JPH026461A - 抗高血圧性スルホンアニリド類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、高血圧の予防または治療用の医薬品に有用な
化合物、これら化合物の合成、これら化合物を倉荷する
医薬製剤、および医学的実際面での化合物の使用に関す
る。

本発明に係るこれら化合物は式（Ｉ）：（式中、ＲＬ（
は請求項甫１項で定義した通りであり、Ｂｎはベンジル
である）の化合物を還元し脱ベンジルするか、あるいは
式（ＸＶＩＩ）　：（式中、Ｒ１は水素またはＣ１〜４
アルコキシであり、Ｒ２ばＣ＝　Ｏ、ＣＨ−ＯＨ，また
はメチレンであり、Ｒ３は水素またはとげロキシである
）ならびにその製薬上容認しうる塩類により特徴づけら
れる。

本発明はまた式（１）の化合物のあらゆる境像体および
ジアステレオマー形を個々の化合物として、あるいは如
何なる割合で混合したものを包含する。

従来の技術および解決するための課題 高血圧は常時動脈血圧が上昇した状態、即ち９０　ｍｘ
　Ｈｇを越す拡張期圧の状態であると定義できる。大抵
の場を患者は本質的高血圧に侵される。これは当然その
底流にある病因論的機構が不明であることを意味する。

機構の如何に関係なく、ある期間にわたり持続する血圧
上昇は、身体全体にわたり重要視される心臓血管障害、
即ちうつ血性心不全、冠状動脈疾、息、発作的および進
行性の腎不全を起こすことが示されている［　Ｖｅｔｅ
ｒａｎｓＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ　Ｃｏｏｐｅｒ
ａｔｉｖｅ　５ｔｕｄｙ　Ｇｒｏｕｐ　ｏｎＡｎｔｉｈ
ｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅＡｇｅｎｔｓ二Ｅｆｆｅｃｔｓ
ｏｆＴｒｅａｔｗｎｔｏｎ　ＭＯｒｔ）ｉｄｉｔ７　ｉ
ｎ　Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、　Ｒｅ５ｕｌｔｓ　１
ｎｐａｔ１ｅｎｔｓ　’Ｗｌｔｈ　ｄｌａｓｔｏｌｌｃ
　ｂｌｏｏｄ　ｐｒｅｓｓｕｒｅｓａｖｅｒａｇｉｎｇ
　１１５　ｔｈｒｏｕｇｈ　１２９　ｍｘ　Ｈｇ、　Ｊ
、ＡｏＭ、Ａ、。

（１９６７）、　　２０２ｒ　　１０２８　　ａｎｄ　
　Ｖｅｔｅｒａｎｓ　　Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ
（’０Ｏｐｅｒａｔｌ’Ｖｅ　　５ｔｕｄｙ　　Ｇｒｏ
ｕｐ　　ｏｎ　ＡｎｔｌｈｙｐｅｒｔｅｎｓｌｖｅＡｇ
ｅｎｔｓ：　　Ｅｆｆｅｃｔｓ　　ｏｆ　　Ｔｒｅａｔ
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ｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ　［［、Ｒｅ５ｕｌｔｓ　　ｉｎ
　　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈｃｌｉａｓｔｏｌｉｃ
　　ｂｌｏｏｄ　　ｐｒｅｓｓｕｒｅｓ　ａｖｅｒａｇ
ｉｎｇ　９０　　ｔｈｒｏｕｇｈ１１４ｍｍＨｇ、Ｊ、
Ａ、Ｍ、Ａ、、（１９７０）、２１３．１１４３）−血
圧を下げかつ調節するｔめの薬物療法の恩寵は確立され
てＲ７）　［Ｗｏｏｄｓ、　Ｊ、Ｗ、、　Ｃｕｒｒｅｎ
ｔ　Ｔｈｅｒ−ａ　ｐ７　＋　Ｃ０ｎｎ　＊　ＨｏＦ　
０編、２１９〜２２［１頁、１９８１年］。特定の病因
はわからないのが普通であるので、高血圧患者の治療に
対しては経、倹約方法がとられる。治療法の選択は病気
の軽重ならびに初期療法に対する患者の反応と追従に基
づくことが多い。治療の目標は上昇した血圧を下げるこ
とと正常値にあるいはその付近に血圧を維持”ｒること
である。降圧剤は経口で活性があシ、ヒトの血流力学的
障害を正常化する念め十分に畏時間作用が持続しなけれ
ばならない。

本発明に係る化合物はテトラリンスルホンアニリドとし
て分類しうるものであり、降圧性をもっことが見出され
たので哺乳動物、例えばヒトにおける上昇した血圧を制
御するのに有用である。

発明の詳細な記述 式（Ｉ）の化合物およびその塩類は、類似構造をもつ化
合物に対してこの分野で知られる方法により合成できる
。四に詳しく言えば、式（１）の化合物およびそれらの
塩・は下記の方法のいずれかにより製造でき、そしてこ
の方法は本発明の更に他の面をな′ｒものである。

（イ）式Ｉ　（Ｒ２はＣ＝Ｏ）の化合物を製造するには
、式（■）： （式中、Ｒ工は前に定義した通りであり、ＲおよびＲ′
ニ前に定義した通りである）の化合物と反応させるか、
あるいは式（■）： （式中、Ｒ１は前に定義した通りである）の化合物と反
応させ、 （ロ）　式（Ｉ）（式中、Ｒ２はメチレン、Ｒ３はヒド
ロキシである）の化合物を製造するには、式（ＸＩＶ）
　：（式中、Ｒ３￥ｉ前に定義した通りである）の化合
物を式（ｎ）： （式中、Ｒ１は前に定義した通りである）の化合物を、
例えばパラジウムか白金のような適当な金属触媒上で２
モル相当量の水素を使用する接触水素化によシ、あるい
は例えば適当な水素化物またにボラン試薬を使用するカ
ルボニル基の化学的還元によって還元し、続いて例えば
パラジウムまたは白金といった適当な金属触媒上で１モ
ル相当量の水素を使用する接触水素化により脱ベンジル
を行なうか、あるいは式（■）： （式中、Ｒ１は前に定義した通りである）の化合物を、
例えば適当な水素化物あるいはざラン試薬を使用して還
元する。

このように、式ｌ（式中、Ｒ２はＣ−Ｏである）の化合
物はマンニッヒ塩基であり、化学者にとって公知の標準
法によりつくることができる。スキーム１を参照すると
、このような化合物の一製造法は、式（Ｖｌ）の第１級
アミンを式（ＩＩ）の第４級アンモニウム塩と、あるい
はその官能的に同等とみなされる化合物、倒えば対しす
るエキソ−メチレンケトン（ｆｆ）と反応させることか
らなる。

Ｋ　（ｌＩ）　（式中、Ｒ１は水素またはメトキシ、Ｒ
は低級アルキル、そしてＲ′は低級アルキルであシ、あ
るいはＲ’　Ｒ’は脂環式環である）の化合物は、式（
Ｖ）のアミンを適当なアルキル化剤ＲＴ、（Ｌは脱離基
、例えばハｅＩ’ｆン化物である）、例えばヨウ化メチ
ルと反応させることにより合成できる。

式（Ｖ）の化合物もまたマンニッヒ塩基であり、標準法
によって、例えば式（ｒ［ｆ）のケトンをホルムアルデ
ヒドまたはその官能的に同等とみなされる化合物、例え
ばバラホルムアルデヒｒおよび弐ＨＮ　（Ｒ’　）２の
第２級アミンまｆｃ、はその塩と、溶媒、なるべくは低
級アルコール中酸の存在下で混合物を加熱することによ
り反応させて合成できる。別法として、このマンニッヒ
反応における第２級アミンの代ジに式（Ｗ）の第１級ア
ミン？使用することにニジ式（Ｉ）の化合物を直接つく
ることもできる。しかし、当業者はこのような反応にお
いて箒１級アミンは低収貸全与えること′ｆｆ：認識す
るであろう。

式（■）、（■）および（ＶＩ）の化合物は市販されて
いるか、ある贋は化学文献から手に入る方法により製造
できる。このようにして、式（Ｗ）の化合物、とりわけ
Ｒ３ｆｌＥヒＶロキシである化合物は、多数の可能な出
発原料から、文献によく記鍮された化学者にとって公知
の各種の合成経路に：つて製造できる。スキーム２を参
照すると、Ｒ３がヒドロキシである式（Ｗ）の化合物を
製造する一つの特に適当な方法は、パラジウムまたは白
金といった金属触媒の存在下で６モル相当量の水素を使
用する式（■）の化合物の一段階電元からなる。この触
媒は無担体でもよいし、炭素のような適当な支持体上に
担持させてもよい。別法として、式（■）の化合物全二
段階で式（ＶＴ）　（Ｒ３はヒドロキシである）の化合
物に還元することもできる。第一段階（カルボニル基の
還元）は、当業音にとって公知の多種多様な還元剤、例
えば複合水素化物（例えば、ＮａＢＨ，またはＬｉＡｔ
Ｈ４）あるいはボラン型試薬（例えば、ジがラン）を用
いる反応Ｖｃｍ！７行なわれ、Ｒ３がヒドロキシである
式（唱）の化合物を得、次にこれを２モル相当量の水素
を用いる接触水素化により更に還元して式（ＶＩ）の化
合物を得る。

式（ＶＩ）および（彊）（式中、Ｒ３はヒドロキシであ
る）の化合物は不斉炭素！子を含むこと、および式（町
の化合物からこれら化合物を調製する際にアキラルな骨
元剤を用いるとラセミ生成物を生ずるのに対し、同様な
反応にキラルな還元剤を用いると二つの可能な鏡像体の
一万に富んだ生成物金生ずることは化学者にとって明ら
かであろう。

