JPH026755B2 - - Google Patents
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- JPH026755B2 JPH026755B2 JP55172543A JP17254380A JPH026755B2 JP H026755 B2 JPH026755 B2 JP H026755B2 JP 55172543 A JP55172543 A JP 55172543A JP 17254380 A JP17254380 A JP 17254380A JP H026755 B2 JPH026755 B2 JP H026755B2
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- Japan
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- pgi
- hydrogen atom
- hydroxy
- group
- hydroxypgi
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Furan Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は７−ヒドロキシPGI2類及びその製法
に関する。
に関する。
近年、プロスタグランジンI2（PGI2）は生体内
において血圧降下作用、血小板凝集抑制作用等の
種々の生理活性を有するオータコイドとして注目
されている。しかしながら、PGI2は有用な薬理
学的活性を有するにもかかわらず、医薬品として
必要な安定性を持つておらず、生体内における半
減期はわずかに数分間にすぎない。また一方で、
PGI2の薬理作用においても、血小板凝集抑制作
用と血圧降下作用が薬用量においてほぼ同等であ
るなど医薬品として作用選択性において劣ると考
えられる面も有している。
において血圧降下作用、血小板凝集抑制作用等の
種々の生理活性を有するオータコイドとして注目
されている。しかしながら、PGI2は有用な薬理
学的活性を有するにもかかわらず、医薬品として
必要な安定性を持つておらず、生体内における半
減期はわずかに数分間にすぎない。また一方で、
PGI2の薬理作用においても、血小板凝集抑制作
用と血圧降下作用が薬用量においてほぼ同等であ
るなど医薬品として作用選択性において劣ると考
えられる面も有している。
また、従来アリルスルフイニル類の転位反応に
よる対応するアリルアルコールの製法（D.A.
Evansら、Accounts of Chemical Research、
７巻147ページ、1974年など）は数多く知られて
いるが、イオウ原子のβ位にエーテル基が置換さ
れエノールエーテルを形成したアリルスルフイニ
ル類の転位反応による対応するヒドロキシ基のβ
位にエーテル基が置換されエノールエーテルを形
成したアリルアルコール類の製法は、本発明者ら
の知る限り知られていない。
よる対応するアリルアルコールの製法（D.A.
Evansら、Accounts of Chemical Research、
７巻147ページ、1974年など）は数多く知られて
いるが、イオウ原子のβ位にエーテル基が置換さ
れエノールエーテルを形成したアリルスルフイニ
ル類の転位反応による対応するヒドロキシ基のβ
位にエーテル基が置換されエノールエーテルを形
成したアリルアルコール類の製法は、本発明者ら
の知る限り知られていない。
本発明者らはかかる点に注目し、安定であつ
て、作用選択性のあるPGI2類を得るべく鋭意研
究した結果、イオウ原子のβ位にエーテル基が置
換されたエノールエーテルを形成しているアリル
フイニル誘導体を求イオウ化合物と処理し転位反
応せしめることによつて、ヒドロキシ基のβ位に
エーテル基が置換されエノールエーテルを形成し
ているアリルアルコール類である有用な７−ヒド
ロキシPGI2類を得ることができることを見い出
し、本発明に到達したものである。
て、作用選択性のあるPGI2類を得るべく鋭意研
究した結果、イオウ原子のβ位にエーテル基が置
換されたエノールエーテルを形成しているアリル
フイニル誘導体を求イオウ化合物と処理し転位反
応せしめることによつて、ヒドロキシ基のβ位に
エーテル基が置換されエノールエーテルを形成し
ているアリルアルコール類である有用な７−ヒド
ロキシPGI2類を得ることができることを見い出
し、本発明に到達したものである。
しかして本発明は、下記式〔〕、
〔式中、R1は水素原子又は炭素数１〜10のアル
キル基、R2、R3はそれぞれ独立に水素原子又は
水酸基の保護基を表わす。〕 で表わされる７−ヒドロキシPGI2類又はR1が水
素原子のときはその酸の薬学的に許容しうる塩及
び下記式〔〕 〔式中、R11はC1〜C10アルキル基、R2、R3はそ
れぞれ独立に水素原子又は水酸基の保護基を表わ
す。〕 で表わされる△6−５−スルフイニルPGI2類を、
求イオウ化合物と処理し、所望によつては脱保護
