JP2977237B2 - ドロプロピジンの光学分割法 - Google Patents
ドロプロピジンの光学分割法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、ドロプロピジンの光学分割法に関する。
ドロプロピジンすなわち、３−（４−フェニル−１−
ピペラジニル）−1,2−プロパンジオールは下記式
（Ｉ）を有する。
ピペラジニル）−1,2−プロパンジオールは下記式
（Ｉ）を有する。
［式中、＊印を付した炭素原子は不斉炭素原子であ
る。］ ［従来の技術および発明が解決しようとする課題］ ドロプロピジンは、ラセミ体混合物の形で、鎮咳剤と
して広く用いられている（ベルギー特許第601394号明細
書参照）。
る。］ ［従来の技術および発明が解決しようとする課題］ ドロプロピジンは、ラセミ体混合物の形で、鎮咳剤と
して広く用いられている（ベルギー特許第601394号明細
書参照）。
ドロプロピジンの光学異性体、左旋性及び右旋性体
は、本出願人名義のイタリア特許第1,203,721号明細書
に初めて記載された。この特許は、とりわけ、左旋性異
性体が、右旋性異性体よりも中枢神経系への作用が特に
低く、それゆえ副作用が低いことと結びついて後者より
も著しくすぐれた鎮咳作用を示すことを報告している。
は、本出願人名義のイタリア特許第1,203,721号明細書
に初めて記載された。この特許は、とりわけ、左旋性異
性体が、右旋性異性体よりも中枢神経系への作用が特に
低く、それゆえ副作用が低いことと結びついて後者より
も著しくすぐれた鎮咳作用を示すことを報告している。
従って、左旋性異性体は、そのより高い作用選択性の
ために右旋性異性体よりも好ましい。
ために右旋性異性体よりも好ましい。
それゆえ、簡単かつ安価で工業的規模で実施し得るド
ロプロピジンの光学分割方法が要望されていた。
ロプロピジンの光学分割方法が要望されていた。
上記イタリア特許第1,203,721号明細書によれば、左
旋性プロピジンは、ラセミ体ドロプロジンから出発して
「光学分割の慣用手段」により製造するか、光学活性1,
2−イソプロピリデン−sn−グリセリンから出発して合
成することができる。にもかかわらず、新たに合成法は
広く記載されているが、ラセミ体ドロプロジンの光学分
割の実施例は報告されていない。事実、光学分割用の多
くの通常の試薬を用いる、ラセミ体の光学分割の試みは
成功していない。
旋性プロピジンは、ラセミ体ドロプロジンから出発して
「光学分割の慣用手段」により製造するか、光学活性1,
2−イソプロピリデン−sn−グリセリンから出発して合
成することができる。にもかかわらず、新たに合成法は
広く記載されているが、ラセミ体ドロプロジンの光学分
割の実施例は報告されていない。事実、光学分割用の多
くの通常の試薬を用いる、ラセミ体の光学分割の試みは
成功していない。
特に、下記の光学的に活性な酸を用いて試みられた。
Ｄ（−） 酒石酸 Ｄ カンファースルホン酸 Ｌ 〃 〃 ジョウノウ酸 Ｄ ジベンゾイル酒石酸 Ｌ 〃 〃 Ｄ トルイル酒石酸 Ｌ 〃 〃 Ｄ マンデル酸 Ｌ 〃 〃 ［発明の構成］ 今回、驚いたことに、光学分割用試薬としてＬ（＋）
酒石酸を用いて、左旋性ドロプロピジンがラセミ体混合
物から高収率で高純度に分離できることが判明し、それ
が本発明の目的である。
酒石酸を用いて、左旋性ドロプロピジンがラセミ体混合
物から高収率で高純度に分離できることが判明し、それ
が本発明の目的である。
本発明によれば、ドロプロピジンの分割は、水性媒体
中、ドロプロピジンをＬ（＋）酒石酸で処理し、次いで
沈澱する塩を結晶化し、アルカリ性としそして再結晶し
て左旋性ドロプロピジンを得る。
中、ドロプロピジンをＬ（＋）酒石酸で処理し、次いで
沈澱する塩を結晶化し、アルカリ性としそして再結晶し
て左旋性ドロプロピジンを得る。
部分的に分割されたＲ（＋）異性体を含む母液は、ア
ルカリ性とし、次いで塩化メチレンで抽出する。こうし
て得られた、ドロプロピジンを多く含む部分的に分割さ
れたＲ（＋）異性体は、メシル化および続いて起こる第
２のメシルオキシ基のアセトキシ基またはOH基による置
換によりラセミ化される。
ルカリ性とし、次いで塩化メチレンで抽出する。こうし
て得られた、ドロプロピジンを多く含む部分的に分割さ
れたＲ（＋）異性体は、メシル化および続いて起こる第
２のメシルオキシ基のアセトキシ基またはOH基による置
換によりラセミ化される。
Ｌ（＋）酒石酸に対するラセミ体ドロプロピジンの最
適モル比は1:1である。しかし1:0.5と1:2の間の範囲の
比も用いることができる。ドロプロピジン／水の比は1:
2と1:10の間の範囲である。
適モル比は1:1である。しかし1:0.5と1:2の間の範囲の
比も用いることができる。ドロプロピジン／水の比は1:
2と1:10の間の範囲である。
本発明の方法は、さらに以下の実施例により示され
る。
る。
実施例１ ドロプロピジンの分割 ａ）塩生成 水（2.5）、ドロプロピジン（500g）およびＬ
（＋）酒石酸（317g）の懸濁液を加熱して溶解する。不
純物を熱時濾過により除去し、清明液を放置して25−28
℃まで冷し、この温度で24時間放置する。沈澱する塩を
濾取し、水から３回再結晶する。融点195−７℃の光学
的に純粋な塩［α］Ｄ＝−9.4゜（H2O中ｃ＝３％）150g
が得られる。
（＋）酒石酸（317g）の懸濁液を加熱して溶解する。不
純物を熱時濾過により除去し、清明液を放置して25−28
℃まで冷し、この温度で24時間放置する。沈澱する塩を
濾取し、水から３回再結晶する。融点195−７℃の光学
的に純粋な塩［α］Ｄ＝−9.4゜（H2O中ｃ＝３％）150g
が得られる。
ｂ）塩転換 ａ）で得られた塩を10％水酸化ナトリウムでpH11のア
ルカリ性とし、塩化メチレンで何回も抽出する。集めた
有機抽出層を乾燥し、蒸発させて乾燥する。アセトンか
ら再結晶して、融点102−104℃、［α］Ｄ＝−24.0゜
（ｃ＝3CH2Cl2中）の左旋性ドロプロピジン83gが得られ
る。
ルカリ性とし、塩化メチレンで何回も抽出する。集めた
