JPH0267217A - 抗腫瘍剤 - Google Patents
抗腫瘍剤Info
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- JPH0267217A JPH0267217A JP63219266A JP21926688A JPH0267217A JP H0267217 A JPH0267217 A JP H0267217A JP 63219266 A JP63219266 A JP 63219266A JP 21926688 A JP21926688 A JP 21926688A JP H0267217 A JPH0267217 A JP H0267217A
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- Japan
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- antitumor agent
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
、（産業上の利用分野）
本発明は抗ａｍ剤に関する。
（従来技術）
シスプラチン〔化学名：シス−ジクロロジアンミン白金
（■）〕に抗腫瘍作用が見出されて以来〔ネイチャー
（Ｎａｔｕｒｅ） 、第２２２巻、３８５頁（１９６９
年）〕、有機白金系抗腫瘍剤の抗腫瘍作用が検討されて
いる。しかしながら、これら白金錯体には腎臓及び聴覚
器官に対し毒性があったり、水に対する溶解度が低く、
製剤化が困難であるといった難点があること等から、未
だ臨床応用しうるものが少ないのが現状である。
（■）〕に抗腫瘍作用が見出されて以来〔ネイチャー
（Ｎａｔｕｒｅ） 、第２２２巻、３８５頁（１９６９
年）〕、有機白金系抗腫瘍剤の抗腫瘍作用が検討されて
いる。しかしながら、これら白金錯体には腎臓及び聴覚
器官に対し毒性があったり、水に対する溶解度が低く、
製剤化が困難であるといった難点があること等から、未
だ臨床応用しうるものが少ないのが現状である。
従って、抗腫瘍作用が強く、毒性が低いと共に水に対す
る溶解度の高い有機白金錯体の開発が望まれている。
る溶解度の高い有機白金錯体の開発が望まれている。
（発明の構成及び効果）
本発明は次の一般式で示される新規有機白金錯体を有効
成分とする抗ｍｓ剤に関する。
成分とする抗ｍｓ剤に関する。
（但し、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基、Ｒ２は水
素原子、置換基を有することもある低級アルキル基、低
級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基
、低級アルカノイル基、アミノ基、置換基を有すること
もある含窒素複素単環式基又は含酸素複素単環式基、Ａ
ｌｋは低級アルキレン基、Ｘはカルボニル基又はスルホ
ニルＬ ｎは１又は２を表す。） 本発明の抗腫瘍剤は各種腫瘍に対し優れた腫瘍増殖抑制
効果を示す有用な医薬組成物である。例えば、本発明の
抗腫瘍剤は固形腫瘍、腹水肝癌及び白血病等のいずれに
対しても優れた抗Ｉｌ！Ｉ１ｗＩ作用を示し、これら腫
瘍に罹患した温血動物の生存期間を効果的に延長し及び
／又はｍｇ細胞の増殖を効果的に抑制することができる
。またその有効成分であるを機白金錯体（１）は高い水
溶性を存し、さらには従来の白金錯体にみられたような
腎毒性をほとんど示さないという特長も有する。
素原子、置換基を有することもある低級アルキル基、低
級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基
、低級アルカノイル基、アミノ基、置換基を有すること
もある含窒素複素単環式基又は含酸素複素単環式基、Ａ
ｌｋは低級アルキレン基、Ｘはカルボニル基又はスルホ
ニルＬ ｎは１又は２を表す。） 本発明の抗腫瘍剤は各種腫瘍に対し優れた腫瘍増殖抑制
効果を示す有用な医薬組成物である。例えば、本発明の
抗腫瘍剤は固形腫瘍、腹水肝癌及び白血病等のいずれに
対しても優れた抗Ｉｌ！Ｉ１ｗＩ作用を示し、これら腫
瘍に罹患した温血動物の生存期間を効果的に延長し及び
／又はｍｇ細胞の増殖を効果的に抑制することができる
。またその有効成分であるを機白金錯体（１）は高い水
溶性を存し、さらには従来の白金錯体にみられたような
腎毒性をほとんど示さないという特長も有する。
本発明の有効成分は１，２−ジアミノシクロヘキサンと
マロン酸誘導体をリガンドとする有機白金錯体であり、
具体例としては、一般式（１）において、Ｒ２が水素原
子；水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキルスルフィ
ニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルカノイル
基、低級アルコキシ−低級アルコキシ基、ハロゲン原子
、モルホリノカルボニル基等の５〜６員含窒素複素単環
弐基置換カルボニル基、及びテトラヒドロピラニルオキ
シ基等の５〜６Ｒ含酸素複素単環式基置換オキシ基から
選ばれる１つもしくは２つの基で置換されていてもよい
低級アルキル基；低級アルケニル基；低級アルキニル基
；低級アルコキシ基；低級アルカノイル基；アミノ基；
オキソ基、低級アルカノイル基、低級アルコキシ−低級
アルカノイル基及びテトラヒドロフリルカルボニル基等
の５〜６Ｒ含酸素複素単環弐基置換カルボニル基で置換
されていてもよいピロリジニル基等の５〜６員含富含窒
素複素単環〔例えば、２−オキソピロリジニル基、Ｎ−
（低級アルコキシ−低級アルカノイル）ピロリジニル基
、Ｎ−（低級アルカノイル）ピロリジニル基、Ｎ−（テ
トラヒドロフリルカルボニル）ピロリジニル基等〕 ；
又はフリル基、テトラヒドロフリル基等含酸素複素単環
式基であるものをあげることができる。
マロン酸誘導体をリガンドとする有機白金錯体であり、
具体例としては、一般式（１）において、Ｒ２が水素原
子；水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキルスルフィ
ニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルカノイル
基、低級アルコキシ−低級アルコキシ基、ハロゲン原子
、モルホリノカルボニル基等の５〜６員含窒素複素単環
弐基置換カルボニル基、及びテトラヒドロピラニルオキ
シ基等の５〜６Ｒ含酸素複素単環式基置換オキシ基から
選ばれる１つもしくは２つの基で置換されていてもよい
低級アルキル基；低級アルケニル基；低級アルキニル基
；低級アルコキシ基；低級アルカノイル基；アミノ基；
オキソ基、低級アルカノイル基、低級アルコキシ−低級
アルカノイル基及びテトラヒドロフリルカルボニル基等
の５〜６Ｒ含酸素複素単環弐基置換カルボニル基で置換
されていてもよいピロリジニル基等の５〜６員含富含窒
素複素単環〔例えば、２−オキソピロリジニル基、Ｎ−
（低級アルコキシ−低級アルカノイル）ピロリジニル基
、Ｎ−（低級アルカノイル）ピロリジニル基、Ｎ−（テ
トラヒドロフリルカルボニル）ピロリジニル基等〕 ；
又はフリル基、テトラヒドロフリル基等含酸素複素単環
式基であるものをあげることができる。
この内、薬効上好ましい白金錯体は、Ｒ１が水素原子、
Ｒ２が水素原子；ハロゲン原子で置換されていてもよい
低級アルキル基；アミノ基；テトラヒドロフリルカルボ
ニル−ピロリジニル基、Ｘがカルボニル基、ｎが１であ
るものをあげることができる。
Ｒ２が水素原子；ハロゲン原子で置換されていてもよい
低級アルキル基；アミノ基；テトラヒドロフリルカルボ
ニル−ピロリジニル基、Ｘがカルボニル基、ｎが１であ
るものをあげることができる。
また、本発明の有効成分である白金錯体には、低級アル
キル基、低級アルコキシ基、低級アルキレン基、低級ア
ルケニル基、低級アルキニル基及び低級アルカノイル基
の炭素数が６以下であるものが含まれるが、とりわけ炭
素数が３以下であるものが好ましい。
キル基、低級アルコキシ基、低級アルキレン基、低級ア
ルケニル基、低級アルキニル基及び低級アルカノイル基
の炭素数が６以下であるものが含まれるが、とりわけ炭
素数が３以下であるものが好ましい。
尚、本発明の有効成分である有機白金錯体（１）には、
１．２−ジアミノシクロヘキサン、２−（置換アミノ）
マロン酸、その他の不斉炭素原子に基づく異性体及び／
又はＲ２のスルフィニル基による異性体並びにそれらの
混合物がいずれも含まれるが、トランス体、とりわけト
ランス−１体の１．２−ジアミノシクロヘキサンをリガ
ンドとする錯体が好ましい。
１．２−ジアミノシクロヘキサン、２−（置換アミノ）
マロン酸、その他の不斉炭素原子に基づく異性体及び／
又はＲ２のスルフィニル基による異性体並びにそれらの
混合物がいずれも含まれるが、トランス体、とりわけト
ランス−１体の１．２−ジアミノシクロヘキサンをリガ
ンドとする錯体が好ましい。
本発明の抗腫瘍剤は各種腫瘍に対し幅広い抗腫瘍効果を
有するため前立腺ガン、畢丸腫瘍、卵巣ガン、悪性リン
パ腫、白血病、乳ガン等の各種腫瘍の治療に効果的に用
いることができる。また、サルコーマ１８０、エールリ
ッヒ癌、古註肉腫、腹水肝癌及び白血病Ｌ １２１０、
Ｐ２Ｓ５などの実験腫瘍のいずれに対しても、優れた抗
腫瘍作用を有する。
有するため前立腺ガン、畢丸腫瘍、卵巣ガン、悪性リン
パ腫、白血病、乳ガン等の各種腫瘍の治療に効果的に用
いることができる。また、サルコーマ１８０、エールリ
ッヒ癌、古註肉腫、腹水肝癌及び白血病Ｌ １２１０、
