から再結晶）、収率63％； 例15：２−（２−フルオル−４−ヨードベンジ
ル）−１，２−ジヒドロ−１−オキソフタラジン
−４−イル酢酸、融点189℃（３：1v／ｖ−エタ
ノール／水から再結晶）、収率55％； 例 16 ３−クロル−４−ブロムベンジルヒドラジン
（2.5ｇ）をジオキサン（50ml）及び水（25ml）中
の３−オキソ−△1α−フタラン酢酸（フタリデ
ン酢酸としても知られている；1.92ｇ）及び炭酸
水素ナトリウム（2.0ｇ）の撹拌混合物に加えた。
その後、混合物を還流下に３時間加熱し、室温に
冷却しかつ水（200ml）中に注加した。水溶液を
エーテル（３×100ml）で抽出しかつ水相を濃塩
酸でPH２に酸性化した。沈殿した固体を捕集し、
水で十分に洗い、真空中で乾燥され、トルエン／
イソプロパノール／ペトロール（60〜80）（６：
２：3v／ｖ／ｖ）の混合物から２回再結晶させ
ると、２−（３−クロル−４−ブロムベンジル）−
１，２−ジヒドロ−１−オキソフタラジン−４−
イル酢酸（0.23ｇ）、融点184〜186℃が得られた。 例 17〜21 XI式を有する適当なベンジルブロミドを使つ
て例２に記載の方法と同様にして、環Ｂが未置換
である式の次の化合物が得られた： 【表】 例 22〜24 エチル４−メチル−１−３−オキソ−△1α−
フタランアセテート（2.29ｇ）をトルエン（200
ml）中で、トルエン（50ml）中の３，４−ジクロ
ルベンジルヒドラジン（1.9ｇ）の溶液を滴加す
る間還流下に加熱しかつ撹拌した。更に混合物を
３時間還流下に加熱し、冷却しかつ蒸発させた。
固体残渣を１：2v／ｖ−イソプロパノール／ペ
トロール（60〜80）から再結晶させるとエチル２
−（３，４−ジクロルベンジル）−８−メチル−
１，２−ジヒドロ−１−オキソフタラジン−４−
イルアセテート（例22）（1.4ｇ）、融点134〜137
℃が得られた。 同様の方法で、しかしエチル４−フルオル−３
−オキソ−△1α−フタランアセテートから出発
してエチル２−（３，４−ジクロルベンジル）−８
−フルオル−１，２−ジヒドロ−１−オキソフタ
ラジン−４−イルアセテート（例23）、融点177〜
178℃が得られた〔１：2v／ｖ−イソプロパノー
ル／ペトロール（60〜80）から再結晶〕、収率37
％。 同様に、５−メチル−及び６−メチル−３−オ
キソ−△1α−フタランアセテートの１：１−混
合物から出発してエチル６−メチル−及び７−メ
チル−２−（３，４−ジクロルベンジル）−１，２
−ジヒドロ−１−オキソフタラジン−４−イルア
セテートの１：１−混合物（例24）、融点120〜
122℃（イソプロパノールから再結晶）が収率33
％で得られた。 必要な出発物質は次のようにして得られた： 無水１，２−ジメトキシエタン（200ml）中の
無水３−フルオルフタル酸（7.35ｇ）と（カルベ
トキシメチレン）トリフエニルホスホラン（17.5
ｇ）の溶液を窒素雰囲気中で16時間還流下に撹拌
しかつ加熱した。その後、溶剤を蒸発させかつ残
渣をクロマトグラフイー用シリカゲル（20ｇ）に
吸着させた。このシリカゲルを同一シリカゲル
（300ｇ）のカラムの頭頂に加えかつカラムをトル
エンにより溶離した。溶出液をTLCにより
（SiO2ゲル：溶離液９：1v／ｖ−トルエン／酢酸
エチル）追跡しかつUV可視物質を含有する最初
のフラクシヨンを一緒にしかつ蒸発させた。得ら
れた残留固体をイソプロパノールから再結晶させ
ると、エチル４−フルオル−３−オキソ−△1α
−フタランアセテート（2.3ｇ）、融点101〜103℃
が得られ、これを例23で使用した。 同様にして、無水３−メチルフタル酸から出発
