JPH04266874A - イソキノロン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規なイソキノロン誘
導体、その製造方法およびこのイソキノロン誘導体を有
効成分とするアルドースレダクターゼ阻害剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】アルドースレダクターゼ（以下、「ＡＲ
」と略記）は生体内でグルコース、ガラクトース等のア
ルドースをソルビトール、ガラクチトール等のポリオー
ルに還元する酵素であり、この酵素の働きにより生じた
ソルビトールやガラクチトールが糖尿病患者およびガラ
クトース血症患者の水晶体、末梢神経、腎臓等に蓄積さ
れ、その結果糖尿病の合併症例えば網膜症、白内障、神
経障害、腎障害が起ることが知られている。したがって
、ＡＲの働きを阻害することにより、上述の糖尿病の合
併症を予防または治療することが可能である。

【０００３】イソキノロン誘導体がＡＲ阻害作用を有す
ることは、例えば特開昭５６−９２８７１号公報におい
て開示されている。

【０００４】この先行文献に記載された化合物はそのイ
ソキノロン環の４位の置換基がカルボキシメチルまたは
アルコキシカルボニルメチルである化合物であって、イ
ソキノロン環の４位の置換基がカルボキシメチルオキシ
またはアルコキシカルボニルメチルオキシであるか、カ
ルボキシエチルまたはアルコキシカルボニルエチルであ
るか、カルボキシエテニルまたはアルコキシカルボニル
エテニルである構造を有する化合物についてはこれまで
に知られていない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】上記した先行文献に未
載の化合物であって、ＡＲ阻害作用を有するイソキノロ
ン誘導体について、上記既知物質と比較してより有用で
ありうる化合物の創成、および文献に未載の物質の解明
による技術の豊富化と医薬としての適用の場における選
択性の多様化などの観点から、更にその解明および開発
が求められているところである。

【０００６】本発明はかかる状況において、新規なイソ
キノロン誘導体およびこの誘導体を有効成分とする医薬
を提供しようとするものである。

【０００７】

【課題を解決するための手段】上記した課題を解決する
べく本発明者らは鋭意研究した結果、イソキノロン環の
４位の置換基としてこれまで知られていなかった基をイ
ソキノロン環上に導入することにより、新たな構造を有
するイソキノロン誘導体を合成して本発明を完成させた
のである。

【０００８】すなわち、本発明は、次の一般式（１）

【
化２】 （式中、Ｒ１は置換されていないか、または環上の任意
の位置が、ハロゲン、Ｃ１〜５の低級アルキル、Ｃ２〜
５の低級アルケニル、およびＣ１〜５のハロゲン化アル
キルから独立して選ばれる１または２個の置換基で置換
された芳香族環基を表わし、Ｒ２は水素原子またはＣ１
〜５の低級アルキル基を表わし、そしてＸはＯ、ＣＨま
たはＣＨ２で、ＸがＯまたはＣＨ２の場合は破線は実線
と一緒になって単結合を表わし、ＸがＣＨの場合は破線
は実線と一緒になって二重結合を表わす）で表わされる
イソキノロン誘導体またはその薬学的に許容されうる無
毒性の塩に関する。

【０００９】更にまた本発明は、上記した一般式（１）
で示されるイソキノロン誘導体またはその薬学的に許容
されうる無毒性の塩を有効成分とするアルドースレダク
ターゼ阻害剤に関する。

【００１０】上記した一般式（１）で示される化合物に
おいて基Ｒ１の具体例には、フェニル、１−ナフチル、
２−ナフチル、２−、３−または４−メチルフェニル、
２−、３−または４−エチルフェニル、２−、３−また
は４−プロピルフェニル、２−、３−または４−イソプ
ロピルフェニル、２−、３−または４−ブチルフェニル
、２−、３−または４−ｉ−ブチルフェニル、２−、３
−または４−ｔ−ブチルフェニル、２−、３−または４
−ペンチルフェニル、２−、３−または４−クロロフェ
ニル、２、３−または４−ブロモフェニル、２−、３−
または４−フルオロフェニル、２−、３−または４−ト
リフルオロメチルフェニル、２，３−ジクロロフェニル
、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニ
ル、３，５−ジクロロフェニル、２−フルオロ−４−ブ
ロモフェニル、３−フルオロ−５−ブロモフェニル、２
−フルオロ−５−ブロモフェニル、２−、３−または４
−メトキシフェニル、２−、３−または４−エトキシフ
ェニル、２，３−ジメトキシフェニル、３，５−ジメト
キシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、などが挙
げられ、またＲ２の具体例には水素原子、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブ
チル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチルなどが
挙げられる。