Ｐ２Ｓ５などの実験腫瘍のいずれに対しても、優れた抗
腫瘍作用を有する。
さらに、本発明の抗腫瘍剤は、腎毒性をほとんど示さな
いという特長も有する０例えば、〔２−（（Ｎ−（ホル
ミル）グリシル）アミノコマロナト〕（トランス−ｆ−
１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（ＩＩ）を白血
病Ｌ １２１０罹患マウスに工ＯＯ％の延命効果をもた
らし得る必要量だけ投与した場合にも、腎機能障害の指
標となる血中尿素窒素及びクレアチニンの濃度に影響を
与えなかった。
いという特長も有する０例えば、〔２−（（Ｎ−（ホル
ミル）グリシル）アミノコマロナト〕（トランス−ｆ−
１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（ＩＩ）を白血
病Ｌ １２１０罹患マウスに工ＯＯ％の延命効果をもた
らし得る必要量だけ投与した場合にも、腎機能障害の指
標となる血中尿素窒素及びクレアチニンの濃度に影響を
与えなかった。
また本発明の抗腫瘍剤の有効成分である有機白金錯体（
１）はシスプラチンに較べて約２０倍の水溶性を示し、
製剤化が容易であるため経口的にも非経口的にも好適に
投与することができるが、とりわけ非経口的に投与する
のが好ましい。
１）はシスプラチンに較べて約２０倍の水溶性を示し、
製剤化が容易であるため経口的にも非経口的にも好適に
投与することができるが、とりわけ非経口的に投与する
のが好ましい。
投与剤型としては錠剤、カプセル剤等の固形剤であって
もよく、また溶液、懸濁液、乳液等の液剤であってもよ
い、また、非経口的に投与する場合には注射剤として用
いるのが好ましい。
もよく、また溶液、懸濁液、乳液等の液剤であってもよ
い、また、非経口的に投与する場合には注射剤として用
いるのが好ましい。
上記の如き製剤は適宜、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊
剤、湿潤剤等の添加剤を含んでいてもよ（、これら添加
剤としては、例えば、乳糖、デンプン、カルボキシメチ
ルセルロース、ゼラチン、ステアリン酸マグネシウム、
精製タルク、アルコール、単シロップ等を好適に用いる
ことができる。
剤、湿潤剤等の添加剤を含んでいてもよ（、これら添加
剤としては、例えば、乳糖、デンプン、カルボキシメチ
ルセルロース、ゼラチン、ステアリン酸マグネシウム、
精製タルク、アルコール、単シロップ等を好適に用いる
ことができる。
更に、注射剤としては、等張溶液の形で使用することが
でき、この場合の等張化剤としては、マンニトール、塩
化ナトリウム、グルコース、ソルビトール等をいずれも
好適に用いることができる。
でき、この場合の等張化剤としては、マンニトール、塩
化ナトリウム、グルコース、ソルビトール等をいずれも
好適に用いることができる。
また当該製剤は殺菌し、及び／または安定化剤を含むも
のであってもよい。
のであってもよい。
本発明の有効成分錯体の投与量は投与方法、患者の年齢
、体重、状態及び疾患の程度によっても変動するが、通
常１日当たりの投与量は約２０〜１０００ｍｇ／ｍ、と
りわけ約４０〜３００■／ｄであるのが好ましい。
、体重、状態及び疾患の程度によっても変動するが、通
常１日当たりの投与量は約２０〜１０００ｍｇ／ｍ、と
りわけ約４０〜３００■／ｄであるのが好ましい。
本発明の有効成分である有機白金錯体（１）は、例えば
−形式 ％式％） （但し、ｈはｎをこえない０、ｌもしくは２の整数を表
し、他の記号は前記と同一意味を有する。）で示される
アミン化合物又はそのエステルと一般式 ％式％ （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
酸化合物とをペプチド合成の常法に従って反応させ、必
要により加水分解し、得られた一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
２−（置換アミノ）マロン酸又はその塩（例えば、アル
カリ金属塩又は銀塩）と−形式（但し、ＸＩ及びＸ２は
反応性残基を表す。）で示される１、２−ジアミノシク
ロヘキサン白金錯体とを、常法に従い、必要ならば、遮
光下で反実験例 サルコーマ１８０ に る （方法） 一群５匹の雌性マウス（ＩＣＲ系、５週令）の鼠践部皮
下にサルコーマ１８０細胞（１，５Ｘ１０６個）を移植
した。移植２４時間後からマウスの腹腔内に検体溶液を
１日１回５日間連続投与し、投与終了から５日後の腫瘍
重量を測定した。
−形式 ％式％） （但し、ｈはｎをこえない０、ｌもしくは２の整数を表
し、他の記号は前記と同一意味を有する。）で示される
アミン化合物又はそのエステルと一般式 ％式％ （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