（ｖＩ）ノ鏡像体を式（Ｊ［）　ｔ　ｌｅｔ　（ｆｆ）
　（式中、Ｒ２ｕカルｆｆニルである）の化合物と別々
に反応させると二つのジアステレオマーから構成された
光学活性生成物を生ずるであろう。ジアステレオマーの
分別結晶あるいは混合物のクロマトグラフィーを行なう
と、可能なシアステレオマ−の一方に富む生成物を生ず
る。Ｒ３が水２　、Ｒ２’、がヒドロキシメチレンであ
る式（１）の化合物の製造に対して記述された方法は、
２個のキラルな炭素を含み、それ故に４種の立体異性体
として存在しうる生成物を生ずる。これらジアステレオ
マーの分別結晶あるいは混合物のクロマトグラフィーを
行なうと、可能なジアステレオマーの一つに富む化合物
を生じ５る。Ｒ３が水素Ｘ　Ｒ２がメチレンである式（
１）　ノ化合物の製造に対してここに述べた方法は、１
個のキラル炭素をもち、従って鏡像体として存在する化
合物を生ずる。このような化合物とキラルな有機酸とか
ら付加塩をつくり、その後分別結晶を行なうと、鏡像体
の一つに富む化合物を生ずる。

このような化合物の光学分割もクロマトグラフィー法に
より達成できる。

式（■）の化合物はジベンジルアミン、ま念はその官能
性等価物上式（仄）のブロモケトン、あるいはその官能
的に等価とみなされる化合物と反応させることによりつ
くられる。

式（ＩＸ）の化合物はまた対応するアミノケトン（Ｍ）
を経て式（Ｖｌ）の化合物に変換できる。この変換は式
（［）の化合物をアンモニア、またはその同等とみなさ
れる前駆体（例えば、フタルイミドまたはへキサメチレ
ンテトラミン）と反応させ、続いて生じた化合物（Ｘ［
）を、化合物（徂）の最初の還元に対して前述した方法
の一つ２用いて式（Ｗ）の化合物に還元することにより
達成できる。

式（Ｖｌ）の化合物はまた式（Ｘ）の化合物の還元（例
えば、ＬＩＡｔＨ４の使用）によっても得られる。

式（ｙｌＴ）の化合物はま九アンモニア、またはその前
駆体同等物（例えば、フタルイミドまたはへキサメチレ
ンテトラミン）との反応によシ直接的に、あるいはジベ
ンジルアミン、またはその官能性同等物との反応にニジ
間接的に式（■）の化合物をつくり、次にこれを上記の
方法ＶＣ工り式（Ｗ）の化合物に変換することにより式
ＯＴ）の化合物の合成に使用できる。前に示したように
、Ｒ３がヒドロキシである式（■）の化合物は不斉炭素
原子を含み光学活性であることに注目すべきであり、こ
の場合式（Ｎ１）の光学活性化合物が得られるであろう
。

式（χ）、（Ｘ）および（■）の化合物は重版されてい
るか、または化学文献から手に入る方法により製造でき
る。

スキーム６を参照すると、Ｒ２がメチレンでＲ３がヒド
ロキシである式（１）の化合物は、化合物（−Ｍ）から
化合物（ＶＩ）への還元に対して前述した方法と同様な
方法によって、式（ＸＩＶ、）の化合物の還元（−段階
または二段階で）により製造できる。

式（ＸＷ）の化合物は、前述した化合物（１）の製造と
同様に式（ＸＶ）の化合物を式（［）のブロモケトン、
またはその官能性同等物でアルキル化することによりつ
くられる。

Ｒ２がメチレンで、Ｒ３がヒドロキシである式（Ｉ）の
化合物はまた式（■）の化合物から式（１’ｌ）の化合
物への還元に対して前述した方法のような、当業者にと
ってよく知られた方法によシ、式（ＸＩ）のケトンの還
元によってもつ〈シうる。

式（ＸＶｌｌ）の化合物は、前述した式（）■）および
芳）の化合物の製造と同様にして、式（ＸＶＩ）の化合
物金穴ｆｉ）のブロモケトン、またはその官能的に同等
とみなされる化合物でアルキル化することによりつくら
れる。

式（ＸＶ）の化合物は式（ＸＶＩ）の化合物のＮ−ベン
ジル化によりつくられる。

式（［）および（ＸＶＩ）の化合物は重版されているか
、あるいは化学文献から手に入る方法によシ製造できる
。

スキーム１ ■ 抗高血圧剤として特に活性であることが分かった式（１
）の化合物は次の通りである：Ｘ壇ｍｏｂ“ ＸＸ ＸＸ ＸＸＩ ＸＸＩ［ Ｘ１ｌｌ ＸＩＶ ＸＸＸｉｌｒ” ＸＸＸｖｌ！Ｉａ” ＸＸＸＩＸａゝ Ｃ２０ Ｃ冨Ｏ Ｃ工０ Ｃ２０ ＣＨ−○Ｈ メチレン メチレン ０士０ Ｃ２０ Ｃ＝０ Ｃ１ Ｃ１ ＣＬ Ｃ２ Ｃ４ Ｃ１ Ｃ１ ＩＣＬ Ｈ工 Ｃ１ “光学異性体 また、化合物（Ｘ唱）、（ＸＫ）、（ＸＸ）、（ＸＭ）
、（ＸＸｆｆ）、ｆｆＸ［）　ｉ−ｊび（ＸＸ■）ノ立
体ｗ性体モ本発明に包含されることは明らかであろう。

特定の化合物として矢のものが挙げられる： １、）化合物（１）の立体異性体 （イ）　４’−Ｃ１−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（（（
１゜２．３．４−テトラヒトｏ−１−オキソ−２−（旬
−ナフチル）メチル）アミノ）エチル〕メタンスルホン
アニリρ （ロ）　　４’−１−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（（（
Ｃ２＋　３．４−７　ドア　ヒ）”　−１−オキ７−２
−　（８１−ナフチル）メチル）アミン）エチルコメタ
ンスルホンアニリド （ハ）　４’−［１−（Ｓ）−ヒトａキシ−２−（（（
１゜２．３．４−テトラヒげロー１−オキソ−２−（胸
−ナフチル）メチル）アミン）エチルコメタンスルホン
アニリド に）　４’−［１−（Ｓ）〜ヒドロキシー２−（（（１
゜２．３．４−テトラヒＰｏ−１−，ｔ＄７−２−（ｓ
ｌ−ナフチル）メチル）アミン）エチルコメタンスルホ
ンアニリド ２、）化合物（ＸＩ）の立体異性体 ＠）　　４’−（１−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（（（
１゜２．３．４−テトラ上２０−６−メトキシ−１−オ
キソ−２−（Ｒ）−ナフチル）メチル）アミノ）エチル
コメタンスルホンアニリド （ロ）　　４’−１−（Ｒ）−ヒげロキシ−２−（（（
１゜２．３．４−テトラヒドロ−６−メトキシ−１−オ
キンー２−　（Ｓ）−す７チル）メチル）アミノ）エチ
ル〕メタンスルホンアニリケ Ｈ４’−ＣＩ　−（ｓ）　−ヒドロキシ−２−（（（１
゜２．３．４−テトラヒドロ−６−メトキシ−１−オキ
ソ−２−（Ｒ）−ナフチル）メチル）アミノ）エチルコ
メタンスルホンアニリド に）　４’−［１−（Ｓ）−ヒドロキシ−２−（（（１
゜２．３．４−テトラヒドロ−６−メトキク−１−オキ
ソ−２−（Ｓ）−ナフチル）メチル）アミノ）エチルコ
メタンスルホンアニリド ３、）化合物（ＸＸ）の立体異性体 （イ）　４’−［２−（（（１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−６−メトキシ−１−オキソ−２−（Ｒ）　−ナフ
チル）メチル）アミン）エチルコメタンスルホンアニリ
ド （ロ）　　　　４’−（２−（（（１，２，５，４−テ
　ト　ラヒドロー６−メトキシー１−オキソ−２−（Ｓ
）　−ナフチル）メチル）アミノ）エチルコメタンスル
ホンアニリド ４、）化合物（ＸＸＩ）の立体異性体 げ）　　４’−Ｃ２−（（（１，２，３，ａ−テトラヒ
トｏ−１−オキソ−２−（Ｒ）−ナフチル）メチル）ア
ミノ）エチルコメタンスルホンアニリド（口ｌ　　　　
４’−（２−（（（１，２，３，４−テ　ト　ラヒドロ
ー１−オキソ−２−（Ｓ）−ナフチル）メチル）アミノ
）エチル〕メタンスルホンアニＩＪ　ト５、）化合物（
ＸＸＵ）の立体異性体 ＠Ｉ　　４’−Ｃ２−（（（１，２，３，４−テトラヒ
トｃ１−１−　（Ｒ）−ヒドロキシ−２−ＣＲ）−ナフ
チル）メチル）アミン）エチルコメタンスルホンアニリ
ド 仲）　　　４’−［：２−（（（１，２，３，４−テ　
ト　ラヒドｌ：ｌ　−１−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（
Ｓ）−ナフチル）メチル）アミノ）エチルコメタンスル
ホンアニリド （ハ）　４’−［２−（（（１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−ナフチル
）メチル）アミン）エチルコメタンスルホンアニリド に）４’−［２−（（（１，２，３，４−テトラヒドロ
−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−２−（Ｓ）−ナフチル）メ
チル）アミン）エチル〕メタンスルホンアニリげ ６、）化合物（ＸＸｍ）の立体異性体 （イ）　４’−（：２−（（（１，２，３，４−テトラ
ヒト（１−２−（Ｒ）−ナフチル）メチル）アミノ）エ
チルコメタンスルホンアニリド 仲）　　　４’−［２−（（（１，２，３，４−テ　ト
　ラヒＶロー２−　（Ｓ）−ナフチル）メチル）アミノ
）エチル〕メタンスルホンアニＩＪ　）７Ｚ）化合物（
ＸＸＮ）の立体異性体 （イ）　４’−［：１〜（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（（
（１。