してエチル４−メチル−３−オキソ−△1α−フ
タランアセテート（例22で使用）がイソプロパノ
ールから再結晶させた後に収率56％で固体として
（融点84〜86℃）得られた。 同様に、エチル５−メチル−及び６−メチル−
３−オキソ−△1α−フタランアセテートの混合
物（例24に使用）が無水４−メチルフタル酸から
出発して収率40％で固体、融点84〜86℃（イソプ
ロパノールから再結晶）として得られた。 例25及び26 例２に記載した方法を使つて、次の化合物が適
当な置換１，２−ジヒドロ−１−オキソフタラジ
ン−４−イルアセテートと２−フルオル−４−ブ
ロムベンジルヒドラジンから得られた： 例25：エチル２−（２−フルオル−４−ブロム
ベンジル）−８−フルオル−１，２−ジヒドロ−
１−オキソフタラジン−４−イルアセテート、融
点128〜130℃〔１：3v／ｖ−イソプロパノー
ル／ペトロール（60〜80）から再結晶〕、収率36
％； 例26：エチル２−（２−フルオル−４−ブロム
ベンジル）−８−メチル−１，２−ジヒドロ−１
−オキソフタラジン−４−イルアセテート、融点
120〜122℃〔１：3v／ｖ−イソプロパノール／
ペトロール（60〜80）から再結晶〕、収率43％ 必要な出発物質は次のようにして得られた： (i) エチル８−メチル−１，２−ジヒドロ−１−
オキソフタラジン−４−イルアセテート（例26
に使用） エタノール（100ml）中のエチル４−メチル−
３−オキソ−△1α−フタランアセテート（3.5ｇ）
の溶液を、ヒドラジン水化物（エタノール中の１
モル溶液15ml）を滴加する間還流下に撹拌しかつ
加熱した。添加が完結した後、更に混合物を還流
下に３時間撹拌しかつ加熱し、次に室温に冷却さ
せた。沈殿した固体を捕集しかつペトロール（60
〜80）で十分に洗いかつイソプロバノール／ペト
ロール（60〜80）から再結晶させるとエチル８−
メチル−１，２−ジヒドロ−１−オキソフタラジ
ン−４−イルアセテート（10ｇ）、融点197〜199
℃が得られた。 (ii) エチル８−フルオル−１，２−ジヒドロ−１
−オキソフタラジン−４−イルアセテート（例
25に使用） このエステルは、前記の(i)の方法を使つてエチ
ル４−フルオル−３−オキソ−△1α−フタラン
アセテートとヒドラジン水化物から収率51％で融
点202〜210℃（酢酸エチルから再結晶）の固体と
して得られた。 例 27〜30 例８に記載した方法と同様にして次の式の
エステルが適当な出発物質から得られた： 【表】 ジアゾメタン
必要なフタラジン−４−イル−カルボン酸出発
物質は次のようにして得られる： (i) ２−（３，４−ジクロルベンジル）−７−フル
オル−１，２−ジヒドロ−１−オキソフタラジ
ン−４−イルカルボン酸 ７−フルオル−１，２−ジヒドロ−１−オキソ
フタラジン−４−イルカルボン酸（Vanghan及
びその他共著、“J.Amer.Chem.Soc.”、68巻、
1314頁、1946年と同じ方法により収率52％で融点
241〜243℃の固体として得られる）をそのナトリ
ウム塩に変換しかつ例８の(a)項に記載した方法に
よりヨードメタンと反応させることにより相応す
るメチルエステルが収率68％で融点234〜237℃
〔３：1v／ｖ−メタノール／ジメチルホルムアミ
ド（DMF）からの再結晶〕の固体として得られ
た、このエステルを例８の(b)項に記載した方法に
より塩化３，４−ジクロルベンジルによりアルキ
ル化することにより収率68％でメチル２−（３，
４−ジクロルベンジル）−７−フルオル−１，２
−ジヒドロ−１−オキソフタラジン−４−イルカ
