JPH0262829A - 虚血に基づく傷害の予防及び治療剤 - Google Patents
虚血に基づく傷害の予防及び治療剤Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は虚血に基づく傷害の予防及び治療剤に関する。
虚血に基づく傷害の一種である虚血性疾患は出血あるい
は血液性状の異常によって生じる病態である。これらの
疾患には心筋梗塞、脳血栓症、狭心症、及び癌、細菌真
菌の全身感染、低酸素血症等によって障害を受けた組織
から放出されたトロンボプラスチンの活性化による外因
性および内因性凝固機転の亢進が原因である播種住血管
内凝固症候群（ＤＩＣ）等がある。従来虚血性疾患の治
療としては抗血症剤、ヘパリンが使用されているが他に
は臨床的に有効に使用されぬものはなく、未だ十分では
ない。
は血液性状の異常によって生じる病態である。これらの
疾患には心筋梗塞、脳血栓症、狭心症、及び癌、細菌真
菌の全身感染、低酸素血症等によって障害を受けた組織
から放出されたトロンボプラスチンの活性化による外因
性および内因性凝固機転の亢進が原因である播種住血管
内凝固症候群（ＤＩＣ）等がある。従来虚血性疾患の治
療としては抗血症剤、ヘパリンが使用されているが他に
は臨床的に有効に使用されぬものはなく、未だ十分では
ない。
又、虚血に基づく傷害として移植用臓器に対する傷害が
ある。即ち、臓器移植の成否を左右する大きな問題とし
て、臓器の摘出時、摘出臓器の保存時及び移植時におい
て如何にその組織活性を保存（以下、保存という）する
かという問題がある。
ある。即ち、臓器移植の成否を左右する大きな問題とし
て、臓器の摘出時、摘出臓器の保存時及び移植時におい
て如何にその組織活性を保存（以下、保存という）する
かという問題がある。
このうち臨床に広（応用されている摘出した臓器の保存
方法は単純浸漬冷却保存法または潅流冷却保存法である
。一般に保存液としては、単純浸漬冷却保存法には細胞
内組成液と呼ばれる電解質液が用いられ例えばコリンズ
液または改、良コリンズ液が用いられる。潅流冷却保存
法には細胞外組成液と呼ばれる血漿成分に電解質などを
加えて調製した液が用・いられる。さらに長期保存性を
向上させるために特公昭６１−５６２０１に・はジメチ
ルスルホキシド、グリセリン等を加える方法、特開昭６
１−２７９０１にハ高級アルコール、脂肪酸もしくはア
ミノ酸エステルで修飾した蛋白質または糖蛋白質を加え
る方法、特開昭６２−２２６９２８にはプラスミノーゲ
ン・アクチベーターを配合する方法が開示されている。
方法は単純浸漬冷却保存法または潅流冷却保存法である
。一般に保存液としては、単純浸漬冷却保存法には細胞
内組成液と呼ばれる電解質液が用いられ例えばコリンズ
液または改、良コリンズ液が用いられる。潅流冷却保存
法には細胞外組成液と呼ばれる血漿成分に電解質などを
加えて調製した液が用・いられる。さらに長期保存性を
向上させるために特公昭６１−５６２０１に・はジメチ
ルスルホキシド、グリセリン等を加える方法、特開昭６
１−２７９０１にハ高級アルコール、脂肪酸もしくはア
ミノ酸エステルで修飾した蛋白質または糖蛋白質を加え
る方法、特開昭６２−２２６９２８にはプラスミノーゲ
ン・アクチベーターを配合する方法が開示されている。
また、臓器の受ける障害の原因として臓器の摘出、摘出
臓器の保存及び移植操作中の虚血時そして酸素化した保
存液の潅流時及び移植時の血液再潅流時における活性酸
素の発生が重要なものとしてあげられる。そこで、活性
酸素除去剤としてスーパーオキシドディスムターゼやカ
タラーゼを用いる臓器保存法が試みられている。
臓器の保存及び移植操作中の虚血時そして酸素化した保
存液の潅流時及び移植時の血液再潅流時における活性酸
素の発生が重要なものとしてあげられる。そこで、活性
酸素除去剤としてスーパーオキシドディスムターゼやカ
タラーゼを用いる臓器保存法が試みられている。
（例えば、Ｓｔｅｗａｒｔ Ｊ、Ｒ９ら、Ａｎｎ、 ’
ｌ’ｈｏｒａｃ、 Ｓｕｒｇ、。
ｌ’ｈｏｒａｃ、 Ｓｕｒｇ、。
４２．３９０．１９８６）
また、臓器の保存方法として凍結保存も考えられている
が、適切な凍害防止剤が開発されておらず、有効な保存
方法となっていない。
が、適切な凍害防止剤が開発されておらず、有効な保存
方法となっていない。
この−ような臓器保存法において保存性の向上が認めら
れているのは腎保存のみであり、他の臓器、特に心肺移
植時の保存においには適切な方法がなく、その保存は６
時間が限度と言われている。
れているのは腎保存のみであり、他の臓器、特に心肺移
植時の保存においには適切な方法がなく、その保存は６
時間が限度と言われている。
近年様々の活性酸素の発生が虚血性疾患発症に関与する
ことが報告されている（代謝、２４゜３７９〜３８７．
１９８５）。この活性酸素の発生を阻害して種々の臓器
を保護する新しい予防及び治療剤の開発が望まれる。本