２．３．４−テトラヒドロ−２−（Ｒ）−ナフチル）メ
チル）アミン）エチルコメタンスルホンアニリド （ロ）４’−［１〜（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（（（１
゜２．３．４−テトラヒドロ−２−（ｓ）−ナフチル）
メチル）アミノ）エチルコメタンスルホンアニリド （ハ）　４’−［１−（ｓ）−ヒドロキシ−２−（（（
１゜２．３．４−テトラヒトＯ−２−（Ｒ）−す７チル
）メチル）アミン）エチルコメタンスルホンアニリド に）　４’−［１−（Ｓ）−ヒドロキシ−２−（（（１
゜２．３．４−テトラヒげロー２−　（Ｓ）−ナフチル
）メチル）アミノ）エチルコメタンスルホンアニリド。

式（Ｉ）の化合物、とりわけ上に列挙した化合物は、治
療上有効な借で投与したとき、ヒトを含めて哺乳動物に
おける高血圧の予防または治療に使用できる。

それ故に、本発明のもう一つの面は、哺乳動物における
高血圧の予防または治療のための方法を提供することに
あシ、水洗は前記哺乳動物に治療上有効な量の式（１）
の化合物あるいはその製薬上容認しうる塩を投与するこ
とからなる。

本発明の更に他の面は、療法、例えば高血圧の予防また
は治療に使用するための式（１）の化合物、あるいはそ
の製薬上容認しうる塩、ならびに高血圧の予防または治
療のための療法剤の製造における式（１）の化合物、ま
たはその製薬上容認しうる塩の使用法全提供することで
ある。

上記症状に用いるのに要求される活性化合物の抗高血圧
有効脩は、投与経路、治療下の症状、および治療を受け
る哺乳動物に応じて変化するが、究極的には医師の裁量
で決まる。哺乳動物に対する活性化合物の適当な経口用
量は、１日当９体重１キログラム当多約１から約５０雫
、なるべくは約２から約２Ｑ〜／ゆの範囲内にある。例
えば、化合物（ＸＶＩ）のヒト受薬者に対する典型的用
贋は１日当り体重１　ｋｇ当り約１０ｒｎＩｉである。

なるべくは、望む用量を適当な間隔で１日中通して１回
用量として、あるいは３回に分けて少用埼ずつ与えるの
がよい。式（Ｉ）の化合物を３回に分けて少用着ずつ用
いる場合、各用量は体重１ゆ当り約２から約７Ｉｎ９の
範囲内にあるのがよく、例えばヒト受薬者に対する化合
物（ＸｖＷ）の典型的な分割用量は約２５０習である。

哺乳動物に対する活性化合物の適湾な非経口用量は、体
Ｍ１キログラム当シ約０．０５から約５．０睨／日、な
るべくは約０．１から約４．０〜／ゆの範囲内にある。

活性化合物を未加工薬品として電蝕投与することも可能
であるが、活性化合物を医薬品製剤として与える方がよ
い。本発明に係る製剤は獣医用およびヒト医療用の両方
とも、活性化合物と共に１種以上の製薬上容認しうる担
体および任童に他の治僚剤成分′？を含有する。担体（
複数のこともある）は、製剤の他の成分と融和し、受薬
者に対して有害でないという意味で、製薬上容認しうる
ものでなければならない。

製剤は経口、経皮、直腸または非経口（皮下、筋肉内お
よび静脈内を含めて）投与に適するものを包含する。製
剤は単位剤形で提供するのが便利であり、調剤分野でし
く知られた方法のいずれによっても調製できる。あらゆ
る方法に１種以上の付属成分を構成する担体と活性化合
物とを一緒に合わせる工種を含む。一般に、製剤は活性
化合物を液体担体あるいは微粉砕した固形担体、あるい
はその両方と一様にかつ均密に混合し、次に必要に応じ
生成物を望む製剤に形づくることにより製造される。

経口投与に適した本発明製剤は、各々が予定者の活性化
合物を含有する個々の単位、例えばカプセル、カシェ、
錠剤またはトローチ剤として、散剤あるいは顆粒剤とし
て、水性液体または非水性液体中の懸濁系、例えばシロ
ップ、エリキシル、またはエマルジョンまたは頓服水剤
として提供できる。圧縮錠剤は、自由流動形、例えば粉
末または顆粒としｔ活性化合物を任意に結合剤、崩壊剤
、潤滑剤、不活性希釈剤、または界面活性／分散剤と混
合して適当な機械で圧縮することにより調製できる。成
形錠剤は粉末にした活性化合物と適当な担体との混合物
からなり、適当な機械で成形することによりつくりつる
。錠剤は任意に被覆するか刻み目を入れることができ、
また活性成分の徐放性が得られるように処方できる。錠
剤は任意に腸溶性被覆物を与えることによって胃ではな
く腸の部分で活性成分を解放するようにしてもよい。

シロップに糖、例えばショ糖の濃厚水溶液に活性化合物
を添加することによりつくられるが、これにまた付属成
分（複数のこともある）を添加してもよい。このような
付属成分（複数のこともある）は、フレーバ、糖の晶出
金運らせる薬剤または他の成分の溶解性を増すための薬
剤、例えば多価アルコール、例えばグ１１セリンやソル
ビトール、ふ・よび適当な防腐剤を包含する。

非経口投与に適した製剤は活性化合物の無菌水性製剤か
らなるのが便利であり、そしてこのものはなるべく受薬
者の血液と等張であるのがよい。

上ｇご成分に加えて本発明製剤は希釈剤、緩衝剤、フレ
ーバ剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、シックナー　潤
滑剤、防腐剤（酸化防止剤を含む）などから選ばれる１
種以上の付属成分（複数のこともある）を更に含有でき
る。

医薬品に使用する場合、式（Ｉ）の化合物の塩は製薬上
容認しうる酸付加塩でなければならないが、塩基をつく
るか、塩基の製薬上容認しうる垣をつくるには、製薬上
容認し得ない塩類を便利に使用でき、そしてこれらは本
発明の範囲から除外されなｈ０適当な製薬上容認しうる
塩には、下記の酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リ
ン酸、マレイン酸、サリチルａ、ｐ　−トルエンスルホ
ン酸、酒石酸、クエン酸、酢酸、メタンスルホン酸、炉
酸、コハク酸、ナフタレン−２−スルホン酸、イセチオ
ン酸、ラクトビオン酸およびベンゼンスルホン酸からつ
くられたものが包含されるが、これらに限定されなめ。

例 下記の例は本発明を説明するために提供するのであり、
本発明を制限するものとみなすべきでない。示したすべ
ての温度は摂氏度で表わしである。

例　　１ ４−〔１−ヒドロキシ−２−（（（１，２，３゜４−テ
トラヒドロ−１−オキソ−２−ナフチル）メチル）アミ
ノ）エチルコメタンスルホンアニリド（Ｘ■ａおよびＸ
Ｗｂ）異性体の製造（イ）　共通反応 化合物ＣＸＸＸ）　（１２，９１！　）　ｋよび化合物
（ＸＸＶ）−Ｈｃｔ　（１ｏ、ｏ　ｇ）お↓びトリエチ
ルアミン（７，４プ）をアセトニトリル（１５０ｆｆｌ
／）中で合わせ、室温でかきまぜた。涛初の懸濁液は２
時間以内に透明溶液となり、その後間もなく白色生成物
が自然に沈殿した。１８時間かきまぜた後、沈殿を濾別
し、アセトニトリルで洗浄して８．２Ｉの粗製生成物を
得之。

（ロ）　第一の精製法、化合物Ｘｖｌ［ａ上記反応から
得た粗製生成物８．２９をｉｌｌ　ＨＣｌ（４ｄ）ｋ含
む９０％ＥｔＯＨ中に加熱して溶かした。この溶液から
化合物（ＸＶＩａ　）がＨＣｔ塩Ｃ６，５ｇ）、融点１
９３〜１９６°Ｃ（分解）として沈殿した。

Ｃ，ＨおよびＮに対する分析値は予想値の（１，１１以
内であった。ＮＭＲｂ　ｊび質量スペクトルは示した構
造と一致した。ＨＰＬＣ分析は、この化合物が二つの予
想したジアステレオマーの同様な看（バッチ毎に変動す
る）ずつの混合物であることを示した。