反応及び／又は塩生成反応及び／又は保護反応に
付することを特徴とする下記式〔−１〕 〔式中、R1は水素原子又はC1〜C10のアルキル
基、R2、R3、R4はそれぞれ独立に水素原子又は
水酸基の保護基を表わす。〕 で表わされる７−ヒドロキシPGI2類又はR1が水
素原子の時はその酸の薬学的に許容し得る塩の製
法である。
キル基、R2、R3はそれぞれ独立に水素原子又は
水酸基の保護基を表わす。〕 で表わされる７−ヒドロキシPGI2類又はR1が水
素原子のときはその酸の薬学的に許容しうる塩及
び下記式〔〕 〔式中、R11はC1〜C10アルキル基、R2、R3はそ
れぞれ独立に水素原子又は水酸基の保護基を表わ
す。〕 で表わされる△6−５−スルフイニルPGI2類を、
求イオウ化合物と処理し、所望によつては脱保護
反応及び／又は塩生成反応及び／又は保護反応に
付することを特徴とする下記式〔−１〕 〔式中、R1は水素原子又はC1〜C10のアルキル
基、R2、R3、R4はそれぞれ独立に水素原子又は
水酸基の保護基を表わす。〕 で表わされる７−ヒドロキシPGI2類又はR1が水
素原子の時はその酸の薬学的に許容し得る塩の製
法である。
本発明で提供される上記式〔〕で表わされる
７−ヒドロキシPGI2類は天然PGI2が有する弱点
である化学的不安定性が改善されたものである。
天然PGI2が通常の中性又は弱酸の条件下で取り
扱うことが困難であるにもかかわらず、このもの
はかかる条件下で驚くべきことに安定であるとい
う特徴を有している。また従来知られている安定
化PGI2類は天然PGI2の有するビニルエーテル構
造がいずれも化学的に修飾されたものであるに比
して、本発明の化合物では天然のビニルエーテル
構造がそのまま保持されているという特徴も有し
ている。本発明で提供される７−ヒドロキシ
PGI2類は薬理学的性質としては、PGI2に特徴的
な性質、例えば、血小板凝集阻止作用、血圧降下
作用、平滑筋弛緩作用などが期待され、これらの
生理作用により期待される医薬品、例えば、血栓
性疾患に基づく病気の治療又は予防薬、抗喘息
薬、抗潰瘍薬、降圧剤などとして有用である。ま
たその保護された７−ヒドロキシPGI2類は、他
の化合物への中間体としても有用である。
７−ヒドロキシPGI2類は天然PGI2が有する弱点
である化学的不安定性が改善されたものである。
天然PGI2が通常の中性又は弱酸の条件下で取り
扱うことが困難であるにもかかわらず、このもの
はかかる条件下で驚くべきことに安定であるとい
う特徴を有している。また従来知られている安定
化PGI2類は天然PGI2の有するビニルエーテル構
造がいずれも化学的に修飾されたものであるに比
して、本発明の化合物では天然のビニルエーテル
構造がそのまま保持されているという特徴も有し
ている。本発明で提供される７−ヒドロキシ
PGI2類は薬理学的性質としては、PGI2に特徴的
な性質、例えば、血小板凝集阻止作用、血圧降下
作用、平滑筋弛緩作用などが期待され、これらの
生理作用により期待される医薬品、例えば、血栓
性疾患に基づく病気の治療又は予防薬、抗喘息
薬、抗潰瘍薬、降圧剤などとして有用である。ま
たその保護された７−ヒドロキシPGI2類は、他
の化合物への中間体としても有用である。
本発明で提供される上記式〔〕で表わされる
７−ヒドロキシPGI2類において、R1は水素原子
又は炭素数１〜10のアルキル基を表わし、例えば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−
ブチル、ヘキシル、オクチル、３−エチルオクチ
ル基などが挙げられる。またR1が水素原子の時
は、そのカルボキシル基と無機塩又は有機塩基と
の薬学的に許容し得る塩も含まれる。かかる塩基
としては例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等のアルカリ金属の水酸化物、水酸化カルシウ
ム、マグネシウム等のアルカリ土類金属の水酸化
物、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸
カリウム等のアルカリ金属の炭酸塩もしくは重炭
酸塩、アンモニア、エタノールアミン、ジエタノ
ールアミンなどの有機塩基等が挙げられる。
７−ヒドロキシPGI2類において、R1は水素原子
又は炭素数１〜10のアルキル基を表わし、例えば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−
ブチル、ヘキシル、オクチル、３−エチルオクチ
ル基などが挙げられる。またR1が水素原子の時
は、そのカルボキシル基と無機塩又は有機塩基と
の薬学的に許容し得る塩も含まれる。かかる塩基
としては例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等のアルカリ金属の水酸化物、水酸化カルシウ
ム、マグネシウム等のアルカリ土類金属の水酸化
物、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸
カリウム等のアルカリ金属の炭酸塩もしくは重炭
酸塩、アンモニア、エタノールアミン、ジエタノ
ールアミンなどの有機塩基等が挙げられる。
これらのR1のうち好ましいものは、メチル基、
エチル基などの低級アルキル基及びナトリウム、
カリウムなどのアルカリ金属塩であり、なかでも
特に、メチル基、エチル基、ナトリウム塩、カリ
ウム塩が好ましい。
エチル基などの低級アルキル基及びナトリウム、
カリウムなどのアルカリ金属塩であり、なかでも
特に、メチル基、エチル基、ナトリウム塩、カリ
ウム塩が好ましい。
また上記式〔〕のR2、R3はそれぞれ独立に
水素原子又は水酸基の保護基を表わす。水酸基の
保護基としては、エーテル結合又はエステル結合
で結合されたものが挙げられる。
水素原子又は水酸基の保護基を表わす。水酸基の
保護基としては、エーテル結合又はエステル結合
で結合されたものが挙げられる。
かかる保護基としては公知のものが該当し、例
えばテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニ
ル、メチル、α−エトキシエチル、ｔ−ブチルジ
メチルシリルなどのエーテル結合で結合されたも
の、アセチル、ベンゾイル基等のエステル結合で
結合されたものが挙げられる。かかるR2、R3と
して好ましいものは、水素原子、ｔ−ブチルメチ
ルシリル基、テトラヒドロピラニル基等が挙げら
れる。
えばテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニ
ル、メチル、α−エトキシエチル、ｔ−ブチルジ
メチルシリルなどのエーテル結合で結合されたも
の、アセチル、ベンゾイル基等のエステル結合で
結合されたものが挙げられる。かかるR2、R3と
して好ましいものは、水素原子、ｔ−ブチルメチ
ルシリル基、テトラヒドロピラニル基等が挙げら
れる。
また前記式〔〕で表わされる７−ヒドロキシ
PGI2類の△5−二重結合の配置は（Ｚ）−配置、
(E)−配置及びそれらの混合物をすべて含み、７位
の配置は（Ｒ）−配置、（Ｓ）−配置及びそれらの
混合物をすべて含むが、好ましい配置は△5−二
重結合が（Ｚ）−配置で７位の配置が（Ｓ）−配置
である。
PGI2類の△5−二重結合の配置は（Ｚ）−配置、
(E)−配置及びそれらの混合物をすべて含み、７位
の配置は（Ｒ）−配置、（Ｓ）−配置及びそれらの
混合物をすべて含むが、好ましい配置は△5−二
重結合が（Ｚ）−配置で７位の配置が（Ｓ）−配置
である。
このような本発明の７−ヒドロキシPGI2類の
好ましい具体例としては以下のものが挙げられ
る。
好ましい具体例としては以下のものが挙げられ
る。
(1) ７−ヒドロキシPGI2、
(2) ７−ヒドロキシPGI2メチルエステル、
(3) ７−ヒドロキシPGI2エチルエステル、
(4) ７−ヒドロキシPGI2イソプロピルエステル、
(5) ７−ヒドロキシPGI2t−ブチルエステル、
(6) ７−ヒドロキシPGI2ヘキシルエステル、
(7) ７−ヒドロキシPGI2デシルエステル、
(8) ７−ヒドロキシPGI2ナトリウム塩、
(9) ７−ヒドロキシPGI2カリウム塩、
(10) ７−ヒドロキシPGI2カルシウム塩、
(11) ７−ヒドロキシPGI2マグネシウム塩、
(12) ７−ヒドロキシPGI2アンモニウム塩、
(13) (1)〜(12)化合物の11、15位の水酸基がｔ−ブ
チルジメチルシリルエーテル、２−テトラヒド
ロピラニルあるいはアセチル基で保護された化
合物、 等を挙げることができる。
チルジメチルシリルエーテル、２−テトラヒド
ロピラニルあるいはアセチル基で保護された化
合物、 等を挙げることができる。
本発明の上記式〔〕で表わされる７−ヒドロ
キシPGI2類又はR1が水素原子の時はその酸の薬
学的に許容し得る塩は下記式〔〕 〔式中R11は炭素数１〜10のアルキル基、R2、R3
は水素原子又は水酸基の保護基を表わす。〕 で表わされる△6−５−スルフイニルPGI2類を求
イオウ化合物と処理し、所望により脱保護及び／
又は塩生成反応に付することにより得られる。ま
たこうして得られる７位の水酸基が保護されてい
ない上記式〔〕で表わされる７−ヒドロキシ
PGI2類を保護反応に付することによつて７位の
水酸基が保護された７−ヒドロキシPGI2類が得
られる。しかして本発明によれば、下記式〔〕 〔式中、R11、R2、R3は前記定義に同じ〕 で表わされ△6−５−スルフイニルPGI2類を求イ
オウ化合物と処理し、所望により脱保護反応およ
び／又は塩生成反応および／又は保護反応に付す
ることを特徴とする下記式〔−１〕 〔式中、R1は水素原子又は炭素数１〜10のアル
キル基、R2、R3、R4は、それぞれ独立に水素原
子又は水酸基の保護基を表わす。〕 で表わされる７−ヒドロキシPGI2類又はR1が水
素原子のときはその酸の薬学的に許容し得る塩の
製法が提供される。
キシPGI2類又はR1が水素原子の時はその酸の薬
学的に許容し得る塩は下記式〔〕 〔式中R11は炭素数１〜10のアルキル基、R2、R3
