JPS62201842A - ３−ヒドロキシシクロペント−４−エン−１−オン類の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明の背景について述べるに式■（後記）の新規化合
物は米１月特許第３，９５２，０３３明細書に示された
式ＩＸ　（後記）の化合物の有用な前駆体で、後者は同
じ特許明細書に示された式Ｘの化合物への萌駆体である
。本発明中に示される方法に関連する方法はｉ’ｃｔｒ
ｎｂｅＪｒｏｎ　Ｌ　ｅしｔｅｒｓ　Ｎｏ　３９　。

３５５５〜３５５８〜（］、　（、）　７６　）、中に
Ｇ。

ＰｉａｎｃａＬｅｌ　ｌ　ｉ等によって報告されている
。

本発明を要約すると、本発明は天然のプロスタグランジ
ン類およびその同族体の合成に有用な新規中間体に関す
るものである。

本発明の化合物は下記式によって表される。

ここにＲは水素およびＣ３〜Ｃ６アルキルより成る群か
ら選ばれる。

本発明の」１記式の新規化合物は次の工程図Ａによって
生成される。下記式 ここに【えは上記と同じである、 で表される新規フリルカルビノール誘導体から後述する
ようにして製造だれる。

工程図Ａ 上記工程国人に示されるように、フルフラール（１）か
らフルフラールシアノヒドリン（１１）が調製され、こ
れを酸触媒の存在のもとにエチルビニルニーデルと反応
させる。その際、ジクロロの形で一〇−を保護されたシ
アノヒドリンを強塩基例えばジイソプロピルアミドリチ
ウムで不活性溶媒中で処理して陰イオン性に転化するこ
とが望ましい。得た化合物を７−バロヘブタン酸エステ
ルと共にアルキル化反応をおこなうと、シアノヒドリン
エーテルのエステル（■）を得る。好適なアルキル化剤
は７−ブロモヘプタン酸エチルである。

この転化に適する溶媒はテトラヒドロフランである。こ
の反応のアルキル比相に極性の高い錯化剤を使用するこ
とが好ましい、この目的のために１０〜２０％過剰のモ
ル数のへキサメチルホスホリック１〜リアミド（ＩＩＭ
Ｐ＾〉又はＮ−メチル−２−ピロリドンをエーテル（ｌ
ｌ［）と混合して低温好ましくは一７８″″乃至−５０
℃にて強塩基と溶媒の混合中に加える。適当な時間後例
えば３０分間−７８℃に保った後混合物にアルキル化剤
を滴ドして反応させる。得た混合物を室温まで数時間を
要して徐々に温度を戻す、シアノヒドリンエーテルのア
ルキル化の詳細な原理は［Ｊ、Ａｍ、　　Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ、、９３　５２８６　（１９７１）］に記述され
ている。

アルキル化されたシアノヒドリンエーテル■は次に酸お
よび塩基で１１１１１次に処理すると加水分解して母体
ケトン（Ｖ）となる。例えば■をテトラヒドロフランに
溶解した溶液を室温で希塩酸で処理し、この溶液をエー
テルで抽出して得た粗シアノヒドリンを単にうすい苛性
ソーダ溶液で洗うとケ１−ンＶの溶液を得る。周知の方
法によって純粋なケトンを分離することができる。

もし望むならば、エステル基を常法例えば室温で水性メ
タノール中の苛性カリで処理して遊離カルボキシル酸と
することができる。この場合、ケト酸（Ｒ＝　Ｉ（の１
式）を得る。

上記の方法で得たケトン■は還元法によってフリルカル
ビノール■に転化される。最も適する方法は、２０〜３
５℃の温度で水素化はう素ナトリウムとエタノールの混
合物で数時間処理する方法である。■式のエステル又は
酸は任意の周知の方法によって単離される。

Ｖ式化合物の他の調製法としてフルフラール（＋＞をグ
リニヤール試薬■で処理する方法がある［　Ｊ、Ｏｒｇ
、Ｃｈｅｍ、、３８．．３６（１９７３）」。この反応
は不活性溶媒好ましくは、ジエチルエーテル中で臭化マ
ダイ・ンウムの存在のもとにおこなわれる。かくして得
た２−置換−５゜６−シヒドロー１，３−オキサジン誘
導体■を強塩基で加水分解すると酸■（Ｒ＝　Ｈ）を得
る。＊する反応条件は還流温度で水性メタノール中２．
８モル苛性ソーダと数時間処理することである。

新規α−く６−カルボキシヘキシル）フルフリルアルコ
ール誘導体（■）を有用な中間体■に転化する方法は工
程図Ｂに示される６図に示される径路に従ってフリルカ
ルビノール■を水−有機溶媒混合物中にて酸触媒で処理
する。酸触媒の代表的なものは、ぎ酸、トリクロロ酢酸
、ジクロロ酢酸、りん酸、およびＰ−）−ルエンスルホ
ン酸である。一層好適な酸触媒は、ぎ酸すｌ−リウムが
Ｉ　Ｊ’Ｊ至５モル％存在する溶媒巾約２Ｎのぎ酸であ
る。