発明は、虚血に基づき発生する活性酸素による傷害の予
防及び治療剤の提供を目的とする。
ことが報告されている（代謝、２４゜３７９〜３８７．
１９８５）。この活性酸素の発生を阻害して種々の臓器
を保護する新しい予防及び治療剤の開発が望まれる。本
発明は、虚血に基づき発生する活性酸素による傷害の予
防及び治療剤の提供を目的とする。
本発明は、電気的に中性または陰性の膜を有するリボソ
ーム中に超酸素不均化酵素（５ｕｐｅｒｏｘｉ−ｄｅ
ｄｉｓｍｕｔａｓｅ、 Ｓ ＯＤ ）を保持したＳＯＤ
含有リボソームを有効成分とする虚血に基づく傷害の予
防及び治療剤に関する。
ーム中に超酸素不均化酵素（５ｕｐｅｒｏｘｉ−ｄｅ
ｄｉｓｍｕｔａｓｅ、 Ｓ ＯＤ ）を保持したＳＯＤ
含有リボソームを有効成分とする虚血に基づく傷害の予
防及び治療剤に関する。
本発明に使用されるＳＯＤは臨床的に用いることができ
るものであれば含有金属種（Ｃｕ −Ｚｎ型、Ｆｅ型及
びＭｎ型）がいずれであってもよい。またヒト、牛、豚
、馬、ラット、マウス等の哺乳類の赤血球、血清、血漿
及び肺、肝、腎、胎盤などのＳＯＤ含有臓器抽出物であ
れば何れにも限定されるものではない。さらにＣｕ−Ｚ
ｎ型ではホウレン草などの植物由来、Ｍｎ型では大腸菌
、セラチア属などの細菌から得られるものも利用できる
。近年遺伝子操作技術が進歩し、この手法を用いて生産
純化された上記ＳＯＤも本発明の予防及び治療剤として
用いることができる。上記ＳＯＤの内ヒトへの予防及び
治療剤としては好ま泌される高分子型）及びヒト由来の
Ｍｎ型、が挙げられる。
るものであれば含有金属種（Ｃｕ −Ｚｎ型、Ｆｅ型及
びＭｎ型）がいずれであってもよい。またヒト、牛、豚
、馬、ラット、マウス等の哺乳類の赤血球、血清、血漿
及び肺、肝、腎、胎盤などのＳＯＤ含有臓器抽出物であ
れば何れにも限定されるものではない。さらにＣｕ−Ｚ
ｎ型ではホウレン草などの植物由来、Ｍｎ型では大腸菌
、セラチア属などの細菌から得られるものも利用できる
。近年遺伝子操作技術が進歩し、この手法を用いて生産
純化された上記ＳＯＤも本発明の予防及び治療剤として
用いることができる。上記ＳＯＤの内ヒトへの予防及び
治療剤としては好ま泌される高分子型）及びヒト由来の
Ｍｎ型、が挙げられる。
本発明に使用されるリボソームは公知の方法に基づき調
製される。例えば、逆相蒸発法、ポルチクスイング法等
があげられる。逆相蒸発法ノ概略は、脂質をエーテル、
クロロホルム、塩化メチレン等の水と界面を形成する溶
媒に溶解または分散し、これに含有すべき物質を含む水
溶液を加え超音波分散器や乳化機等で処理して油中水滴
型エマルジョンをつくり、減圧下、２０〜４０℃で有機
溶媒のみを留去してゲル化させ、外相となる水相を加え
て軽（振盪後さらに残った有機溶媒を留去してリボソー
ムを調製する。ポルチクスイング法の概略は、脂質を有
機溶媒に溶解しナス型フラスコ中で有機溶媒を留去して
薄膜をつくり、水溶液を加えて脂質の相転移温度以上に
加温して振盪機等で機械的振動をあたえてリボソームを
調製する。
製される。例えば、逆相蒸発法、ポルチクスイング法等
があげられる。逆相蒸発法ノ概略は、脂質をエーテル、
クロロホルム、塩化メチレン等の水と界面を形成する溶
媒に溶解または分散し、これに含有すべき物質を含む水
溶液を加え超音波分散器や乳化機等で処理して油中水滴
型エマルジョンをつくり、減圧下、２０〜４０℃で有機
溶媒のみを留去してゲル化させ、外相となる水相を加え
て軽（振盪後さらに残った有機溶媒を留去してリボソー
ムを調製する。ポルチクスイング法の概略は、脂質を有
機溶媒に溶解しナス型フラスコ中で有機溶媒を留去して
薄膜をつくり、水溶液を加えて脂質の相転移温度以上に
加温して振盪機等で機械的振動をあたえてリボソームを
調製する。
電気的に中性の膜を有するリボソームを調製するための
′脂質としては例えばホスファチジルコリン、ホスファ
チジルエタノールアミン等の中性のグリセロリン脂質類
、スフィンゴミエリン、セレプロシド等のスフィンゴ脂
質類、マた卵黄レシチン、大豆レシチン等の天然レシチ
ン類があげられる。なおこれらの成分とともにジセチル
ホスフェート等のＣＩＯ＜２０の高級脂肪酸のリン酸エ
ステルを併用すると電気的に陰性の膜を有するリボソー
ムが得られる。また電気的に陰性の膜を有するリボソー
ムを調製するための脂質としては例えばホスファチジル
セリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジル
グリセロール、ホスファチジン酸、カルジオリヒ等の陰
性のグリセロリン脂質類があげられる。
′脂質としては例えばホスファチジルコリン、ホスファ
チジルエタノールアミン等の中性のグリセロリン脂質類
、スフィンゴミエリン、セレプロシド等のスフィンゴ脂
質類、マた卵黄レシチン、大豆レシチン等の天然レシチ
ン類があげられる。なおこれらの成分とともにジセチル
ホスフェート等のＣＩＯ＜２０の高級脂肪酸のリン酸エ
