JPH0262548B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPH0262548B2 JPH0262548B2 JP56209785A JP20978581A JPH0262548B2 JP H0262548 B2 JPH0262548 B2 JP H0262548B2 JP 56209785 A JP56209785 A JP 56209785A JP 20978581 A JP20978581 A JP 20978581A JP H0262548 B2 JPH0262548 B2 JP H0262548B2
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- Japan
- Prior art keywords
- reaction
- compound
- general formula
- formula
- present
- Prior art date
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
本発明は抗炎症剤として有用な２−（10，11−
ジヒドロ−10−オキソジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピ
ン−２−イル）プロピオン酸（） K0273 の製造における中間体としてきわめて有用な５−
（１−カルボキシエチル）−２−フエニルチオフエ
ニル酢酸（）の製造方法に関する。 現在、（）を製造するに有用な方法としてニ
トリル体を経由する方法ぎ挙げられている（特願
昭56−56028）。 K0274 しかしながらこの方法において用いるKCN（又は
NaCN）は毒性が非常に強く、大量に用いる製造
においてはなるべく用いたくない試薬である。
又、このニトリル化反応においては脱ハロゲン化
水素によるスチレン型の副生成物をはじめとし、
数多くの副生成物を生じ、ニトリル体の収率は好
ましくない。 ニトリル化を経由しない方法としてダルゼンス縮
合反応を利用する方法 K0275 又は、CHBr3の付加反応を利用する方法（特開
昭56−16437） K0276 等が挙げられるが反応の選択性に乏しく、式
（）で示される化合物を工業的に製造する方法
としては適さない。 本発明者らはかかる欠点を解決し得る新規な製
造方法について鋭意検討した結果、安全かつ経済
的は製造法を見い出し、本発明を完成した。 本発明の製造法は次の反応工程により示され
る。 K0277 （式中，Ｘ；Cl，BrＲ：C1〜C5のアルキル基
又はＨ R′：C1〜C5のアルキル基， R″：−CH3又は
ジヒドロ−10−オキソジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピ
ン−２−イル）プロピオン酸（） K0273 の製造における中間体としてきわめて有用な５−
（１−カルボキシエチル）−２−フエニルチオフエ
ニル酢酸（）の製造方法に関する。 現在、（）を製造するに有用な方法としてニ
トリル体を経由する方法ぎ挙げられている（特願
昭56−56028）。 K0274 しかしながらこの方法において用いるKCN（又は
NaCN）は毒性が非常に強く、大量に用いる製造
においてはなるべく用いたくない試薬である。
又、このニトリル化反応においては脱ハロゲン化
水素によるスチレン型の副生成物をはじめとし、
数多くの副生成物を生じ、ニトリル体の収率は好
ましくない。 ニトリル化を経由しない方法としてダルゼンス縮
合反応を利用する方法 K0275 又は、CHBr3の付加反応を利用する方法（特開
昭56−16437） K0276 等が挙げられるが反応の選択性に乏しく、式
（）で示される化合物を工業的に製造する方法
としては適さない。 本発明者らはかかる欠点を解決し得る新規な製
造方法について鋭意検討した結果、安全かつ経済
的は製造法を見い出し、本発明を完成した。 本発明の製造法は次の反応工程により示され
る。 K0277 （式中，Ｘ；Cl，BrＲ：C1〜C5のアルキル基
又はＨ R′：C1〜C5のアルキル基， R″：−CH3又は
【式】）
すなわち、一般式（）のα−ハルゲノプロピ
オフエノン誘導体をアルコラートによりヒドロキ
シアセタール化（Ｒとアルコラート−アルコール
のアルキル基が異る場合エステル交換が同時進行
する）した後、R″SO2ClにてR″SO2化し、さらに
アルカリにて転位反応を生じせしめることにより
