JPH0469393A - 新規白金錯体およびそれを有効成分とする腫瘍治療剤 - Google Patents
新規白金錯体およびそれを有効成分とする腫瘍治療剤Info
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- JPH0469393A JPH0469393A JP18243090A JP18243090A JPH0469393A JP H0469393 A JPH0469393 A JP H0469393A JP 18243090 A JP18243090 A JP 18243090A JP 18243090 A JP18243090 A JP 18243090A JP H0469393 A JPH0469393 A JP H0469393A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野コ
本発明は、新規白金錯体およびそれを有効成分とする腫
瘍治療剤に関する。
瘍治療剤に関する。
［従来の技術］
悪性腫瘍の化学療法は、シス−ジクロロジアミン白金（
■）（以下、ＣＤＤＰと略す）の適用で大きな進歩をと
げた。すなわち、ＣＤＤＰはそれまで化学療法剤での治
療がむずかしかった卵巣癌や精巣癌などの性器癌に著効
を示したためである。
■）（以下、ＣＤＤＰと略す）の適用で大きな進歩をと
げた。すなわち、ＣＤＤＰはそれまで化学療法剤での治
療がむずかしかった卵巣癌や精巣癌などの性器癌に著効
を示したためである。
しかしながら、ＣＤＤＰには腎毒性などの強い副作用が
ある欠点がある。副作用の少ない第２世代の研究が行な
われ、シスジアミン（１，１−シクロブタンカルボキシ
ラート）白金（■）、シスジアミングリコラート白金（
ｎ）などの白金錯体が開発中である。しかし、これらは
腎毒性は弱いものの抗腫瘍活性がＣＤＤＰはど高くない
とされている。
ある欠点がある。副作用の少ない第２世代の研究が行な
われ、シスジアミン（１，１−シクロブタンカルボキシ
ラート）白金（■）、シスジアミングリコラート白金（
ｎ）などの白金錯体が開発中である。しかし、これらは
腎毒性は弱いものの抗腫瘍活性がＣＤＤＰはど高くない
とされている。
一方、最近Ｎ配位子と１〜２分子のアンモニアの代わり
に炭素数６以上のジアミンが２座配位した白金錯体が注
目されている。例えば、（１，２ジアミノシクロヘキサ
ン）白金（ＩＩ）タイプの錯体（特開昭６Ｏ−２０９５
９５）、［１，１−ビス（アミノメチル）シクロヘキサ
ン］白金（ＩＩ）タイプの錯体（特開昭５６〜１００７
９６、特開昭５９−９３０９１）である。Ｎ配位子の炭
素数が多くなると水に対する溶解度が低くなり過ぎて医
薬として使用不可となるケースが多い。また、水溶性に
できても錯体の水溶液中の安定性の劣るものが多い。
に炭素数６以上のジアミンが２座配位した白金錯体が注
目されている。例えば、（１，２ジアミノシクロヘキサ
ン）白金（ＩＩ）タイプの錯体（特開昭６Ｏ−２０９５
９５）、［１，１−ビス（アミノメチル）シクロヘキサ
ン］白金（ＩＩ）タイプの錯体（特開昭５６〜１００７
９６、特開昭５９−９３０９１）である。Ｎ配位子の炭
素数が多くなると水に対する溶解度が低くなり過ぎて医
薬として使用不可となるケースが多い。また、水溶性に
できても錯体の水溶液中の安定性の劣るものが多い。
安定性がよいが溶解度の低い例として、マロン酸の誘導
体である１、１−シクロブタンジカルボン酸と１，２−
ジアミノシクロヘキサンからなる白金（ｎ）錯体は、水
に対する溶解度が０．７ｍｇ／ｍｌと小さく、この溶解
度に対応できる抗腫瘍活性はなく、静脈投与はできない
欠点をもっている。
体である１、１−シクロブタンジカルボン酸と１，２−
ジアミノシクロヘキサンからなる白金（ｎ）錯体は、水
に対する溶解度が０．７ｍｇ／ｍｌと小さく、この溶解
度に対応できる抗腫瘍活性はなく、静脈投与はできない
欠点をもっている。
溶解度は十分であるが、水溶液中で不安定の例として、
例えば１．２−ジアミノシクロヘキサン白金（ＩＩ）の
トリメリット酸塩（Ｊ、Ｐ、Ａｎｄｒｕｌｉｕｓ等、Ｐ
ｒｏｃｅｅｄｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｉｆｔｈ Ｉｎ
ｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｉｎ
Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、 ｐ、４
５０ （１９８７）］および［］１．１−ビスアミノメ
チル）シクロヘキサン］白金（ｎ）硫酸塩（Ｊ 、Ｃ，
Ｄａｂｒｏｗｉａｋ等、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｍｅ
ｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２４．１２９（
１９８７））か報告されている。