ステルを併用すると電気的に陰性の膜を有するリボソー
ムが得られる。また電気的に陰性の膜を有するリボソー
ムを調製するための脂質としては例えばホスファチジル
セリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジル
グリセロール、ホスファチジン酸、カルジオリヒ等の陰
性のグリセロリン脂質類があげられる。
なおこれらの脂質とともに上記の電気的に中性の膜を作
る成分及び／又は上記のリン酸エステルを併用しても電
気的に陰性の膜を有するリボソームが得られる。また膜
の強化のためコレステロール類等、酸化防止のためα−
トコフェロール等が使用できる。
る成分及び／又は上記のリン酸エステルを併用しても電
気的に陰性の膜を有するリボソームが得られる。また膜
の強化のためコレステロール類等、酸化防止のためα−
トコフェロール等が使用できる。
本発明で使用するＳＯＤ含有リボソームを調製する際の
ＳＯＤの含量は製剤形態等により広範囲に変えることが
可能であり脂質の量はＳＯＤ １重量部に対し０．０５
〜１００重量部、好ましくは０．５〜５０重量部である
。またリン脂質に対し水性媒体を３〜１０００重量部、
好ましくは２０〜２００重量部使用することが好ましい
。
ＳＯＤの含量は製剤形態等により広範囲に変えることが
可能であり脂質の量はＳＯＤ １重量部に対し０．０５
〜１００重量部、好ましくは０．５〜５０重量部である
。またリン脂質に対し水性媒体を３〜１０００重量部、
好ましくは２０〜２００重量部使用することが好ましい
。
水性媒体としては水、緩衝液、食塩液、糖類水溶液が使
用可能であるが水溶液のｐＨを５〜１０とすることが好
ましい。
用可能であるが水溶液のｐＨを５〜１０とすることが好
ましい。
また本発明で使用するＳＯＤ含有リボソームの粒径は特
に制限はないが好ましくは平均粒径１０μｍ以下、さら
に好ましくは約１μｍ以下程度がよい。粒径の均一化に
はゲル濾過、遠心分離、逐次濾過（ポリカーボネイトメ
ンブレン・フィルター）法等を用いること可能である。
に制限はないが好ましくは平均粒径１０μｍ以下、さら
に好ましくは約１μｍ以下程度がよい。粒径の均一化に
はゲル濾過、遠心分離、逐次濾過（ポリカーボネイトメ
ンブレン・フィルター）法等を用いること可能である。
本発明の製剤は一般的には水性媒体中に分散した形態を
とるが保存安定性を考慮して凍結乾燥、噴霧乾燥等の手
段により固形物の形態としてもよい。また固形物とする
ための賦形剤としては通常医薬用に使用される糖類、ア
ミノ酸類、高分子類等が使用できる。
とるが保存安定性を考慮して凍結乾燥、噴霧乾燥等の手
段により固形物の形態としてもよい。また固形物とする
ための賦形剤としては通常医薬用に使用される糖類、ア
ミノ酸類、高分子類等が使用できる。
１本発明の製剤は、虚血に基づく傷害の予防及び治療の
必要な人、猿、犬、猫、牛等の温血動物に投与される。
必要な人、猿、犬、猫、牛等の温血動物に投与される。
例えば本発明の製剤をＤＩＣ等の虚血性疾患の予防及び
治療に適用する場合、その投与量は投与対象の症状、体
重、年齢等により異なり臨床的には各担当医により決定
されるものであるがＳＯＤ量に換算して成人１人１日当
たり２５〜２５００ｍｇ（約１００，０００〜１０，０
００，０００Ｕ；体重１ ｋｇ当り約２０００〜２００
，０ＯＯＵ）程度である。連設を必要とする場合には１
日当りの投与量を抑えることが望ましい。投与方法は経
口、非経口の種々の投与形態のいずれにしても投与でき
るが特に静脈内持続投与が望ましい。
治療に適用する場合、その投与量は投与対象の症状、体
重、年齢等により異なり臨床的には各担当医により決定
されるものであるがＳＯＤ量に換算して成人１人１日当
たり２５〜２５００ｍｇ（約１００，０００〜１０，０
００，０００Ｕ；体重１ ｋｇ当り約２０００〜２００
，０ＯＯＵ）程度である。連設を必要とする場合には１
日当りの投与量を抑えることが望ましい。投与方法は経
口、非経口の種々の投与形態のいずれにしても投与でき
るが特に静脈内持続投与が望ましい。
又、本発明の製剤を例えば摘出臓器に適用する場合は臓
器の摘出及び／又は移植時に移植臓器の血管内へ投与し
てもよく、潅流液や摘出臓器の保存液へ添加してもよい
。投与量及び添加量は臨床的には各担当医により決定さ
れるものであるが、血管内投与並びに摘出及び／又は移
植時の潅流液への添加量は体重に対し５〜５００．００
０ Ｕ／ｋｇが好ましく、摘出臓器の保存液へ、の添加
量は２０〜２０，０００，０００ Ｕ／Ａ詳しくは浸漬
保存法では２０〜２，０００，０００ Ｕ／−６、潅流
保存法では２００〜２０，０００，０００ Ｕ／−ｇの
濃度になるように添加するのが好ましい。
器の摘出及び／又は移植時に移植臓器の血管内へ投与し
てもよく、潅流液や摘出臓器の保存液へ添加してもよい
。投与量及び添加量は臨床的には各担当医により決定さ
れるものであるが、血管内投与並びに摘出及び／又は移