式（）で示される５−（１−カルボキシエチル）
−２−フエニルチオフエニル酢酸を得る。 本発明は前記公知製法に比べ毒性の非常に少い
物質を扱うため設備上特別な配慮を施す必要がな
く設備費が低減出来る。又高い反応選択性により
各工程とも高収率であるため、工業的かつ経済的
に有利な製造法である。 例えば、本発明の実施において、α−ブロモプ
ロピオフエノン誘導体（）からヒドロキシアセ
タール（）への反応は、メタノール溶媒中、水
冷下、ナトリウムメトキサイド−メタノール溶液
を滴下後、撹拌（好ましくは５時間）すると置換
基Ｒのメチル基への変換を伴いながらほぼ定量的
に進行し、収率は97.6％である。 さらに、少量の塩基（例えばピリジン，トリエ
チルアミン，ナトリウムメトキサイドなど）を
HClトラツプ剤として添加した系（溶媒として例
えば塩化メチレン，酢酸エチル，トルエンなど）
に化合物（）を溶解し、メタンスルホニルクロ
ライドを、氷冷下にて滴下すると直ちにメタンス
ルホニル基が進行し、化合物（）を定量的に得
る。ついで、化合物（）を水−有機溶剤−アル
カリ系の溶剤に溶解し加熱還流すると80.4％の収
率で目的物（）を得ることが出来る。ここで有
機溶媒として例えばメタノール，エタノール，ジ
メチルホルムアミド等を挙げることが出来る。
又、その含有率は10〜90％好ましくは30〜80％で
ある。さらに、アルカリとして例えば、NaOH，
KOH，K2CO3，Na2CO3，NaHCO3，Ca
（OH）2，CaCO3，トリエチルアミン，モルホリ
ン，ピペリジン，ピペラジン等を挙げることが出
来、その含有率は１〜20％好ましくは１〜10％で
ある。この工程の反応機構は、フエニル基の１，
２転位が起り、ついで加水分解反応が起るものと
考えられる。各工程における反応後の処理は反応
物中の有機溶剤を留去させて減らした後、反応物
を水にあけてから有機溶剤により抽出し、ついで
その溶剤を留去させるだけである。必要なら再結
晶を行い容易に精製することが可能である。再結
晶溶媒としてベンゼン及びトルエン−ｎ−ヘキサ
ン，アセトン−ｎ−ヘキサン，酢酸エチル−ｎ−
ヘキサンの混合溶媒等を挙げることが出来る。 すなわち、本発明の製法は（）〜（）全収
率が78％以上で、その反応及び処理設備は特殊な
装備を必要とせずその操作も非常に簡単、安全
で、ニトリル化法をはじめとする公知技術に比べ
著しく秀れた方法である。 以下、実施例によつて本発明を説明する。 実施例 (1) (A) 300mlの三ツ口フラスコに３−エトキシカル
ボニルメチル−４−フエニルチオ−α−ブロモ
プロピオフエノン75ｇ，エタノール150mlを採
り水浴中で充分撹拌した。ついでナトリウムメ
トキサイド28％メタノール液42.1ｇを約20分か
けて滴下した。滴下後約５時間水浴中で撹拌を
続けた。反応後、水（100ml）中に注ぎ、ジク
ロロメタンにて抽出し、５％食塩水にて洗浄、
ついで芒硝にて脱水を行い、目的物（一般式
においてＲ＝CH3，R′＝CH3）のジクロロメタ
ン溶液を得た。（目的成分量67.5ｇ） (B) 500mlの三ツ口フラスコに(A)で得られた液を
入れ、氷浴中で充分撹拌した。ついで、メタン
スルホニルクロライド25.6ｇを反応温度が30℃
以下になる様に滴下速度を調節しながら添加し
た。添加後、更に１時間反応させ、ついで水
（60ml）を加えて、余剰のメタンスルホニルク
ロライドを分解した。分液後、５％食塩水で洗
浄し、溶剤を減圧下で除去すると目的物（一般
式においてＲ＝CH3，R′，R″＝CH3）84.6ｇ
が得られた。 (C) ２の三ツ口フラスコに(3)で得られた化合物
（一般式においてＲ＝CH3，R′，R″＝CH3）
86.6ｇ，メタノール860ml，８％重曹水−860ml
を採り19時間還流した。反応後、減圧下でメタ
ノールを留去させ、ついで、ジクロロメタン
120mlを加えて未反応物を有機層に移し除去し
た。水溶液に濃塩酸52mlを滴下すると目的物
（）が酸析して来た。これを酢酸エチル（200
ml）で抽出・水洗・芒硝脱水した後減圧下液量
が４分の１になるまで濃縮し、ｎ−ヘキサン
（100ml）を添加して白色結晶（49.0ｇ）を得
た。 mp 140℃ (A)より(C)に至るまでの全収率は84.1％であつた。 実施例 (2) 300mlの三ツ口フラスコに３−メトキシカルボ
ニルル−４−フエニルチオ−α−ブロモプロピオ
フエノン72ｇ，メタノール150mlを採り実施例(1)
と同様の方法で反応させたところ目的物（）を