は水素原子又は水酸基の保護基を表わす。〕 で表わされる△6−５−スルフイニルPGI2類を求
イオウ化合物と処理し、所望により脱保護及び／
又は塩生成反応に付することにより得られる。ま
たこうして得られる７位の水酸基が保護されてい
ない上記式〔〕で表わされる７−ヒドロキシ
PGI2類を保護反応に付することによつて７位の
水酸基が保護された７−ヒドロキシPGI2類が得
られる。しかして本発明によれば、下記式〔〕 〔式中、R11、R2、R3は前記定義に同じ〕 で表わされ△6−５−スルフイニルPGI2類を求イ
オウ化合物と処理し、所望により脱保護反応およ
び／又は塩生成反応および／又は保護反応に付す
ることを特徴とする下記式〔−１〕 〔式中、R1は水素原子又は炭素数１〜10のアル
キル基、R2、R3、R4は、それぞれ独立に水素原
子又は水酸基の保護基を表わす。〕 で表わされる７−ヒドロキシPGI2類又はR1が水
素原子のときはその酸の薬学的に許容し得る塩の
製法が提供される。
上記式〔〕で表わされる△6−５−スルフイ
ニルPGI2類のR11は炭素数１〜10のアルキル基を
表わし、例えば、メチル、エチル、イソプロピ
ル、ｔ−ブチル、ヘキシル、オクチル、３−エチ
ルオクチル基等が挙げられるが、好ましくはメチ
ル基、エチル基などの低級アルキル基である。ま
たR2、R3の好ましい例は前記式〔〕で表わさ
れる７−ヒドロキシPGI2類のR2、R3と同じであ
る。また、５位の立体配置は、（Ｒ）−配置、（Ｓ）
−配置及びそれらの混合物のいずれも含むが、好
ましくは（Ｒ）−配置である。
ニルPGI2類のR11は炭素数１〜10のアルキル基を
表わし、例えば、メチル、エチル、イソプロピ
ル、ｔ−ブチル、ヘキシル、オクチル、３−エチ
ルオクチル基等が挙げられるが、好ましくはメチ
ル基、エチル基などの低級アルキル基である。ま
たR2、R3の好ましい例は前記式〔〕で表わさ
れる７−ヒドロキシPGI2類のR2、R3と同じであ
る。また、５位の立体配置は、（Ｒ）−配置、（Ｓ）
−配置及びそれらの混合物のいずれも含むが、好
ましくは（Ｒ）−配置である。
このような△6−５−スルフイニルPGI2類の好
ましい具体例としては以下のものが挙げられる。
ましい具体例としては以下のものが挙げられる。
(1) ５−フエニルスルフイニル−△6−PGI2メチ
ルエステル、 (2) ５−フエニルスルフイニル−△6−PGI2メチ
ルエステル11、15−ビスｔ−ブチルジメチルシ
リルエーテル、 (3) ５−フエニルスルフイニル−△6−PGI2メチ
ルエステル11、15−ビス−テトラヒドロピラニ
ルエーテル、 (4) ５−フエニルスルフイニル−△6−PGI2メチ
ルエステル11、15−ジアセテート、 (5) (1)〜(4)の１位のエステルがメチル基でなくエ
チル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ヘキシル、
デシル基等の化合物 等であることがこれらに限定されない。
ルエステル、 (2) ５−フエニルスルフイニル−△6−PGI2メチ
ルエステル11、15−ビスｔ−ブチルジメチルシ
リルエーテル、 (3) ５−フエニルスルフイニル−△6−PGI2メチ
ルエステル11、15−ビス−テトラヒドロピラニ
ルエーテル、 (4) ５−フエニルスルフイニル−△6−PGI2メチ
ルエステル11、15−ジアセテート、 (5) (1)〜(4)の１位のエステルがメチル基でなくエ
チル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ヘキシル、
デシル基等の化合物 等であることがこれらに限定されない。
また、これら前記式〔〕で表わされる△6−
５−スルフイニルPGI2類は本発明者らが別途出
願した方法、つまり下記式〔〕 〔式、R11、R2、R3の定義は上記式〔〕と同
じ。〕 で表わされるPGI2類と、フエニルスルフエニル
クロライドとをトリエチルアミンの存在下に反応
させ、得られた下記式〔〕 〔式中、R11、R2、R3の定義は上記〔〕と同
じ。〕 で表わされる△6−５−フエニルスルフイニル
PGI1類を炭素水素ナトリウム存在下ｍ−クロロ
ロ過安息香酸等で酸化することにより容易に調製
することができる。また上記式〔〕で表わされ
るPGI2類は、例えばそれ自体公知の方法〔R.A.
Johnsonら、J.Amer.Chem.Soc.、100巻、7690ペ
ージ、1978年〕により製造される。
５−スルフイニルPGI2類は本発明者らが別途出
願した方法、つまり下記式〔〕 〔式、R11、R2、R3の定義は上記式〔〕と同
じ。〕 で表わされるPGI2類と、フエニルスルフエニル
クロライドとをトリエチルアミンの存在下に反応
させ、得られた下記式〔〕 〔式中、R11、R2、R3の定義は上記〔〕と同
じ。〕 で表わされる△6−５−フエニルスルフイニル
PGI1類を炭素水素ナトリウム存在下ｍ−クロロ
ロ過安息香酸等で酸化することにより容易に調製
することができる。また上記式〔〕で表わされ
るPGI2類は、例えばそれ自体公知の方法〔R.A.