【００１１】本発明の一般式（１）で示されるイソキノ
ロン誘導体は、（工程１）次の一般式（２）

【化３】 （式中、Ｒ１は上記定義の意味を有する）で示される４
−ホルミル−１−イソキノロン化合物と、次の一般式（
３） （ＡｌＫＯ）２Ｐ（Ｏ）ＣＨ３ＣＯ２Ｒ２ａ　　　　　
　　　　（３）（式中、ＡｌＫはメチル、エチル、プロ
ピルなどの低級アルキル基、Ｒ２ａはＣ１〜５の低級ア
ルキル基を表わす）で示されるジアルキルホスホノ酢酸
アルキルエステルとを水素化ナトリウムの存在下にＷｉ
ｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ反応によって反応させて、次の
一般式（１Ｉ）

【化４】 （式中、Ｒ１、Ｒ２ａは上記定義の意味を有する）で示
される化合物を得るか、

【００１２】（工程２）この一般式（１Ｉ）の化合物を
アルカリ条件下に加水分解して次の一般式（１ＩＩ）

【
化５】 （式中、Ｒ１は上記定義の意味を有する）で示される化
合物を得るか、

【００１３】（工程３）更にこの一般式（１ＩＩ）の化
合物を接触的に水素化して次の一般式（１ＩＩＩ）

【化
６】 で示される化合物とすることにより、または、

【００１
４】（工程４）次の一般式（４）

【化７】 （式中、Ｒ１は上記定義の意味を有する）で示される４
−ヒドロキシ−１−イソキノロン化合物と次の一般式（
５） Ｘ・ＣＨ２・ＣＯＯＲ２　　　　　　　　　　　　　　
　　　　（５）（式中、Ｘはハロゲン例えば塩素、臭素
またはよう素を表わし、Ｒ２ａは上記定義の意味を有す
る）で示されるハロ酢酸アルキルエステルとを塩基の存
在下に反応させて次の一般式（１ＩＶ）

【化８】 （式中、Ｒ１およびＲ２ａは上記定義の意味を有する）
で示される化合物を得るか、更に

【００１５】（工程５）一般式（１ＩＶ）の化合物をア
ルカリ条件下に加水分解して次の一般式（１Ｖ）

【化９
】 （式中、Ｒ１は上記定義の意味を有する）で示される化
合物を得ることにより製造される。

【００１６】上記一般式（１Ｉ）〜（１Ｖ）の化合物は
いずれも一般式（１）の化合物の範囲に含まれる化合物
である。

【００１７】上記した工程１の４−ホルミル−１−イソ
キノロン化合物とジアルキルホスホノ酢酸アルキルエス
テルとの反応は、周知のＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ反
応によるホルミル基をエチレン基に変換する反応条件下
に行なわれる。すなわち、４−ホルミル１−イソキノロ
ン化合物１モルに対してジアルキルホスホノ酢酸アルキ
ルエステルを０．５〜１０モル好ましくは１〜５の割合
で水素化ナトリウムの存在下に反応させることによりホ
ルミル基をアルコキシカルボニルエテニル基に変換せし
められる。 塩基はジアルキルホスホノ酢酸アルキルに対して０．５
〜２モル、好ましくは当モルで用いられる。この反応は
好ましくは不活性の有機溶媒中で常温〜溶媒の沸点温度
で進められる。この反応で使用しうる有機溶媒の例とし
てはｎ−ヘキサン、リグロイン、ベンゼン、トルエンな
どの炭化水素、メタノール、エタノール、ｉ−プロパノ
ールなどの低級アルコール、エーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、酢酸エチル、
酢酸ブチル、などのエステル、エチレンジクロライド、
クロロホルム、トリクロロエチレン、四塩化炭素などの
塩素化炭化水素溶媒、ジメチルスルホキシド、ジメチル
ホルムアミド、ジエチルホルムアミド、ジメチルアセタ
ミドなどの非プロトン性極性溶媒、キ酸、酢酸などのプ
ロトン性極性溶媒を挙げることができ、これらは単独で
または場合により２種以上を混合して使用することがで
きる。この反応で用いるジアルキルホスホノ酢酸アルキ
ルエステルの具体例としては、ジエチルホスホノ酢酸メ
チルエステル、ジエチルホスホノ酢酸エチルエステル、
ジエチルホスホノ酢酸プロピルエステルなどを挙げるこ
とができる。