（ハ）　第二の精製別法、化合物■［ 上記と同様の反応から得た粗製生成物４．６ｇを９５４
　ＥｔＯＨ３５ｒｒｔｌ中に室温で懸濁しく溶けない）
、濃＋ｃｔ　（１，９ｍｌ　）をゆつ〈９滴加した。４
時間かきまぜ後、懸濁液を濾過し、固体′ｆｒ：Ｅｔ、
ＯＨ（６ｒｎｌ）ですすぎ、真空乾燥し、化合物ＸＶＩ
ｂ　−Ｈｃｔ　（４，５ｇ）、融点１９３〜１９５°（
分解）を得た。Ｃ１ＨおよびＮに対する元素分析、ＮＭ
Ｒお工び質量スペクトルはここに示した構造と一致し、
上の化合物Ｘ〜’［ａ−ＨＣＬのそれと本質的に同じで
あった。しかし化合物）ｖｌｂ　−ＨＣｌのＨＰＬＣ’
分析は、ジアステレオマー比が９５：５で、Ｈ２０／ア
セトニトリル移動相企用いたＣ−８逆相カラムから後れ
て溶出する成分が多いことを示した。化合物ｘｘｘｖｘ
　（後述の例８）のＨＰＬＣ保持時間との比較により、
化合物ＸｖＩｌｂにおける主要ジアステレオマーはＲ，
Ｓ／Ｓ　、　Ｒｍ像体対であることが決定されたＯＡ、
Ｎ　−（１＋　２　＊　３　＊　４−７　）　ラヒＰ　
Ｏ−１−オキソ−２−ナフチル）メチル−Ｎ、Ｎ、Ｎ−
トリメチルアンモニウム　ヨーダイト（ＸＸＸ）の製造
パラホルムアルデヒド（４３ｇ）、１−オキソ−１，２
，３，４−テトラヒドロナフタレン（Ａｌｄｒｉｃｈ　
Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、、ミルウオーキー　ウィスコ
ンシン州５３２３３）（１００ｇ）、ジメチルアミノ塩
酸塩（６Ｃ５ｇ　）、および濃Ｈｃｔ　（１１−４！ｌ
ｌｌ　）をｇｔ、ｏＨ（３８０ａ／）中”’Ｃ合ｂ　セ
、１８　ｆＩ　ｒｔｓ”Ｊ還流加熱した。アセトン（５
０００１１Ｌｌ）で希釈し、４°に冷却すると沈殿が現
われた。これを濾別し、ＥｔＯＡｃと過剰のＮａＨＣＯ
３水溶液との間に分配したＯＥ　ｔＯＡｃ層を乾燥しＣ
Ｍｇ５ｏ、　）、蒸発させて７９Ｆの油を得ｔ０この油
をアセトン（１００ｍｌ）中でヨウ化メチル（５４ｇ）
と合わせ、室温で１時間かきまぜた。この処理で化合物
（ＸＸＸ）　（９６ｇ）が白色固体、融点１９９〜２０
００として沈殿した。このものをそれ以上精製せずに使
用した。

８．４’−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）メタ
ンスルホンアニリド（ＸＸＶ）の製造４’−（２−ジベ
ンジルアミノアセチル）メタンスルホンアニリド（ＸＸ
ＶＩ）　（３２，７ｇ）およびＰｄ／Ｃ触媒（１，５、
！ｉ’　）をＭｅＯＨ（２００７）、Ｈ２Ｏ（２５１１
１７）、およびｍ　ＨＣｔ（６，６ｍｌ　）中で合わせ
、Ｐａｒｒ水素化装置で３５°Ｃ１水素がス圧３気圧に
おいて２４時間振盪した。この時間で３当量の水素が消
費された。触媒全濾別し、濾液を蒸発させて白色固体を
得、これ全２−　ＰｒＯＨ／　Ｈ２Ｏから２回再結晶し
一〇これに↓す化合物（Ｘ’ＸＶ）・ＨＣ’ｔ、融点１
７８〜１８０°、　４．３　ｇが得られた。このものの
Ｃ，Ｈ，およびＮに対する元素分析、ＮＭＲおよび質量
スペクトルは示された構造と一致した。

Ｃ，４’−（２−ジベンジルアミノアセチル）メタンス
ルホン−アニリド（ＸｎＴ）の製造４’−（２−ブロモ
アセチル）メタンスルホンアニリド［Ｔｅｍｐｌｅ、　
Ｄ、Ｌ、等、Ｊ６Ｍｅｄ、　ｃｈｅｍ、、　１９（５）
　、　６２６〜６３３（１９７６）］（４［）、１お工
びジベンジルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａ
ｌ　Ｃｏ、。

ミルウオーキー　ウィスコンシン州５３２３３　）（５
５−２ｇ）　ｆアセト７（５５０ｍｌ）中で合わせ、室
温で３時間かきまぜた。ジベンジルアミン・ＨＢｒの重
い沈殿を濾別した。濾液全蒸発させ、先ずＭｅＯＨから
、次に２−　ＰｒＯＨから結晶化させた。この操作で、
生成物４’−（２−ベンジルアミノアセチル）メタンス
ルホンアニリド（ＸＸｖＴ）を結晶性固体、４２．９　
ｇ、融点１３１〜１５４°として得ｔ０このものの薄層
クロマトグラフィー分析（シリカ、ＥｔＯＡＣ／へ牛サ
ン）およびＮＭＲは、上に示した構造をもつ単一化合物
であることを示した。

例　　２ ４’−［１−ヒドロキシ−２−（（（１，２，３゜４−
テトラヒドロ−６−メトキシ−１−オキソ−２−ナフチ
ル）メチル）アミン）エチル〕メタンスルホンアニリド
（ＸＩ）の製造 化合物（ＸＸｖＩＩ）　（４，０９）、化合物（ＸＸＶ
）　・Ｈｃｔ（２，８４，９）、およびトリエチルアミ
ン（１，５ηｌｌ）全アセトニトリル（４０１ｄ）中で
合わせ、室温で１８時間かきまぜた。この懸濁液からア
セトニトリルを部分的に（約半蓋）蒸発させ、残留物を
Ｅｔ、ｏＨ（５０ｒｎｔ　）とｆりまぜ、濾過した。生
じた固体全最初ａｔｏａ　（５［］罰）＋＠ａｃｚ（２
ｙ）から、そして次に９０１　ｚｔ、ｏＨから２回結晶
化させて化合物（ＸＩ）・ｓｃｔ　（２，６ｇ）を融点
１９０〜１９４°の白色固体として得た。Ｃ、Ｈ，Ｉ、
−よびＮに対する分析値は予想實の０．１幅以内であっ
た。

Ｎｌ卦：び質量スペクトルは示された構造と一致した。

Ａ、　　Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メ
トキシ−１−オキノー２−ナフチル）メチ”　−Ｎ　＊
　Ｎｅ　Ｎ　−ト！Ｊメチルアンモニウムヨーグイマ（
ＸＸｖＩＩ）の製造 パラホルムアルデヒド（２４ｇ）、１−オキソ−１，２
，ろ、４−テトラヒドロ−６−メトキシナフタレ７　（
Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、、ミルウオ
ーキー　ウィスコンシン州５３２３５）（４０ｇ）、ジ
メチルアミン塩酸塩（１７，１ｇ）丸・よび儂ＨＣ／−
（４，５ｍｔ）ｆｒｂｔ、ｏｇ　（ｆ　５０ｄ）中で合
わせ、１８時間還流加熱した。アセトン（１５００１７
＋ｌ）で希釈し、４°に冷却して中間体マンニッヒ塩基
ＨＣ１塩（２４９＞の白色結晶を得た。これ全濾集し、
Ｅ　ｔＯＡｃと過剰のＮａＨＣＯ３水溶液との間に分配
した。

ｇｔＯＡｃ層全飽和ＮａＣ２ｍ液で洗浄し、乾燥しく　
Ｍｇ５ｏ、　）、蒸発させて１８ｇの油状遊離塩基を得
た。この油をアセトン（２００１ｄ）に溶かし、溶液を
濾過し、ヨウ化メチル（１３，２ｇ）を加えた。＠液？
１５分間遣流加熱し、００に冷却し、生じた懸濁液を濾
過して化合物（ＸＸ■）＜２８９）を白色固体、融点１
７６〜１７７°として得た。

このものを精製せずに使用した。

例　　６ ４’−１１２−（（（１，２，３，４−テトラヒｒロー
６−メドキシー１−オキン〜２−ナフチル）メチル）ア
ミン）エチル〕メタンスルホンアニリｒ（ＸＸ）の製造 化合物（ＸｎｌＩ）　（８，１９）、化合物（ＸＸＶｌ
［）　・Ｈｃｔ（，５，５ｇ）およびトリエチルアミン
（５７，５ｍｌ＞をアセトニトリル（１５［］Ｉｄ）中
で合わせ、室温で１８時間かきまぜｔ０溶媒全蒸発させ
、残留物’ｋ　ＣＨ２Ｃｌ、、　／ＭｅＯＨ（２［］　
：　１　Ｖ／Ｖ　）で溶離するシリカ上のカラムクロマ
トグラフィーによシ精製した。生成物である化合物（Ｘ
Ｘ）全ＥｔＯＨ／濃ＨＣ１と加熱し、蒸発させて固体を
得、これを９０１ＥｔＯＨから再結晶して化合物ＣＸＸ
）・ＨＣｌ　ｆ白色固体、３．１６．！ｉ’、融点２０
８〜２１０°（分解）として得た。このもののＮＭＲ、
質量スペクトル、卦よびＣ，Ｈ，卦工びＮに対する元素
分析は示した構造と一致した。

Ａ、４’−（２−アミノエチル）メタンスルホンアニリ
ＩＦ　（ＸＸ■）の製造 ４’−（２−ヘンシルアミノエチル）メタンスルホンア
ニリド（ＸＸＫ−Ｈｃｔ）　（８，Ｏｇ）　ｋ−よび２
０チｐａ／ｃ　（０，５ｇ）をＭｅＯＨ（２００’ｌｌ
　）中で合わせ、Ｐａｒｒ水素化装置で６気圧の平均水
素圧下に４００で１８時間加熱した。触媒を濾別し、濾
液ｆｆ１ｉ２１１Ｌテ化合物（ＸＸｖｌ）−Ｈｃｔ　５
．５　Ｅｌを白色固体、融点２４４〜２４６°（分解）
として沈殿させた。

このもののＣ，ＨおよびＮに対する元素分析、お：びＭ
Ｒスペクトルは示された構造と一致した。

８．４’−（２−ベンジルアミノエチル）メタンスルホ
ンアニリド（ＸＸｆｆ）の製造 ２−（４−メタンスルホンアミドフェニル）エチルメタ
ンスルホネート（Ｘ■）（２０ｇ）、ベンジルアミン（
７，０，９）　、およびトリエチルアミン（１５Ｍ）ｅ
ジメチルホルムアミＩ’（７５ｍｌ中で合わせ、１００
°で１８時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物全ｇｔ
ＯＡｃに溶かし、これを飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾
燥しく　Ｍｇ５Ｏ＋　）、蒸発させて黒ずんだ油を得た
。これをシリカカラム上でりａマドグラフィー全行ない
、ＣＨＣｌ３／　ＭｅＯＨ／　？ＩｋＨＨ４０Ｈ（１５
：　１　：　ｆｌ、１　）で溶離して８．０ｇの固体生
成物を得た。この固体ｉ　ＭｅＯＨ／　＠　ＨＣｌ　（
１０：１）で処理して４’−（２−ベンジルアミノエチ
ル）メタンスルホンアニリド・Ｈｃｔ　（ＸＸ［・ＨＣ
ｌ　）、融点２４４〜２４５°を沈殿させた。このもの
のＮＭＲはここに提出した構造と一致した。