この反応には水と適当な割合で混合するアセトン。

ジオキサン、テトラビトロフラン、およびジメチルスル
ホキシドのような不活性、非ヒドロキシル性、水と混合
しうる有機溶媒が用いられる。好適なものは、ジオキサ
ン−水（３容：２容）である。

反応の最適温度は５０°Ｃ乃至１００℃の範囲である。

」ユ述の触媒よりも一層強い酸類は副産物の生成を増大
させるので不適当である。第一工程反応の生成物は直鎖
エンジオン（ＴＸ　）である。［米国特許第３，９５２
，０３３］。時にはこの中間化合物は単離される。しか
しシクロベンテノン（Ｘ）の生成が完全になるまで反応
条件を保持することが一層適する方法である。

（Ｘ）の物質はこの段階で単離されるか、又はそのまま
次の上程に使用される。後者の場合には、この溶液に強
酸例えば硫酸又は過塩素酸を加えて反応を進め、ＸとＸ
Ｉとの平衡混合物が得られるまでに至らしめる。その結
果ＸからのＸＩの生成は９０％を３：える。好適な反応
条件は」−記溶媒中２Ｎの硫酸、６（）℃の温度および
２０時間の反応時間である。このような条件のもとでは
Ｘがもし存在してもＸのエステル基は加水分解してカル
ボキシル基となる。ＸＩの化合物は周知の方法によっ°
Ｃ単離される。

もし中間物シクロベンテノンＸがＱｔ　Ｍされると引続
くＸＩへの異性化は種々の手段によって達成される。化
合物Ｘを硫酸又は過塩素酸のような強酸溶液で水と混合
しうる不活性非ヒドロキシル性有機溶媒と水との混合物
中で処理する。異性化はまた炭酸す１−リウムのような
弱塩基の水溶液によって可能である。ジクロロメタンの
ような不活性溶媒中のトリエチルアミンとクロラールの
溶液を用いる他の方法もあるＩＪ、Δｒｎ　、　Ｃｂｅ
ｍ、Ｓｏｃ、、９７３２５８　（１９７５）Ｊ。何れの
場合でも生成したＸＩ化合物は周知の方法で単離される
。

シクロベンテノンＸＩをプロスタグランジンに転化する
方法は周知である。ｄ、！−１０スタグランジンＥ　（
ｄ、　１−Ｐ（，１：）　（Ｘｌｆｌ）の調製には、シ
クロベンゾノンＸＩ（Ｒ＝Ｈ）を普通に用いられる方法
により例えばビス−テトラヒドロピラニル又はビス−ト
リメチルシリル誘導／Ｉ／Ｌ（ＸＩＩＩ）に転化される
。生成した化合物に保護剤を付与した化合物は適当なビ
ニル金属化合物を唄−役付加することによってＸ１口化
合物に転化される１例えばＰｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ
ｓ、第３巻第９２１頁（１９７”３年）参照］工程図Ｃ
を参照。

！−プロスタグランジンＥのメチルエステル（ＸＶ）を
調製するためにシクロベンテノンＸ［（Ｒ＝ＣＨ３）を
化テ的分割とおこなって（４Ｒ）！保体を得る。　　［
Ｔｅｔｒａｂｅｄｒｏｎ　　１ｅｔｔｅｒｓ、　　１９
７３　。

９４３コ。テトラヒドロピラニルエーテルＸＩはｘｖに
転化される［Ｊ、Δｍ、　ＣＩｕｅｓ、　Ｓａｃ、　、
　９７　８６５　（１９７５）Ｊ工程図Ｃ参照され度い
。

工程図Ｃ ｄ、ｔ　−（ＸＩ）　　　　　　　　　ｔ−（ＸＶ）Ｌ
！Ｊ　Ｌ １０．０ｇ（８１，２ミリモル）のフルフラールシアノ
ヒドリン［Ｃｂｅｍ、　Ｈｅｒ、　８．、−７−、２７
６　（１９５４）Ｊをかきまぜながら、９．１．ｇ（１
２７ミリモル）のエチルビニルエーテルを２２・°〜３
８℃で３０分間にわたって滴加する。滴加の間に２乃至
３滴のジクロロ酢酸を触媒として添加する。

３時間後にさらに同じ触媒を一滴加える。２０時間後に
反応混合物を常温下で３００ｍｇの無水炭酸ナトリウム
で処理し混合物を４時間かきまぜエーテルでうずめて濾
過する。Ｐ液を濃縮して得た残留物を蒸留すると淡黄色
の液体として題記化合物を得る。沸点６３″〜７３℃（
０，０８〜・０．２ｍｍ）。