植時の潅流液への添加量は体重に対し５〜５００．００
０ Ｕ／ｋｇが好ましく、摘出臓器の保存液へ、の添加
量は２０〜２０，０００，０００ Ｕ／Ａ詳しくは浸漬
保存法では２０〜２，０００，０００ Ｕ／−６、潅流
保存法では２００〜２０，０００，０００ Ｕ／−ｇの
濃度になるように添加するのが好ましい。
なお、ＳＯＤの単位の測定はＪｏｅ Ｍ６Ｍｃ Ｃｏｒ
ｄ ａｎｄＩ ｒｗｉｎ Ｆｒ １ｄｏｖｉ ｃｈの方
法（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃ
ｅｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｖｏｌ ２４４． ｐｐ６０
４９〜６０５５．１９６９ ）による。
ｄ ａｎｄＩ ｒｗｉｎ Ｆｒ １ｄｏｖｉ ｃｈの方
法（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃ
ｅｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｖｏｌ ２４４． ｐｐ６０
４９〜６０５５．１９６９ ）による。
次に、本発明の虚血に基づく傷害の予防及び治療効果を
実験例により示す。
実験例により示す。
実験例１゜
・試 料
（１）本発明品、電気的に中性の膜を有するＳＯＤ含有
リボソーム：実施例１に記載の方法で調製した。
リボソーム：実施例１に記載の方法で調製した。
（２）本発明品、電気的に陰性の膜を有するＳＯＤ含有
リボソーム：実施例２に記載の方法で調製した。
リボソーム：実施例２に記載の方法で調製した。
（３）対照品、電気的に陽性の膜を有するＳＯＤ含有リ
ボソーム：参考例に記載の方法で調製した。
ボソーム：参考例に記載の方法で調製した。
・実験方法
虚血性疾患の一般であるＤＩＣのモデルを用いた。即ち
ネンブタール麻酔下、９週齢のウイスター系雌うッ）（
１６０〜１８０ｇ）の前頭骨静脈内に、大腸菌由来リポ
多糖類（ＬＰＳ、 Ｅ、 ｃｏｌｉｏ ５５ ： Ｂ５
） １００１１Ｗ／ｋｇ１５ｍｌを４時間かけて持続
投与した。ＳＯＤ含有リボソームはＬＰＳ投与の３０分
前から右側前頭骨静脈内に６６．６ｍｇ（約２５０．０
ＯＯＵ）／ｋｇ／２ｍｌの濃度で４．５時間かけて持続
投与した。−群は４〜６匹とした。ＳＯＤ含有リボソー
ムのＤＩＣ予防及び治療効果の有無を血小板（ＰＬＴ入
フィブリノーゲン量（Ｆｂｇ−） 、プロトロンビン時
間（ＰＴ）の測定を基準値にしてＳＯＤ含有リボソーム
を投与しない群と比較し判定した。
ネンブタール麻酔下、９週齢のウイスター系雌うッ）（
１６０〜１８０ｇ）の前頭骨静脈内に、大腸菌由来リポ
多糖類（ＬＰＳ、 Ｅ、 ｃｏｌｉｏ ５５ ： Ｂ５
） １００１１Ｗ／ｋｇ１５ｍｌを４時間かけて持続
投与した。ＳＯＤ含有リボソームはＬＰＳ投与の３０分
前から右側前頭骨静脈内に６６．６ｍｇ（約２５０．０
ＯＯＵ）／ｋｇ／２ｍｌの濃度で４．５時間かけて持続
投与した。−群は４〜６匹とした。ＳＯＤ含有リボソー
ムのＤＩＣ予防及び治療効果の有無を血小板（ＰＬＴ入
フィブリノーゲン量（Ｆｂｇ−） 、プロトロンビン時
間（ＰＴ）の測定を基準値にしてＳＯＤ含有リボソーム
を投与しない群と比較し判定した。
採血は実験開始時、１．２．３．４時間後にそれぞれ鎖
骨下静脈より行った。血液９容に対し１容の３．８％ク
エン酸ナトリウムを加えて試料とした。 ＰＬＴは、ク
エン酸加血を２００Ｏｒｐｍ、２０分間の遠心操作で血
漿を調製し、）’ｂｇ、はフィフリ、ノーゲンチストキ
ット（ディト社製）を、ＰＴはプロトロンビンキット（
オーツ・ダイアグノスティック社製）を用いて測定した
。
骨下静脈より行った。血液９容に対し１容の３．８％ク
エン酸ナトリウムを加えて試料とした。 ＰＬＴは、ク
エン酸加血を２００Ｏｒｐｍ、２０分間の遠心操作で血
漿を調製し、）’ｂｇ、はフィフリ、ノーゲンチストキ
ット（ディト社製）を、ＰＴはプロトロンビンキット（
オーツ・ダイアグノスティック社製）を用いて測定した
。
・結 果
結果を表１〜３に示す。
表１〜３の結果から明らかなように試料（１）。
（２）はＤＩＣに対して予防及び治療効果を認めた。
が、対照試料（３）は認めなかった。
表１、ＤＩＣに対する試料（１）、 （２） 、 （３
）のＰＬＴに及ぼす影響−１＋ ＬＰＳ投与直前（Ｏ
ｈｒ）でのＰＴＬを１００％とした時の各時間での割合 ＬＰＳ持続投与によりＰＴＬは経時的に減少した。
）のＰＬＴに及ぼす影響−１＋ ＬＰＳ投与直前（Ｏ
ｈｒ）でのＰＴＬを１００％とした時の各時間での割合 ＬＰＳ持続投与によりＰＴＬは経時的に減少した。
試料（１） 、 （２）によって減少は抑制され、対照
試料（３）によっては抑制されなかった。
試料（３）によっては抑制されなかった。
表２．ＤＩＣに対する試料口） 、 （２） 、 （３
）のＦｂｇ、に及ぼす影響−Ｉｆ ＬＰＳ投与直前（