ルボキシレート、融点147〜149℃〔１：1v／ｖ
−トルエン／ペトロール（60〜80からの再結晶〕
が得られた。このエステルを後記の例31の方法を
用いて水性炭酸カリウムとジオキサンとの混合物
で加水分解すると、２−（３，４−ジクロルベン
ジル）−７−フルオル−１，２−ジヒドロ−１−
オキソフタラジン−４−イルカルボン酸が収率87
％で融点222〜224℃（イソプロパノールからの再
結晶）の固体として得られた。 (ii) ２−（３，４−ジクロルベンジル）−６，７−
ジクロル−１，２−ジヒドロ−１−オキソフタ
ラジン−４−イルカルボン酸 この酸は前記の(i)と同じ方法で得られ、相応す
る中間体、融点、溶剤及び収率は次の通りであつ
た： ６，７−ジクロル−１，２−ジヒドロ−１−オ
キソフタラジン−４−イルカルボン酸：融点294
〜286℃（DMFからの再結晶）、収率42％；相応
するメチルエステル：融点234〜236℃（DMFか
らの再結晶）、収率51％； メチル２−（３，４−ジクロルベンジル）−６，
７−ジクロル−１，２−ジヒドロ−１−オキソフ
タラジン−４−イルカルボキシレート：融点155
〜156℃（DMFからの再結晶）、収率85％； ２−（３，４−ジクロルベンジル）−６，７−ジ
クロル−１，２−ジヒドロ−１−オキソフタラジ
ン−４−イルカルボン酸；融点240〜242℃（エタ
ノールからの再結晶）、収率62％。 (iii) ２−（３，４−ジクロルベンジル）−６−クロ
ル−１，２−ジヒドロ−１−オキソフタラジン
−４−イルカルボン酸 ヘキサン中のブチルリチウムの溶液（1.6モル
−溶液165ml）を−５〜０℃に維持されているナ
トリウム無水エーテル（600ml）中の２−（４−ク
ロルフエニル）−４，４−ジメチル−２−オキサ
ゾリン（500ｇ；Meyers及びその他共著、“J.
Org.Chem.”、39巻、2787頁、1974年の方法によ
り生成）の撹拌溶液に徐々にかつ無水アルゴン雰
囲気下に加えた。添加が完結した後この温度で30
分間撹拌し、次に溶液を０℃に保持してエーテル
（500ml）中の無水シユウ酸ジエチル（326ml）の
撹拌溶液に徐々に加えた。変換の間、アルゴン雰
囲気の適用により空気及び水を排除した。更に、
添加の終結後反応混合物を撹拌しかつ１時間で室
温まで高めた。その後、エーテル状混合物を水
（２×150ml）で洗い、乾燥させ（MgSO4）かつ
低圧（100mmHg）下に蒸発させてシユウ酸ジエチ
ルを除去した。残渣をジオキサン（500ml）中に
溶解しかつその溶液を5N−塩酸（500ml）に加え
た。混合物を還流下に18時間加熱し、半容量まで
蒸発させかつ残渣溶液を濾過した。濾液をヒドラ
ジン水化物の添加によりPH８に調節しかつ濃塩酸
でPH４の酸性にした。混合物を冷却しかつ分離し
た固体を濾過により捕集し、水（２×500ml）で
洗浄しかつ真空中五酸化リン上で乾燥させるると
６−クロル−１，２−ジヒドロ−１−オキソフタ
ラジン−４−イルカルボン酸（21.0ｇ）が得られ
た。 この酸をDMF（250ml）中に懸濁させかつ混合
物を炭酸水素ナトリウム（21.0ｇ）及びヨードメ
タン（40ml）で処理した。合した混合物を一晩撹
拌し、次に水（250ml）で稀釈した。沈殿した固
体を捕集し、水（２×200ml）で洗いかつ２：
1v／ｖ−イソプロパノール／DMFから再結晶さ
せるとメチル６−クロル−１，２−ジヒドロ−１
−オキソフタラジン−４−イルカルボキシレート
（17.0ｇ）、融点248〜250℃が得られた。 その後で、このエステルを前記の(i)及び(ii)に記
載した方法と同様にして塩化３，４−ジクロルベ