酸化合物とをペプチド合成の常法に従って反応させ、必
要により加水分解し、得られた一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
２−（置換アミノ）マロン酸又はその塩（例えば、アル
カリ金属塩又は銀塩）と−形式（但し、ＸＩ及びＸ２は
反応性残基を表す。）で示される１、２−ジアミノシク
ロヘキサン白金錯体とを、常法に従い、必要ならば、遮
光下で反実験例 サルコーマ１８０ に る （方法） 一群５匹の雌性マウス（ＩＣＲ系、５週令）の鼠践部皮
下にサルコーマ１８０細胞（１，５Ｘ１０６個）を移植
した。移植２４時間後からマウスの腹腔内に検体溶液を
１日１回５日間連続投与し、投与終了から５日後の腫瘍
重量を測定した。
（結果）
下記第１表に示す通りである。
第
表
注） ：（ｆｆｉ）及び（ｄｌ）は立体配置を表す、
（以下同様）注ａ）：抑制率＝ Ｃ−Ｔ Ｘ１００
注ｂ）？ＭＴＤ＝最大耐量 ＥＤ、。＝３０％の腫瘍増殖抑制効果を示す投与量 製造例 １ （１）２−アミノマロン酸ジエチルエステル・塩酸塩４
．２ｇのテトラヒドロフラン懸濁液にトリニーＪ−７Ｌ
／７ミン２．ＩｇＳ １−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル２．７ｇ及びＮ−（クロロアセチル）グリシン３．０
ｇを加え、０〜５°Ｃに冷却する。さらにＮ、Ｎ’−ジ
シクロへキシルカルボ、ジイミド４゜３ｇを加え、同温
で２時間撹拌後、室温で一夜放置する０反応液から不溶
物をろ去し、ろ液を減圧濃縮する。残香に酢酸エチルを
加え不溶物をろ去後、ろ液を炭酸水素ナトリウム水溶液
で洗浄、乾燥し、減圧濃縮する。残香を酢酸エチル−イ
ソプロピルエーテルから再結晶して２− （（Ｎ−（ク
ロロアセチル）グリシル）アミノコマロン酸ジエチルエ
ステル５．１ｇを得る。
（以下同様）注ａ）：抑制率＝ Ｃ−Ｔ Ｘ１００
注ｂ）？ＭＴＤ＝最大耐量 ＥＤ、。＝３０％の腫瘍増殖抑制効果を示す投与量 製造例 １ （１）２−アミノマロン酸ジエチルエステル・塩酸塩４
．２ｇのテトラヒドロフラン懸濁液にトリニーＪ−７Ｌ
／７ミン２．ＩｇＳ １−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル２．７ｇ及びＮ−（クロロアセチル）グリシン３．０
ｇを加え、０〜５°Ｃに冷却する。さらにＮ、Ｎ’−ジ
シクロへキシルカルボ、ジイミド４゜３ｇを加え、同温
で２時間撹拌後、室温で一夜放置する０反応液から不溶
物をろ去し、ろ液を減圧濃縮する。残香に酢酸エチルを
加え不溶物をろ去後、ろ液を炭酸水素ナトリウム水溶液
で洗浄、乾燥し、減圧濃縮する。残香を酢酸エチル−イ
ソプロピルエーテルから再結晶して２− （（Ｎ−（ク
ロロアセチル）グリシル）アミノコマロン酸ジエチルエ
ステル５．１ｇを得る。
Ｍ、ｐ、 １０４．５〜１０５°Ｃ
（２）上記（１）の生成物０．６８ｇをＩＮ水酸化ナト
リウム水溶液４．７−に加え、室温で１０時間反応させ
る０反応液を微圧下濃縮し、残香をメタノールで洗浄す
ることにより、２− （（Ｎ−（クロロアセチル）グリ
シル）アミノマロン酸・２ナトリウム塩０．６５ｇを得
る。
リウム水溶液４．７−に加え、室温で１０時間反応させ
る０反応液を微圧下濃縮し、残香をメタノールで洗浄す
ることにより、２− （（Ｎ−（クロロアセチル）グリ
シル）アミノマロン酸・２ナトリウム塩０．６５ｇを得
る。
１６２０ （ｂｒｏａｄ）
（３）ジニトラト（トランス−ｊ！！−１，２−ジアミ
ノシクロヘキサン）白金（ＩＩ）０．８７ｇの水溶液３
０Ｉｄに上記（２）の生成物０．６５ｇの水溶液５ｄを
加え、室温にて５時間放置する。反応液を減圧濃縮後、
冷却して析出晶をろ取し、冷水及びエタノールで洗浄後
乾燥することにより、〔２−〔（Ｎ−（クロロアセチル
）グリシル）アミノコマロナト〕（トランス−１−１，
２−ジアミノシクロヘキサン）白金（ＩＩ）０．８１ｇ
を淡黄色結晶性粉末として得る。
ノシクロヘキサン）白金（ＩＩ）０．８７ｇの水溶液３
０Ｉｄに上記（２）の生成物０．６５ｇの水溶液５ｄを
加え、室温にて５時間放置する。反応液を減圧濃縮後、
冷却して析出晶をろ取し、冷水及びエタノールで洗浄後
乾燥することにより、〔２−〔（Ｎ−（クロロアセチル
）グリシル）アミノコマロナト〕（トランス−１−１，
２−ジアミノシクロヘキサン）白金（ＩＩ）０．８１ｇ
を淡黄色結晶性粉末として得る。
Ｍ、ｐ、＞２５０°Ｃ
製造例 ２
（１）２−アミノマロン酸ジエチルエステル・塩酸塩及
びＮ−（ベンジルオキシカルボニル）グリシンを製造例
１−（１）と同様に処理して２−（（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニルグリシルアミノ）〕マロン酸ジエチルエス