Ｃ，２−（４−メタンスルホンアミドフェニル）エチル
メタンスルホネート（ＸｘＹｆｆ）の製造ピリジン（２
５０Ｍ）に溶解した２−（４−アミ／　７　ｘ　二／ｌ
／　）　ｘタノー／ｌ／　（Ａ１６ｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌＣｏ、、　ミル’）オーキー　ウィスコンシン
州５．１５２３３）（４０，４ｇ）から２−（４−メタ
ンスルホンアミドフェニル）エチルメタンスルホネート
（ＸＸＸｎ　）をつくった。塩化メタンスルホニ”（４
６，ｌ＝＆室温で滴加した。反応混合物’ｅ１８＃間か
きまぜ、次に氷の上に注いだ。この処理でピンク色の固
体、！：して２−（４−メタンスルホンアミドフェニル
）エチルメタンスルホネート（ＸＸＸ１１）、融点１３
２〜１３６°が分離し九〇そのＮＭＲは示された構造と
一致した。こ′ｎをそれ以上精製せずに使用した。

例　　４ ４’＜２−（（（１，２，３，４−テトラヒ闘ロー１−
オキソー２−ナフチル）メチル）アミノ）エチルコメタ
ンスルホンアニリド（ＸＸＩ）の製造化合物（ＸＸＸ）
（４，３、！ｉｌ’　）、化合物（ＸＸ′、ｇ）・ＨＣ
’ｔ（３，１、！？　）ふ−工びトリエチルアミン（２
５ｍ／）をツメチルボルムアミド（８０ｄり中で合わせ
、室温で一晩かきまぜた。反応混合物を濃縮し、残留換
金２　Ｎ　ＨＣ４Ｋ溶かし、こ−ルをエーテルで洗浄し
、濃ＮＨ，ＯＨで塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。

ＥｔＯＡｃを乾燥しくＭｇ５０４）、蒸発させた。残留
物をＭｅＯＨ／　ｐ　Ｔ（Ｃ４に壱かし、Ｄ縮して固体
全得た。これ全ＭｅＯＨ／　ＥｔＯＡｃから再結晶して
化合物ＸＸＩ　−ＨＣｌ　（０，７ｇ）、融点２０９〜
２１１０を得た。このものは１／、水和物に対し正しい
元素分析値を与えた。

ＮＭＲおよび質量スペクトル分析は示された構造と一致
した。

例　　５ グー［２−（（（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−
ヒげクキシー２−ナフチル）メチル）アミノ）エチルコ
メタンスルホンアニリド（ＸＸｍ）の製造 化合物（ＸＸＩ）　（０，７５ｇ）をＭｅＯＨ（３０ｍ
１）中でＮａＢＨ４（０，１４９）と合わせ、室温で３
１／２時間かきまぜた。史に０．１４ｇのＮａＢＨ４を
追加し、反応物を更に１／２時間かきまぜた。アセトン
（１０ｍｌ）を加えた。１８時間かきまぜ後、溶媒を蒸
発させ、残留物をＥ　ｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３水溶液と
の間に分配した。Ｅｔ、ＯＡｃ全蒸発させ、残留物をシ
リカカラム上でクロマトグラフィーにかけ、ＣＨ２Ｃ２
２／ＭｅＯＨで溶離して生成物をがム状固体（０，５ｇ
＞として得た。このものをＥｔＯＨ／　＠　ＨＣｌ　’
ｌ：用いてそのＨＣｌ塩に変え、ＥｔＯＨから再結晶し
て化合物ＸＸＵ・ＨＣｌ　（０，２ｇ）、融点２１４〜
２２０°（分解）を得ｔ。Ｃ１ＨおよびＮに対する元素
分析おＬび質量スペクトルは示された構造と一致した。

そのＮＭＲスペクトルは１．２−　ｔｒａｎｓ−異性体
が主要成分であるが、若干の１　＋　２−　ｃｉｓ−異
性体も存在すること蒸水した。

例　　６ ４’−（２−（（（１，２，３，４−テトラヒドロ−２
−ナフチル）メチル）アミン）エチルコメタンスルホン
アニリド（ＸＸＩＩＴ）の製造トリエチルアミン（２５
１１’）　ｆ：含むツメチルホルムアミド（７５ｍＡり
に２−アミノメチル−１２，３＊４−テトラヒト０　＋
　７　夕Ｌ／　７　（ＸＸＸＩ）（１０ｇ）を溶かし、
１００°に加熱した。これに２−（４−メタンスルホン
アミドフェニル）エチルメタンスルホネート（ＸＸＸＴ
Ｊ）　（１９／１）を少しずつ６時間にわたり加えた。

更に１８時間加熱後、溶媒を蒸発させ、残留物ｆ　ｇｔ
ＯＡｃにとり、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。ＥｔＯＡ
ｃを乾燥しく　Ｍｇ５Ｏ４）、蒸発させ、この残留物全
シリカカラム上でクロマトグラフィーにかけ、生既物を
ＥｔＯＡｃ　／　ＭｅＯＨ（２０：１）で溶離した。遊
離アミンを、Ｍｅ　ＯＨに溶かし、小過剰の！Ｉ　ＨＣ
ｔを加え、沈殿形成点までｇｔＯＡｃを加え、次に沸騰
させることによシ懸濁液を濃縮してＨＣｌ塩に変換した
。生成物は白色固体として沈殿し、４’−１ｍ２−（（
（１，２，３゜４−テトラヒドロ−２−ナフチル）メチ
ル）アミノ）エチルコメタンスルホンアニリド・ａｃｔ
　（ＸＸｍ・Ｈｃｔ　）、融点２５１〜２５３°を得た
。このもののＣ，ＨおよびＮに対する元素分析、ＮＭＲ
および質層スペクトルはここに提出し念構造と一致し念
。

Ａ、　　２−アミノメチル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレン（ＸＸＸ　Ｉ　）の製造２−ニトロメチ
ル−５，４−ジヒドロナフタレ７　（ＸＸＸＶ）　（２
５，！ｉ’　）オ、［）：２　［］％Ｐｄ／Ｃ（１，０
ｇ）　ｉ　ＭｅＯＨ（２００Ｒ１）中で合わせ、Ｐａｒ
ｒ水禦化装置で６気圧の水素圧において２４時間振盪す
ると、この時間で理論量（４当量）の水素が吸収されｔ
０触媒および溶媒を除去して油（２４ｇ）を得、これを
ＭｅＯＨに溶かして濃ＨＣ１を加えることＩ／ｉ：より
そのＨＣｌ塩に変換し友。生成物の化合物Ｘ、￥ＸＴ引
Ｃ１ｉ　２−グロパノールから再結晶して白色固体、融
点２３０°（分解）を得た。その元素分析およびＮＭＲ
スペクトルは示された構造と一致した。

８、　２−二トロメチル−３，４−ジヒｒｃ２ナフタレ
ン（ＸＸＸＶ）の製造 β−テトラロン（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　
Ｃｏ５ｔミルウオーキー　ウィスコンシン州５３２３３
　）　（２４，５ｇ）およびエチレンジアミン（１，７
５、！ｉ＋　）のニトロメタン（２５０ｄ）中の溶液を
８０°で１６時間加熱しｔ。反応混合物を濾過し、濾液
を蒸発させて赤色油状物全得た。これを短いシリカカラ
ムラ通して、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ　（９：　１　ｖ／
ｖ　）で＠誰することに工りある程度精製した。この生
成物はピンク色の油（２６ｇ）で、このものはそれ以上
精製せず矢の反応に直接使用した。

例　　７ ４’−［１−ヒドロキシ−２−（（（１，２，３゜４−
テトラヒトｃ１−２−ナフチル）−メチル）アミン）エ
チル〕メタンスルホンアニリ）’　（ＸＸｆｆ）　Ｏ製
造 ＭｅＯＨ（２００ｍ）中４’−Ｃ１−オキソー２−ドロ
ー２−ナフチル）メチル）アミノ）エチル〕メタンスル
ホンアニリ）’　−ＨＣｌ−（ＸＸ’ｙＪ）　（１０ｇ
）ｂよび２０　ｃ６ｐａ／ｃ　（ｒｌ、８１１　）の混
合物ｆ　Ｐａｒｒ水素化装置で平均圧力６気圧で１８時
間振盪し九。

この時間中ＶＣ２Ｃ１０水素が吸収された。反応混合物
を濾過し、溶媒を蒸発させて固体を得、これをＶ；、ｅ
ＯＨから再結晶し友。生成物４’−Ｃ１−ヒｒロキシ−
２−（（（１，２，３，４−テトラヒｒロー２−ナフチ
ル）メチル）アミノ）エチルコメタンスルホンアニリド
・ＨＣｌ　（ＸＸＴ’ｉ・Ｈｃｔ　）　’ｃ二つの別個
の生成物として集めた。第一の生成物６．５ｇは２［１
４〜２０６０の融点金有し、その母液からＥｔＯＡＣを
添加し煮沸にニジ濃縮して得た第二の生成物１．５ｇは
２２６〜２２５°の融点を有した。

両方の生成物は示されｔ構造と一致する元素分析値およ
び質量スペクトルを有した。Ｃ−１３ＮＭＲは、これら
二つの生成物が存在するそのジアステレオマーの相対借
に違いがあることを示した。