１炙に１ 一アセト１ヒ去に工上介−ｅ＋　−ＬＬＬＬへ乳１乾燥
させたテトラヒドロフラン（’ｒ）（Ｆ）２８０ｍｉ中
に８４ｍ１のシイツブ１７ピルアミンを溶解した溶液に
０°〜５℃の温度で３０分にわたってヘキサン中２．３
Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液２６０ｍＱを加える。−５
°Ｃで２５分間撹拌後、溶液を一７５℃に冷却し、これ
に対してヘキサメチルホスホリックトリアミド１１５ｍ
１中の１１３ｇ（０，５８モル）Ｑフルメチルシアノヒ
ドリンの１−エトキシエチルエーテル（参考例１）溶液
を一６５℃〜−７５℃で４５分間にわたって加える。−
７５℃で２５分間かきまぜた後、溶液を１３６ｇ　（０
，５７６モル）の゛？′−ブ１７モヘプタン酸エチルで
一６５℃〜−７５℃で４０分間処理する。２８０ｒｎ！
のテ１へラヒドロフラン　をすすぎ液として加えた後、
混合物を一７５℃で２．５時間かきまぜ、さらに常温で
１８時間かきまぜる。

反応混合物を水とエーテル層に分配する。ニーデル相を
食塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥後セライトを通
して濾過濃縮する。

残留物を５００ｍｆｆ１のヘキサン−ベンゼン（１：１
）中に溶解し溶液を３０　Ｉ）ｇのシリカゲル層を通し
て濾過する。シリカゲル層を２１の同Ｉ−混合溶媒で洗
いＰ液を濃縮すると１８５ｇの油状物として題記の化合
物を得る。

１８５ｇのα−（６−カルポエｌ−Ｖシヘキシル）−α
−（１−エトキシエトキシ）−α−（２−フリル）アセ
トニトリル（参考例２）を１６００　ｍｌのテトラヒド
ロフラン中に溶か１，７た溶液を撹拌しつつ５８０ｍ１
の２Ｎ塩酸を加λる。この液を室温で３．５時間かきま
ぜた後、工・−チルで数回抽出する。抽出液を５％塩酸
、食塩水、０．５Ｎ苛性ソーダおよび食塩の順に洗浄し
た後硫酸ナトリウム上で乾燥、高Ａ空中で濃縮すると１
２５ｇの油を得る。この租ＣＩＡ物を蒸留すると淡黄色
液体として題記化合物８８Ｇを得る１、沸点１５０℃（
０，０５ｍｍ）。

１Ｌ吐１ μ−（６−カルポエヒキ之さ・ぎ−控ｋＬクルフリ無水
エタノール５００ｒ＋ｔｔ’山、８５ｇ（（１，３３７
モル）の’７−（２−フロイル）へブタン酸エチル（参
考例３）を溶かした・溶液を２０″〜３５℃でかきまぜ
ながら１２．７５　ｇ　（０，３３７モル）の水素化は
う素ナトリウムを少量ずつ２０分にわたって添加する。

混合物を常温で３．５時１ｍ撹拌した後２．５ｅの水中
に注ぎエーテルで抽出する。

抽出液を食塩水で洗い、ｆ＆酸マグネシウム−１−で乾
燥後、濃縮する淡黄色の油８５．８ｇを得る。

！狡匠１ ０．６１ｇ（２５ミリア１−ム）のマグムシラムを３０
ｍ１のニーデル中に加え人・懸濁液に対しかきまぜつつ
１．７６ｇ（ｊｌミリモル）の臭素を１５゛へ−２０”
Ｃで２０分間にわたって滴下によって添加する。１５分
後に混合物に対１．．５１ＴＬ　ｅのエーテル中の２．
９０ｇ（１０ミリモル）の２−（６−ブロモヘキシル）
−４，４，６−１−リメチルー５．６ジヒドロー１．３
−オキサジン〔ゴ、ＯｒＩ？。

Ｃｈｃｍ、、３８．３６　（１９７３）：Ｉを滴下する
。

得た混合物を常温で３時間かきまぜさらに３０分間還流
加熱する。混合物を０°０に冷却し、１．１５１＜く１
２ミリモル）のフルフラール溶液で２０分間処理する。

混合物を撹拌しつつ加熱１．２０分後に還流温度に達せ
しめこの温度に２０分保った後、冷却後２．５ｍｌの塩
化アンモ−ニウム飽相溶液で処理する。混合物をエーテ
ルと水で−）すめて濾過する。有機相を分離し、食塩水
で洗浄隆、炭酸カリウム」二で乾燥後濃縮する７ 残留物をシリカゲル上乾式カラムク１７マトグラフイー
による処理をおこない展開用溶媒として酢酸エチル中１
％１ｌｆＩ：酸を用いると淡留色油状物を得る。

