JPH02710A - コントロールリリース製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、医療および畜産分野において用いられる医薬
製剤に関し、さらに詳しくは、有効成分の放出性を適宜
コントロールし得るコントロールリリース製剤（放出制
御型製剤）に関するものである。

従来技術および問題点 医薬製剤から有効成分を長期にわたって徐放させること
の有用性は、血中有効濃度の持続時間の延長による治療
効果の向上、最高血中濃度を必要最低限に抑えることに
よる副作用の軽減、さらに投与頻度を減らすことによる
用法の簡便化と患者の苦痛の軽減、等の観点から論じら
れてきた。その方法の一つとして高分子物質を担体とす
る徐放性製剤の利用が提唱され、担体として様々な高分
子物質について広く検討が加えられて来た。そのような
目的に用いられる高分子としては、ビニルポリマー、シ
リコーン、ポリビニルアルコール、ポリペプチド、キト
サン、コラーゲン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸などが
挙げられるが、中でもポリペプチド、キトサン、コラー
ゲン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸などは生体内分解性
であるために、好ましい物質とされている。とりわけ、
゛コラーゲンはＩ’ｉｌｉ乳動物の全蛋白質の約１／３
を構成する蛋白質であることから、生体適合性に優れ、
特に好ましい物質といえる。本発明者らは、その有用性
に菅目し、コラーゲンを用いた徐放性製剤を開発して先
に特許出願した（特開昭６０−１２６２１７、特開昭６
０−９７９１８、特開昭６０８４２１３、特開昭６０−
８９４１８、特開昭６０−１１２７１３、特開昭６１−
２３６７２９および特開昭６２−２３０７２９゜） しかし、この徐放性製剤は、単に長期にわたっての徐放
性を達成したものであるが、使用目的に応じて放出性を
適宜コントロールし得るものではなかった。即し、月１
にコラーゲンと有効成分とを一定量ずつ含有させた徐放
性製剤は、その放出性が画一的なものであるため、対象
とする疾患、薬物の種類、投与期間等の条件に応じてそ
の放出性を調節するには、かなりの検討を加える必要が
あった。

問題点を解決する手段 本発明者らは、有効成分の放出性を適宜コントロールし
得る徐放性製剤を得ることを目的として鋭意研究を重ね
た結果、有効成分を含むコラーゲンを担体とする徐放性
製剤に、ある種の酸性物質を添加すると、該酸性物質の
添加竜により有効成分の放出性を変え得ることを見出し
、この知見にＬ（いて本発明を完成するに至った。

即ち本発明は、有効成分を含むコラーゲンを担体とする
製剤において、有機化合物からなる酸性物質、および加
水分解によって該酸性物質を生成し得る酸無水物または
エステル類からなる群から選択される１またはそれ以上
の物質か添加されていることを特徴とするコントロール
リリース製剤を提供するものである。

本発明は更に、かかるコントロールリリース製剤の製造
法、並びに有効成分の放出性を制御する方法を提供する
ものであ）。ここでいう製剤からの有効成分の放出性と
は臨床上の有効性を目的として定められるものであって
、具体的には、放出量、放出速度および放出挙動をいう
。放出速度とは一定時間内に放出される有効成分の爪を
示し、放出挙動とは投与後の時間に対する放出速度の変
化を示す。

即ち本発明は、有機化合物からなる酸性物質、および加
水分解によって該酸性物質を生成し得る酸無水物または
エステル類からなる群から選択される１またはそれ以上
の物質を、有効成分および担体であるコラーゲンを含有
する出発物質混合物中に添加することを特徴とする、あ
らかじめ定められた有効成分の放出挙動を示すコントロ
ールリリース製剤の製造法を提供するものであり、更に
本発明は、有機化合物からなる酸性物質、および加水分
解によって該酸性物質を生成し得る酸無水物またはエス
テル類からなる群から選択される１またはそれ以上の物
質を添加することを特徴とする、有効成分を含むコラー
ゲンを担体とする製剤からの該有効成分の放出性を制御
する方法を提供するものである。