Ｑｈｒ）でのｐｌ）ｇ、を１００％とした時の各時間で
の割合 ＬＰＳ持続投与により凝固系が充進し）’ｂｇ、は経時
的に減少した。
）のＦｂｇ、に及ぼす影響−Ｉｆ ＬＰＳ投与直前（
Ｑｈｒ）でのｐｌ）ｇ、を１００％とした時の各時間で
の割合 ＬＰＳ持続投与により凝固系が充進し）’ｂｇ、は経時
的に減少した。
試料（１）、（２）によって減少は抑制され、対照試料
（３）によっては抑制されなかった。
（３）によっては抑制されなかった。
表３．ＤＩＣに対する試料（１）、 （２） 、 （３
）のＰＴＫ、及ぼす影響チ ＬＰＳ投与直前（Ｏｈｒ）
でのＰＴを１００％とした時の各時間での割合 ＬＰＳ Ｗ続投与によりＰＴは延長した。
）のＰＴＫ、及ぼす影響チ ＬＰＳ投与直前（Ｏｈｒ）
でのＰＴを１００％とした時の各時間での割合 ＬＰＳ Ｗ続投与によりＰＴは延長した。
試料（１） 、 （２）によって延長は抑制され、対照
試料（３）によっては抑制されなかった。
試料（３）によっては抑制されなかった。
実験例２、
・実験方法
実験には実施例６により調製したＳＯＤ含有リボソーム
を用い、１２．５ ｋｇから１６．５ｋｇの雑種犬を用
いた。
を用い、１２．５ ｋｇから１６．５ｋｇの雑種犬を用
いた。
対照群Ｉ（試験数７組）は、臓器提供犬を全身麻酔下で
体外循環により１５°Ｃまで冷却し心肺摘出直後に、臓
器受容犬の心及び左肺摘出後左胸腔内に移植した。
体外循環により１５°Ｃまで冷却し心肺摘出直後に、臓
器受容犬の心及び左肺摘出後左胸腔内に移植した。
対照群■（試験数７組）は、臓器提供犬を全身麻酔下で
体外循環により１５℃まで冷却し心肺摘出後、心臓は人
工血液を添加した細胞内組成、液による逆行性上潅流（
液温４℃、潅流量３０ｍ１／ｈ、浸透圧４１０ ｒｒ＋
６ｓｍ ）、肺は細胞外組成液に浸漬（液温４℃、浸透
圧４１０ ｍｏｓｍ ） Ｌて１２時間保存後に、臓器
受容犬の心及び左肺摘出後、左胸腔内に移植した。
体外循環により１５℃まで冷却し心肺摘出後、心臓は人
工血液を添加した細胞内組成、液による逆行性上潅流（
液温４℃、潅流量３０ｍ１／ｈ、浸透圧４１０ ｒｒ＋
６ｓｍ ）、肺は細胞外組成液に浸漬（液温４℃、浸透
圧４１０ ｍｏｓｍ ） Ｌて１２時間保存後に、臓器
受容犬の心及び左肺摘出後、左胸腔内に移植した。
実験群■（試験数７組）は上記対照群■の保存液にさら
に本発明品のＳＯＤ含有リボソーム（含有率７６％）を
、細胞内組成液には３．０００，０００ Ｕ／ノ、細胞
外組成液には２５０，０００Ｕ／石の濃度にんるように
添加した。また、摘出前及び移植後の再潅流時に体重に
対し６４，８００Ｕ／ｋｇ投与した。
に本発明品のＳＯＤ含有リボソーム（含有率７６％）を
、細胞内組成液には３．０００，０００ Ｕ／ノ、細胞
外組成液には２５０，０００Ｕ／石の濃度にんるように
添加した。また、摘出前及び移植後の再潅流時に体重に
対し６４，８００Ｕ／ｋｇ投与した。
・結果
保存性の評価は保存後の肺の外観並びに移植、再循環後
の肺のコンプライアンス及び組織の病理所見により行い
対照群Ｉを基準として判定した。
の肺のコンプライアンス及び組織の病理所見により行い
対照群Ｉを基準として判定した。
肺の外観
肺のコンプライアンス
組織の病理所見
対照群■は、血管内膜の肥厚はなく出血及び間質性浮腫
の所見は認められない。
の所見は認められない。
対照群■は、著明な間質性浮腫及び血管周囲の出血を認
め、肺胞構造の破壊も、一部に認められる。
め、肺胞構造の破壊も、一部に認められる。
実験群Ｉは、明らかな肺胞上皮の腫大は認められない。
また、間質への単核球浸潤は認めるもの、肺の間質性浮
腫及び血管周囲の出血は認められない。
腫及び血管周囲の出血は認められない。
実験例３゜
へ（ｏｄｅｌは子牛３０〜４５ｋｇ、１４組を用いて、
１２時間心肺保存を行い、同所性に移植するもので、移
植後６時間経過観察した。即ち、臓器提供子牛を全身麻
酔下で体外循環をもちいたＣｏｒｅ −Ｃｏｏｌｉｎｇ
により１５℃まで冷却した後に心肺を摘出し、摘出した
心肺を、体外循環に用いた血液を抗凝固処理した保存液
に１２時間保存後、同様に心肺を摘出した臓器受容子牛
に移植した。１群（ｎ＝６ ）、Ｃｏｎｔｒｏ１群、２
群（ｎ＝３ ）リボリーム化していないＳＯＤ投与群（
Ｆｅｅ−ＳＯＤ群）、３群（ｎ＝５ ） ：本発明のリ
ボリーム化ＳＯＤ投与群（ＳＯＤ−Ｌ群）とした。２．
３群ではＣｏｒｅ−Ｃｏｏｌｉｎｇ時に２０，０００
Ｕ／４０ ｋｇ、移植時、移植後１（ｅｐｅｒｆｕｓｉ
ｏｎ時に同量投与致しました。したがって、２，３群で
は保存液中にもＳＯＤがそれぞれ含まれている。
１２時間心肺保存を行い、同所性に移植するもので、移
植後６時間経過観察した。即ち、臓器提供子牛を全身麻
酔下で体外循環をもちいたＣｏｒｅ −Ｃｏｏｌｉｎｇ
により１５℃まで冷却した後に心肺を摘出し、摘出した
心肺を、体外循環に用いた血液を抗凝固処理した保存液
に１２時間保存後、同様に心肺を摘出した臓器受容子牛