例えば１．２−ジアミノシクロヘキサン白金（ＩＩ）の
トリメリット酸塩（Ｊ、Ｐ、Ａｎｄｒｕｌｉｕｓ等、Ｐ
ｒｏｃｅｅｄｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｉｆｔｈ Ｉｎ
ｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｉｎ
Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、 ｐ、４
５０ （１９８７）］および［］１．１−ビスアミノメ
チル）シクロヘキサン］白金（ｎ）硫酸塩（Ｊ 、Ｃ，
Ｄａｂｒｏｗｉａｋ等、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｍｅ
ｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２４．１２９（
１９８７））か報告されている。
Ｕ発明が解決しようとする課題］
本発明の目的は、Ｎ配位化合物が炭素数６以上のジアミ
ンで、医薬として必要な水に対する溶解度をもち、抗腫
瘍活性が強く、かつ毒性も低く、さらに水溶液中で安定
な白金錯体、およびそれを有効成分とする腫瘍治療剤を
提供することにある。
ンで、医薬として必要な水に対する溶解度をもち、抗腫
瘍活性が強く、かつ毒性も低く、さらに水溶液中で安定
な白金錯体、およびそれを有効成分とする腫瘍治療剤を
提供することにある。
［課題を解決するための手段］
本発明は、Ｎ配位化合物が炭素数６以上のジアミンであ
る２価の白金錯体で、ジアミンでない方の結合子か下記
新規マロン酸誘導体 とする錯体か、高い抗腫瘍活性を有し、かつ水に対する
溶解度か優れていることを見い比し、本発明に到達した
。
る２価の白金錯体で、ジアミンでない方の結合子か下記
新規マロン酸誘導体 とする錯体か、高い抗腫瘍活性を有し、かつ水に対する
溶解度か優れていることを見い比し、本発明に到達した
。
すなわち本発明は、下記−散大（Ａ）
〔式中、Ｒは−ＣＨ−ＣＨ−（ここで、ＲｌＲＩ
Ｒ２ Ｒ２は水素原子、炭素数１〜６の脂肪族炭化水素基でか
つＲ１とＲ２の炭素数の合計が８以下であり、またはＲ
１とＲ２は結合して＋ＣＨ２−）−ｋを形成してもよい
（ここでｋは４または５である））、または−ＣＨ２−
Ｃ−ＣＨ２−にこで、Ｒ３、Ｒ４は水素原子、炭素数１
〜６の脂肪族炭化水素基、−Ｈ（ＣＨ２−）、０（１−
ＣＨ２＋。（ここで、ｌは０〜３の整数、ｍは２または
３である）、またはＲ３とＲ４は結合して＋ＣＨ２＋。
Ｒ２ Ｒ２は水素原子、炭素数１〜６の脂肪族炭化水素基でか
つＲ１とＲ２の炭素数の合計が８以下であり、またはＲ
１とＲ２は結合して＋ＣＨ２−）−ｋを形成してもよい
（ここでｋは４または５である））、または−ＣＨ２−
Ｃ−ＣＨ２−にこで、Ｒ３、Ｒ４は水素原子、炭素数１
〜６の脂肪族炭化水素基、−Ｈ（ＣＨ２−）、０（１−
ＣＨ２＋。（ここで、ｌは０〜３の整数、ｍは２または
３である）、またはＲ３とＲ４は結合して＋ＣＨ２＋。
音形成してもよい（ここでｎは３〜５の整数である））
を表わす〕 で示される新規白金錯体および該白金錯体を有効成分と
する腫瘍治療剤である。
を表わす〕 で示される新規白金錯体および該白金錯体を有効成分と
する腫瘍治療剤である。
さらに本発明は、下記−散大（Ｂ）
〔式中、Ｒ３は水素原子、低級アルキル基、ベンジル基
、またはＲ３が水素原子であるジカルボン酸のアルカリ
金属塩もしくはアルカリ土類金属塩を表わす〕 で示されるマロン酸誘導体をも提供する。
、またはＲ３が水素原子であるジカルボン酸のアルカリ
金属塩もしくはアルカリ土類金属塩を表わす〕 で示されるマロン酸誘導体をも提供する。
本発明の白金錯体（Ａ）中の脂肪族炭化水素基は、アル
キル基、アルケニル基か好ましく用いられる。具体的に
は、Ｒ１、Ｒ２の場合には、メチル、エチル、プロピル
、ブチル基、またＲ１とＲ２が結合した＋ｃＨ２＋には
、ｋ＝４か好ましく用いられる。Ｒ’３、Ｒ４の場合は
、メチル、エチル、プロピル、アリル、ブチルか好まし
く用いられる。Ｈ（ＣＨ２−）−、ｏ＋ｃＨ２−）、は
、ｒｌ、ｍ＝２が好ましい。Ｒ３とＲ４か結合した＋Ｃ
Ｈ２＋ は、ｎ＝４または５が好ましく用いられる。
キル基、アルケニル基か好ましく用いられる。具体的に
は、Ｒ１、Ｒ２の場合には、メチル、エチル、プロピル
、ブチル基、またＲ１とＲ２が結合した＋ｃＨ２＋には
、ｋ＝４か好ましく用いられる。Ｒ’３、Ｒ４の場合は
、メチル、エチル、プロピル、アリル、ブチルか好まし
く用いられる。Ｈ（ＣＨ２−）−、ｏ＋ｃＨ２−）、は
、ｒｌ、ｍ＝２が好ましい。Ｒ３とＲ４か結合した＋Ｃ
Ｈ２＋ は、ｎ＝４または５が好ましく用いられる。
一般式（Ｂ）の低級アルキル基としては、メチル、エチ
ル、プロピル、ブチル基が好ましく、特にエチル基が好
ましく用いられる。また、アルカリ金属塩としては、ナ
トリウム塩、カリウム塩が好ましく、アルカリ土類金属
塩としては、バリウム塩、カルシウム塩が好ましい。