有機抽出層を乾燥し、蒸発させて乾燥する。アセトンか
ら再結晶して、融点102−104℃、［α］Ｄ＝−24.0゜
（ｃ＝3CH2Cl2中）の左旋性ドロプロピジン83gが得られ
る。
実施例２ Ｒ（＋）異性体に富むドロプロピジンのラセ
ミ化 ａ）部分的に分割されたＲ（＋）異性体の回収 塩生成時の母液を10％水酸化ナトリウムでpH11のアル
カリ性にし、塩化メチレンによる抽出を繰り返す。有機
層を乾燥し蒸発して乾燥物とし、280gのドロプロピジン
に富むＲ（＋）異性体を得る。
ミ化 ａ）部分的に分割されたＲ（＋）異性体の回収 塩生成時の母液を10％水酸化ナトリウムでpH11のアル
カリ性にし、塩化メチレンによる抽出を繰り返す。有機
層を乾燥し蒸発して乾燥物とし、280gのドロプロピジン
に富むＲ（＋）異性体を得る。
ｂ）部分的に分割されたＲ（＋）異性体のラセミ化 塩化メシル（339g）を、塩化メチレン（３）中、部
分的に分割されたＲ（＋）異性体（280g）とトリエチル
アミン（300g）の溶液にゆっくりと加える。反応混合物
を１時間撹拌し、次いで水洗する。有機層を蒸発させて
乾燥物とし、残渣を氷酢酸（５）に溶解する。無水酢
酸（300ml）、酢酸カリムウ（300g）を加え、次いで３
時間、加熱還流する。ほとんどの溶媒を留去し、混合物
を水に溶かし、10％水酸化ナトリウムでpH10のアルカリ
性とし、塩化メチレンで２回抽出する。抽出有機層を一
緒にして乾燥し、蒸発させ乾燥する。残渣を6N塩酸に溶
解し、得られる溶液を５時間還流し、次いで室温まで冷
却し、10％水酸化ナトリウムでpH11のアルカリ性にす
る。溶液を塩化メチレンで繰り返し抽出し、有機層を一
緒にして乾燥し、蒸発させて乾燥する。200gのラセミ体
ドロプロピジンが得られる。
分的に分割されたＲ（＋）異性体（280g）とトリエチル
アミン（300g）の溶液にゆっくりと加える。反応混合物
を１時間撹拌し、次いで水洗する。有機層を蒸発させて
乾燥物とし、残渣を氷酢酸（５）に溶解する。無水酢
酸（300ml）、酢酸カリムウ（300g）を加え、次いで３
時間、加熱還流する。ほとんどの溶媒を留去し、混合物
を水に溶かし、10％水酸化ナトリウムでpH10のアルカリ
性とし、塩化メチレンで２回抽出する。抽出有機層を一
緒にして乾燥し、蒸発させ乾燥する。残渣を6N塩酸に溶
解し、得られる溶液を５時間還流し、次いで室温まで冷
却し、10％水酸化ナトリウムでpH11のアルカリ性にす
る。溶液を塩化メチレンで繰り返し抽出し、有機層を一
緒にして乾燥し、蒸発させて乾燥する。200gのラセミ体
ドロプロピジンが得られる。
［α］Ｄ＝０゜（ｃ＝３ CH2Cl2中）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 295/00 - 295/32 C07B 57/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (6)
- 【請求項１】光学分割剤としてＬ（＋）酒石酸を用いて
実施することを特徴とするラセミ体ドロプロピジンの光
学分割方法。 - 【請求項２】反応を水性媒体中で実施する、請求項１記
載の方法。 - 【請求項３】ラセミ体ドロプロピジン/L（＋）酒石酸の
モル比が1:0.5と1:2の間である、請求項１または２記載
の方法。 - 【請求項４】ラセミ体ドロプロピジン/L（＋）酒石酸の
モル比が1:1である、請求項３記載の方法。 - 【請求項５】ラセミ体ドロプロピジン／水のモル比が1:
2と1:10の間である、請求項２記載の方法。 - 【請求項６】母液中に存在するＲ（＋）異性体を塩化メ
シルと無水酢酸の処理によりラセミ化し、適当な加水分
解の後、得られたラセミ体を請求項１記載の処理に付
す、請求項１記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8921244A IT1231158B (it) | 1989-07-20 | 1989-07-20 | Procedimento per la risoluzione ottica della dropropizina. |
| IT21244A/89 | 1989-07-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0381270A JPH0381270A (ja) | 1991-04-05 |
| JP2977237B2 true JP2977237B2 (ja) | 1999-11-15 |
Family
ID=11178946
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2192817A Expired - Lifetime JP2977237B2 (ja) | 1989-07-20 | 1990-07-19 | ドロプロピジンの光学分割法 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0409044B1 (ja) |
| JP (1) | JP2977237B2 (ja) |
| KR (1) | KR0146047B1 (ja) |
| AT (1) | ATE116975T1 (ja) |
| CA (1) | CA2007385C (ja) |
| DE (2) | DE69015907T2 (ja) |
| ES (1) | ES2019010A6 (ja) |
| GR (2) | GR910300062T1 (ja) |
| HK (1) | HK1006309A1 (ja) |
| IT (1) | IT1231158B (ja) |
| PT (1) | PT92767B (ja) |
Families Citing this family (4)
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|---|---|---|---|---|