47.0ｇ得た。この全収率は78.4％であつた。
（NMRの各シグナルは実施例(1)に同じ） 実施例における各化合物のNMRスペクトル 〔δ値〕（溶媒アセトンd6） K0279 K0280 K0281
オフエノン誘導体をアルコラートによりヒドロキ
シアセタール化（Ｒとアルコラート−アルコール
のアルキル基が異る場合エステル交換が同時進行
する）した後、R″SO2ClにてR″SO2化し、さらに
アルカリにて転位反応を生じせしめることにより
式（）で示される５−（１−カルボキシエチル）
−２−フエニルチオフエニル酢酸を得る。 本発明は前記公知製法に比べ毒性の非常に少い
物質を扱うため設備上特別な配慮を施す必要がな
く設備費が低減出来る。又高い反応選択性により
各工程とも高収率であるため、工業的かつ経済的
に有利な製造法である。 例えば、本発明の実施において、α−ブロモプ
ロピオフエノン誘導体（）からヒドロキシアセ
タール（）への反応は、メタノール溶媒中、水
冷下、ナトリウムメトキサイド−メタノール溶液
を滴下後、撹拌（好ましくは５時間）すると置換
基Ｒのメチル基への変換を伴いながらほぼ定量的
に進行し、収率は97.6％である。 さらに、少量の塩基（例えばピリジン，トリエ
チルアミン，ナトリウムメトキサイドなど）を
HClトラツプ剤として添加した系（溶媒として例
えば塩化メチレン，酢酸エチル，トルエンなど）
に化合物（）を溶解し、メタンスルホニルクロ
ライドを、氷冷下にて滴下すると直ちにメタンス
ルホニル基が進行し、化合物（）を定量的に得
る。ついで、化合物（）を水−有機溶剤−アル
カリ系の溶剤に溶解し加熱還流すると80.4％の収
率で目的物（）を得ることが出来る。ここで有
機溶媒として例えばメタノール，エタノール，ジ
メチルホルムアミド等を挙げることが出来る。
又、その含有率は10〜90％好ましくは30〜80％で
ある。さらに、アルカリとして例えば、NaOH，
KOH，K2CO3，Na2CO3，NaHCO3，Ca
（OH）2，CaCO3，トリエチルアミン，モルホリ
ン，ピペリジン，ピペラジン等を挙げることが出
来、その含有率は１〜20％好ましくは１〜10％で
ある。この工程の反応機構は、フエニル基の１，
２転位が起り、ついで加水分解反応が起るものと
考えられる。各工程における反応後の処理は反応
物中の有機溶剤を留去させて減らした後、反応物
を水にあけてから有機溶剤により抽出し、ついで
その溶剤を留去させるだけである。必要なら再結
晶を行い容易に精製することが可能である。再結
晶溶媒としてベンゼン及びトルエン−ｎ−ヘキサ
ン，アセトン−ｎ−ヘキサン，酢酸エチル−ｎ−
ヘキサンの混合溶媒等を挙げることが出来る。 すなわち、本発明の製法は（）〜（）全収
率が78％以上で、その反応及び処理設備は特殊な
装備を必要とせずその操作も非常に簡単、安全
で、ニトリル化法をはじめとする公知技術に比べ
著しく秀れた方法である。 以下、実施例によつて本発明を説明する。 実施例 (1) (A) 300mlの三ツ口フラスコに３−エトキシカル
ボニルメチル−４−フエニルチオ−α−ブロモ
プロピオフエノン75ｇ，エタノール150mlを採
り水浴中で充分撹拌した。ついでナトリウムメ
トキサイド28％メタノール液42.1ｇを約20分か
けて滴下した。滴下後約５時間水浴中で撹拌を
続けた。反応後、水（100ml）中に注ぎ、ジク
ロロメタンにて抽出し、５％食塩水にて洗浄、
ついで芒硝にて脱水を行い、目的物（一般式
においてＲ＝CH3，R′＝CH3）のジクロロメタ
ン溶液を得た。（目的成分量67.5ｇ） (B) 500mlの三ツ口フラスコに(A)で得られた液を
入れ、氷浴中で充分撹拌した。ついで、メタン
スルホニルクロライド25.6ｇを反応温度が30℃
以下になる様に滴下速度を調節しながら添加し
た。添加後、更に１時間反応させ、ついで水
（60ml）を加えて、余剰のメタンスルホニルク
ロライドを分解した。分液後、５％食塩水で洗
浄し、溶剤を減圧下で除去すると目的物（一般
式においてＲ＝CH3，R′，R″＝CH3）84.6ｇ
が得られた。 (C) ２の三ツ口フラスコに(3)で得られた化合物
（一般式においてＲ＝CH3，R′，R″＝CH3）
86.6ｇ，メタノール860ml，８％重曹水−860ml
を採り19時間還流した。反応後、減圧下でメタ
ノールを留去させ、ついで、ジクロロメタン
120mlを加えて未反応物を有機層に移し除去し
た。水溶液に濃塩酸52mlを滴下すると目的物
（）が酸析して来た。これを酢酸エチル（200