Ａ、４’−［１−オキソ−２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（
（１，２，３，４−テトラヒげロー２−ナフチル）−メ
チル）アミノ）エチル〕メタンスルホンアニリｌ’　（
ＸＸＸＩｆｆ）の製造２−ベンジルアミノメチル−１＋
２１１４−テトラヒドロナフタレン（ＸＸＸｆｆ）　（
２，８ｇ）、■。

ＩＪ−ジインプロピル−Ｎ−エチルアミン（１，４４ｇ
）および４’−（２−ブロモアセチル）メタンスルホン
アニリド（：　Ｔｅｍｐ］、ｅ、　Ｄ、Ｌ、等、Ｊ　、
　Ｍｅ６゜（７ｈｅｗ、、　１９　（５）　、　６２６
〜６３３（１９７６））（３，２７９）　ｔアセト７（
４０ｍｌ）に溶かし、室温で１８時間かきまぜた。溶媒
全蒸発させ、残留物全ＣＨ２Ｃｌ２ｙＣ溶かし、これを
Ｈ２Ｃで洗浄し、乾燥しく　＋、＜ｇｓｏ４）、蒸発さ
せた。この残留物をＩＡｅＯ’ｆｌ／濃ＨＣｌに溶かし
、濃縮し、その残留物を２−ＰｒＯＨお工びエーテルと
すりまぜることによりＨＣｌ塩をつくつｔ０固体生成物
４’−［１−オキソ−２−ラヒげロー２−ナフチル）メ
チル）アミン）エチル〕メタｙ　、ｘ　ｎ、ホンアニリ
ド・ＨＣｌ　（ＸＸＸＴＪＩ−ＨＣｌ）、３ｇは示され
た構造と一致するＮＭＲおよび質量スペクトルを有した
。このものはそれ以上精製することなく使用した。

８、　２−ベンジルアミノメチル−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレン（ＸＸＸＩＶ）の製造メタノール
（１５［］ｍ）中２−アミノメチル−１，２，３，４−
テトラヒドロナフタレン（ＸＸＸ　Ｉ　）（１４，５ｇ
）、ペンズアルデヒ）７　（９，７ｇ）およびＮａＢＨ
３ＣＮ　（５，８９）の溶液を０°に冷却し：ｔ。

見シ卦けｐＨ（リドマス）が３〜４になるまで濃ＨＣ１
を部側しｔＱ欠に混合物を０°で１６時間かきまぜた。

溶媒′ｆｃ蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ　Ｉｃ溶かし
、これを飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥しく１．
＜ｇｓｏ、）、蒸発させた。残留油状物をＭｅＯＨ！／
Ｃ（ｆＪかし、やや過剰の濃ＨＣ１を加えた。ＥｔｏＡ
ｃを加え煮沸すると化合物ＸＸＸ■・ＨＣｌが沈殿する
ので、これを濾集した。そのＮＭＲは示した構造と一致
した。このものは更にＭ製することなく使用した。

例　　８ ４’−［１−（Ｓ）−ヒドロキシ−２−（（（１，２゜
３，４−テトラヒドロ−１−オキソ−２−（Ｒ。

Ｓ）−ナフチル）メチル）アミン）エチル〕メタンスル
ホンアニＩＪ　）’　（ＸＸＸ■）およびその立体異性
体４’−Ｃ１−（Ｓ）−ヒドロキシ−２−（（（１、２
゜３．４−テトラヒドロ−１−オキソ−２−（Ｓ）　−
ナフチル）メチル）アミノ）エチルコメタンスルホｙ　
７　二！／　Ｋ　（ＸＸＸＶＭａ）　ｂ　ｊび４’（１
−（Ｓ）　−ヒ）７０キシ−２−（（（１，２，３，４
−テトラヒドロ−１−オキソ−２−（Ｒ）−ナフチル）
メチル）アミン）エチル〕メタンスルホンアニリド（Ｘ
ＸＸ■ｂ）の製造 化合物ＸＸＸ　（３，９９）　＊−ｊヒ化合物ｓ−（＋
）　−ＸＸＶ−＋（ｃｔ（３，０ｇ）　ｂｘＵ　トリエ
チルアミ７　（２，１ｍｌ　）　ｆアセトニトリル（５
０１ｄ）中で合わせ、懸ｆ！ｇｌ液全室温でかきまぜた
。固体は徐々に溶け、２時間以内に白色固体生成物が沈
殿した。矢にこの懸濁液を００で２時間かきまぜ、濾過
して濾液（その後の処理に備えてとっておく）および２
．０ｇの白色固体、融点１１４〜１１７０　αＤ＝＋３
５．９゜（Ｃ＝１、ＭｅＯＨ）を得た。この固体を元素
分析したところ（３，１憾のニー　痕跡量のＣｔ−）　
、このものは主として望む生成物の遊離塩基であり、そ
れと共に少者の付加塩が存在することが分かつｔｏこの
物質のうち１．９ｇを濃ＨＣ４５，５ｍｌおよび蒸留水
Ｈ２０ｊ４．５ｄ中に懸濁し、０°で２時間かきまぜ、
生じた固体全濾過し、最後に９５チＥｔａ）（から再結
晶することによってＨＣｌ垣に変えた。これにより１．
１ｇのＸＸ■・ＨＣｌ　、融点１６８〜１７０゜（見掛
は上１０４°でＨ２Ｏを失なった後分解）、α、　＝　
＋　２９．９°（Ｃ＝１、ＭｅＯＨ）が得られ、そのＮ
ＭＲお工び質量スペクトルは示された構造と−致し、Ｃ
，Ｈお工びＮＩＣ対するその元素分析値は半水和物に対
する予想値の［１，１％以内であった。

この化合物のＨＰＬＣ分析は、二つの可能なジアステレ
オマーのほぼ同量ずつのｌ昆合物であり、その比はバッ
チ毎に変動し、その結果物理的性質（融点、αＤ）が幾
分か変動することを示した。

個々のジアステレオ異性体の一つは最初の上記反応から
得た濾液から得られた。アセトニトリル溶液を１０ｒｎ
ｌの体積まで蒸発させ、−１５°に１８時間冷却すると
固体沈殿を生じｔｏこのものを９５憾ＥｔＯＨから６回
再結晶した。これＶＣ工９０．４　ｇの化合物ＸＸＸ’
１Ｋａ−ＨＩ、融点２０４〜２０７゜（分解）、α、　
−＋　７３．７０　（Ｃ＝　０．４、ＭｅＯＨ）が得ら
ｎ、Ｃ，ＨおよびＮに対するその元素分析値お工び質量
スペクトルは示した構造と一致した。

Ｉ（ＰＬＯ分析は単一のジアステレオ異性体が存在する
こと全示し、Ｘ−線分析はこのものがＳ、ｓ絶対配置全
もつことを示した。

分取ＨＰＬＣｔ／Ｃ，１：り他の立体溪性体が得られた
。

５回の別個の実ｌ験の各々で、出発溶媒混合物（へ８７
％＋８１３多、溶媒Ａ　＝　Ｈ２Ｏ＋　ｌチドリエチル
アミン＋２憾ギ酸；溶ＫＢ＝アセトニトリル）に溶かし
たＸＸＸ■・ＨＣｌ　Ｉ］、ＣＩ　５０　ｇをＨＰＬＣ
カラム（５ｕｐｅｌｃｏｓｉｌ■ＰＬＣ−３，２５ｃｒ
ＩＬＸ　２１−２ｍ、粒径１８μｍ）に流速７０ｍＪ／
分で通過させた。溶媒の勾配は３０分でＡ８７％からＡ
８３％としｔｏこれにエリある程度ジアステレオ異性体
の分離が行なわｎた。フラクション（各２０〜１００ｍ
Ｊ）を濃ＨＣ１の添加により直ちに酸性にし、次に分析
用ＨＰＬＣ’で分析し念。より長く保持される５性体Ｘ
Ｘｍｂの〉７５チ全含むフラクションを集め、６５°Ｃ
で１５０ｄの体積まで蒸発させた。次にこの溶液ｆ　Ｎ
ａＨＣＯ３でｐ）（７（リドマス）とし、ＣＨ２Ｃｌ２
で抽出し、抽出液を乾燥しく　ＭｇＳＯ３）、蒸発させ
てガラス状残留物を得た。この残留物音１Ｎ　ＨＣｌ６
ｒｎｌ十飽和ＮａＣ２ｍ液６Ｍとかきまぜて白色固体の
懸濁液を得、これを濾過しである程度精製されたＸＸＸ
’ｙＮ　ｂ　−Ｈｃｔを得た。このものと前記の分取Ｈ
ＰＬＣ金繰り返すことによって再精製した。この之びは
単一ジアステレオ異性体ＸＸＸＶＩ　ｂの〉９５幅を含
むフラクションだけを合わせた。これらフラクションを
合わせて前述したように処理すると、得られた全固体Ｃ
２５ｒｎｙ）はＸＸＸＶＭ　ｂ　−Ｈｃｔ　８３幅とＸ
ＸＸＷｉ　ａ　−ＨＣｌ　１７　％　（分析用ＨＰＬＣ
による）、融点１００〜１０３°（分解・）とからなり
、そのＮＭＲ：ｌ＝−よび質量スペクトルは示された構
造と一致し、その光学旋光度（Ｃ＝　０．４、ＭｅＯＨ
１２０°Ｃ）は次の通りであつｔｏ　λ＝５８９、α＝
ｏ、ｏＯ；λ−４３６、α＝　−９，７°；　λ＝３６
５、α＝Ａ、　　Ｓ−（＋）−４’−（２−アミノ−１
−ヒげロキシエチル）メタンスルホンアニＩＪ　）Ｆ　
（Ｓ　−（＋１−　ＸＸＶ　）の製造 （＋）　−４’−（２−ジベンジルアミノ−１−ヒドロ
キシエチル）メタンスルホンアニリド（Ｓ　−（＋）−
ＸＸＸＶ’ｒ　）、α、＝＋３３．８°（Ｃ＝２、Ｍｅ
ＯＨ）（１４，５ｇ）、；２０壬Ｐｄ／Ｃ’触媒（１，
５ｇ＞およびａＨｃｔ　（５，Ｑｒｎｌ）　ｋｚｔ、ｏ
ｇ　（２０ｉ］ｍ／）中で合わせ、Ｐａｒｒ水素化装置
で水素がス圧３気圧で３５°に卦いて２０時間振盪した
。この時間で２当母の水素が消費された。触媒を濾過し
、濾液をＭｅＯＨ／　ＥｔＯＡｃから蒸発させた。これ
によ！７６．６ｇｔｖ化合物（ｓ　−（＋）　−ＸＸＶ
　）　・Ｈｃｔ、融点１９０〜１９１．５０（分解）、
αＤ　＝　＋　４５．８°（Ｃ＝２゜ＭｅＯＨ）が得ら
れた。このもののｔ”’、Ｈ，およびＮに対する元素分
析および質量スペクトルは示された構造と一致した。相
関しうる化合物ＸＸＸｖＩのＸ−線分析ＶＣより絶対配
置はＳであることが決定された。