ル、プロピル、ブチル基が好ましく、特にエチル基が好
ましく用いられる。また、アルカリ金属塩としては、ナ
トリウム塩、カリウム塩が好ましく、アルカリ土類金属
塩としては、バリウム塩、カルシウム塩が好ましい。
本反応の錯体（Ａ）は、下式（Ｄ）で示される化合物と
下式（Ｃ）で示される化合物を反応させることにより合
成することができる。
下式（Ｃ）で示される化合物を反応させることにより合
成することができる。
Ｏ０
（Ｃ） （Ｄ）
○ ○
をＯＨ型の強イオン交換樹脂に通す二とにより得られる
。
。
化合物（Ｅ）は、公知の方法、例えはＪｏｕｒｎａｌｏ
ｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ５ｃｉｅｎｃｅ、
６５．３１５ （１９７６）にある手法を応用し、下
式（Ｆ）で示される化合物に硝酸銀を作用させることに
より得られる。
ｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ５ｃｉｅｎｃｅ、
６５．３１５ （１９７６）にある手法を応用し、下
式（Ｆ）で示される化合物に硝酸銀を作用させることに
より得られる。
（Ａ）
〔上記式（Ｃ）および（Ａ）中のＲは、前記定義と同じ
である〕 この錯体水溶液中で安定であることは、１ＨＮＭＲスペ
クトルか溶解直後と２４ｈｒ後で全く変化がないことに
より確められた。
である〕 この錯体水溶液中で安定であることは、１ＨＮＭＲスペ
クトルか溶解直後と２４ｈｒ後で全く変化がないことに
より確められた。
本発明の新規白金錯体（Ａ）の原料である式（Ｃ）の化
合物は、公知の方法により下記の化合物（Ｅ） 〔ＨａΩはハロケンを示す。Ｒは前記に同じ］式（Ｃ）
の化合物のうち、下記式（Ｇ）で示される化合物は、１
，２−シアミノンタロヘキサンの立体配位により、トラ
ンス−Ω−トランス−ｄ−ンスーの３種の異性体が存在
する。
合物は、公知の方法により下記の化合物（Ｅ） 〔ＨａΩはハロケンを示す。Ｒは前記に同じ］式（Ｃ）
の化合物のうち、下記式（Ｇ）で示される化合物は、１
，２−シアミノンタロヘキサンの立体配位により、トラ
ンス−Ω−トランス−ｄ−ンスーの３種の異性体が存在
する。
もう一方の原料である（Ｄ）は、下記反応式（ｎ）の方
法により合成できる。
法により合成できる。
（Ｈ）
（Ｉ）
（Ｄ）
〔上記式（Ｈ）および（Ｉ）中のＲ３’ は、低級アル
キル基を表わす〕 すなわち、ジメチルホルムアミド溶媒中にサクシニイミ
ドを加え、次に水素化ナトリウムを加え、次に式（Ｈ）
の化合物を加え反応させることにより、式（１）の化合
物が得られる。
キル基を表わす〕 すなわち、ジメチルホルムアミド溶媒中にサクシニイミ
ドを加え、次に水素化ナトリウムを加え、次に式（Ｈ）
の化合物を加え反応させることにより、式（１）の化合
物が得られる。
次に、式（Ｉ）の化合物とベンジルアルコールを、触媒
量のジブチル錫オキサイドの存在下で加熱することより
、サクシノイミノマロン酸ジベルジル（Ｊ）が得られる
。
量のジブチル錫オキサイドの存在下で加熱することより
、サクシノイミノマロン酸ジベルジル（Ｊ）が得られる
。
サクシノマロン酸ベンジル（Ｊ）を、パラジウム−炭素
の存在下で水添すると、目的の化合物（Ｄ）か得られる
。
の存在下で水添すると、目的の化合物（Ｄ）か得られる
。
本発明の錯体（Ａ）は、合成原料（Ｃ）を別途合成する
ことなく、例えば下記反応式（ｍ）の方法によっても合
成できる。すなわち、（Ｄ）のアルカリ金属塩またはア
ルカリ土類金属塩と（Ｅ）の反応により合成できる。
ことなく、例えば下記反応式（ｍ）の方法によっても合
成できる。すなわち、（Ｄ）のアルカリ金属塩またはア
ルカリ土類金属塩と（Ｅ）の反応により合成できる。
（Ｅ） （Ｄ）
Ｏ０
（Ａ）
（ＩＩＩ）
上記反応に用いるアルカリ水酸化物としては、ＮａＯＨ
またはＫＯＨを用いるのかよく、アルカリ土類水酸化物
としては、Ｂａ（ＯＨ）２またはＣａ （ＯＨ）２を用
いるのがよい。アルカリ金属水酸化物は２当量、アルカ
リ土類水酸化物は当量用いるのがよい。
またはＫＯＨを用いるのかよく、アルカリ土類水酸化物
としては、Ｂａ（ＯＨ）２またはＣａ （ＯＨ）２を用
いるのがよい。アルカリ金属水酸化物は２当量、アルカ
リ土類水酸化物は当量用いるのがよい。
本発明に係る白金錯体を合成するために、反応（Ｉ）お
よび反応（ＩＩ）に用いる化合物（Ｃ）または（Ｅ）に
対する化合物（Ｄ）のモル比は、１近傍であることが望
ましい。
よび反応（ＩＩ）に用いる化合物（Ｃ）または（Ｅ）に
対する化合物（Ｄ）のモル比は、１近傍であることが望
ましい。
本発明に係る白金錯体は、水和物として得られることも
あり、本発明に当該白金錯体の水和物も含まれる。
あり、本発明に当該白金錯体の水和物も含まれる。
本発明の白金錯体の有効量を含む治療剤を臨床において
投与する場合、経口または非経口経路により投与される
。この剤形は、錠剤、糖衣錠、火剤、カプセル剤、散剤
、トローチ剤、液剤、坐剤、注射剤などを包合し、これ