Johnsonら、J.Amer.Chem.Soc.、100巻、7690ペ
ージ、1978年〕により製造される。
本発明方法は、前記式〔〕で表わされる△6
−５−フエニルスルフイニルPGI1類を求イオウ
化合物を処理し、所望によつては脱保護反応及
び／又は塩生成反応及び／又は保護反応に付する
ことによつて、前記式〔−１〕で表わされる７
−ヒドロキシPGI2類を製造するものである。本
発明で使用する求イオウ化合物としては分子の他
の位置を変化させずに転位反応を起させるものな
ら何でもよいが、例えばジエチルアミン、ピペリ
ジン、ピロリジン等のアミン類、ヘキサメチルホ
スホラストアミド、トリメチルホスフアイト、ト
リエチルホスフアイト等のリン系化合物、ピリジ
ン、イミダゾール等の芳香族ヘテロ環化合物、チ
オフエノールアニオン、リチウムシアノボロハイ
ドライド等が用いられるが、これに限定されな
い。この中で特に好ましい物としては、ジエチル
アミンなどのアミン類、ヘキサメチルホスホラス
トリアミド、トリメチルホスフアイト等のリン系
化合物が挙げられる。
−５−フエニルスルフイニルPGI1類を求イオウ
化合物を処理し、所望によつては脱保護反応及
び／又は塩生成反応及び／又は保護反応に付する
ことによつて、前記式〔−１〕で表わされる７
−ヒドロキシPGI2類を製造するものである。本
発明で使用する求イオウ化合物としては分子の他
の位置を変化させずに転位反応を起させるものな
ら何でもよいが、例えばジエチルアミン、ピペリ
ジン、ピロリジン等のアミン類、ヘキサメチルホ
スホラストアミド、トリメチルホスフアイト、ト
リエチルホスフアイト等のリン系化合物、ピリジ
ン、イミダゾール等の芳香族ヘテロ環化合物、チ
オフエノールアニオン、リチウムシアノボロハイ
ドライド等が用いられるが、これに限定されな
い。この中で特に好ましい物としては、ジエチル
アミンなどのアミン類、ヘキサメチルホスホラス
トリアミド、トリメチルホスフアイト等のリン系
化合物が挙げられる。
原料〔〕に対して用いられる求イオウ化合物
の使用量は等モル以上ならいくらでも良いが、好
ましくは1.2〜20倍モル用いられる。
の使用量は等モル以上ならいくらでも良いが、好
ましくは1.2〜20倍モル用いられる。
使用する溶媒としては、前述の求イオウ化合物
をそのまま溶媒として用いても良いが、そのほか
にメタノール、エタノール、イソプロパノール等
のアルコール類、エーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル
類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロルベン
ゼン等の炭化水素類、塩化メチレン、クロロホル
ム、四塩化炭素等の塩素系溶媒類、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキサイドあるいはヘキ
サメチルホスホリツクトリアミド等が用いられる
が、メタノールなどのアルコール類、テトラヒド
ロフラン等のエーテル類が好ましく用いられる。
をそのまま溶媒として用いても良いが、そのほか
にメタノール、エタノール、イソプロパノール等
のアルコール類、エーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル
類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロルベン
ゼン等の炭化水素類、塩化メチレン、クロロホル
ム、四塩化炭素等の塩素系溶媒類、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキサイドあるいはヘキ
サメチルホスホリツクトリアミド等が用いられる
が、メタノールなどのアルコール類、テトラヒド
ロフラン等のエーテル類が好ましく用いられる。
反応温度は−40℃〜160℃であるが好ましくは
０℃〜60℃である。反応時間は、反応温度及び用
いる求イオウ化合物並びに用いる溶媒等によつて
異なるが、0.5〜48時間程度が良く、好ましくは、
３〜24時間程度である。
０℃〜60℃である。反応時間は、反応温度及び用
いる求イオウ化合物並びに用いる溶媒等によつて
異なるが、0.5〜48時間程度が良く、好ましくは、
３〜24時間程度である。
かくして得られた反応物は通常の方法により抽
出を行ない、これをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー、シリカゲル薄層クロマトグラフイー、
フロリジールカラムクロマトグラフイー等により
単離することができるが、場合によつては展開溶
媒中に0.01〜１％のトリエチルアミン等の塩基を
加えることもある。
出を行ない、これをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー、シリカゲル薄層クロマトグラフイー、
フロリジールカラムクロマトグラフイー等により
単離することができるが、場合によつては展開溶
媒中に0.01〜１％のトリエチルアミン等の塩基を
加えることもある。
かくして得られた７位の水酸基が保護されてい
ない７−ヒドロキシPGI2類は所望によつて、１
位エステル基の加水分解による脱保護、11位、５
位の水酸基保護基の脱保護及び／又は塩基との反
応による塩生成反応及び／又は１位カルボン酸の
エステル化による保護、７位、11位、15位の水酸
基の保護を行ない、前記式〔−１〕で表わされ
る７−ヒドロキシPGI2類を得ることができる。
ない７−ヒドロキシPGI2類は所望によつて、１
位エステル基の加水分解による脱保護、11位、５
位の水酸基保護基の脱保護及び／又は塩基との反
応による塩生成反応及び／又は１位カルボン酸の
エステル化による保護、７位、11位、15位の水酸