に移植した。１群（ｎ＝６ ）、Ｃｏｎｔｒｏ１群、２
群（ｎ＝３ ）リボリーム化していないＳＯＤ投与群（
Ｆｅｅ−ＳＯＤ群）、３群（ｎ＝５ ） ：本発明のリ
ボリーム化ＳＯＤ投与群（ＳＯＤ−Ｌ群）とした。２．
３群ではＣｏｒｅ−Ｃｏｏｌｉｎｇ時に２０，０００
Ｕ／４０ ｋｇ、移植時、移植後１（ｅｐｅｒｆｕｓｉ
ｏｎ時に同量投与致しました。したがって、２，３群で
は保存液中にもＳＯＤがそれぞれ含まれている。
結果を次に示す。
本発明品の効果は対照群■、■と実験群の移植後６時間
までの生存率並びに生存例について肺機能を評価し比較
することにより判定した。
までの生存率並びに生存例について肺機能を評価し比較
することにより判定した。
肺機能は、肺の換気能を示す血液のＰＯ２値（ｔｏｒｅ
）、肺浮腫の指標であるＥＶＬＷ （Ｅｘｔｒａｖａｓ
ｃｕ−Ｉａｒ Ｌｕｎｇ Ｗａｔｅｒ ： ｍｌ ／
ｋｇ ）、肺組織障害を６段階評価した病理組織学的ス
コア並びに組織中の過酸化物量の指標として共役ジエン
（ｕｎｉｔｓ ）を調べた。
）、肺浮腫の指標であるＥＶＬＷ （Ｅｘｔｒａｖａｓ
ｃｕ−Ｉａｒ Ｌｕｎｇ Ｗａｔｅｒ ： ｍｌ ／
ｋｇ ）、肺組織障害を６段階評価した病理組織学的ス
コア並びに組織中の過酸化物量の指標として共役ジエン
（ｕｎｉｔｓ ）を調べた。
結果を下表に示す。
子牛の心肺摘出、保存及び同所性心肺移植に対するＳＯ
Ｄ含有リボソームの効果 １、 Ｉ（ｉｓｔｏｌ、 ５ｃｏｒｅ ：病理組織学的
スコアこの表より次のことが言える。
Ｄ含有リボソームの効果 １、 Ｉ（ｉｓｔｏｌ、 ５ｃｏｒｅ ：病理組織学的
スコアこの表より次のことが言える。
（１）生存率よりＬｉｐｏｓｏｍａｌ ＳＯＤはＣｏｎ
ｔｒｏｌに比し心肺保存に有意の効果をもたらした。
ｔｒｏｌに比し心肺保存に有意の効果をもたらした。
（２）本発明ノＬｉｐｏｓｏｍａｌ ＳＯＤと’ｆ：’
ｒｅｅ−３ＯＤの比較では、すべての分析項目において
本発明品群がすぐれていた。
ｒｅｅ−３ＯＤの比較では、すべての分析項目において
本発明品群がすぐれていた。
（３）特に、移植２時間後のＤａｔａで、その差が顕著
でないものの、４時間、６時間と観察時間が延長するほ
ど、肺機能に有意の差が出ている。１２時間心肺保存と
いう特に障害を受けやすいＭｏｄｅ ｌでは本発明品の
効果が確認された。
でないものの、４時間、６時間と観察時間が延長するほ
ど、肺機能に有意の差が出ている。１２時間心肺保存と
いう特に障害を受けやすいＭｏｄｅ ｌでは本発明品の
効果が確認された。
（４）シたがって、臓器保存あるいは移植に用いるため
には、本発明品のＬｉｐｏｓｏｍａｌ −ＳＯＤが適し
ている。
には、本発明品のＬｉｐｏｓｏｍａｌ −ＳＯＤが適し
ている。
にあきらかとなり虚血に基づく傷害の予防及び治療剤と
して期待される。
して期待される。
以下、実施例により本発明の製剤の製造法について具体
的に述べる。
的に述べる。
実施例１゜
ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）５８
．７ｍｇ、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰ
Ｃ） １５．７ ＩＩＫ、コレステロ−／ｌ／ （Ｃｈ
ｏｌ ） ９．６■をジエチルエーテル７、５ ｍｌに
溶解した。これにＳＯＤのリン酸緩衝生理食塩ｆｉ （
ｈｐｏｓｐｈａｔｅ−ｂｕｆｆｅｒｅｄｓａｌｉｎｅ、
ＰＢＳ）溶液（５０ｍｇ／ｍｌ ：約２００，０００
Ｕ／ｍｌ ）２、５ ｍｔを加え種型超音波分散器で
分散しエバポレーターでジエチルエーテルを留去しゲル
を形成させた。このゲルにＰＢ８６ｍｌを加えエバポレ
ーターで回転させながら分散させてリボソームを得た。
．７ｍｇ、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰ
Ｃ） １５．７ ＩＩＫ、コレステロ−／ｌ／ （Ｃｈ
ｏｌ ） ９．６■をジエチルエーテル７、５ ｍｌに
溶解した。これにＳＯＤのリン酸緩衝生理食塩ｆｉ （
ｈｐｏｓｐｈａｔｅ−ｂｕｆｆｅｒｅｄｓａｌｉｎｅ、
ＰＢＳ）溶液（５０ｍｇ／ｍｌ ：約２００，０００
Ｕ／ｍｌ ）２、５ ｍｔを加え種型超音波分散器で
分散しエバポレーターでジエチルエーテルを留去しゲル
を形成させた。このゲルにＰＢ８６ｍｌを加えエバポレ
ーターで回転させながら分散させてリボソームを得た。
このリボソームを遠心分離により洗浄した。次いで逐次
濾過法により孔径０．２μｍのメンブレンを通して除菌
した。これを熱着のＰＢＳで希釈しＳＯＤ濃度を４．８
ｍｇ／ｍｌ（約２０，０００Ｕ／ｍｌ） トＬ ７ ン
７’ ルに充填して製剤とした。ＳＯＤの保持効率は６
５％であった。
濾過法により孔径０．２μｍのメンブレンを通して除菌
した。これを熱着のＰＢＳで希釈しＳＯＤ濃度を４．８
ｍｇ／ｍｌ（約２０，０００Ｕ／ｍｌ） トＬ ７ ン
７’ ルに充填して製剤とした。ＳＯＤの保持効率は６