本発明製剤の有効成分は特に制限されるものではないが
、例えばプロスタグランデイン、プロスタサイクリン、
ビタミン、ステロイド、蛋白またはペプチド等の生物活
性な物質が挙げられる。

本発明は通常の臨床投与量が微■である有効成分に適し
ており、中でも生物活性な蛋白またはペプチド等により
適する。このような生物活性な蛋白またはペプチドとし
ては、例えばサイトノフィン、ホルモン、ホルモン放出
因子、ホルモン放出抑制因子、成長因子、酵素などが挙
げられる。

サイトカインは、マクロファージやリンパ球が抗原やマ
イトジェンで刺激されると放出される生物活性な可溶性
因子の総称であり、リンパ球で産生されるものはリンホ
カイン、マクロファージやモノサイトで産生されるもの
はモノ力インと呼ばれる。本発明におけるサイトカイン
は特に限定されるものではないが、例えばインターフェ
ロン（■ＦＮ）、インターロイキン（ＩＬ）、コロニー
刺激因子（Ｃ３Ｆ）、マクロファージ活性化因子（ＭＡ
Ｆ）、マクロファージ遁走阻止因子（ＭＩＦ）等が挙げ
られる。なお、ここでいうインターフェロンとは、α、
β、γその他のいずれのインターフェロンでもよく、ま
たそれらの組合わせでもよいことはもちろんである。同
様に、インターロイキンは、ＩＬ−１、Ｉ　Ｌ−２ある
いはＩＬ、−３、その他のいずれでもよく、コロニー刺
激因子は、ｍｕｌｔｉ−Ｃ３Ｆ（多能性Ｃ３Ｆ）、ＣＭ
−Ｃ３Ｆ（顆粒球−単球マクロファージＣ３Ｆ）、Ｇ−
Ｃ３Ｆ（顆粒球Ｃ３Ｆ）またはＭ−Ｃ３Ｆ（単球マクロ
ファージＣ３Ｆ）、その他のいずれのＣ３Ｆでもよく、
またこれらの混合物でもよい。

ホルモンは、特定の細胞によって生体内外の情報に応じ
て生産、分泌され、体液を介してその情報をほかの細胞
（ホルモン標的細胞）へ伝達する物質であり、本発明に
おけるホルモンは特に限定さ、れるものではないが、例
えば成長ホルモン（ＧＨ）、カルシトニン（ＣＴ）等、
多数を挙げるこ°とができる。

ホルモン放出因子とは、内分泌器官に直接作用してホル
モンを分泌させる物質であり、本発明におけるホルモン
放出因子は特に限定されるものではないが例えば成長ホ
ルモン放出因子（ＧＲＦ）や黄体形成ホルモン放出ホル
モン（Ｌ　Ｉ−１−ＲＨ）等が挙げられる。ＧＲＦはＧ
　ｌ−１放出活性を示すペプチドであり、アミノ酸数が
４４．４０．３７または２９からなる数種類のペプチド
それぞれについて活性が認められているが、本発明に用
いる場合はいずれのペプチドでもよく、またそれらの混
合物であってもよい。

ホルモン放出抑制因子とは、内分泌器官に直接働いてホ
ルモンの放出を抑制する物質であり、本発明におけるホ
ルモン放出抑制因子は特に限定されるものではないが、
例えばソマトスフチン、メラノスタテン等が挙げられる
。

成長因子とは゛イ°ンビボ、インビトロにおいて動物細
胞の成長を促進させるものであって栄養物質でない物で
あり、本発明における成長因子は特に限定されるもので
はないが例えばソマトメジン（ＳＭ）、神経成長因子（
ＮＧＦ）、上皮細胞成長因子（ＥＧＦ）、線維芽細胞増
殖因子（ＦＧＦ）、腫瘍増殖因子（ＴＧＦ）、エリスロ
ポエチン（ＥＰＯ）または血小板由来増殖因子（ＰＤＧ
Ｆ）等多数を挙げることができる。