Ｂ、　　Ｒ−（−）−４’−（２−アミノ−１−ヒドロ
キシエチル）メタンスルホンアニ＋７）’（Ｒ−（→−
ＸＸＶ　）の製造 この化合物はその鏡像体（Ｓ　−（＋）　−ＸＸＶ　）
に対して前述しｔ方法によりつくった。このＬうにして
、（Ｒ−（−）　−ＸＸＸＶＩ　）、α、＝−３３．８
０（ｃ　、、　２　、　ＭｅＯＨ）　（１２，０ｇ）を
水素化分解し４．７　ピノ（Ｒ−（−）　−ＸＸＶ　）
　・ＨＣｌ、融点１８７．５〜１８９°（分解）０、α
、　＝−４６，９ｏ（Ｃ＝　２、ＭｅＯＨ）全得之。Ｃ
，ＨおよびＮに対するこのものの元素分析、ＮＭＲおよ
び質量スペクトルは示した構造と一致した。その絶対配
置は相関しうる化合物（ＸＸＸ■）のＸ−線分析に工り
Ｒであることが決定された。

Ｃ１５−（＋）−４’−（２−ベンジルアミノ−１ヒド
ロキシエチル）メタンスルホンアニリド（Ｓ　−（＋）
　−ＸＸＸＶＩ　）の製造（＋）−Ｓ−クロロジイソピ
ノカムフェイルざラン（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃ
ａｌ　Ｃｏ、、ミルウオーキー　ウイスコンシン州５３
２３３　）　（１６，５ｆｊ　＞および化合物ＸＸＶＩ
　（２０，［ｌ　ｇ）をＮ２下−２５°で乾燥テトラヒ
ドロフラン中で合わせた。混合物を−２５゜で７時間か
きまぜ、次に０°で１８時間放置した。

溶媒を蒸発させ、エーテル（４０［］１ｄ）およびジェ
タノールアミン（１１，６，９）の混合により置き換え
た。矢に混合物を２５０で３時間かきまぜ、濾過し、濾
液を蒸発乾固した。残留物を同一製造実験からの対応す
る物質と合わせてシリカゾルカラム上でクロマトグラフ
ィーにかけた。生成物をＥｊ、ＱＡＣ／ヘキサン（１：
３）で溶離した。この生Ｋ　物ｐ　２−　ＰｒＯＨから
結晶化させて（Ｓ　−（＋）　−ＸＸＸ■）、１４．９
．Ｖ、融点８０〜９８°　Ｃｏ　＝＋３３．８°（Ｃ−
２、ＭｅＯＨ）　ｋ得た。コノもツノＮＭＲは示した構
造と−散し九〇これを更に精製することなく水素化分解
に用いた。その絶対立体化学は相関しうる化合物ＸＸＸ
ｖＩのＸ−線分析によりＳであると決定された。

Ｄ、　　Ｉ（−（−）　−４’−（２−ジベンジルアミ
ノ−１ヒドロキンエチル）メタンスルホンアニリド（Ｒ
−（−）　−ＸＸＸＶＩ　）の製造この化合物はその伊
像体（Ｓ−（＋）　−ＸＸＸＶ’ｌ　）について前述し
た方法によりつくった。このようにして、化合物ＸＸ■
（３９，０ｇ）を（−）−Ｂ−クロロジイソピノカムフ
ェイルｅラン（、ｕｄｒｌｃｈＣｈｅｍＩＣａｌ　Ｃｏ
、、ミルウオーキー　ウィスコンシン州５３２３３　）
　（３２，２、Ｆ　）で同様に還元すると、２−　Ｐｒ
ＯＨから結晶化後の生成物は化合物（Ｒ−（−）　−Ｘ
ＸＸＶＩ　）、１２．２ｇ、融点８２〜１００゜α、＝
−３３．８°（Ｃ＝２、ＭｅＯＨ）であり、そのＮＭＲ
は示した構造と一致した。このものは更に精製すること
なく水素化分解に用い念。絶対配置は相関しうる化合物
ＸＸＸＩのＸ−線分析によりＲであると決定した。

例　　９ ４’−［１−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（（（１，２゜
３．４−テトラヒドロ−１−オギンー２−　（Ｒ，８）
−ナフチル）メチル）アミノ）エチル〕メタンスルホン
アニＩＪド（ＸＸＸ［Ｋａ）ならびにその立体異性体４
’−［１−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（（（１，２゜６
．４−テトラヒトａ−１−オキノー２−　（Ｒ）　−ナ
フチル）メチル）アミン）エチルコメタンスルホンアニ
リド（ＸＸＸＩＫｂ）お工び４’−Ｃ１−（Ｒ）−ヒド
ロキシ−２−（（（１，２，３，４−テトラヒドロ−１
−オキソ−２−（Ｓ）−ナフチル）メチル）アミン）エ
チルコメタンスルホンアニリド（ＸＸＸｉＸＣ）の製造 これら化合物はその光学対掌体ＸＸＸ■およびＸＸＸ）
’Ｉについて上に示した方法と同様の方法によりつくっ
た。このようにして、化合物ＸＸＸ　（５，８ｇ）と化
合物Ｒ−（−）　−ＸＸＶ−Ｈｃｚ　（４，５ｇ）お工
びトリエチルアミン（３，１ｍｌ）　’！ｒアセトニト
リル（７５ｒｕｇ　）中室温で反応させ、固体と濾液と
を得た。すべての固体をＨＣ１付加塩に変換するために
、固体２６Ｈｃｔ（７ｖＬｌ）およびＨｚＯ（２０ｍＪ
）中に懸濁し、０°で２時間かきまぜ、次いで濾過した
。２−ＰｒＯＨ／　ＨｚＯから再結晶して１．７ｇのＸ
ＸＸＩＸａ□ＨＣ１、融点１００．５〜１０４°（見掛
は上水を失なう）、α、−−２９．６°（Ｃ＝１、Ｍｅ
ＯＨ）　ｋ得た。このもののＮＭＲおＬび質量スペクト
ルは示した構造と一致し、Ｃ，ＨおよびＮに対するその
元素分析値は一水和物に対して千切した値の０．１５係
以内であった。ＨＰＬＣ分析は、この化合物が二つの可
能なジアステレオ異性体のほぼ等量づつの混合物として
１得られたこと全示しｔｏこれの絶対配置は相関しうる
化合物ＸｘＸｖＮのＸ−線分析により推定した。

個々のジアステレオ異性体の一つは、１．５倍規模で行
なった同様な反応の実験から生じｆｃ最初のアセトニト
リル濾液から得られた。濾液′ｆｃ２５ゴの体積まで蒸
発させ、−１５°で１８時間冷却して固体を沈殿させ友
。これ全ｇｔＯＡｃで洗浄し、水性ＥｔＯＨから再結晶
した。この処理により１．８ｇの化合物ＸＸＸ’Ｘ　ｂ
　−Ｈｌ、融点２００〜２０１°（分解）、α、＝−７
２．１°（ｃ　＝　０．４２、ＭｅＯＨ）が得られ、こ
のもののＣ，ＨおよびＸに対する元素分析、Ｎ′ＩシＲ
および質量スペクトルは示した構造と一致した。ＨＰＬ
Ｃ分析は、化合物ＸＸＸＶＩ［（前記例８）の構造との
相関によりＲ，Ｒ絶対配置を有する単一のジアステレオ
異性体（≧９５係）が存在することを示した。

他のジアステレオ毘性体はその鏡像体ｘｘｘ’：ｘ　ｂ
に対し例８で述べた方法によって分取ＨＰＬＣで得られ
た。この生成物はＸＸＸ’ｌｃ　−ＨＣ６８５％　３べ
びＨＸ＋ｚ　ｂ　−ａｃｔ　１５％（分析用ＨＰＴ、Ｃ
’　ｆ／ｉ：よる）、融点１００〜１０３°（分解）か
らなり、そのＮＭＲ卦工び質惜スにクトルは示された構
造と一致し、その光学旋光度（Ｃ＝　０．４、Ｍｅｏａ
、２０℃）Ｃよ次の通りであつｔ：λ＝５８９、α＝０
１口０；λ＝４５６、α−＋　７．９０；λ−３６５、
α＝＋１１２゜伊１１０ 抗高血圧活性 式（Ｈの化合物の血圧降下活性を、遺伝的に高血圧の意
識のあるラット（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ　Ｂｒｅ
ｅｄ−ｉｎｇ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、　Ｉｎｃ、
ウイルミントン、マサチューセッツ州０１８８７）で評
価した。これら試験の結果金遣ばれｔ数の化合物につい
て表１に要約する。