ンジルと反応させた。メチル２−（３，４−ジク
ロルベンジル）−６−クロル−１，２−ジヒドロ
−１−オキソフタラジン−４−イルカルボキシレ
ート、融点168〜170℃（トルエンから再結晶）が
収率45％で得られた。このエステルを前記(i)で記
載したように加水分解すると２−（３，４−ジク
ロルベンジル）−６−クロル−１，２−ジヒドロ
−１−オキソフタラジン−４−イルカルボン酸、
融点222〜223℃（エタノールからの再結晶）が収
率60％で得られた。 (iv) ２−（２−フルオル−４−ブロムベンジル−
６−フルオル−１，２−ジヒドロ−１−オキソ
フタラジン−４−イルカルボン酸 この酸は前記の(iii)と同様の方法で得られ、相法
する中間体、融点、溶剤及び収率は次の通りであ
つた： メチル６−フルオル−１，２−ジヒドロ−１−
オキソフタラジン−４−イルカルボキシレート：
融点221〜223℃（２：1v／ｖ−メタノール／
DMFから再結晶）、収率15％； メチル２−（２−フルオル−４−ブロムベンジ
ル）−６−フルオル−１，２−ジヒドロ−１−オ
キソフタラジン−４−イルカルボキシレート；融
点131〜134℃（メタノールから再結晶）、収率51
％； ２−（２−フルオル−４−ブロムベンジル）−６
−フルオル−１，２−ジヒドロ−１−オキソフタ
ラジン−４−イルカルボン酸；融液210〜211℃
（イソプロパノールから再結晶）、収率70％。 例 31〜34 炭酸カリウム（1.5ｇ）、水（16ml）、ジオキサ
ン（50ml）及びエチル２−（２−フルオル−４−
ブロムベンジル）−８−フルオル−１，２−ジヒ
ドロ−１−オキソフタラジン−４−イルアセテー
ト（1.0ｇ）の混合物を還流下に24時間加熱し、
蒸発させた。残渣を水（100ml）中に溶かしかつ
溶液をエーテル（２×100ml）で洗つた。水相を
濃塩酸の添加によりPH２の酸性にした。形成され
た固体を濾過により捕集し、水で洗浄しかつトル
エン／イソプロパノール／ペトロール（60〜80）
の７：１：5v／ｖ／ｖ−混合物から再結晶させ
ると２−（２−フルオル−４−ブロムベンジル）−
８−フルオル−１，２−ジヒドロ−１−オキソフ
タラジン−４−イル酢酸（例31）（0.5ｇ）、融点
173〜175℃が得られた。 同じ方法を用いかつ適当なエチルエステルから
出発して、次の酢酸誘導体が得られた： 例32：２−（３，４−ジクロルベンジル）−７−
フルオル−１，２−ジヒドロ−１−オキソフタラ
ジン−４−イル酢酸、融点201〜202℃（１：
2v／ｖ−酢酸エチル／ペトロール（60〜80）か
ら再結晶）、収率90％； 例33：２−（３，４−ジクロルベンジル）−６，
７−ジクロル−１，２−ジヒドロ−１−オキソフ
タラジン−４−イル酢酸、融点204〜205℃（５：
1v／ｖ−メタノール／DMFから再結晶）、収率76
％； 例34：２−（３，４−ジクロルベンジル）−６−
クロル−１，２−ジヒドロ−１−オキソフタラジ
ン−４−イル酢酸、融点208〜209℃（イソプロパ
ノールから再結晶）、収率55％。 例 35〜44 例５に記載の方法と同様にして、式の次の
酢酸誘導体が相応するエチルエステルを水酸化カ
リウムで加水分解することにより得られた： 【表】 例 45 エチル２−（３，４−ジクロルベンジル）−８−
フルオル−１，２−ジヒドロ−１−オキソフタラ
ジン−４−イルアセテート（1.8ｇ）を無水エタ
ノール（150ml）中のナトリウム（1.5ｇ）の溶液
に加えた。得られた溶液を還流下に３時間加熱し
かつ蒸発させた。水（100ml）を残渣に加えかつ
得られた固体を濾過により捕集しかつ乾燥させる
と、エチル２−（３，４−ジクロルベンジル）−８