５％であった。
実施１例２゜
ＤＰＰＣ５８，７ｍｇ、 ＤＯＰＣｌ ５−７ ｑ、Ｃ
ｈｏｌ ９．６ ｍｇ、ジセチルホスフェート（ＤＣＰ
）５．５■をジエチルエーテル７、５ ｍｌに溶解した
。以下、実施例１と同様に製剤化した。
ｈｏｌ ９．６ ｍｇ、ジセチルホスフェート（ＤＣＰ
）５．５■をジエチルエーテル７、５ ｍｌに溶解した
。以下、実施例１と同様に製剤化した。
ＳＯＤ濃度 ４．８ ｑ／ｍｌ （約２０，０００ Ｕ
／ｍｌ ）保持効率 ６４％ 実施例３゜ 精製卵黄レシチン（ＥＰＣ） ７８．Ｏｒｚ、（：ｈｏ
ｌ ９．６１１ｇをジエチルエーテル７、５ ｍｌに溶
解した。以下、実施例１と同様にアンプルに充填した後
、凍結乾燥を行い固形製剤とした。
／ｍｌ ）保持効率 ６４％ 実施例３゜ 精製卵黄レシチン（ＥＰＣ） ７８．Ｏｒｚ、（：ｈｏ
ｌ ９．６１１ｇをジエチルエーテル７、５ ｍｌに溶
解した。以下、実施例１と同様にアンプルに充填した後
、凍結乾燥を行い固形製剤とした。
実施例４゜
ＥＰＣ７８，０■、（：：ｈｏｌ ９．６ ｌＴ１ｇ％
ＤＣＰ ５．５■をジエチルエーテル７、５ ｍｌに溶
解した。以下、実施例４と同様に固形製剤化した。
ＤＣＰ ５．５■をジエチルエーテル７、５ ｍｌに溶
解した。以下、実施例４と同様に固形製剤化した。
実施例５゜
ＤＰＰＣ５８，７ｑ、ＤＯＰＣ１５，７Ｑ、Ｃｈｏｌ
９．６１１１ｇをクロロホルム１０ｍ１Ｋ溶解した後ク
ロロホルムをエバポレーター デシケータ−減圧下で留
去し薄膜とした。これにＳＯＤのＰＢＳ溶液（５ｏ ｑ
／ｍｔ ）５ ｍｌを加え水浴（４１〜５０°Ｃ）で加
熱とポルチクスイングを数回繰り返して分散させリボソ
ームを得た。以下、このリボソームを実施例１と同様に
製剤化した。
９．６１１１ｇをクロロホルム１０ｍ１Ｋ溶解した後ク
ロロホルムをエバポレーター デシケータ−減圧下で留
去し薄膜とした。これにＳＯＤのＰＢＳ溶液（５ｏ ｑ
／ｍｔ ）５ ｍｌを加え水浴（４１〜５０°Ｃ）で加
熱とポルチクスイングを数回繰り返して分散させリボソ
ームを得た。以下、このリボソームを実施例１と同様に
製剤化した。
ＳＯＤａ度 ４．８ ｍｇ／ｍｌ （約２０，０００
Ｕ／ｍｌ ）保持効率 ６１％ 実施例６゜ ＤＰＰＣ５８７μｍｇ、 ＤＯＰＣ１５７ｍｇ、 ＤＣ
Ｐ ５５ｑ、Ｃｈｏ１７７ｍｇをジエチルエーテル７５
ｍ１に溶解した。
Ｕ／ｍｌ ）保持効率 ６１％ 実施例６゜ ＤＰＰＣ５８７μｍｇ、 ＤＯＰＣ１５７ｍｇ、 ＤＣ
Ｐ ５５ｑ、Ｃｈｏ１７７ｍｇをジエチルエーテル７５
ｍ１に溶解した。
これにＳＯＤのＰＢＳ溶液（２００ＫＵ／１ｎｌ） ２
５ ｍｌを加えマイクロフルイダイザ」（１次圧２．３
ｋｇ／ ｃｍ、２次圧５００ ｋｇ／ ｃｍ ４
°Ｃ）で分散シエハホレーターでジエチルエーテルを留
去しゲルを形成させた。このゲルにＰＢ８６０ｍｌを加
えエバポレーターで回転させながら分散させてリボソー
ムを得た。
５ ｍｌを加えマイクロフルイダイザ」（１次圧２．３
ｋｇ／ ｃｍ、２次圧５００ ｋｇ／ ｃｍ ４
°Ｃ）で分散シエハホレーターでジエチルエーテルを留
去しゲルを形成させた。このゲルにＰＢ８６０ｍｌを加
えエバポレーターで回転させながら分散させてリボソー
ムを得た。
このリボソームを遠心分離により洗浄した。次いで逐次
濾過法により孔径０．４μｍのメンブレンを通し粒径の
均一化（平均粒径０．２μｍ）及び除菌を行いＳＯＤ含
有リボソーム含有液（５８ＫＵ／ｍｌ ）を１５、ｍｇ
得た。これをバイアルに充填して本発明の保存剤の製剤
を得た。
濾過法により孔径０．４μｍのメンブレンを通し粒径の
均一化（平均粒径０．２μｍ）及び除菌を行いＳＯＤ含
有リボソーム含有液（５８ＫＵ／ｍｌ ）を１５、ｍｇ
得た。これをバイアルに充填して本発明の保存剤の製剤
を得た。
実施例７゜
ＤＰＰＣ５８７ｎｖ、ＤＯＰＣ１５７ｆｆｇ、Ｃｈｏｌ
７７ ｍｇをジエチルエーテル７５ｍ１に溶解した。
７７ ｍｇをジエチルエーテル７５ｍ１に溶解した。
以下、実施例６と同様に製剤化した。
実施例８゜
精製卵黄レジチア （ＥＰＣ） ７８０１１１ｇ、Ｃｈ
ｏｌ ７７ ｆｆ１ｇをジエチルエーテル７５ｍ１に溶
解した。以下、実施例６と同様にバイアルに充填した後
、凍結乾燥を行い固形製剤とした。
ｏｌ ７７ ｆｆ１ｇをジエチルエーテル７５ｍ１に溶
解した。以下、実施例６と同様にバイアルに充填した後
、凍結乾燥を行い固形製剤とした。
実施例９゜
ＤＰＰＣ５８７ｍｇ、ＤＯＰＣ１５７Ｉｌｌ：、Ｃｈｏ
ｌ ７７ Ｑをりｏ ｏ ホルム１００ｍ１に溶解した
後クロロホルムをエバポレーター デシケータ−減圧下
で留去し薄膜とした。これにＳＯＤのＰＢＳ溶液５０ｍ
１を加え水浴（４１〜５０°Ｃ）で加熱と振盪を数回繰
り返して分散させリボソームを得た。以下、このリボソ
ームを実施例６と同様に製剤化した。
ｌ ７７ Ｑをりｏ ｏ ホルム１００ｍ１に溶解した
後クロロホルムをエバポレーター デシケータ−減圧下