らは、医薬上許容される賦形剤（ｅｘｅｉｐｉｅｎｔ）
を配合して製造される。
投与する場合、経口または非経口経路により投与される
。この剤形は、錠剤、糖衣錠、火剤、カプセル剤、散剤
、トローチ剤、液剤、坐剤、注射剤などを包合し、これ
らは、医薬上許容される賦形剤（ｅｘｅｉｐｉｅｎｔ）
を配合して製造される。
賦形剤としては、次のようなものを例示することができ
る。乳糖、ショ糖、ブドウ糖、ソルビトール、マンニト
ール、はれいしよでんぷん、アミロペクチン、その他各
種でんぷん、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメ
チルセルローズ、ハイドロキシエチルセルローズなど）
、ゼラチン、ステアリン酸マクネシウム、ポリビニルア
ルコール、ステアリン酸カルンウム、ポリエチレングリ
コールワックス、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン
、オリーブ油、ビーナツツ油、ゴマ油などの植物油、パ
ラフィン油、中性脂肪基剤、エタノール、プロピレング
リコール、生理食塩水、滅菌水、グリセリン、着色剤、
調味剤、濃厚剤、安定剤、等張剤、緩衝剤など、および
その他医薬上許容される賦形剤。
る。乳糖、ショ糖、ブドウ糖、ソルビトール、マンニト
ール、はれいしよでんぷん、アミロペクチン、その他各
種でんぷん、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメ
チルセルローズ、ハイドロキシエチルセルローズなど）
、ゼラチン、ステアリン酸マクネシウム、ポリビニルア
ルコール、ステアリン酸カルンウム、ポリエチレングリ
コールワックス、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン
、オリーブ油、ビーナツツ油、ゴマ油などの植物油、パ
ラフィン油、中性脂肪基剤、エタノール、プロピレング
リコール、生理食塩水、滅菌水、グリセリン、着色剤、
調味剤、濃厚剤、安定剤、等張剤、緩衝剤など、および
その他医薬上許容される賦形剤。
本発明の治療剤は、本発明の白金錯体を０．００１〜８
５重量％、好ましくは０．００５〜６０重量％含有する
ことができる。
５重量％、好ましくは０．００５〜６０重量％含有する
ことができる。
本発明の治療剤の投与量は、主として症状により左右さ
れるが、１８成人体重当たり０．００５〜２００Ｉｌ１
ｇ、好ましくは０．０１〜５０ｍｇである。
れるが、１８成人体重当たり０．００５〜２００Ｉｌ１
ｇ、好ましくは０．０１〜５０ｍｇである。
［実 施 例］
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。
実施例１
サクシノイミノマロン酸ジベルジルの合成：５００ｍ１
フラスコに乾燥ジメチルホルムアミド２００ ｍｌとサ
クシノイミド９．９ｇ （０−１モル）を加え、水素化
ナトリウム２．４ｇ （０，１モル）を水冷下に加える
。次に、モノブロムマロン酸ジエチル２３．９ｇ （０
，１モル）を水冷下滴下し、水冷下で３時間撹拌する。
フラスコに乾燥ジメチルホルムアミド２００ ｍｌとサ
クシノイミド９．９ｇ （０−１モル）を加え、水素化
ナトリウム２．４ｇ （０，１モル）を水冷下に加える
。次に、モノブロムマロン酸ジエチル２３．９ｇ （０
，１モル）を水冷下滴下し、水冷下で３時間撹拌する。
反応液の溶媒をロータリーエバポレーターを用い、減圧
下で留去する。残液にベンゼンを加え、ベンゼン層を少
量の水で２回水洗する。ベンゼン留去後、減圧蒸留する
。サクシノイミノマロン酸ジエチル２１． ５ｇ （収
率８３％、沸点１４０〜１４３℃／ ０ 、 ３ ｍｍ
Ｈｇ）が得られる。
下で留去する。残液にベンゼンを加え、ベンゼン層を少
量の水で２回水洗する。ベンゼン留去後、減圧蒸留する
。サクシノイミノマロン酸ジエチル２１． ５ｇ （収
率８３％、沸点１４０〜１４３℃／ ０ 、 ３ ｍｍ
Ｈｇ）が得られる。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，９０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）
：５ＪＯ（ＬＨ，ｓ）、４．２９（４Ｈ，ｑ）、２．
８３（４Ｈ，ｓ）、１．３０（６Ｈ，ｔ） サクシノイミノマロン酸ジエチル１８．９６ｇ（０，０
７４モル）、ベンジルアルコール２３゜９１ｇ （０，
２２モル）、およびジ−ｎ−ブチル錫オキシド１．５ｇ
の混合液を１７０〜１８０°Ｃに加熱する。エタノール
が流出し始める。徐々に減圧を上げ、最後には過剰のベ
ンジルアルコールも留去する。残渣にベンゼンを加え溶
液となし、シリカゲルクロマトにかける。まず、ヘキサ
ン酢酸エチル（８５：１５）で溶出を行ない、徐々に酢
酸エチル濃度を上げ、ヘキサン−酢酸エチル（５０：
５０）にすると目的の化合物が留出する。
：５ＪＯ（ＬＨ，ｓ）、４．２９（４Ｈ，ｑ）、２．