−エトキシ−１，２−ジヒドロ−１−オキソフタ
ラジン−４−イルアセテート（0.5ｇ）が得られ
た。 例 46 塩化アセチル（10ml）を撹拌メタノール（150
ml）に加えてメタノール及び酢酸メチルの塩化水
素の溶液を生成した。２−（２−フルオル−４−
ブロムベンジル）−１，２−ジヒドロ−１−オキ
ソフタラジン−４−イル酢酸（2.1ｇ）をこの溶
液に加えかつ混合物を還流下に18時間加熱し、そ
の後室温に冷起した。晶出した固体を濾取しかつ
メタノールから再結晶させるとメチル２−（２−
フルオル−４−ブロムベンジル）−１，２−ジヒ
ドロ−１−オキソフタラジン−４−イルアセテー
ト（1.4ｇ）、融点151〜153℃が得られた。 例 47 ナトリウムメトキシド（メタノール中の1.0モ
ルの溶液25ml）の溶液をメタノール（300ml）中
の２−（２−フルオル−４−ブロムベンジル）−
１，２−ジヒドロ−１−オキソフタラジン−４−
イル酢酸（9.87ｇ）の溶液に加えかつこの混合物
をその沸点まで加熱した。メタノールを沸騰除去
して混合物の容量を約100mlにした。イソプロパ
ノール（150ml）を加え、次にペトロールを加え
て混合物を丁度不透明であるようにした。混合物
を室温に冷却させた。形成した固体を、濾取し、
トルエン（２×400ml）で蒸発させ、エーテル
（300ml）で洗浄することによりナトリウム２−
（２−フルオル−４−ブロムベンジル）−１，２−
ジヒドロ−１−オキソフタラジン−４−イルアセ
テート（6.5ｇ）、融点244〜247℃が得られた。 例48（すべての部は重量部である） ２−（２−フルオル−４−ブロムベンジル）−
１，２−ジヒドロ−１−オキソフタラジン−４−
イル酢酸（50部）、ラクトース（27部）及びトウ
モロコシ澱粉（20部）の混合物を完全に撹拌しか
つトウモロコシ澱粉（２部）と水（40部）から形
成したペーストを加えかつ完全に混合した。生成
物を16メツシユの篩を通し、その後60℃で乾燥さ
せかつ20メツシユの篩を通した。ステアリン酸マ
グネシウム（１部）を得られた顆粒に加えかつ全
体を常法に圧縮し、活性成分10、20、50及び100
mgを含有しかつ治療に際して経口投与に好適な錠
剤に成形した。 同じ方法を用いて、但し活性成分を例えば前記
の実施例のいずれか１つに記載したような本発明
による任意の他の化合物又はその塩に代えて、活
性成分10、20、50及び100mgを含有する錠剤が得
られる。 例 49 この実施例により式を有する代表的なフタラ
ジン−４−イル酢酸の酵素アルドースリダクター
ゼの抑制剤としての生体内活性を示す。 (a) 雄ラツト〔110〜130ｇ、アンダーリイ・パー
ク（Alderley Park）種、特別な病原体を有し
ていない〕を公知方法でストレプトゾトシンを
投与することにより糖尿病にしかつ６匹の群に
試験化合物を５日間毎日経口投与した。動物を
殺しかつその水晶体及び坐骨神経を剔出した。
この組織試料の重量を測定しかつ炭水化物を、
内部標準とした役立つように公知量のα−メチ
ルＤ−マンノシドを加えた水と沸騰させること
により抽出した。蛋白質をサモイギ
〔Samoygi著、“J.Biol.Chem.”、41巻、367頁、
1945年〕の方法により除去しかつ蛋白質不含溶
液を凍結乾燥した。残渣炭水化物をベントリー
及びその他（Bentley et alia共著、
“Biochem.Biophys.Res.Comm.”、11巻、14
頁、1963年）の方法を適用して相応するポリト
リメチルジノル誘導体に変換しかつ残留ソルビ
トールレベルを2.5％SE−52カラムの気液クロ