基の保護を行ない、前記式〔−１〕で表わされ
る７−ヒドロキシPGI2類を得ることができる。
例えばカルボン酸体又はその塩は公知の方法で
ある。塩基としてカセイソーダ、カセイカリ、水
酸化カルシウム水溶液等を用いたアルカリ性加水
分解を行なうことにより得ることができる。反応
をスムーズに進行させるためにエタノール、メタ
ノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の有
機溶媒を添加してもよい。得られた反応生成物を
そのまま濃縮して、または溶液のまま７−ヒドロ
キシPGI2類の塩として薬理作用に検集すること
もできる。従つてこの場合に塩生成反応が同時に
行なわれる。上記反応に続いてフリーのカルボン
酸を得るには、上記溶液を中和し、エーテル、塩
化メチレン、酢酸エチル等の有機溶媒で抽出する
ことによつて得ることができる。また塩生成反応
を行なうには得られたカルボン酸と塩基とを反応
せしめればよく、例えば、アミン塩は、適当な有
機溶剤、例えばエーチル、ベンゼン、エタノール
等にカルボン酸を溶解し、アミン類を少なくとも
当量加えることにより常法通り得ることができ
る。
ある。塩基としてカセイソーダ、カセイカリ、水
酸化カルシウム水溶液等を用いたアルカリ性加水
分解を行なうことにより得ることができる。反応
をスムーズに進行させるためにエタノール、メタ
ノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の有
機溶媒を添加してもよい。得られた反応生成物を
そのまま濃縮して、または溶液のまま７−ヒドロ
キシPGI2類の塩として薬理作用に検集すること
もできる。従つてこの場合に塩生成反応が同時に
行なわれる。上記反応に続いてフリーのカルボン
酸を得るには、上記溶液を中和し、エーテル、塩
化メチレン、酢酸エチル等の有機溶媒で抽出する
ことによつて得ることができる。また塩生成反応
を行なうには得られたカルボン酸と塩基とを反応
せしめればよく、例えば、アミン塩は、適当な有
機溶剤、例えばエーチル、ベンゼン、エタノール
等にカルボン酸を溶解し、アミン類を少なくとも
当量加えることにより常法通り得ることができ
る。
またフリーのカルボン酸は公知の豚すい臓リパ
ーゼ等を用いる酵素加水分解によつても得ること
ができる。
ーゼ等を用いる酵素加水分解によつても得ること
ができる。
また保護された水酸基を脱離するためには、ア
シル基の保護基は上記の塩基性加水分解を用いる
ことができるが、エーテル基の場合には、例えば
公知の方法の酢酸−水−テトラヒドロフラン系等
を用いることができ、特にシリルエーテル基の場
合は上記酢酸−水−テトラヒドロフラン系のほか
に、テトラｎ−ブチルアンモニウムフルオライド
−トリエチルアミン系等のフツ素系試薬を用いる
こともできる。
シル基の保護基は上記の塩基性加水分解を用いる
ことができるが、エーテル基の場合には、例えば
公知の方法の酢酸−水−テトラヒドロフラン系等
を用いることができ、特にシリルエーテル基の場
合は上記酢酸−水−テトラヒドロフラン系のほか
に、テトラｎ−ブチルアンモニウムフルオライド
−トリエチルアミン系等のフツ素系試薬を用いる
こともできる。
また保護されていない水酸基を保護するには、
保護基がアシル基の場合には、アセチルクロライ
ド、ベンゾイルクロライド等のカルボン酸ハライ
ド又は無水酢酸、無水安息香酸等の酸無水物をピ
リジン、トリエチルアミン等の塩基化合物の存在
下に反応せしめることによつて達成され、また保
護基がシリル基の場合には、ｔ−ブチルジメチル
シリルクロライド等のシリルハライドとイミダゾ
ール等の塩基化合物の存在下に反応せしめること
によつて達成される。またカルボン酸をエステル
化することによつて保護するには公知の方法、例
えば、ジアゾメタンと反応させること等により達
成することができる。
保護基がアシル基の場合には、アセチルクロライ
ド、ベンゾイルクロライド等のカルボン酸ハライ
ド又は無水酢酸、無水安息香酸等の酸無水物をピ
リジン、トリエチルアミン等の塩基化合物の存在
下に反応せしめることによつて達成され、また保
護基がシリル基の場合には、ｔ−ブチルジメチル
シリルクロライド等のシリルハライドとイミダゾ
ール等の塩基化合物の存在下に反応せしめること
によつて達成される。またカルボン酸をエステル
化することによつて保護するには公知の方法、例
えば、ジアゾメタンと反応させること等により達
成することができる。
また前記式〔−１〕で表わされる７−ヒドロ
キシPGI2類の△5−二重結合の配置は（Ｚ）ー配
置でも(E)−配置でも、またそれらの混合物でもよ
く、７位の配置は（Ｒ）−配置でも（Ｓ）−配置で
もまたそれらの混合物でもよいが、原料の前記式
〔〕で表わされる△6−５−スルフイニルPGI1
類の５位が（Ｒ）−配置であれば、生成する前記
式〔−１〕で表わされる７−ヒドロキシPGI2
類の△5−二重結合の配置は（Ｚ）−配置になり、
７位の配置は（Ｓ）−配置になる。
キシPGI2類の△5−二重結合の配置は（Ｚ）ー配
置でも(E)−配置でも、またそれらの混合物でもよ
く、７位の配置は（Ｒ）−配置でも（Ｓ）−配置で
もまたそれらの混合物でもよいが、原料の前記式
〔〕で表わされる△6−５−スルフイニルPGI1
類の５位が（Ｒ）−配置であれば、生成する前記
式〔−１〕で表わされる７−ヒドロキシPGI2
類の△5−二重結合の配置は（Ｚ）−配置になり、
７位の配置は（Ｓ）−配置になる。
以上のようにして得られた７−ヒドロキシ
PGI2類は、PGI2類似体であり、例えば血小板凝
集阻害作用、平滑筋弛緩作用、血圧降下作用等の
活性を示す有用な化合物であり、また他のPGI2
類似体に導くことができる有用な中間体ともなり
得る。
PGI2類は、PGI2類似体であり、例えば血小板凝