テルを得る。
びＮ−（ベンジルオキシカルボニル）グリシンを製造例
１−（１）と同様に処理して２−（（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニルグリシルアミノ）〕マロン酸ジエチルエス
テルを得る。
Ｍ、ｐ、９４．５〜９５．５°Ｃ
（２）上記（１）の生成物１５．８ｇの１％塩酸−メタ
ノール溶液にパラジウム−炭素を加え、常圧水素中で一
夜還元する０反応液より不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃
縮する。残香をエタノール−イソプロピルエーテルから
再結晶して２−（グリシルアミノ）マロン酸ジエチルエ
ステル・塩酸塩１０゜０ｇを得る。
ノール溶液にパラジウム−炭素を加え、常圧水素中で一
夜還元する０反応液より不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃
縮する。残香をエタノール−イソプロピルエーテルから
再結晶して２−（グリシルアミノ）マロン酸ジエチルエ
ステル・塩酸塩１０゜０ｇを得る。
Ｍ、ｐ、９７．５〜９８．５°Ｃ
（３）上記（２）の生成物５．４ｇの塩化メチレン溶液
にトリエチルアミン５ｇを加え、撹拌下、０〜５°Ｃに
てアセチルクロリド１．７ｇを滴下する。混合物を同温
で１時間、室温で２時間撹拌し、反応液を水洗、乾燥後
濃縮し、残香をクロロホルム−イソプロピルエーテルか
ら再結晶して２−（（Ｎ−アセチルグリシル）アミン）
マロン酸ジエチルエステル４．５ｇを得る。
にトリエチルアミン５ｇを加え、撹拌下、０〜５°Ｃに
てアセチルクロリド１．７ｇを滴下する。混合物を同温
で１時間、室温で２時間撹拌し、反応液を水洗、乾燥後
濃縮し、残香をクロロホルム−イソプロピルエーテルか
ら再結晶して２−（（Ｎ−アセチルグリシル）アミン）
マロン酸ジエチルエステル４．５ｇを得る。
Ｍ、Ｐ、１０２〜１０４°Ｃ
（４）ジニトラト（トランス−ｆｆｉ−１，２−ジアミ
ノシクロヘキサン）白金（Ｉ［）０．８７ｇの水溶液３
０ｄに２−（（Ｎ−アセチルグリシル）アミノコマロン
酸・２ナトリウム塩（対応するジエチルエステルから製
造例１−（２）と同様にして調製）０．６０ｇの水溶液
５ｄを加え、室温で５時間放置する０反応液をハイポー
ラス樹脂ＨＰ−２０（三菱化成工業社製）に吸着させ、
水洗後、メタノール−水（１： １）で溶出し、溶出液
を減圧濃縮し、残香にエタノール−アセトン（１：１）
を加えて析出品をろ取し、乾燥することにより、〔２−
〔（Ｎ−アセチルグリシル）アミノコマロナト） （
）ランス−ｆ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金
（ＩＩ）０．７０ｇを淡黄色粉末として得る。
ノシクロヘキサン）白金（Ｉ［）０．８７ｇの水溶液３
０ｄに２−（（Ｎ−アセチルグリシル）アミノコマロン
酸・２ナトリウム塩（対応するジエチルエステルから製
造例１−（２）と同様にして調製）０．６０ｇの水溶液
５ｄを加え、室温で５時間放置する０反応液をハイポー
ラス樹脂ＨＰ−２０（三菱化成工業社製）に吸着させ、
水洗後、メタノール−水（１： １）で溶出し、溶出液
を減圧濃縮し、残香にエタノール−アセトン（１：１）
を加えて析出品をろ取し、乾燥することにより、〔２−
〔（Ｎ−アセチルグリシル）アミノコマロナト） （
）ランス−ｆ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金
（ＩＩ）０．７０ｇを淡黄色粉末として得る。
ｍ、Ｐ、 ２５７°Ｃ（分解）
製造例 ３〜２７
対応原料化合物を製造例１又は２と同様に処理して、下
記第２〜６表記載の錯体を得る。
記第２〜６表記載の錯体を得る。
第２表
（Ａ１に＝−〇ＩＩｘ−、ｎ□１ 、χ；Ｃ０）３２２
０．３０７０． １６８０． １６４０第３表 （八Ｉｋ＝ −０１１□Ｃ１ｌ□− ｎ＝１ Ｘ丑ＣＯ） 第４表 （ＡＩｋ＝−ＣＩｌ□− ｎ＝１ Ｘ＝ＳＯｚ） 第５表 （Ａ１に＝−Ｃ１ｌ（ＣＩｌｚ）−１ ｎ＝１ Ｘ、ＣＯ） 第６表 （Ａｌｋ−−ＣＨｚ− ｎ・２ Ｘ＝ＣＯ） 製造例３０ （グリシルアミノ） マロン酸ジエチルエ ステル・塩酸塩２゜ ７ｇの水溶液にイソシアン酸 カリウムｌ。
０．３０７０． １６８０． １６４０第３表 （八Ｉｋ＝ −０１１□Ｃ１ｌ□− ｎ＝１ Ｘ丑ＣＯ） 第４表 （ＡＩｋ＝−ＣＩｌ□− ｎ＝１ Ｘ＝ＳＯｚ） 第５表 （Ａ１に＝−Ｃ１ｌ（ＣＩｌｚ）−１ ｎ＝１ Ｘ、ＣＯ） 第６表 （Ａｌｋ−−ＣＨｚ− ｎ・２ Ｘ＝ＣＯ） 製造例３０ （グリシルアミノ） マロン酸ジエチルエ ステル・塩酸塩２゜ ７ｇの水溶液にイソシアン酸 カリウムｌ。
６ｇを加えて１
０分間撹拌する。
反
応液に酢酸０゜
７成を加え、