ml）で抽出・水洗・芒硝脱水した後減圧下液量
が４分の１になるまで濃縮し、ｎ−ヘキサン
（100ml）を添加して白色結晶（49.0ｇ）を得
た。 mp 140℃ (A)より(C)に至るまでの全収率は84.1％であつた。 実施例 (2) 300mlの三ツ口フラスコに３−メトキシカルボ
ニルル−４−フエニルチオ−α−ブロモプロピオ
フエノン72ｇ，メタノール150mlを採り実施例(1)
と同様の方法で反応させたところ目的物（）を
47.0ｇ得た。この全収率は78.4％であつた。
（NMRの各シグナルは実施例(1)に同じ） 実施例における各化合物のNMRスペクトル 〔δ値〕（溶媒アセトンd6） K0279 K0280 K0281
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） K0268 （ＸはCl又はBr、ＲはC1〜C5のアルキル基又
はＨを表わす） で示されるα−ハルゲノプロピオフエノン誘導体
をアルコラートによりヒドロキシアセタール化し
て一般式（）で化合物となし、 K0269 （Ｒは前記と同様、R′はC1〜C5のアルキル基
を表わす） 一般式（）の化合物をR″SO2Cl（R″は−CH3
又は【式】を表わす）でR″SO2−化 して一般式（）で化合物となし K0271 （Ｒ及びR″は前記と同様である） 次いで一般式（）の化合物をアルカリ性の条
件下にて転位反応を生じさせることを特徴とする
式（）で示される５−（１−カルボキシエチル）
−２−フエニルチオフエニル酢酸の製造方法。 K0272
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20978581A JPS58113168A (ja) | 1981-12-28 | 1981-12-28 | ５−（１−カルボキシエチル）−２−フエニルチオフエニル酢酸の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20978581A JPS58113168A (ja) | 1981-12-28 | 1981-12-28 | ５−（１−カルボキシエチル）−２−フエニルチオフエニル酢酸の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58113168A JPS58113168A (ja) | 1983-07-05 |
| JPH0262548B2 true JPH0262548B2 (ja) | 1990-12-26 |
Family
ID=16578555
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP20978581A Granted JPS58113168A (ja) | 1981-12-28 | 1981-12-28 | ５−（１−カルボキシエチル）−２−フエニルチオフエニル酢酸の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58113168A (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2612161B2 (ja) * | 1986-06-10 | 1997-05-21 | 日本ケミファ 株式会社 | ジベンゾチエピン誘導体の製造法 |
| ATE75739T1 (de) * | 1987-09-30 | 1992-05-15 | Nippon Chemiphar Co | Verfahren zur herstellung von dibenzothiepinderivaten. |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5553282A (en) * | 1978-10-17 | 1980-04-18 | Nippon Chemiphar Co Ltd | Dibenzothiepin derivative and its preparation |
-
1981
- 1981-12-28 JP JP20978581A patent/JPS58113168A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS58113168A (ja) | 1983-07-05 |
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