で留去し薄膜とした。これにＳＯＤのＰＢＳ溶液５０ｍ
１を加え水浴（４１〜５０°Ｃ）で加熱と振盪を数回繰
り返して分散させリボソームを得た。以下、このリボソ
ームを実施例６と同様に製剤化した。
実施例１０
ＤＰＰＣ５８７ｍｇ、 ＤＯＰＣ１５７ｒｒｚ、ＤＣＰ
２．８ ｒｑ、Ｃｈｏ１７７１ｆ１ｇとＳＯＤ ノＰ
ＢＳ溶液（４００，０ＯＯＵ／ｍｌ）２５ｍｔを用い実
施例６と同様にして製剤化した。
２．８ ｒｑ、Ｃｈｏ１７７１ｆ１ｇとＳＯＤ ノＰ
ＢＳ溶液（４００，０ＯＯＵ／ｍｌ）２５ｍｔを用い実
施例６と同様にして製剤化した。
参考例
ＤＰＰＣ５８，７ｍｇ、 ＤＯＰＣ１５，７ｒｒｃ、Ｃ
ｈｏｌ ９．６ ｍｇステアリルアミン（ＳＡ） ２．
７ ｍｇをジエチルエーテル７、５ ｍｌに溶解した。
ｈｏｌ ９．６ ｍｇステアリルアミン（ＳＡ） ２．
７ ｍｇをジエチルエーテル７、５ ｍｌに溶解した。
以下、実施例１と同様に製剤化した。
ＳＯＤ濃度 ４．８ｍｇ／ｍｌ（約２００．０００Ｕ／
ｍｌ）保持効率 ６２％
ｍｌ）保持効率 ６２％
Claims (1)
- １、電気的に中性または陰性の膜を有するリボソーム中
に超酸素不均化酵素（Ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ ｄｉｓ−
ｍｕｔａｓｅ、ＳＯＤ）を保持したＳＯＤ含有リボソー
ムを有効成分とする虚血に基づく傷害の予防及び治療剤
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63-119155 | 1988-05-18 | ||
| JP11915588 | 1988-05-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0262829A true JPH0262829A (ja) | 1990-03-02 |
Family
ID=14754284
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1118561A Pending JPH0262829A (ja) | 1988-05-18 | 1989-05-15 | 虚血に基づく傷害の予防及び治療剤 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4952409A (ja) |
| EP (1) | EP0342620B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0262829A (ja) |
| DE (1) | DE68905374T2 (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002060301A (ja) * | 2000-08-17 | 2002-02-26 | Seikagaku Kogyo Co Ltd | 臓器保存液 |
| US6496086B2 (en) | 1999-12-09 | 2002-12-17 | Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. | SAW device with inclined reflectors and communication device using SAW device |
| JPWO2004022545A1 (ja) * | 2002-09-06 | 2005-12-22 | 三菱ウェルファーマ株式会社 | 移植臓器保護剤 |
| WO2006040980A1 (ja) * | 2004-10-12 | 2006-04-20 | Asahi Glass Company, Limited | レシチン化スーパーオキシドディスムターゼ組成物およびその製造方法 |
| WO2006107107A1 (ja) * | 2005-04-01 | 2006-10-12 | Fumitaka Ohsuzu | リン脂質小胞体を含む心筋保護剤および虚血・再潅流時の心筋障害を予防する方法 |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1990012595A1 (en) * | 1989-04-18 | 1990-11-01 | Vestar, Inc. | Liposomal targeting of ischemic tissue |
| FR2646777B1 (fr) * | 1989-05-12 | 1993-09-03 | Bio Serae Lab | Procede de preparation d'un produit particulaire antimicrobien, produit antimicrobien obtenu et applications |
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