| IT1254452B (it) * | 1992-02-14 | 1995-09-25 | Dompe Farmaceutici Spa | N-ossidi ed n,n'-diossidi di 3-(piperazin-1-il)-propan-1,2-dioli |
| IT1254993B (it) * | 1992-06-24 | 1995-10-11 | Procedimento per la preparazione degli enantiomeri della dropropizina | |
| IN187238B (ja) * | 1995-06-30 | 2002-03-09 | Astra Ab | |
| DE19821039A1 (de) * | 1998-05-11 | 1999-11-18 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von (S,S)-Benzyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| NL275711A (ja) * | 1962-03-15 | |||
| US4255426A (en) * | 1979-07-09 | 1981-03-10 | Pfizer Inc. | 1-(2-Hydroxy-3-n-alkoxypropyl)-4-substituted-piperazines and piperidines |
| US4312877A (en) * | 1979-07-09 | 1982-01-26 | Pfizer Inc. | 1-(2-Hydroxy-3-n-alkoxypropyl)-4-substituted piperidines, pharmaceutical compositions, thereof and use thereof |
| IT1210639B (it) * | 1981-02-25 | 1989-09-14 | Menarini Sas | Prodotto: 3(4-fenil1piperazinio-1-il)-1,2-propandiolo 3(teofillin-7-il)-1propansolfonato,utilizzabile in terapia,e relativo procedimento di fabbricazione |
| IT1203721B (it) * | 1983-12-29 | 1989-02-23 | Dompe Farmaceutici Spa | Composti otticamente attivi ad attivita' antitosse e sedativa centrale,procedimento per la preparazione e composizioni che li contengono |
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| IT1217950B (it) * | 1988-06-28 | 1990-03-30 | Dott Formenti Ind Chimica E Fa | Sali di (r,s) 3 (4 fenil 1 piperazinil) 1,2 propandtolo |
| IT1226570B (it) * | 1988-08-01 | 1991-01-24 | Bidachem Spa | Procedimento di preparazione della levo- e destro-dropropizina |
-
1989
- 1989-07-20 IT IT8921244A patent/IT1231158B/it active
- 1989-12-29 PT PT92767A patent/PT92767B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-12-29 ES ES8904429A patent/ES2019010A6/es not_active Expired - Fee Related
-
1990
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- 1990-07-10 DE DE69015907T patent/DE69015907T2/de not_active Expired - Lifetime
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- 1990-07-10 AT AT90113123T patent/ATE116975T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-07-19 JP JP2192817A patent/JP2977237B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-19 US US07/553,796 patent/US5087698A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-11-15 GR GR91300062T patent/GR910300062T1/el unknown
-
1995
- 1995-02-01 GR GR950400200T patent/GR3014936T3/el unknown
-
1998
- 1998-06-17 HK HK98105521A patent/HK1006309A1/en not_active IP Right Cessation
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| JPH0381270A (ja) | 1991-04-05 |
| CA2007385C (en) | 1997-12-30 |
| HK1006309A1 (en) | 1999-02-19 |
| KR0146047B1 (ko) | 1998-08-17 |
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