さらに５時間撹拌す
る０反応液をクロロホルムで抽出し、抽出液を減圧濃縮
する。残香を酢酸エチルから再結晶して２−（Ｎ−カル
バモイルグリシル）アミノマロン酸ジエチルエステル１
．５８ｇを得る。
する。残香を酢酸エチルから再結晶して２−（Ｎ−カル
バモイルグリシル）アミノマロン酸ジエチルエステル１
．５８ｇを得る。
Ｍ、ｐ、１４０〜１４１．５°Ｃ
（２）上記（１）の生成物を製造例２−（４）と同様に
処理して、（２−（Ｎ−カルバモイルグリシル）アミノ
マロナト〕（トランス−ｆｆｉ−１，２−ジアミノシク
ロヘキサン）白金（ｎ）を白色粉末として得る。
処理して、（２−（Ｎ−カルバモイルグリシル）アミノ
マロナト〕（トランス−ｆｆｉ−１，２−ジアミノシク
ロヘキサン）白金（ｎ）を白色粉末として得る。
Ｍ、ｐ、＞２５０°Ｃ
３２２０，３０８０、１６８０、１６４０製造例３１及
び３２ （１）２−（グリシルアミノ）マロン酸ジエチルエステ
ル及びメチルスルフェニル酢酸を実施例１−（１）と同
様に処理して２− （（Ｎ−（メチルスルフェニルアセ
チル）グリシル）アミノコマロン酸ジエチルエステルを
得る。
び３２ （１）２−（グリシルアミノ）マロン酸ジエチルエステ
ル及びメチルスルフェニル酢酸を実施例１−（１）と同
様に処理して２− （（Ｎ−（メチルスルフェニルアセ
チル）グリシル）アミノコマロン酸ジエチルエステルを
得る。
Ｍ、ｐ、８７〜８８．５°Ｃ
（２）上記（１）の生成物２．６４ｇの塩化メチレン溶
液に０〜５°Ｃでｍ−クロロ過安息香酸２．５ｇを加え
、同温で２０分間撹拌する。反応液を洗浄、乾燥後溶媒
を留去する。残香をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付して２− ［（Ｎ−（メチルスルフィニルアセチ
ル）グリシル）アミノゴマロン酸ジエチルエステル（ｍ
、Ｐ、１２７〜１２９°Ｃ）１．３１ｇ及び２− （（
Ｎ−（メチルスルホニルアセチル）グリシル）アミノコ
マロン酸ジエチルエステル（ｍ、ｐ、 １７８〜１７
９． ５°Ｃ）１．２１ｇを得る。
液に０〜５°Ｃでｍ−クロロ過安息香酸２．５ｇを加え
、同温で２０分間撹拌する。反応液を洗浄、乾燥後溶媒
を留去する。残香をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付して２− ［（Ｎ−（メチルスルフィニルアセチ
ル）グリシル）アミノゴマロン酸ジエチルエステル（ｍ
、Ｐ、１２７〜１２９°Ｃ）１．３１ｇ及び２− （（
Ｎ−（メチルスルホニルアセチル）グリシル）アミノコ
マロン酸ジエチルエステル（ｍ、ｐ、 １７８〜１７
９． ５°Ｃ）１．２１ｇを得る。
（３）上記（２）で得た生成物を製造例２−（４）と同
様に処理して下記第７表記載の錯体を得る。
様に処理して下記第７表記載の錯体を得る。
第７表
製造例３３
（１）２−アミノマロン酸ジエチルエステル及びＮ−ベ
ンジルオキシカルボニル−β−アラニンヲ製造例１−（
１１及び２−（２）と同様に処理して２−〔（β−アラ
ニル）アミノコマロン酸ジエチルエステル・塩酸塩を得
る。
ンジルオキシカルボニル−β−アラニンヲ製造例１−（
１１及び２−（２）と同様に処理して２−〔（β−アラ
ニル）アミノコマロン酸ジエチルエステル・塩酸塩を得
る。
Ｍ、ｐ、 ｓａ〜９２℃
（２）上記（１）の生成物とグリコール酸とを製造例１
−（１）と同様に処理して２−（（Ｎ−（ヒドロキシア
セチル）−β−アラニル）アミノコマロン酸ジエチルエ
ステルを得る。
−（１）と同様に処理して２−（（Ｎ−（ヒドロキシア
セチル）−β−アラニル）アミノコマロン酸ジエチルエ
ステルを得る。
Ｍ、ｐ、 ９４．５〜９６°Ｃ
（３）上記（２）の生成物１．３０ｇの塩化メチレン溶
液にジヒドロピラン１．Ｏｇ及びｐ−トルエンスルホン
酸２０■を加えて室温で一夜撹拌する。反応液を洗浄、
乾燥し、溶媒を留去する。残香をシリカゲルカラムで精
製して２−（（Ｎ−（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシアセチル）−β−アラニル）アミノコマロン酸ジエ
チルエステル１３２ｇを油状物として得る。
液にジヒドロピラン１．Ｏｇ及びｐ−トルエンスルホン
酸２０■を加えて室温で一夜撹拌する。反応液を洗浄、
乾燥し、溶媒を留去する。残香をシリカゲルカラムで精
製して２−（（Ｎ−（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシアセチル）−β−アラニル）アミノコマロン酸ジエ
チルエステル１３２ｇを油状物として得る。
１７４０、 １６６０
（４）上記（３）の生成物を製造例２−（４）と同様に
処理して、（２−（（Ｎ−（テトラヒドロピラン−２−
イルオキシアセチル）−β−アラニル）アミノマロナト