マトグラフイーにより185℃で測定した。生体
内のアルドースリダクターゼの抑制は投与した
糖尿病ラツト群からの組織中の残留ソルビトー
ルレベルを未投与の糖尿病ラツト群のそれとを
比較評価した。 この試験を“５日間試験”とする。 場合により、この方法を変更することができ
る。ストレプトゾトシン誘発糖尿病ラツト６匹の
群に毎日試験化合物を２日間投与した。最終投与
から２〜４時間後、動物を殺しかつ坐骨神経を切
除し、残留ソルビトールレベルについて前記のよ
うに評価した。 この試験を“２日間試験”とする。 これらの方法のいずれかを用いると、代表的な
式の化合物は坐骨神経ソルビトールレベルに対
して次の作用効果を有していた： 【表】 比較する際に、公知の化合物１−ベンジル−
１，２−ジヒドロ−１−オキソフタラジン−４−
イル酢酸(A)及び１−（２−ピリド−２−イルエチ
ル）−１，２−ジヒドロ−１−オキソフタラジン
−４−イル酢酸(B)は坐骨神経ソルビトールレベル
に関して各々の場合に未投与の糖尿病対照動物の
レベルと比較して次の効果を示す： Ａ：５日間試験において200mg／Kgで７％減少
（不十分）； Ｂ：２日間試験において100mg／Kgで14％上昇
（不十分）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： K0022 〔式中R1はヒドロキシ基又はC1〜4−アルコキ
シ基であり； ベンゼン環Ａの置換基R2、R3、R4及びR5は次
の組合せのいずれか１つから選択され： ａ R2は弗素であり、R3は水素であり、R4は塩
素、臭素又は沃素であり、かつR5は水素又は
ハロゲンである； ｂ R2、R3及びR5は水素でありかつR4は臭素又
は沃素である； ｃ R2は水素又は弗素であり、R3及びR5は同じ
か又は異なるハロゲンでありかつR4は水素で
ある； ｄ R2は水素又は弗素であり、R3及びR4は同じ
か又は異なるハロゲンでありかつR5は水素で
ある；及び ｅ R2は水素であり、R3及びR5は各々独立に弗
素又は塩素でありかつR4は塩素、臭素又は沃
素である； ベンゼン環ＢのR6、R7及びR8は各々独立に水
素、ハロゲン、C1〜4−アルキル基及びC1〜4−アル
コキシ基から選択され、但しR6、R7及びR8の少
なくとも１つは水素であり；かつ Ｘは酸素である〕を有する化合物又はその製薬
的に許容される塩を含有して成る糖尿病合併症用
組成物。 ２ 式においてR1がヒドロキシ基であり、ベ
ンゼン環Ａが４−ブロムフエニル、２−フルオル
−４−ブロムフエニル、２−フルオル−４−クロ
ルフエニル、２−フルオル−４−ヨードフエニ
ル、３−クロル−４−ブロムフエニル、３，４−
ジクロルフエニル、３，４−ジブロムフエニル及
び３，５−ジブロムフエニルより選択され、ベン
ゼン環Ｂが未置換であるか又は６−又は７−位に
弗素、塩素、メトキシ基又はメチル基を有し、か
つＸが酸素である化合物又はその製薬的に許容さ
れる塩を含有して成る特許請求の範囲第１項記載
の組成物。 ３ ２−（２−フルオル−４−ブロムベンジル）−
１，２−ジヒドロ−１−オキソ−フタラジン−４
−イル酢酸又はその製薬的に許容される塩を含有
して成る特許請求の範囲第１項又は第２項記載の
組成物。 ４ 製薬的に許容される稀釈剤又は賦形剤を一緒
に含有して成る特許請求の範囲第１項から第３項
までのいずれか１項記載の組成物。 ５ 錠剤、カプセル剤、懸濁液又は溶液のような
経口投与に好適な形状である特許請求の範囲第１
項から第４項までのいずれか１項記載の組成物。
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