集阻害作用、平滑筋弛緩作用、血圧降下作用等の
活性を示す有用な化合物であり、また他のPGI2
類似体に導くことができる有用な中間体ともなり
得る。
以下実施例をあげて本発明を説明するが、本発
明はこれに限定されるものではない。
明はこれに限定されるものではない。
実施例 １
５−フエニルスルフイニル−△6−PGI1メチル
エステル11、15−ビスｔ−ブチルジメチルシリル
エーテル96mg（0.133ｍmol）をテトラヒドロフ
ラン１mlに溶解し、ジエチルアミン98mg（0.30ｍ
mol）を添加し、室温にて12時間放置した。反応
液を少量のトリエチルアミンを含む飽和硫酸アン
モニウム水中にあけて、酢酸エチルで抽出して、
粗生成物を得た。このものを薄層クロマトグラフ
イー（シリカゲル：ベンゼン／酢酸エチル＝８／
２アンモニヤ水２％）で精製して目的の７−ヒド
ロキシPGI2メチルエステル11、15−ビスｔ−ブ
チルジメチルシリルエーテル32mg（0.052ｍmol、
収率34％）を得た。
エステル11、15−ビスｔ−ブチルジメチルシリル
エーテル96mg（0.133ｍmol）をテトラヒドロフ
ラン１mlに溶解し、ジエチルアミン98mg（0.30ｍ
mol）を添加し、室温にて12時間放置した。反応
液を少量のトリエチルアミンを含む飽和硫酸アン
モニウム水中にあけて、酢酸エチルで抽出して、
粗生成物を得た。このものを薄層クロマトグラフ
イー（シリカゲル：ベンゼン／酢酸エチル＝８／
２アンモニヤ水２％）で精製して目的の７−ヒド
ロキシPGI2メチルエステル11、15−ビスｔ−ブ
チルジメチルシリルエーテル32mg（0.052ｍmol、
収率34％）を得た。
Rf＝0.45（シリカゲル；ベンゼン／酢酸エチル＝
８／２） nmr（CCl4、ppm）：3.60（3H、ｓ）、3.6〜4.0
（2H）、4.30（1H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、4.07（1H、
bs）、4.7（1H、ｍ）、5.45（2H、ｍ）． mass（20eV、ｍ／ｅ）：610（M+） 分析値：C33H60O5Si2（Ｍ−H2O） 計算値 5923982 実測値 5923981 実施例 ２ ５−フエニルスルフイニル−△6−PGI1メチル
エステル11、15−ビスｔ−ブチルジメチルシリル
エーテル29mg（0.040ｍmol）をヘキサメチルホ
スホラストリアミド110mg（0.680ｍmol）で実施
例１と同様の処法を用いて処理することにより、
目的の７−ヒドロキシPGI2メチルエステル11、
15−ビスｔ−ブチルジメチルシリルエーテル５mg
（0.008ｍmol）収率20％を得た。
８／２） nmr（CCl4、ppm）：3.60（3H、ｓ）、3.6〜4.0
（2H）、4.30（1H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、4.07（1H、
bs）、4.7（1H、ｍ）、5.45（2H、ｍ）． mass（20eV、ｍ／ｅ）：610（M+） 分析値：C33H60O5Si2（Ｍ−H2O） 計算値 5923982 実測値 5923981 実施例 ２ ５−フエニルスルフイニル−△6−PGI1メチル
エステル11、15−ビスｔ−ブチルジメチルシリル
エーテル29mg（0.040ｍmol）をヘキサメチルホ
スホラストリアミド110mg（0.680ｍmol）で実施
例１と同様の処法を用いて処理することにより、
目的の７−ヒドロキシPGI2メチルエステル11、
15−ビスｔ−ブチルジメチルシリルエーテル５mg
（0.008ｍmol）収率20％を得た。
実施例 ３
７−ヒドロキシPGI2メチルエステル11、15−
ビスｔ−ブチルジメチルシリルエーテル９mg
（0.015ｍmol）にｎ−テトラブチルアンモニウム
フルオリド−トリエチルアミンの１：１当モルの
テトラヒドロフラン溶液800μ（0.120ｍmol）
を加え、室温で２時間反応させた。反応後溶媒を
溜去し、少量のトリエチルアミンを含む飽和硫酸
アンモニウム水と酢酸エチルを加えて抽出した。
有機層を水洗し、常法により処理して目的の７−
ヒドロキシPGI2メチルエステル５mg（0.013ｍ
mol）収率87％を得た。このものは薄層クロマト
グラフイーより殆んど純粋であつた。
ビスｔ−ブチルジメチルシリルエーテル９mg
（0.015ｍmol）にｎ−テトラブチルアンモニウム
フルオリド−トリエチルアミンの１：１当モルの
テトラヒドロフラン溶液800μ（0.120ｍmol）
を加え、室温で２時間反応させた。反応後溶媒を
溜去し、少量のトリエチルアミンを含む飽和硫酸
アンモニウム水と酢酸エチルを加えて抽出した。
有機層を水洗し、常法により処理して目的の７−
ヒドロキシPGI2メチルエステル５mg（0.013ｍ
mol）収率87％を得た。このものは薄層クロマト
グラフイーより殆んど純粋であつた。
Rf＝0.30（シリカゲル；ベンゼン／酢酸エチル＝
２／８ nmr（CCl4、ppm）：3.60（3H、ｓ）、3.6〜4.0
（2H）、4.05（1H、bs）、4.27（1H、ｔ＝７Hz）、
4.7（1H、ｍ）、5.45（2H、ｍ）、mass（20eV、
ｍ／ｅ）：364（M+−18） 実施例 ４ ７−ヒドロキシPGI2メチルエステル２mg
（0.005ｍmol）をエチルアルコール500μに溶解
し、これに0.1Nカ性ソーダ60μを添加し、室温
にて12時間放置した。薄層クロマトグラフイ−
（シリカゲル：ベンゼン／酢酸エチル＝２／８）
で反応を検集した結果エステル加水分解が完全に
進行したことを確認し、目的の７−ヒドロキシ
PGI2Na塩の溶液を得た。
２／８ nmr（CCl4、ppm）：3.60（3H、ｓ）、3.6〜4.0
（2H）、4.05（1H、bs）、4.27（1H、ｔ＝７Hz）、