ＳＭはソマトメジングループとして認められているもの
であり、ＳＭ−ＡＸＳＭ−Ｂ、ＳＭ−Ｃおよびインスリ
ン様成長因子、ＩＧＦ−１とＩＧＦ’−Ｉｔおよびマル
チブリケーションスティミュレイティングアクティビテ
ィ−（ＭＳΔ）等が挙げられる（ＳＭ−ＣとＩＧＦ−１
とは同一物質であるとの報告もある）。本発明製剤はこ
れらのいずれかを単独で、または混合物として含有して
いてもよい。

本発明における酵素は特に限定されるものではないが例
えば面栓溶解作用を有する酵素（例えば組織プラスミノ
ーゲン活性化因子（ＴＰＡ）、ウロキナーゼ（ＵＫ）等
）等が挙げられる。

以上、本発明製剤に特に適する有効成分である、生物活
性な蛋白およびペプチド等としてサイ１−カイン、ホル
モン、ホルモン放出因子、ホルモン放出抑制因子、成長
因子およびハＹ素に分類して例を挙げたが、これらのう
ち、その作用および起源の多様性のため明確な区別がな
されていないものもある。本発明はこれらの分類および
その例に限定されるものではなく、コラゲナーゼ阻害剤
であるティッシュインヒビターオブメタロプロテイナー
ゼ（ＴＩＭＰ）などの酵素阻害剤、骨形成因子（ＢＭｌ
））、あるいは、ある種の抗体など、今後医薬品として
の開発が期待されるペプチド、蛋白および糖蛋白等に広
く適用が可能である。

これら、本発明製剤に用いる有効成分は、特定の起源に
限定されず、例えば生体からの抽出物質、人工合成物質
、あるいは遺１云子組み換え法によって得られたもの等
であってよい。

本発明のコントロールリリース製剤に添加される酸性物
質とはその水溶液のｐＨが７以下であり薬学上許容され
る有機化合物を指す。そのような酸性物質の例として、
例えばクエン酸、酒石酸、コハク酸、酢酸等の１または
それ以上のカルボキシル基を有する有機化合物が挙げら
れる。また、アスパラギン酸、グルタミン酸、グリシン
、アラニン等のアミノ酸のように塩基性の官能基を有す
るものであってもその水溶液のｐＨが７以下を示す有機
化合物であればよい。あるいはカルボキシル基を有さな
くてもアスコルビン酸等その水溶液のｐ　ｔｌが７以下
である有機化合物は全て含まれる。

以上のように本発明では種々の有機酸性化合物が適用可
能であるがその中でもクエン酸が好ましい。

これらの酸性物質のほか、加水分解によって、酸性物質
を生成し得る酸無水物やエステル類、例えば無水コハク
酸、無水グルタル酸あるいはインクエン酸ラクトン等を
添加することもできる。　酸性物質は放出性のコントロ
ールを目的として添加されるが、有効成分の放出速度と
密接に関連しており、目的とする放出性に応じて添加量
を適宜加減する。通常、製剤中に１〜５０％、クエン酸
においては５〜５０％程度、グリシンにおいては５〜４
５％程度、アラニンにおいては５〜５０％程度含有させ
ることが好ましい。

とりわけ、有効成分がＧＲＦである場合、クエン酸では
５〜２０％、グリシンでは５〜３０％程度、有効成分が
インターフェロンである場合はクエン酸では５〜２０％
、グリシンでは１０〜３０％程度、有効成分がカルシト
ニンである場合はクエン酸５〜２０％程度含有させるこ
とがとくに好ましく、このとき有機酸性物質の添加量を
増やすことによって一定時間内における有効成分の放出
量を増加させることができる。

担体とり、て用いられるコラーゲンは、を推動物、無を
推動物を問わず、動物界に広く分布している蛋白質であ
り、咄乳動物における全蛋白質の約１／３を占めている
。最近の研究によれば、その種類も多く、哺乳類と鳥類
のコラーゲンには、遺伝的に異なった１０種類以上の分
子種（型）か存在することが分かっており、■型からχ
型に分類されている。本発明の製剤に用いられるコラー
ゲンは、特にその起源および分子種（型）を限定される
ものではないが、哺乳類由来の夏型コラーゲンを用いる
ことが好ましい。コラーゲンは既に手術糸等に用いられ
ており、その安全性は知られているが、より安全性を高
める目的で、主たる抗原部位であるテロペプチドを除去
して抗原性を極めて低くしたアテロコラーゲンを本発明
に用いてもよい。