〕（トランス−ｆｆｉ−１，２−ジアミノシクロヘキサ
ン）白金（ｎ）を白色粉末として得る。
処理して、（２−（（Ｎ−（テトラヒドロピラン−２−
イルオキシアセチル）−β−アラニル）アミノマロナト
〕（トランス−ｆｆｉ−１，２−ジアミノシクロヘキサ
ン）白金（ｎ）を白色粉末として得る。
Ｍ、ｐ、２２１〜２２３°Ｃ（分解）
３２２０．３０８０、１６９０、１６４０製造例３４
（１）２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノマ
ロン酸ジエチルエステル（２−アミノマロン酸ジエチル
エステル・塩酸塩とベンジルオキシカルボニルクロリド
から製造例２−（３）と同様にして調製、 ｍ、ｐ、
３６．５〜３７°Ｃ）１２．４ｇをテトラヒドロフラン
１００Ｉｄに溶解し、６３％−水素化ナトリウム１．７
ｇを加え、室温で１時間撹拌後、ヨウ化メチル６．８ｇ
を滴下する。室温で２０時間反応後、濃縮し、残香に酢
酸エチル及び水を加えて有機層を分取し、乾燥後、溶媒
を留去する。
ロン酸ジエチルエステル（２−アミノマロン酸ジエチル
エステル・塩酸塩とベンジルオキシカルボニルクロリド
から製造例２−（３）と同様にして調製、 ｍ、ｐ、
３６．５〜３７°Ｃ）１２．４ｇをテトラヒドロフラン
１００Ｉｄに溶解し、６３％−水素化ナトリウム１．７
ｇを加え、室温で１時間撹拌後、ヨウ化メチル６．８ｇ
を滴下する。室温で２０時間反応後、濃縮し、残香に酢
酸エチル及び水を加えて有機層を分取し、乾燥後、溶媒
を留去する。
残香をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶媒；ｎ
−ヘキサン−酢酸エチル＝（３１））で精製して油状物
１１．７４ｇが得られる。この油状物を酢酸エチル−メ
タノール混液に溶解し、１０％−塩酸メタノール溶液１
６ｄを加え、パラジウム−炭素を触媒として常圧上還元
を行う、ろ過し、濃縮することにより、２−アミノ−２
−メチルマロン酸ジエチルエステル塩酸塩７．２５ｇを
得る。
−ヘキサン−酢酸エチル＝（３１））で精製して油状物
１１．７４ｇが得られる。この油状物を酢酸エチル−メ
タノール混液に溶解し、１０％−塩酸メタノール溶液１
６ｄを加え、パラジウム−炭素を触媒として常圧上還元
を行う、ろ過し、濃縮することにより、２−アミノ−２
−メチルマロン酸ジエチルエステル塩酸塩７．２５ｇを
得る。
ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）δｉ １．２３（６＋１．
Ｌ）。
Ｌ）。
１．７Ｈ３１１，ｓ）、 ４．２５（４１１，ｑ）、
９．４２（３１１゜ｂｒｏａｄ＋ ５） （２）上記（１）の生成物とホルミルグリシンとを実施
例１−（１）と同様に処理して２−Ｎ−ホルミルグリシ
ル）アミノ−２−メチルマロン酸ジエチルエステルを得
る。
９．４２（３１１゜ｂｒｏａｄ＋ ５） （２）上記（１）の生成物とホルミルグリシンとを実施
例１−（１）と同様に処理して２−Ｎ−ホルミルグリシ
ル）アミノ−２−メチルマロン酸ジエチルエステルを得
る。
Ｍ、Ｐ、９８〜９９°Ｃ
（３）ジニトラト（トランス−ｊＩ！−１，２−ジアミ
ノシクロヘキサン）白金（ＩＩ）０．８７ｇの水？容液
３０ｄに２−（Ｎ−ホルミルグリシル）アミノ−２−メ
チルマロン酸・２ナトリウム塩（対応するジエチルエス
テルから製造例１−（２）と同様にして調製）０．６８
ｇの水溶液５ｄを加え、５０〜６０°Ｃで４時間加温し
、炭末を加え、ろ過する。
ノシクロヘキサン）白金（ＩＩ）０．８７ｇの水？容液
３０ｄに２−（Ｎ−ホルミルグリシル）アミノ−２−メ
チルマロン酸・２ナトリウム塩（対応するジエチルエス
テルから製造例１−（２）と同様にして調製）０．６８
ｇの水溶液５ｄを加え、５０〜６０°Ｃで４時間加温し
、炭末を加え、ろ過する。
以律製造例２−（４）と同様に処理することにより、（
２−（Ｎ−ホルミルグリシル）アミノ−２−メチルマロ
ナト〕（トランス−ｆｆｉ−１，２−ジアミノシクロヘ
キサン）白金（ＩＩ）０．５５ｇを白色粉体として得る
。
２−（Ｎ−ホルミルグリシル）アミノ−２−メチルマロ
ナト〕（トランス−ｆｆｉ−１，２−ジアミノシクロヘ
キサン）白金（ＩＩ）０．５５ｇを白色粉体として得る
。
Ｍ、Ｐ、 ２４９〜２５２°Ｃ（分解）３１００、
１６５０、 ｌ ５９０
１６５０、 ｌ ５９０
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾１は水素原子又は低級アルキル基、Ｒ＾２
は水素原子、置換基を有することもある低級アルキル基
、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキ
シ基、低級アルカノイル基、アミノ基、置換基を有する
こともある含窒素複素単環式基又は含酸素複素単環式基