4.7（1H、ｍ）、5.45（2H、ｍ）、mass（20eV、
ｍ／ｅ）：364（M+−18） 実施例 ４ ７−ヒドロキシPGI2メチルエステル２mg
（0.005ｍmol）をエチルアルコール500μに溶解
し、これに0.1Nカ性ソーダ60μを添加し、室温
にて12時間放置した。薄層クロマトグラフイ−
（シリカゲル：ベンゼン／酢酸エチル＝２／８）
で反応を検集した結果エステル加水分解が完全に
進行したことを確認し、目的の７−ヒドロキシ
PGI2Na塩の溶液を得た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記式［］ 〔式中、R1は水素原子又は炭素数１〜10のアル
キル基、R2、R3はそれぞれ独立に水素原子又は
トリアルキルシリル基を表わす。〕 で表わされる７−ヒドロキシPGI2類又はR1が水
素原子の時はその酸の薬学的に許容し得る塩。 ２ R1がナトリウム原子である特許請求の範囲
第１項に記載の７−ヒドロキシPGI2類の薬学的
に許容し得る塩。 ３ R1がメチル基である特許請求の範囲第１項
に記載の７−ヒドロキシPGI2類。 ４ R2、R3が共に水素原子である特許請求の範
囲第１項〜第３項のいずれか１項記載の７−ヒド
ロキシPGI2類又はR1が水素原子の時はその酸の
薬学的に許容し得る塩。 ５ R2、R3が共にｔ−ブチルジメチルシリル基
である特許請求の範囲第１項〜第３項のいずれ１
項記載の７−ヒドロキシPGI2類又はR1が水素原
子の時はその酸の薬学的に許容し得る塩。 ６ 上記式［］において△5−二重結合が（Ｚ）
−配置で７位の立体配置が（Ｓ）−配置である特
許請求の範囲第１項〜第５項のいずれか１項記載
の７−ヒドロキシPGI2類又はR1が水素原子の時
はその酸の薬学的に許容し得る塩。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP55172543A JPS5795980A (en) | 1980-12-09 | 1980-12-09 | 7-hydroxy pgi2 and its preparation |
| US06/327,741 US4472428A (en) | 1980-12-09 | 1981-12-04 | Halogenated prostacyclins pharmaceutical use thereof and hydroxy intermediates therefore |
| EP81110156A EP0054795B1 (en) | 1980-12-09 | 1981-12-04 | Novel halogenated prostacyclins, process for the production thereof, and pharmaceutical use thereof |
| DE8181110156T DE3176313D1 (en) | 1980-12-09 | 1981-12-04 | Novel halogenated prostacyclins, process for the production thereof, and pharmaceutical use thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP55172543A JPS5795980A (en) | 1980-12-09 | 1980-12-09 | 7-hydroxy pgi2 and its preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5795980A JPS5795980A (en) | 1982-06-15 |
| JPH026755B2 true JPH026755B2 (ja) | 1990-02-13 |
Family
ID=15943829
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP55172543A Granted JPS5795980A (en) | 1980-12-09 | 1980-12-09 | 7-hydroxy pgi2 and its preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5795980A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112979600B (zh) * | 2021-03-01 | 2022-11-08 | 厦门大学 | 裂环酰基间苯三酚类化合物及其在制备抗癌药物中的应用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS55121210A (en) * | 1979-03-13 | 1980-09-18 | Matsushita Electric Industrial Co Ltd | Nonncombustible inorganic coating material for electronic part |
| HU184917B (en) * | 1980-10-27 | 1984-11-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing 7-substituted pgi down 2 derivatives |
-
1980
- 1980-12-09 JP JP55172543A patent/JPS5795980A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5795980A (en) | 1982-06-15 |
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