【００１８】このようにして得られた反応混合物からの
目的とする生成物の分離および精製は、この技術分野に
おける通常の手段で行うことができる。例えば、反応混
合物から溶媒を留去し、残留物を別の溶媒に溶解し、水
洗し、乾燥し、溶媒を留去したあとでクロマトグラフィ
ー、再結晶法などの手段で精製して目的物を取得する。

【００１９】このようにして得られた化合物において、
基Ｒ２ａが水素である目的物を所望の場合には、上記し
た工程２によってＲ２ａが加水分解された形のすなわち
、Ｒ２ａが水素である化合物に変換される。この加水分
解反応はこのイソキノロン化合物のエステル基以外は影
響をうけない反応条件下で進められ、例えば水性アルコ
ール溶媒、またはアルコール−テトラヒドロフラン混合
溶媒中で水酸化ナトリウムのような塩基の存在下に、室
温〜１００℃の温度で数分〜数時間程度の反応時間で反
応させることによって行なわれる。

【００２０】このようにして加水分解反応で得られる生
成物は上記した工程１で述べたのと同様の精製手段に付
されて精製されうる。

【００２１】このようにして得られた化合物においてそ
の４位のカルボキシエテニル基が水素化されてカルボキ
シエチル基に変換された化合物が所望の場合には、上記
した工程３によって工程２で得られた化合物が接触的に
水素化される。この接触的水素化は、公知の接触水素化
反応条件下に行うことができる。すなわち、上記工程３
で得られた化合物を不活性有機溶媒に溶解し、水素化触
媒、例えばラネーニッケル、白金黒、炭素上に担持され
た白金、パラジウム黒などの存在下に、常圧〜加圧下の
水素ガスと常温〜１００℃程度の加熱下に接触させるこ
とによって行なわれる。この場合に用いられる不活性有
機溶媒の具体例には、工程１で用いられた有機溶媒を挙
げることができる。反応の終了は水素消費量によってモ
ニターされうる。反応終了後、触媒が濾去され、濾液に
ついて、工程１において記載したのと同様にして生成物
は分離および精製される。

【００２２】本発明の一般式（１）の化合物においてＸ
がＯである化合物は上記した工程４によって製造される
。この工程４における４−ヒドロキシ−１−イソキノロ
ン化合物とハロ酢酸アルキルエステルとの反応は前者の
１モルに対して後者の０．５〜５モルを不活性有機溶媒
中、好ましくは酸結合剤としての塩基、例えば水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、などの無機塩基またはピリジン、ジメチルアニリ
ンなどの有機塩基の存在下に室温〜溶媒の沸点温度で反
応させて行なわれる。この場合に用いられる不活性有機
溶媒の具体例には、工程１で用いられた有機溶媒を挙げ
ることができる。反応終了後溶媒を留去し、残留物を水
とは混じり合わない溶媒に溶解し、溶液を水洗して水溶
性の生成物を除去し、溶媒層から溶媒を留去し、これを
公知の精製手段、例えばクロマトグラフィー、再結晶な
どによって精製する。