本発明製剤の製造法は特に限定されるものではないが例
えば、有効成分、コラーゲンおよび適当ｍの酸性物質を
含む混合溶液を凍結乾燥した後粉砕し、得られた粉末を
型にいれ圧縮成型する、または、混合溶液を型に入れて
濃縮あるいは乾燥させることにより、固形製剤として得
ることができる。この際、棒状、針状、球状、ディスク
状、フィルム状等、投与方法および投与部位に適合した
形状に成型することができる。あるいは有効成分、コラ
ーゲンおよび酸性物質からなる混合物を適量の水または
緩衝剤と共に混練した後、射出成型等によって棒状また
は針状に成型し、それを乾燥させる等の方法により製造
することができる。コラーゲンは中性〜塩基性の条件下
で線維化し不溶性となる性質を有するので、上記製法に
おいては酸性〜中性のコラーゲンを用いることができる
。これらの方法は特別な結合剤を必要とせず、また熱や
有機溶媒なども使用しないので、これらに不安定な有効
成分に特に有用である。

本発明製剤の投与法は特に限定されるものではないが非
経口的投与方法、特に注射、挿入、埋め込み、手術時の
留置など固形のままで生体中に直接投与することで優れ
た効果が期待される。また、フィルム状あるいはシート
状に成型した製剤を患部に直接適用することも可能であ
り、内用のみならず外用剤的用法も可能である。このよ
うに本発明の製剤は様々な形状および投与方法が可能で
ある。したがって、期待される効果によって全身的のみ
ならず局所的な使用も可能である。

発明の効果 本発明のコントロー／Ｌｚリリース製剤は、酸性物質の
含有量に応じて所望の放出性を有するよう調製され得る
ので、ヒトまたは家畜を適切に治療または処置すること
ができ、極めて有用である。しかも、本発明製剤は担体
としてコラーゲンを用いているので、生体内分解性に優
れており、安全性の高い、優れた医薬製剤である。

以下に実施例および実験例を挙げ、本発明を更に詳細に
説明する。ただし、本発明はこれらの実施例および実験
例により限定されるものではない。

髪号皿１ アテロコラーゲンの２ｗ／ｖ％水溶１１１２１．２５Ｒ
σにＧＲＦ（１−２９）を１０ｍｇ／村の割合で含む水
溶液７．５１Ｑをできる限り泡を立てないように均一に
混合撹拌し、凍結乾燥した後、蒸留水を適量加えて膨潤
させ、乳鉢で十分に練合し、均質な混合液とする。これ
をシリンジに入れ、ノズルから直線状に押し出し、乾燥
させた後、適当な長さに切断することにより、添加剤を
含有せず全ｆｆ１ｆｆｉに対してＧＲＦを１５％含む円
柱状製剤を得た。

参考例２ アテロコラーゲンの２ｗ／ｖ％水溶液１６．６１１Ｑに
ビト力ルシトニン１０ｔｔｔ９／ｍ（ｌを含む水ＦＪ６
゜８ＲＱをできる限り泡を立てないように均一に混合撹
拌し、凍結乾燥した後、蒸留水を適量加えて膨潤させ、
乳鉢で十分に練合し、均質な混合液とする。これを参考
例１と同様に成型処理することにより、添加剤を含有せ
ず全重量に対してカルシトニンを１７％含む円柱状製剤
を得た。

実施例１ アテロコラーゲンの２ｗ／ｖ％水溶液２０Ｈにクエン酸
２５肩９を加えて混合した後、ＧＲＦ（１−２９）を１
０ｍｇ／ｍσの割合で含む水溶液７．５村をできる限り
泡を立てないように均一に混合撹拌し、凍結乾燥した後
、蒸留水を適量加えて膨潤させ、乳鉢で十分に練合し、
均質な混合液とする。これをシリンジに入れ、ノズルか
ら直線状に押し出し、乾燥させた後、適当な長さに切断
することにより全Ｌｌｉｉに対してＧＲＦ　１５％、添
加剤としてクエン酸５％を含有する円柱状製剤を得た。