１考−呵に− ！に−←印ヒ４し」む１ンさ一青−ジノ２−＞−フルフ
ーＩＪ−ルーγ−Ｎ九８００　ｍ　ｌのメタノール中の
８２．８ｇのα−（６−カルポエ１〜キシヘキシル）フ
ルフリルアルコール（参考例４）の溶液を撹拌し、これ
に対し８５％水酸化カリウム６４．５ｇを水Ｌｏｏｍｌ
およびメタノール２００ｍ１中に溶解［７た溶液を１０
分間にわたって加える。得六二溶液を常温で１８時間か
きまぜ、濃縮してメタノール中除去、水でうすめニーデ
ルで抽出する。水相を冷却しつつ４Ｎ塩酸を加えて酸性
としｐＨを５．５とした後食塩で飽和後ニーデルで抽出
する。抽出液を食塩水で洗浄硫酸マグネシウム上で乾燥
後濃縮するとこはく色の油７４　、３ｇを得る。

リム−２３０ｒｒ＋ｇ（０，７５ミリモル）の２−（７
−（２−フリル）−°７−ビドロキシヘグチル）−４，
４，６−ｔ・リメグール−５゜６−ジヒドｌコー１，３
−詞キナジン（参考例５）、３．７’５ｍｌの３Ｎ荀性
ソーダ水、および１．２５ｍ１！のエタノールの混合液
を１６時間還流加熱する。溶液を食塩水でうすめてエー
テルで抽出する。水相のｐｌ＋を２とし酢酸エチルで抽
出する。抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で
乾燥後濃縮する。

６５．０ｇ　（０，２８７モル）のα−（６−カルボキ
シヘキシル）フルフリルアルコール（参考例６）１１３
ｍｍ！のり７％ぎ酸、４．９５　ｇのぎ酸ナトリウム、
１００ｍｇのヒドロキノンおよび１４３０ｍ１のジオキ
サン−水（３：　２）の混合物を還流温度で１９時間加
熱する。溶液を約７５０ｍ１に濃縮後、水でうすめ食塩
で飽和し、エーテルで抽出する。抽出液を食塩水で洗い
、硫酸マグネシウム上で乾燥後トルエンを駆逐剤として
蒸発すると、こはく色の固体を得る。

夾苅ｊＬＬ ２．０ｇ　（７，８７ミリモル）のα−（６−カルボエ
トキシヘキシル）フルフリルアルコール（参考例４）、
５．９３ｍｊ！の９７％ぎ酸、２６８ｍｇのぎ酸ナト駈
すウム、１０　ｍ　’ｇのヒドロキノンおよび４０ｍ１
のジオキサン−水（３：２）の混合物を１８時間還流加
熱する。溶液を冷却し食塩で飽和後ニーデルで抽出する
。抽出液を食塩水で洗い硫酸マグネシウム上で屹燥後’
ｔＦＡ縮すると、こはく色の油を得る。

６７．２ｇの２−（６−カルボキシヘキシル３−（ヒド
ロキシシクロベント−４ーエン−１−オン（実施例１）
を１４３０ｍｌの３＝２ジオキザンー水中に溶解した溶
液をかきまぜながら７６ｍｌの硫酸（比ｉＸ１．８４）
を４５分間にわたって凰りえる．溶液を６６℃に２０時
間かきまぜた後冷却し、食塩を飽和させてエーテルで抽
出する。

抽出液を食塩水で洗い硫酸マグネシウムーヒで乾燥後濃
縮する。

残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーにかけ、クロ
ロホルムをエーテル中に順次高濃度にした液で処理する
と３２．７ｇの油を得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ここにＲは水素またはＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルである で表される化合物を、混合水性有機溶媒中、酸触媒を用
   いて反応させることを特徴とする下記式▲数式、化学式
   、表等があります▼ ここにＲの定義は上記に同じである で表される化合物の製法。 ２、酸触媒がぎ酸、トリクロロ酢酸、ジクロロ酢酸、り
   ん酸、およびｐ−トルエンスルホン酸より成る群から選
   らばれ、混合水性有機溶媒がアセトン、ジオキサン、テ
   トラヒドロフランおよびジメチルスルホキシドより成る
   群から選らばれ、そして反応を４０°乃至１１０℃の温
   度で実施する特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３、酸触媒が１乃至５モル％のぎ酸ナトリウムを含有す
   るぎ酸であり、水性有機溶媒がジオキサン−水（３容：
   ２容）の混合物であり、そして反応を８０°乃至１００
   ℃の温度で実施する特許請求の範囲第（１）項記載の方
   法。