、Ａｌｋは低級アルキレン基、Ｘはカルボニル基又はス
ルホニル基、ｎは１又は２を表す。） で示される有機白金錯体を有効成分とする抗腫瘍剤。 ２、Ｒ＾２が水素原子；水酸基、低級アルコキシ基、低
級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基
、低級アルカノイル基、低級アルコキシ−低級アルコキ
シ基、ハロゲン原子、モルホリノカルボニル基及びテト
ラヒドロピラニルオキシ基から選ばれる１つもしくは２
つの基で置換されていてもよい低級アルキル基；低級ア
ルケニル基；低級アルキニル基；低級アルコキシ基；低
級アルカノイル基；アミノ基；オキソ基、低級アルカノ
イル基、低級アルコキシ−低級アルカノイル基及びテト
ラヒドロフリルカルボニル基から選ばれる基で置換され
ていてもよいピロリジニル基；フリル基；又はテトラヒ
ドロフリル基である請求項１記載の抗腫瘍剤。 ３、Ｒ＾１が水素原子、Ｒ＾２が水素原子；ハロゲン原
子で置換されていてもよい低級アルキル基；アミノ基；
又はテトラヒドロフリルカルボニル−ピロリジニル基、
Ｘがカルボニル基、ｎが１である請求項２記載の抗腫瘍
剤。 ４、Ｒ＾２が水素原子、Ａｌｋがメチレン基である請求
項３記載の抗腫瘍剤。 ５、Ｒ＾２がクロロメチル基、Ａｌｋがメチレン基であ
る請求項３記載の抗腫瘍剤。 ６、Ｒ＾２がアミノ基、Ａｌｋがメチレン基である請求
項３記載の抗腫瘍剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63219266A JPH0267217A (ja) | 1988-09-01 | 1988-09-01 | 抗腫瘍剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63219266A JPH0267217A (ja) | 1988-09-01 | 1988-09-01 | 抗腫瘍剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0267217A true JPH0267217A (ja) | 1990-03-07 |
Family
ID=16732835
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63219266A Pending JPH0267217A (ja) | 1988-09-01 | 1988-09-01 | 抗腫瘍剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0267217A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001049696A1 (en) * | 2000-01-04 | 2001-07-12 | Access Pharmaceuticals, Inc. | N,o-amidomalonate platinum complexes |
| JP2007522244A (ja) * | 2004-02-13 | 2007-08-09 | アクセス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | Ｏ，ｏ’−アミドマロネートおよびｎ，ｏ−アミドマロネート白金錯体 |
-
1988
- 1988-09-01 JP JP63219266A patent/JPH0267217A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001049696A1 (en) * | 2000-01-04 | 2001-07-12 | Access Pharmaceuticals, Inc. | N,o-amidomalonate platinum complexes |
| KR100729015B1 (ko) * | 2000-01-04 | 2007-06-14 | 어섹스 팔마큐티칼스 인코포레이티드 | Ｎ,ｏ-아미도말로네이트 백금 착화합물 |
| JP2007522244A (ja) * | 2004-02-13 | 2007-08-09 | アクセス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | Ｏ，ｏ’−アミドマロネートおよびｎ，ｏ−アミドマロネート白金錯体 |
| JP2011105736A (ja) * | 2004-02-13 | 2011-06-02 | Access Pharmaceuticals Inc | Ｏ，ｏ’−アミドマロネートおよびｎ，ｏ−アミドマロネート白金錯体 |
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