実施例２ アテロコラーゲンの２ｗ／ｖ％水１ｉ（Ｍ　１８．７５
．ｖＱにクエン酸５０Ｒ９を加えて混合した後、ＧＲＦ
（１２９）をｌ　Ｏｍ９／　ｍ（ｌの割合で含む水溶液
７．５ｍ１２をできる限り泡を立てないように均一に混
合撹拌し、凍結乾燥した後、蒸留水を適量加えて膨潤さ
せ、乳鉢で十分に練合し、均質な混合液とする。

これを実施例１と同様に成型処理することにより全重量
に対してＧＲＦ１５％、添加剤としてクエン酸１０％を
含有する円柱状製剤を得た。

実施例３ アテロコラーゲンの２ｗ／ｖ％水溶１ｆｆ１２３．７５
ｘρにクエン酸２５ｙｇを加え、混合した後、α−イン
ターフェロン２０ＭＵ／ｘ１２を含む水溶液２ｍＱをで
きる限り泡を立てないように均一に混合撹拌し、凍結乾
燥した後、蒸留水を適量加えて膨潤させ、乳鉢で十分に
練合し、均質な混合液とする。これを実施例１と同様に
処理し、次いで針状に成型することにより全ｆｆ１ｆｆ
ｉに対し、添加剤としてクエン酸５％を含む針状のイン
ターフェロン含有製剤を得た。

実施例４ アテロコラーゲンの２ｗ／ｖ％水溶液２ＯＲ（にクエン
酸１００ｉｙを加え、混合した後、α−インターフェロ
ン２０ＭＵ／ｘＱを含む水溶液２次ｇをできる限り泡を
立てないように均一に混合撹拌し、凍結乾燥り、た後、
蒸留水を適量加えて膨潤させ、乳鉢で十分に練合し、均
質な混合液とする。これを実施例１と同様に成型処理す
ることにより全重量に対し、添加剤としてクエン酸２０
％を含む棒状のインターフェロン含有製剤を得た。

実施例５ アテロコラーゲンの２ｗ／ｖ％水ｍｉ＆　１４　、６　
ｍ（１にクエン酸４０肩７を加え、混合した後、ヒトカ
ルシトニン１０ｘｙ／ｘｃを含む水溶液６．８酎をでき
る限り泡を立てないように均一に混合撹拌し、凍結乾燥
した後、蒸留水を適量加えて膨潤させ、乳鉢で十分に練
合し、均質な混合液とする。これを実施例１と同様に成
型処理することにより全重量に対してカルシトニン１７
％を含み、添加剤としてクエン酸ｌＯ％を含む円柱状の
製剤を得た。

実施例６ アテロコラーゲンの２ｗ／ｖ％水溶液１５ｘ（ｌにアス
パラギン酸４０巧を加えて混合した後、ＧＲＦ（１−２
９）を１０　ｍｇ／　ｚＱの割合で含む水溶液６虞ｑを
できる限り泡を立てないように均一に混合撹拌し、凍結
乾燥した後、蒸留水を適ｍ加えて膨潤させ、乳鉢で十分
に練合し、均質な混合液とする。

これを実施例１と同様に成型処理することにより全＝Ｉ
ｆｆｆｌに対してＧＲＦ１５％、添加剤としてアスパラ
ギン酸１０％を含有する円柱状製剤を得た。

実施例７ アテロコラーゲンの２ｗ／ｖ％水溶液１３　ｍＱにアス
パラギン酸８０Ｒｇを加えて混合した後、ＧＲＦ（１２
９）を１０ｍ９／ｚ（ｌ）割合で含む水溶液６村をでき
る限り泡を立てないように均一に混合撹拌し、凍結乾燥
した後、蒸留水を適量加えて膨潤させ、乳鉢で十分に練
合し、均質な混合液とする。