【００２３】このようにして得られた化合物において基
Ｒ２ａが水素である目的物を所望の場合には上記した工
程２と同様の加水分解反応によって基Ｒ２ａが低級アル
キルである化合物が加水分解される。ここで用いる加水
分解反応条件は工程２で述べたのと同様である。

【００２４】本発明の一般式（１）で示されるイソキノ
ロン誘導体はアルドースを対応するポリオールに還元す
るＡＲを阻害する活性を有することにより糖尿病患者に
おける細胞内ソルビトール含量の異常な上昇を抑制する
。したがって、本発明の化合物（１）およびその塩類は
糖尿病の合併症例えば網膜症、白内障、神経障害、腎障
害の予防や治療に有用である。

【００２５】本発明の化合物のＡＲ阻害作用は、例えば
実験室の実験ではラットの水晶体から得たＡＲを用いて
Ｊ．　Ｂｉｏｌ．　Ｃｈｅｍ．，　２４０，　８７７〜
８８２（１９６５）記載の方法の改変方法（Ｂｉｏｃｈ
ｅｍｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，　２５，　
２５０５〜２５１３（１９７６））に従って実験したと
ころ、１０−５モル濃度でＡＲを有意に阻害した。

【００２６】さらに、本発明は一般式（１）で示される
イソキノロン誘導体またはこれらの薬学的に許容される
ことができる無毒性の塩を有効成分として含有し、製薬
上適当な担体あるいは剤皮からなる医薬組成物を提供す
る。これらの医薬組成物は当業者によく知られた方法に
より固体製剤、半固体製剤または液体製剤に調製するこ
とができる。製剤の例としては錠剤、カプセル剤、トロ
ーチ剤、シロップ剤、顆粒剤、散剤、注射剤、懸濁剤、
吸入剤等がある。また他の薬剤とともに二重層錠、多層
錠とすることができる。さらに錠剤は、必要に応じて通
常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、腸溶被錠、フィ
ルムコート錠とすることもできる。これらの製剤は経口
または注射液として投与される。

【００２７】これらの製剤の有効成分の量は製剤の０．
１〜１００重量％であり、適当には経口投与のための製
剤の場合には１〜５０重量％であり、そして注射用製剤
の場合には０．１〜１０重量％である。

【００２８】本発明の製薬組成物の投与方法および投与
量にはとくに制限はなく、各種製剤形態、投与経路、患
者の年令、性別、疾患の程度などにより適宜選択される
が、有効成分の１日当りの投与量は０．０１〜１０００
ｍｇである。

【００２９】以下の実施例により本発明をさらに詳しく
説明するが、これらに限定されるものではない。

【００３０】

【実施例】実施例１ ４−（２−メトキシカルボニルエテニル）−２−（３，
４−ジクロロベンジル）−１−イソキノロンジエチルホ
スホノ酢酸メチル１．３ｇ（６．２ｍｍｏｌ）と６０％
水素化ナトリウム０．２５ｇ（６．２ｍｍｏｌ）とを乾
燥テトラヒドロフラン２５ｍｌ中で室温で１０分間反応
させ、これに２−（３，４−ジクロロベンジル）−４−
ホルミル−１−イソキノロン１．３２ｇ（４．０ｍｍｏ
ｌ）を乾燥テトラヒドロフラン３０ｍｌに溶解した溶液
を滴下して加え、室温で１時間反応させた。反応混合物
から溶媒を減圧下に留去し、残留物をクロロホルムに溶
解し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルを吸着
剤とするクロマトグラフィーで精製し標題の化合物１．
０６ｇ（収率６９％）を得た。 性状：結晶 １ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）　３．８１（ｓ，３Ｈ）、
５．１９（ｓ，２Ｈ）、６．２８（ｄ，２Ｈ）、７．１
８（ｄｄ，１Ｈ）、７．３５〜７．４５（ｍ，３Ｈ）、
７．５８（ｄｔ，１Ｈ）、７．７６（ｄｔ，１Ｈ）、７
．８４（ｄ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，１Ｈ）、８．４９
（ｄｄ，１Ｈ）。