８３（４Ｈ，ｓ）、１．３０（６Ｈ，ｔ） サクシノイミノマロン酸ジエチル１８．９６ｇ（０，０
７４モル）、ベンジルアルコール２３゜９１ｇ （０，
２２モル）、およびジ−ｎ−ブチル錫オキシド１．５ｇ
の混合液を１７０〜１８０°Ｃに加熱する。エタノール
が流出し始める。徐々に減圧を上げ、最後には過剰のベ
ンジルアルコールも留去する。残渣にベンゼンを加え溶
液となし、シリカゲルクロマトにかける。まず、ヘキサ
ン酢酸エチル（８５：１５）で溶出を行ない、徐々に酢
酸エチル濃度を上げ、ヘキサン−酢酸エチル（５０：
５０）にすると目的の化合物が留出する。
留出後の溶媒を留去すると白色結晶が得られる。
収量２３．６ｇ（収率８４％）。
この化合物の融点、元素分析値ならびにＩＲ。
ＮＭＲスペクトルデータを以下に示す。
融点ニア６〜７７°Ｃ
元素分析 ： Ｃ２１Ｈ１９ＮＯ６としてＨＮ
計算値 ６６．１４ ５．０２ ’３．６７実測
値 ６Ｂ、０３ ５．１４ ３．５５ＩＲ（ＫＢ
ｒ） （ａｍ”） ： ３４００．２９３２．１７５６．１７４２．１７１９．
１４０４．１３８８．１３５４．１２８４．１２５７．
１１７６、９６３．７５４ 、７０２’Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣ１３，９０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ） ニア、３１（Ｉ
ＯＨ，ｓ） 、５．２２（４Ｈ，ｓ）、２．７８（４Ｈ
，ｓ）実施例２ サクシノイミノマロン酸の合成： サクシノイミノマロン酸ジベンジル２３． ０ｇ（０，
０６０モル）、エタノール３００ｍ１およびパラジウム
−炭素（Ｐｄ１０％）２．８ｇを加え、水素雰囲気下で
一夜撹拌する。
値 ６Ｂ、０３ ５．１４ ３．５５ＩＲ（ＫＢ
ｒ） （ａｍ”） ： ３４００．２９３２．１７５６．１７４２．１７１９．
１４０４．１３８８．１３５４．１２８４．１２５７．
１１７６、９６３．７５４ 、７０２’Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣ１３，９０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ） ニア、３１（Ｉ
ＯＨ，ｓ） 、５．２２（４Ｈ，ｓ）、２．７８（４Ｈ
，ｓ）実施例２ サクシノイミノマロン酸の合成： サクシノイミノマロン酸ジベンジル２３． ０ｇ（０，
０６０モル）、エタノール３００ｍ１およびパラジウム
−炭素（Ｐｄ１０％）２．８ｇを加え、水素雰囲気下で
一夜撹拌する。
パラジウム−炭素をフィルターで除去し、得られたＰ液
をロータリーエバポレーターで濃縮、乾固する。少量の
テトラヒドロフランを含有する酢酸エチル／Ｓ液から再
結晶すると白色結晶か得られる。収量７．２ｇＣ収率６
０％）。
をロータリーエバポレーターで濃縮、乾固する。少量の
テトラヒドロフランを含有する酢酸エチル／Ｓ液から再
結晶すると白色結晶か得られる。収量７．２ｇＣ収率６
０％）。
この化合物の融点、元素分析値ならびにＩＲ１ＮＭＲス
ペクトルデータを以下に示す。
ペクトルデータを以下に示す。
融点＝１２８〜１３０℃
元素分析 ： ＣＨＮＯ６として
ＨＮ
計算値 ４１．８０ ３．５１ ６．９６実測値
４１．７５ ３．８１ ６．８５ＩＲ（ＫＢｒ
） （ａｍ−’）： ３４５０．２９４０．１７１１．１４０６．１３３４．
１２９９．１２６１．１１８９、６６９ １Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤ’３０ Ｄ、９０ＭＨ２）δ
（ｐｐｍ）２．８２（４Ｈ，ｓ） 実施例３ ０ 。
４１．７５ ３．８１ ６．８５ＩＲ（ＫＢｒ
） （ａｍ−’）： ３４５０．２９４０．１７１１．１４０６．１３３４．
１２９９．１２６１．１１８９、６６９ １Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤ’３０ Ｄ、９０ＭＨ２）δ
（ｐｐｍ）２．８２（４Ｈ，ｓ） 実施例３ ０ 。
サクシノイミノマロン酸１．６０３ｇ （８ミリモル）
を水１０ｍ１に溶解し、（３，３−ビス（アミノメチル
）−１，５−ジメトキシペンタン）白金（ＩＩ）（ＮＯ
３）２水溶液２５０ｍ１（８ミリモル）を室温で滴下後
、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４ｍ１（１６ミリモル）
を添加し、遮光して１時間撹拌する。
を水１０ｍ１に溶解し、（３，３−ビス（アミノメチル
）−１，５−ジメトキシペンタン）白金（ＩＩ）（ＮＯ
３）２水溶液２５０ｍ１（８ミリモル）を室温で滴下後
、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４ｍ１（１６ミリモル）
を添加し、遮光して１時間撹拌する。
反応液をロータリーエバポレーターで約２５ｍ１に濃縮
し、ＭＣＩ ＧＥＬ ＣＨＰ２０Ｐ １５０ｍ１
を充填剤とするカラムクロマトグラフィーにかけ、水〜