これを実施例１と同様に成型処理することにより全ｆｆ
１ｆｆｉに対してＧＲＦＩ５％、添加剤としてアスパラ
ギン酸２０％を含有する円筒（シリンダー）状製剤を得
た。

実施例８ アテロコラーゲンの２　ｗ／　ｖ％水溶液９ｍ（ｌにア
スパラギン酸１６０ｆｆ９を加えて混合した後、ＧＲＦ
（１−２９）を１０Ｍ９／次Ｃの割合で含む水溶液６蛙
をできる限り泡を立てないように均一に混合撹拌し、凍
結乾燥した後、蒸留水を適量加えて膨潤させ、乳鉢で十
分に練合し、均質な混合液とする。

これを実施例Ｉと同様に成型処理することにより全ｉＱ
　ｆｆｌに対してＧＲＦ１５％、添加剤としてアスパラ
ギン酸４０％を含有する棒状製剤を得た。

実施例９ アテロコラーゲンの２ｗ／ｖ％水溶液１６　ｍＱにグル
タミン酸２０ｕを加えて混合した後、ＧＲＦ（Ｉ−２９
）を１０Ｍ９／ＲＱの割合で含む水溶液６１１１１２を
できる限り泡を立てないように均一に混合撹拌し、凍結
乾燥した後、蒸留水を適量加えて膨潤させ、乳鉢で十分
に練合し、均質な混合液とする。これを実施例１と同様
に処理し、次いで圧縮成型することにより全重量に対し
てＧＲＦ１５％、添加剤としてグルタミン酸５％を含有
する円板（ディスり）状製剤を得た。

笈鞭憇土旦 アテロコラーゲンの２ｗ／ｖ％水溶１（ｆｆｉ　１５　
ｍ（ｌにグルタミン酸４０ｏを加えて混合した後、ＧＲ
Ｆ（１−２９）を１０　ｍｇ／　ｍＱの割合で含む水溶
液６ｍ（ｌをできる限り泡を立てないように均一に混合
撹拌し、凍結乾燥した後、蒸留水を適量加えて膨潤させ
、乳鉢で十分に練合し、均質な混合液とする。これを実
施例１と同様に成型処理することにより全重量に対して
ＧＲＦ１５％、添加剤としてグルタミン酸ｌＯ％を含有
する円柱状製剤を得た。

実施例１１ アテロコラーゲンの２ｗ／ｖ％７ＦＪＢ液１３　ｔｔｔ
Ｑ、にグルタミン酸８０Ｍ９を加えて混合した後、ＧＲ
Ｆ（１−２９）を１０　Ｈ／　ｍＱの割合で含む水溶液
６ｆｆＣをできる限り泡を立てないように均一に混合撹
拌し、凍結乾燥した後、蒸留水を適量加えて膨潤させ、
乳鉢で十分に練合し、均質な混合液とする。これを実施
例１と同様に成型処理することにより金主■に対してＧ
ＲＦ１５％、添加剤としてグルタミン酸”２０％を含有
する円柱状製剤を得た。

火旌皿土又 アテロコラーゲンの２ｗ／ｖ％水溶Ｍ２６．２５ｘＱに
グリシンを１０　ｍｇ／　ｔｘＱの割合で含む水溶液７
ＲＱを加え混合した後、ＧＲＦ（１−２９）を１０ｍ９
／肩ρの割合で含む水溶液１０．５ｍｇをできる限り泡
を立てないように均一に混合撹拌し、凍結乾燥した後、
蒸留水を適量加えて膨潤させ、乳鉢で十分に練合し均質
な混合液とする。これをシリンジに入れ、ノズルから直
線状に押し出し、乾燥させた後、適当な長さに切断する
ことにより全重量に対してＧＲＦ１５％、添加剤として
グリシン１０％を含有する円柱状製剤を得た。