【００３１】実施例２ ４−（２−カルボキシエテニル）−２−（３，４−ジク
ロロベンジル）−１−イソキノロン 上記実施例１で得られた４−（２−メトキシカルボニル
エテニル）−２−（３，４−ジクロロベンジル）−１−
イソキノロン１．０６ｇ（２．７ｍｍｏｌ）をメタノー
ル−テトラヒドロフラン混液に溶解し、これに２Ｎ　Ｎ
ａＯＨ水溶液３ｍｌを加えて室温で４時間反応させた。 エステルの消失を薄層クロマトグラフ法で確認後水を加
え、有機溶媒を減圧下に留去し、１Ｎ・ＨＣｌを加えて
溶液を中和し、析出した結晶を濾取し、水洗して目的の
標題の化合物０．９４ｇ（収率９２％）を得た。

【００３２】実施例３ ４−（β−カルボキシエチル）−２−（３，４−ジクロ
ロベンジル）−１−イソキノロン 実施例２で得られた４−（２−カルボキシエテニル）−
２−（３，４−ジクロロベンジル）−１−イソキノロン
０．６０ｇ（１．６０ｍｍｏｌ）をエタノール−テトラ
ヒドロフラン（１：１）６０ｍｌに溶解し、パラジウム
−炭素（５％　０．１ｇ）を加え、１気圧の水素の存在
下に１時間水素添加した。触媒を濾別し、溶媒を留去し
て得られた白色結晶をエーテルで洗浄し、乾燥して標題
化合物０．５２ｇ（収率８６％）を得た。

【００３３】実施例４ ２−（３，４−ジクロロベンジル）−４−メトキシカル
ボニルメトキシ−１−イソキノロン ２−（３，４−ジクロロベンジル）−４−ヒドロキシ−
１−イソキノロン２．４ｇ（９．５ｍｍｏｌ）、ブロモ
酢酸エチルエステル１．２ｇ（７．８ｍｍｏｌ）および
炭酸カリウム１．１ｇ（８．０ｍｍｏｌ）をジメチルス
ルホキシド１５ｍｌに加え、６０℃で２時間反応させた
。反応混合物を室温に戻し、飽和塩化アンモニウム水溶
液に注加し、混合物をベンゼンで抽出した。抽出液から
ベンゼンを留去し、得られた結晶をクロロホルム−ベン
ゼン混液で再結晶して標題化合物２．３３ｇ（収率７９
％）を得た。

【００３４】実施例５ ４−カルボキシメトキシ−２−（３，４−ジクロロベン
ジル）−１−イソキノロン 実施例４で得られた２−（３，４−ジクロロベンジル）
−４−メトキシカルボニルメトキシ−１−イソキノロン
１．２０ｇ（３．１ｍｍｏｌ）をメタノール−テトラヒ
ドロフラン混液に溶解し、これに２Ｎ　ＮａＯＨ水溶液
３ｍｌを加え室温で１時間反応させた。反応混合物を実
施例２の操作と同様に処理して標題化合物１．１ｇ（収
率９５％）を得た。

【００３５】実施例６〜１３ 上記した実施例４および実施例５に記載の反応操作を出
発原料を下記する目的生成物に対応するものを用いる以
外は同様に繰返し、夫々実施例６〜１３の化合物を得た
。これらの化合物の化学構造と物性とを、上記した実施
例２〜５の化合物のものと一緒にまとめて以下の表１、
表２、表３および表４に示す。

【００３６】

【表１】

【００３７】

【表２】

【００３８】

【表３】

【００３９】

【表４】

【００４０】本発明の化合物のＡＲ阻害活性を下記の実
験方法によって評価した。 実験方法：ハイマン（Ｓ．　Ｈａｙｍａｎ）およびキノ
シタ（Ｊ．　Ｈ．Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ）により報告され
〔Ｊ．　Ｂｉｏｌ．　Ｃｈｅｍ．，　２４０，　８７７
〜８８２（１９６５）〕、バーマ（Ｓ．　Ｄ．　Ｖａｒ
ｍａ）およびキノシタにより改変された方法〔Ｂｉｏｃ
ｈｅｍｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，　２５，
　２５０５〜２５１３（１９７６）〕に従った。