メタノール系で溶出する。溶出液をＨＰＬＣでモニター
し、はぼ目的物のみを含む部分を集めて約５０ｍ１に濃
縮する。これを冷蔵庫中に放置すると結晶が析出する。
し、ＭＣＩ ＧＥＬ ＣＨＰ２０Ｐ １５０ｍ１
を充填剤とするカラムクロマトグラフィーにかけ、水〜
メタノール系で溶出する。溶出液をＨＰＬＣでモニター
し、はぼ目的物のみを含む部分を集めて約５０ｍ１に濃
縮する。これを冷蔵庫中に放置すると結晶が析出する。
これを濾過して集め、Ｐ液を約２０ｍ１に濃縮して同様
に放置すると、再び結晶が得られる。得られた結晶を合
わせ減圧下で乾燥する。収量１．５１９ｇ （収率３３
％）。
に放置すると、再び結晶が得られる。得られた結晶を合
わせ減圧下で乾燥する。収量１．５１９ｇ （収率３３
％）。
本錯体の水への溶解度は約３０ｒｎｇ／ｍｌである。
この錯体の融点、元素分析値ならびにＩＲおよびＮＭＲ
スペクトルデータを以下に示す。
スペクトルデータを以下に示す。
融 点 、１９４〜２００’Ｃ（分解）元素分析 ：
ＣＬ６Ｈ２７Ｎ３０８ Ｐ ｔとしてＣＨＮ
Ｐｔ 計算値 ３２．８８ ４．６６ ７．１９ ３３
．３８実測値 ３２．９２ ４．６４ ７．２０
３３．５０ＩＲ（ＫＢｒ） （Ｃｍ”）： ３４２６．３２７４．３１０４．２９３０．２９０２．
２８７４．１６９８．１６７１．１６３６．１４６２．
１３１９．１１９１．１１１６、８０３．６７１、６５
２ １Ｈ−Ｎ Ｍ Ｒ（Ｄ ２０．４００ ＭＨｚ）δ（ｐ
ｐｍ）３．５８（４Ｈ，ｄｔ） 、３Ｊ９（６Ｈ，ｓ）
、２．９５（４Ｈ，ｓ）、２．４８（４Ｈ，Ｓ）、１．
７１（４Ｈ，ｑ）実施例４ サクシノイミノマロン酸０．８０３ｇ （４ミリモル）
を水２０ｍ１に溶解し、（１，１−ビス（アミノメチル
）シクロブタン）白金（ｆｆ） （ＮＯ３）２水溶液
４５ｍ１（４ミリモル）を室温で滴下後、ＩＮ水酸化ナ
トリウム水溶液８ｍｌ （８ミ、’Ｊモル）を添加し、
遮光して１時間撹拌する。
ＣＬ６Ｈ２７Ｎ３０８ Ｐ ｔとしてＣＨＮ
Ｐｔ 計算値 ３２．８８ ４．６６ ７．１９ ３３
．３８実測値 ３２．９２ ４．６４ ７．２０
３３．５０ＩＲ（ＫＢｒ） （Ｃｍ”）： ３４２６．３２７４．３１０４．２９３０．２９０２．
２８７４．１６９８．１６７１．１６３６．１４６２．
１３１９．１１９１．１１１６、８０３．６７１、６５
２ １Ｈ−Ｎ Ｍ Ｒ（Ｄ ２０．４００ ＭＨｚ）δ（ｐ
ｐｍ）３．５８（４Ｈ，ｄｔ） 、３Ｊ９（６Ｈ，ｓ）
、２．９５（４Ｈ，ｓ）、２．４８（４Ｈ，Ｓ）、１．
７１（４Ｈ，ｑ）実施例４ サクシノイミノマロン酸０．８０３ｇ （４ミリモル）
を水２０ｍ１に溶解し、（１，１−ビス（アミノメチル
）シクロブタン）白金（ｆｆ） （ＮＯ３）２水溶液
４５ｍ１（４ミリモル）を室温で滴下後、ＩＮ水酸化ナ
トリウム水溶液８ｍｌ （８ミ、’Ｊモル）を添加し、
遮光して１時間撹拌する。
反応液をロータリーエバポレーターを用いて約２０ｍ１
に濃縮し、ＭＣＩ ＧＥＬ ＣＨＰ２０Ｐ（三菱化
成製）１００ｍｌを充填剤とするカラムクロマトグラフ
ィーにかける。水で溶出しながら得られた溶比液をＨＰ
ＬＣでモニターし、はぼ目的物のみを含む部分を集めて
濃縮する。生じる沈殿をＰ遇して集め、水から再結晶し
、減圧下で乾燥する。収量０．６５０ｇ （収率３２％
）。本錯体の水への溶解度は約３０ｍｇ／ｍｌである。
に濃縮し、ＭＣＩ ＧＥＬ ＣＨＰ２０Ｐ（三菱化
成製）１００ｍｌを充填剤とするカラムクロマトグラフ
ィーにかける。水で溶出しながら得られた溶比液をＨＰ
ＬＣでモニターし、はぼ目的物のみを含む部分を集めて
濃縮する。生じる沈殿をＰ遇して集め、水から再結晶し
、減圧下で乾燥する。収量０．６５０ｇ （収率３２％
）。本錯体の水への溶解度は約３０ｍｇ／ｍｌである。
この錯体の融点、元素分析値ならびにＩＲおよびＮＭＲ
スペクトルデータを以下に示す。
スペクトルデータを以下に示す。
融 点 ： ２１２〜２１８℃（分解）元素分析 ：
Ｃ１３Ｈ１９Ｎ３０ｅ Ｐ ｔとしてＨＮＰｔ 計算値 ３０．７１ ３．７７ ｇ、２７ ３
８．３７実測値 ３０．［３５３，７９８，１ｇ
３８．４２ＩＲ（ＫＢｒ） （ｃｍ−１） ：３５
９８．３５３０．３３８４．３２１６．３１２２．１６
９８．１６６５．１６２６．１３９８．１３２５．１１
９５、８０１、６６９、６５６１Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ２０，
４００ＭＨ２）δ（ｐｐｍ） ：２．９２（４Ｈ，ｓ
）、２．６９ ＆ ２．６４（ｅａｃｈ ２Ｈ，ＡＢｑ
）、１．９８（２ｔ（、ｍ）、１．８３（４Ｈ，ｍ）実
施例５ 実施例４の出発原料である（１．１−ビス（アミノメチ
ル）シクロブタン）白金（ｎ） （ＮＯ３）２水溶液
４５ｍ１（４ミリモル）とサクシノイミノマロン酸０．
８０３ｇ （４ミリモル）の代わりに、（３，３−ビス
（アミノメチル）ペンタン）白金（ＩＩ）（ＮＯ３）２
水溶液２００ｍ１（８゜１５ミリモル）とサクシノイミ
ノマロン酸１．６４０ｇ （８，１５ミリモル）を用い