実施例１３ アテロコラーゲンの２ｗ／ｖ％水溶液１９．２５１１ｇ
にグリシンを１０ｍｇ／ｍＱの割合で含む水溶液２１ｉ
ｃを加え混合した後、ＧＲＦ（１−２９）を１０解／酎
の割合で含む水溶液１０．５ｍ１２をできる限り泡を立
てないように均一に混合撹拌し、凍結乾燥した後、蒸留
水を適量加えて膨潤させ、乳鉢で十分に練合し均質な混
合液とする。これをシリンジに入れ、ノズルから直線状
に押し出し、乾燥させた後、適当な長さに切断すること
により全重量に対してＧＲＦ１５％、添加剤としてグリ
シン３０％を含有する円柱状製剤を得た。

実施例１４ アテロコラーゲンの２ｗ／ｖ％水溶液２０１１Ｑにクエ
ン酸をｌ　Ｏｍｇ／　ｍＱの割合で含む水溶液２．５３
１１２を加え混合した後、ＧＲＦ（１−２９）を１００
／ｘ（ｌの割合で含む水溶液７．５ｄをできる限り泡を
立てないように均一に混合撹拌し、凍結乾燥した後、蒸
留水を適量加えて膨潤させ、乳鉢で十分に練合し均質な
混合液とする。これを鋳型に移し圧縮してフィルム状に
成形し、乾燥させた後、適当な大きさに切断することに
より全重量に対してＧＲＦ１５％、添加剤としてクエン
酸５％を含有するフィルム状製剤を得た。

実験例１ 実施例１および２、対照として参考例１で得たＧＲＦ（
１−２９）を含有する円柱状製剤をそれぞれ１−Ｏｍｍ
の長さになるように切断し、Ｐ　Ｂ　Ｓ　（−）バッフ
ァー（ｐＨ７，４）４酎中に入れ、３７°Ｃに静置する
。製剤から放出されるＧＲＦ（１−２９）を２４時間毎
に高速液体クロマトグラフィーにより定量し、３日間に
わたって累積放出量と放出時間、および酸添加ｍとの関
係を求めた。結果を第１図および第２図に示す。

実験例２ 実施例５で得た円柱状製剤と、対照として参考例２で得
た円柱状製剤をそれぞれラット皮下に投与し、投与後の
製剤中カルシトニン残存ｍを１４日間、１〜４日毎に測
定した。投与量はラット１匹あたりカルシトニンが１．
７π９になるように投与した。残存■測定はラットから
製剤を取り出した後、直ちに水に溶解して高速液体クロ
マトグラフィーにかけて定■することにより行った。結
果を第３図に示す。

実験例３ 実施例１２および１３で得たＧＲＦ（１−２９）を含有
する円柱状製剤をそれぞれ１０ｍｍの長さになるように
切断し、Ｐ　Ｂ　Ｓ　（−）バッファー（ｐＨ７゜４）
４ｉｆ２中に入れ、３７℃に静置する。バッファーはサ
ンプリングごとに全量入れ換え、製剤から放出されるＧ
ＲＦ（１−２９）を高速液体クロマトグラフィーにより
定ｍし、累積放出ｍを求めた。

結果を第４図に示す。

インビトロにおける上記実験例１および３の結果は、本
発明のコントロールリリース製剤からの有効成分放出速
度が、酸性物質の添加量に対応して有効にコントロール
されていることを示している。さらに、実験例２のラッ
トへの投与実験の結果は、インビボにおいても製剤から
の有効成分放出性をコントロールする目的に酸性物質を
添加することが有用であることを示している。これらの
結果は、本発明製剤が、使用目的に応じてコントロール
された放出性を有し、臨床面での要求に充分応え得る優
れた医薬特性を有していることを示すものである。なお
、実験例２のラット投与実験では添加剤を入れることに
より担体であるコラーゲン自身の消失も速くなるという
現象が観察され