体重３００〜４５０ｇの自然高血圧ラット（Ｃｈａｒｌ
ｅｓＲｉｖｅｒ　）をこの試験に用いた。収縮期および
拡張期の血圧を留置動脈カニユーレから直接測定した。

外科的処置の日に、ラットｅベンドパルビタール（５０
ｆｆ＋９／ｋｇ、腹腔内）で麻酔した。１０％ヘハリン
含有食塩水で満したポリエチレンチューブ（Ｐｇ５Ｑ、
内径０．０２３″）により右大腿動脈にカニユーレ挿入
した。このポリエチレンチューブの先端はｐｇｉｏチュ
ーブ（内径０．０１１“）の太さとほぼ同じ位に引いた
。カニユーレの先端を腎臓の位置の直下の大動脈中に進
めた。カニユーレの反対の端は、皮膚の下を通して肩甲
骨付近の頚のうしろから体外に出した。次にこれを金属
バネのつなぎ鎖とサドル（ＢＨ３／　ＬＶＥ、ベルツビ
ル、マリーランド州）を通過させ、ラットの背に縫いつ
け、ケージでとめｔ０ラットヲ個々のケージに収容し、
５日間回復させた。カニユーレからヘパリン自存食塩水
を抜き取り、通常の食塩水でフラッシュし、欠に１０チ
ヘパリン添加食塩水（０，５ｄ）でカニユーレの死腔’
ｉｊ換することによりその開通性を保持しｔ０ Ｓ　ｔ　ａ　ｔｈａ　ｍブレラジャー　トランスデユー
サ−（ｐ２３　ｉｄ　）を使用して絶えず血圧を監視し
、Ｃ）ｒａｓＳポリグラフ（モデル７）で記録ｊ−１心
臓血管分析計とデータ自動記録装置を使用して読みをデ
ジタル化した。

実験日１日目に、対照（基準線）血圧の読み６時間とり
平均した。試験化合物を投与しく経口または腹腔内）、
次の２４時間血圧を監視した。この後で試験化合物の次
の投与を行なり１この手順を欠の２〜６日繰り返した。

血圧を絶えず監視し、試験化合物投与後の各１時ｆ？ａ
の間読みを平均した。

対照（薬物投与前）値からの収縮期および拡張期血圧の
変化をパーセントで表示した。

化合物は蒸留水に溶かすか（経口投与に対し）あるいは
通常食塩水に溶かした（１１に腔内注射に対し）。ある
場合ＶＣはビヒクルとして０．５係メチルセルロースを
使用し之。注射液の体積は体重１０ＤＩ当り０．１〜０
．２ゴとしｔ０ 例１１ 製　　剤 Ａ、注射液 式１（Ｄ化合物　　　　　　　　　　２５［］、ｆｌ　
ｍ９塩化ナトリウム　　　　　　　　　　８．５ｍ９注
射用水、十分量を加えて　　　　　１．０ｒＬｌとする
微粉砕した活性化合物と塩化ナトリウムを注射用水に溶
かす。溶液を濾過し、オートクレーブ処理に工り滅菌し
ｔｏ Ｂ、座　薬 成　分　　　　　　　　　　　　座薬１個当りの惜式ｒ
の化合物　　　　　　　　　　２５０．０〜カカオ脂ま
たは Ｗｅｃｏｂｅｅ　ＢａＳｅ、　　十分量を加えて　　２
６ロｙとするＷｅｃｏｂｅｅは水素化し友カルボン酸の
商標である。

微粉砕した活性化合物を融解座剤ベース（カカオ脂ある
いはＷｅｃｏｂｅｅ　Ｂａ５ｅ　）と混合し、型に流し
込み、放冷して望む座薬を得た。

Ｃ，シロップ 弐Ｉの化合物　　　　　　　　　　２５０．［］　ｒｎ
９グリセリン　　　　　　　　　　５００．０■シヨ糖
　　　　　　　　　　　　３５００．０■メチルパラベ
ン　　　　　　　　　　５．ＯＩ！！９チェリーフレー
パ　　　　　　　　　０．［］０５ゴ着色料　　　　　
　　　　　　　　　十分量水　　　　　　　　　　　　
　　　　５．ＱｒＲｌとするのに十分な昔グリセリン、
ショ糖、メチルパラベン、およびフレーバを水の全パッ
チ晋の７０％中で一緒にする。

残りの水に着色料と活性化合物を溶かし、次にこれら二
つの溶液を混合し、濾過して清澄させる。

００錠　剤 式Ｉの化合物 乳　　糖 コーンスターチ ポリビニルピロ ステアリン酸 ２５０．０■ １２５．０ ５０．０ リドン　　　　　　　　３．０ １．０ ステアリン酸マグネシウム　　　　　１．０活性化合物
を微粉砕し、粉末化した賦形剤乳糖、コーンスターチ、
ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、お
よびステアリン酸と均密に混合する。次にこの混合物を
圧縮して目方４３０〃ダの錠剤を得る。

式Ｉの化合物　　　　　　　　　　２５０．０９乳　　
糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１７４．
０コーンスターチ　　　　　　　　　１７４．０ステア
リン酸　　　　　　　　　　　２．０微粉砕した活性化
合物を粉末化した賦形剤乳糖、コーンスターチ、お工び
ステアリン酸と混合し、ゼラチンカプセルに詰める。

例１２ 毒性効果 ラットに対してＴ、Ｄ５ｏ＞　２５　［］η／ユ、経口
が決定されｔ。マウスに対するＬＤ５ｏは〜２５［１”
ｌ＆／ｋｇ、腹；谷内であった。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、 Ｒ＿１は水素またはＣ＿１＿〜＿４アルコキシであり、
   Ｒ＿２はカルボニル、ヒドロキシメチレン、またはメチ
   レンであり）そして Ｒ＿３は水素またはヒドロキシである） で表わされる化合物あるいはその塩。
2. （２）鏡像体、ジアステレオマー、あるいはラセミ体の
   形のいずれかにあり、あるいは２種以上のこのような形
   をあらゆる割合で含む混合物としての、４′−〔１−ヒ
   ドロキシ−２−（（（１，２，３，４−テトラヒドロ−
   １−オキソ−２−ナフチル）メチル）アミノ）エチル〕
   メタンスルホンアニリド、 ４′−〔１−ヒドロキシ−２−（（（１，２，３，４−
   テトラヒドロ−６−メトキシ−１−オキソ−２−ナフチ
   ル）メチル）アミノ）エチル〕メタンスルホンアニリド
   、 ４′−〔２−（（（１，２，３，４−テトラヒドロ−６
   −メトキシ−１−オキソ−２−ナフチル）メチル）アミ
   ノ）エチル〕メタンスルホンアニリド、４′−〔２−（
   （（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソ−２−
   ナフチル）メチル）アミノ）エチル〕メタンスルホンア
   ニリド、 ４′−〔２−（（（１，２，３，４−テトラヒドロ−１
   −ヒドロキシ−２−ナフチル）メチル）アミノ）エチル
   〕メタンスルホンアニリド、 ４′−〔２−（（（１，２，３，４−テトラヒドロ−２
   −ナフチル）メチル）アミノ）エチル〕メタンスルホン
   アニリド、および ４′−〔１−ヒドロキシ−２−（（（１，２，３，４−
   テトラヒドロ−２−ナフチル）メチル）アミノ）エチル
   〕メタンスルホンアニリド から選ばれる、請求項第１項記載の式（ I ）の化合物
   あるいはその製薬上容認しうる塩。
3. （３）請求項第２項記載の式（ I ）の化合物の塩酸塩
   またはヨウ化水素酸塩。
4. （４）病気または病的状態の予防および（または）治療
   に使用するための請求項第１項から第３項のいずれか１
   項に記載された式（ I ）の化合物あるいはその製薬上
   容認しうる塩。
5. （５）高血圧の予防および（または）治療のための医薬
   品製造における、請求項第１項から第３項のいずれか１
   項に記載された式（ I ）の化合物あるいはその製薬上
   容認しうる塩の使用。
6. （６）請求項第１項から第３項のいずれか１項に記載さ
   れた式（ I ）の化合物あるいはその製薬上容認しうる
   塩、これに対する１種以上の製薬上容認しうる担体およ
   び（または）賦形剤、および任意に１種以上の他の治療
   用成分からなる医薬品製剤。
7. （７）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１は水素またはＣ＿１＿〜＿４アルコキシ
   であり、Ｒ＿２はカルボニルであり、Ｒ＿３は水素また
   はヒドロキシである）を有する化合物あるいはその塩の
   製造法において、 式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＿３は前に定義した通りである）の化合物を
   式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿１は前に定義した通りであり、Ｒは低級ア
   ルキルであり、Ｒ′は低級アルキルまたは−Ｒ′Ｒ′−
   は脂環式環である）の化合物と反応させるか、あるいは
   式（IV）：▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＿１は前に定義した通りである）の化合物と
   反応させ、その後必要に応じ、このようにして形成され
   た式（ I ）の化合物をその塩に変換することからなる
   上記方法。
8. （８）Ｒ＿１が水素またはＣ＿１＿〜＿４アルコキシ、
   Ｒ＿２がメチレン、そしてＲ＿３がヒドロキシである請
   求項第１項記載の式（ I ）の化合物、あるいはその塩
   の製造法において、式（ＸIV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIV） （式中、Ｒ＿１は請求項第１項で定義した通りであり、
   Ｂｎはベンジルである）の化合物を還元し脱ベンジルす
   るか、あるいは式（ＸVII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVII） （式中、Ｒ＿１は前に定義した通りである）の化合物を
   還元し、その後必要に応じ、このようにしてつくられた
   式（ I ）の化合物をその塩に変換することからなる上
   記方法。