る以外は、実施例４と同様の反応を行なうと表題化合物
が収量１．７３１ｇ （収率４０．５％）得られた。
Ｃ１３Ｈ１９Ｎ３０ｅ Ｐ ｔとしてＨＮＰｔ 計算値 ３０．７１ ３．７７ ｇ、２７ ３
８．３７実測値 ３０．［３５３，７９８，１ｇ
３８．４２ＩＲ（ＫＢｒ） （ｃｍ−１） ：３５
９８．３５３０．３３８４．３２１６．３１２２．１６
９８．１６６５．１６２６．１３９８．１３２５．１１
９５、８０１、６６９、６５６１Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ２０，
４００ＭＨ２）δ（ｐｐｍ） ：２．９２（４Ｈ，ｓ
）、２．６９ ＆ ２．６４（ｅａｃｈ ２Ｈ，ＡＢｑ
）、１．９８（２ｔ（、ｍ）、１．８３（４Ｈ，ｍ）実
施例５ 実施例４の出発原料である（１．１−ビス（アミノメチ
ル）シクロブタン）白金（ｎ） （ＮＯ３）２水溶液
４５ｍ１（４ミリモル）とサクシノイミノマロン酸０．
８０３ｇ （４ミリモル）の代わりに、（３，３−ビス
（アミノメチル）ペンタン）白金（ＩＩ）（ＮＯ３）２
水溶液２００ｍ１（８゜１５ミリモル）とサクシノイミ
ノマロン酸１．６４０ｇ （８，１５ミリモル）を用い
る以外は、実施例４と同様の反応を行なうと表題化合物
が収量１．７３１ｇ （収率４０．５％）得られた。
この錯体の融点、元素分析値ならびにＩＲおよびＮＭＲ
スペクトルデーターを以下に示す。
スペクトルデーターを以下に示す。
融 点 ＝ ２２０〜２２５°Ｃ（分解）元素分析 ：
Ｃ１４Ｈ２３Ｎ３ｏ６Ｐｔ−ｏ、５Ｈ２０として ＨＮＰｔ 計算値 ３１．５２ ４．５３ ７．８８ ３６
．５７実測値 ３１．８８ ４．７３ ７．９２
３８．３４ＩＲ（ＫＢｒ） （ｃｍ”） ： ３４９８．３４１８．３２３４．３１５２．２９７４．
１７０５．１６６９．１６３０．１３９２．１３２３．
１２５１．１１９５、８０８、７９５ＩＨ−ＮＭＲ（Ｄ
２０．５００ ＭＨｚ） ６ （ｐｐｍ） ：２．９５
（４Ｈ，ｓ）、２．４２（４Ｈ，ｂｒ、ｓ） 、１．３
８（２Ｈ，ｑ、Ｊ−６）、１．３７（２Ｈ，Ｑ、Ｊ−８
）、ｏ、ｇ７（３Ｈ，ｔ、Ｊ−６）、０．８６（３Ｈ，
ｔ、Ｊ−６） 実施例６ ＯＯ サクシノイミノマロン酸１．６０８ｇ （８ミリモル）
を水１００ｃｃに溶かし、（１−ｄａｃｈＰｔ（ＯＨ）
２の水溶液１２０ｍ１（約８ミリモル）を水冷下滴下す
る。１時間室温で撹拌後、−夜装置する。
Ｃ１４Ｈ２３Ｎ３ｏ６Ｐｔ−ｏ、５Ｈ２０として ＨＮＰｔ 計算値 ３１．５２ ４．５３ ７．８８ ３６
．５７実測値 ３１．８８ ４．７３ ７．９２
３８．３４ＩＲ（ＫＢｒ） （ｃｍ”） ： ３４９８．３４１８．３２３４．３１５２．２９７４．
１７０５．１６６９．１６３０．１３９２．１３２３．
１２５１．１１９５、８０８、７９５ＩＨ−ＮＭＲ（Ｄ
２０．５００ ＭＨｚ） ６ （ｐｐｍ） ：２．９５
（４Ｈ，ｓ）、２．４２（４Ｈ，ｂｒ、ｓ） 、１．３
８（２Ｈ，ｑ、Ｊ−６）、１．３７（２Ｈ，Ｑ、Ｊ−８
）、ｏ、ｇ７（３Ｈ，ｔ、Ｊ−６）、０．８６（３Ｈ，
ｔ、Ｊ−６） 実施例６ ＯＯ サクシノイミノマロン酸１．６０８ｇ （８ミリモル）
を水１００ｃｃに溶かし、（１−ｄａｃｈＰｔ（ＯＨ）
２の水溶液１２０ｍ１（約８ミリモル）を水冷下滴下す
る。１時間室温で撹拌後、−夜装置する。
ロータリーエバポレーターで水を留去、濃縮すると、白
色の結晶が析出する。濾過し、結晶を水洗する。これを
エタノール：水（１： １）に溶かし、再びロータリー
エバポレーターで濃縮すると結晶が析出する。これを濾
過し、水洗後、減圧下で乾燥する。収量１．７９３ｇ
（収率４４％）。
色の結晶が析出する。濾過し、結晶を水洗する。これを
エタノール：水（１： １）に溶かし、再びロータリー
エバポレーターで濃縮すると結晶が析出する。これを濾
過し、水洗後、減圧下で乾燥する。収量１．７９３ｇ
（収率４４％）。
この錯体の融点、元素分析値ならびにＩＲおよびＮＭＲ
スペクトルデータを以下に示す。
スペクトルデータを以下に示す。
融 点 ： ２２６〜２３３℃（分解）元素分析 ：
ＣＨＮ ＯＰｔ−Ｈ２Ｏとして ＨＮＰｔ 計算値 ２９．６５ ３．９９ ７．９８ ３７
．０７実測値 ２９．９２ ４．０３ ７．９７
３７Ｊ７ＩＲ（ＫＢｒ） （ｃｍ”）： ３５２６．３４２８．３２３４．３１９０．３０９６．
２９４２．１７０７．１６５３．１６３０．１５９９．
１４００．１３２３．１１９１、７９７、’Ｈ−ＮＭＲ
（Ｄ２０．４００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ） ：２．９０
（２Ｈ，ｓ）、２．４２（２Ｈ，ｍ）、２．０５（２Ｈ
，ｄ）、１．５８（２Ｂ、ｄ）、１．３１（２Ｈ，ａ＋
）、１．１６（２Ｈ，ｔ）実施例７ ＣＤＦ、マウス（雄性、６週齢、１群６〜１０匹使用）
腹腔内にＤＢＡ／２マウスで継代したマウス白血病細胞
Ｌ１２１０．１０５個を移植した。
ＣＨＮ ＯＰｔ−Ｈ２Ｏとして ＨＮＰｔ 計算値 ２９．６５ ３．９９ ７．９８ ３７