【図面の簡単な説明】 第１図は実験例１のＧＲＦ（１−２９）累積放出１ｎを
示すグラフであって、縦軸は累積放出■を放出前の製剤
中ＧＲＦ（１−２９）含■に対する百分率（％）で示し
、横軸は放出時間（日）を示し、ムは実施例１、■は実
施例２、・は参考例１で得られた製剤の結果をそれぞれ
示す。第２図は、実験例１において、実施例１および２
、および参考例１で製造された製剤中に添加したクエン
酸の母と放出試験３日目までに放出されたＧＲＦ（１−
２９）の累積放出ｍの関係を示すグラフである。第３図
は、実験例２のラット皮下投与後の平均う２剤中残存ｆ
ｉｌの推移を示すグラフであって、縦軸は製剤中カルン
トニン残存■（％）を示し、横軸は投与後の時間（日）
を示し、■は実施例５、・は参考例２て得られた製剤の
結果をそれぞれ示す。第４図は、実験例３のＧＲＦ（１
−２９）累積放出量を示すグラフであって、縦軸は累積
放出量を放出前の製剤中ＧＲＦ（１−２９）含量に対す
る百分率（％）で示し、横軸は放出時間（日）を示し、
園は実施例Ｉ２、・は実施例１３で得られた製剤の結果
をそれぞれ示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、有効成分を含むコラーゲンを担体とする製剤におい
   て、有機化合物からなる酸性物質、および加水分解によ
   って該酸性物質を生成し得る酸無水物またはエステル類
   からなる群から選択される１またはそれ以上の物質が添
   加されていることを特徴とするコントロールリリース製
   剤。 ２、コラーゲンがアテロコラーゲンであることを特徴と
   する請求項１に記載の製剤。 ３、有効成分が生物活性な蛋白またはペプチドであるこ
   とを特徴とする請求項１に記載の製剤。 ４、生物活性な蛋白またはペプチドがサイトカイン、ホ
   ルモン、ホルモン放出因子、ホルモン放出抑制因子、成
   長因子および酵素からなる群から選択される１もしくは
   それ以上の物質であることを特徴とする請求項３に記載
   の製剤。 ５、サイトカインがインターロイキン、インターフェロ
   ンまたはコロニー刺激因子であることを特徴とする請求
   項４に記載の製剤。 ６、ホルモンが成長ホルモンまたはカルシトニンである
   ことを特徴とする請求項４に記載の製剤。 ７、ホルモン放出因子が成長ホルモン放出因子または黄
   体形成ホルモン放出ホルモンであることを特徴とする請
   求項４に記載の製剤。 ８、ホルモン放出抑制因子がソマトスタチンであること
   を特徴とする請求項４に記載の製剤。 ９、成長因子がソマトメジン、神経成長因子、上皮細胞
   増殖因子、腫瘍増殖因子、線維芽細胞増殖因子、エリス
   ロポエチンまたは血小板由来増殖因子であることを特徴
   とする請求項４に記載の製剤。 １０、酵素が組織プラスミノーゲン活性化因子またはウ
   ロキナーゼであることを特徴とする請求項４に記載の製
   剤。 １１、酸性物質がカルボキシル基を有することを特徴と
   する請求項１に記載の製剤。 １２、酸性物質がアスパラギン酸、グルタミン酸、グリ
   シン、アラニン、クエン酸、アスコルビン酸、酒石酸、
   コハク酸、および酢酸からなる群から選択される物質で
   ある請求項１に記載の製剤。 １３、有効成分が成長ホルモン放出因子であり、酸性物
   質がクエン酸またはグリシンである請求項１に記載の製
   剤。 １４、有効成分がインターフェロンであり、酸性物質が
   クエン酸またはグリシンである請求項１に記載の製剤。 １５、有効成分がカルシトニンであり、酸性物質がクエ
   ン酸である請求項１に記載の製剤。 １６、有機化合物からなる酸性物質、および加水分解に
   よって該酸性物質を生成し得る酸無水物またはエステル
   類からなる群から選択される１またはそれ以上の物質を
   、有効成分および担体であるコラーゲンを含有する出発
   物質混合物中に添加することを特徴とする、あらかじめ
   定められた有効成分の放出挙動を示すコントロールリリ
   ース製剤の製造法。 １７、有機化合物からなる酸性物質、および加水分解に
   よって該酸性物質を生成し得る酸無水物またはエステル
   類からなる群から選択される１またはそれ以上の物質を
   添加することを特徴とする、有効成分を含むコラーゲン
   を担体とする製剤からの該有効成分の放出性を制御する
   方法。