【００４１】実験方法の詳細：ＳＤ系雄性ラットを断頭
屠殺後、水晶体を摘出し、これを冷水中でホモジナイズ
したのち遠心分離してその上清を粗アルドースレダクタ
ーゼ液として調製した。

【００４２】別に、３０℃において０．４Ｍの硫酸アン
モニウムを含有するｐＨ６．２の０．１Ｍのリン酸ナト
リウム緩衝液を調製し、この溶液に本発明の化合物と、
上記の粗アルドースレダクターゼ液とニコチンアミドア
デニンジヌクレオチドリン酸還元型（ＮＡＤＰＨ）を溶
解させ、３０℃において３分間インキュベートし、その
後ＤＬ−グリセルアルデヒドを加えて反応を開始した。 この場合、溶解させる本発明の化合物の濃度は１０−５
Ｍとした。また溶液の全量を１．０ｍｌとしてＮＡＤＰ
Ｈが０．１６ｍＭ、　ＤＬ−グリセルアルデヒドが１０
ｍＭ、そしてアルドースレダクターゼが０．０１０〜０
．０１６単位の量で含まれるように溶液を調製した。

【００４３】酵素活性に対する本発明の化合物の阻害効
果については上記した濃度の本発明の化合物を含む各々
１．０ｍｌの反応混合物について測定した。

【００４４】測定は、上記したようにＤＬ−グリセルア
ルデヒドを加えた後に時間の経過とともにＮＡＤＰＨが
酸化されて消失するのを波長が３４０ｎｍの光を用いる
吸光度の変化を追跡することで行った。

【００４５】このようにして測定した本発明の化合物（
実施例の番号で示す）のＡＲ阻害活性を対照値に対する
相対活性として阻害率（％）で表わした。その結果を以
下の表５に示す。

【００４６】

【表５】

【００４７】本発明の化合物を有効成分とする薬学的製
剤の具体的な形態を幾つか以下に示す。

【００４８】製剤例１　　錠剤（１錠）　　各成分を均
一に混合し直打用粉末とする。これをロータリー式打錠
機で直径６ｍｍ、重量１００ｍｇの錠剤に成型する。

【００４９】製剤例３　　顆粒剤（１分包）Ａ．実施例
７の化合物　　　　　　　　　　　　　　１０ｍｇ乳糖
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　９０ｍｇトウモロコシデンプン　　　　　　　　　　
５０ｍｇ結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　
　　５０ｍｇＢ．ヒドロキシプロピルセルロース　　１
０ｍｇエタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　９０ｍｇＡの成分を均一に混合した後、Ｂの溶液
を加えて練合し、押出造粒法で整粒し、次いで５０℃の
乾燥機で乾燥する。乾燥上がり顆粒を粒度２９７μｍ〜
１４６０μｍにふるい分けたものを顆粒剤とする。１分
包量を２００ｍｇとする。

【００５０】製剤例１３　　注射液 　　塩化ナトリウムおよび有効成分を蒸留水を加えて溶
解し、全量を１．０ｍｌとする。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　次の一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ１は置換されていないか、または環上の任意
   の位置が、ハロゲン、Ｃ１〜５の低級アルキル、Ｃ２〜
   ５の低級アルケニル、およびＣ１〜５のハロゲン化アル
   キルから独立して選ばれる１または２個の置換基で置換
   された芳香族環基を表わし、Ｒ２は水素原子またはＣ１
   〜５の低級アルキル基を表わし、そしてＸはＯ、ＣＨま
   たはＣＨ２で、ＸがＯまたはＣＨ２の場合は破線は実線
   と一緒になって単結合を表わし、ＸがＣＨの場合は破線
   は実線と一緒になって二重結合を表わす）で表わされる
   イソキノロン誘導体。
2. 【請求項２】　　一般式（１）で表わされるイソキノロ
   ン誘導体を有効成分として含有するアルドースレダクタ
   ーゼ阻害剤。