．０７実測値 ２９．９２ ４．０３ ７．９７
３７Ｊ７ＩＲ（ＫＢｒ） （ｃｍ”）： ３５２６．３４２８．３２３４．３１９０．３０９６．
２９４２．１７０７．１６５３．１６３０．１５９９．
１４００．１３２３．１１９１、７９７、’Ｈ−ＮＭＲ
（Ｄ２０．４００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ） ：２．９０
（２Ｈ，ｓ）、２．４２（２Ｈ，ｍ）、２．０５（２Ｈ
，ｄ）、１．５８（２Ｂ、ｄ）、１．３１（２Ｈ，ａ＋
）、１．１６（２Ｈ，ｔ）実施例７ ＣＤＦ、マウス（雄性、６週齢、１群６〜１０匹使用）
腹腔内にＤＢＡ／２マウスで継代したマウス白血病細胞
Ｌ１２１０．１０５個を移植した。
移植臼を０日として、１日目、５日目、９日目の計３回
、本発明化合物（実施例６の化合物）を被検薬として腹
腔内投与した。本実験の比較薬としてはＣＤＤＰを用い
た。各薬剤は注射用蒸留水に溶解して使用した。Ｌ１２
１０移植マウスに対する白金化合物の抗腫瘍作用の効果
判定は、以下の式により求められるＴ／Ｃ値ならびに３
００日目おける生存マウス数によって行なった。
、本発明化合物（実施例６の化合物）を被検薬として腹
腔内投与した。本実験の比較薬としてはＣＤＤＰを用い
た。各薬剤は注射用蒸留水に溶解して使用した。Ｌ１２
１０移植マウスに対する白金化合物の抗腫瘍作用の効果
判定は、以下の式により求められるＴ／Ｃ値ならびに３
００日目おける生存マウス数によって行なった。
結果を表−１に示す。
表
［発明の効果］
本発明のマロン酸誘導体白金錯体は抗腫瘍活性を有し、
かつ毒性も弱く、腫瘍治療剤として有用である。また、
本発明の化合物は水溶性で、かつ水溶液中で安定である
ため、医薬品として非常に有用である。
かつ毒性も弱く、腫瘍治療剤として有用である。また、
本発明の化合物は水溶性で、かつ水溶液中で安定である
ため、医薬品として非常に有用である。
Claims (3)
- （１）下記一般式（Ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ） 〔式中、Ｒは▲数式、化学式、表等があります▼（ここ
で、Ｒ＾１、 Ｒ＾２は水素原子、炭素数１〜６の脂肪族炭化水素基で
かつＲ＾１とＲ＾２の炭素数の合計が８以下であり、ま
たはＲ＾１とＲ＾２は結合して▲数式、化学式、表等が
あります▼を形成してもよい（ここでｋは４または５で
ある））、または▲数式、化学式、表等があります▼（
ここで、 Ｒ＾３、Ｒ＾４は水素原子、炭素数１〜６の脂肪族炭化
水素基、▲数式、化学式、表等があります▼（こ こで、ｌは０〜３の整数、ｍは２または３である）、ま
たはＲ＾３とＲ＾４は結合して▲数式、化学式、表等が
あります▼を形成してもよい（ここでｎは３〜５の整数
である））を表わす〕 で示される新規白金錯体。 - （２）下記一般式（Ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｂ） 〔式中、Ｒ＾３は水素原子、低級アルキル基、ベンジル
基、またはＲ＾３が水素原子であるジカルボン酸のアル
カリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩を表わす〕 で示されるマロン酸誘導体。 - （３）請求項（１）記載の新規白金錯体を有効成分とす
る腫瘍治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18243090A JPH0469393A (ja) | 1990-07-09 | 1990-07-09 | 新規白金錯体およびそれを有効成分とする腫瘍治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18243090A JPH0469393A (ja) | 1990-07-09 | 1990-07-09 | 新規白金錯体およびそれを有効成分とする腫瘍治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0469393A true JPH0469393A (ja) | 1992-03-04 |
Family
ID=16118137
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP18243090A Pending JPH0469393A (ja) | 1990-07-09 | 1990-07-09 | 新規白金錯体およびそれを有効成分とする腫瘍治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0469393A (ja) |
-
1990
- 1990-07-09 JP JP18243090A patent/JPH0469393A/ja active Pending
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