JPH0272191A - ２′，３′―ジデオキシヌクレオシドの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、２１．３１−ジデオキシヌクレオシドの製造
方法に、そしてその方法において使用される新規な中間
体に関する。

本発明を要約すれば、２′，３′−ジデオキシヌクレオ
シドが、対応するヌクレオシドから新規なヌクレオシド
２′，３′−チオカーボネートを経由して製造される。

さらに詳細には、本発明は、 ａ）５′−保護されたヌクレオシドをチオホスゲンまた
は１．１’−チオカルボニルジイミダゾールと反応させ
て対応するヌクレオシド−２′，３′−チオカーボネー
トを生成すること、ｂ）該チオカーボネートを還元剤と
反応させて対応するアルケンを得ること、 Ｃ）該アルケンを対応するアルカンに水素化すること、 ｄ）該保護基を除去すること、 の工程を有して成る、２１．３１−ジデオキシヌクレオ
シドの製造方法に関する。

本明細書中で使用される時には、ヌクレオシドという述
語は、ウリジン、シチジン、アデノシン及びグアニンを
含有して成る。保護基という述語は、合成手続きの間、
化合物上の潜在的に反応性の場所ですべての望ましくな
い副反応を防ぐために使用される任意の化学基またはラ
ジカルを意味する。例えば、ｔ−ブチルジフェニルシリ
ルは、ヌクレオシドの５′−ヒドロキシの位置のための
一つの公知の保護基であり、そして脂肪族または芳香族
アシル基は、例えば、ヌクレオシド中に存在するアミノ
基のための公知の保護基である。低級アルキルは、１〜
７の炭素原子を含むアシル基を意味する。アリールは、
置換基がここで述べられる群、即ちハロゲン、アルキル
、ニトロ、またはアルコキシから選ばれた、置換された
または置換されていないフェニルを意味する。

シトシンの４−アミノ基またはアデニンの６−アミノ基
を保護する場合には、保護されたアミ７基は式−ＮＨＣ
ＯＲ’のものであり、式中Ｒ１は低級アルキル、アリー
ル、あるいは置換されたアリールである。好ましいアミ
ノ保護基はアセチルである。好ましい５′−ヒドロキシ
保護基は、ｔ−ブチルジフェニルシリル、ピバロイル、
または４．４’　−ジメトキシトリフェニルメチル及び
類似のトリチル誘導体を含むトリチルである。

チオカーボネートを対応するアルケンに転換するための
好ましい還元剤は、ｌ、３−ジメチル−２−フェニル−
１，３−ジアザホスホリジンである。アルケンの水素化
は、貴金属触媒、例えば炭素上のパラジウムの存在下で
実施することができる。保護基の除去は、それ自体は公
知の手段によって実施することができる。例えば、５′
−ヒープチルジフェニルシリル基はフッ化テトラブチル
アンモニウムによる処理によって除去することができ、
そしてアセチル基はアセチル化アミノ基からメタノール
中のトリエチルアミンによる処理によって除去すること
ができる。

好ましい一面においては、本発明は、 ａ）４−アミン基及び５′−ヒドロキシ基が保護された
シチジンを１，１′−チオカルボニルジイミダゾールと
反応させて対応するヌクレオシド−２′，３′−チオカ
ーボネートを生成すること、 ｂ）工程ａ）において得られた生成物を１．３−ジメチ
ル−２−フェニル−１，３−ジアザホスホリジンと反応
させて対応する４、５′−保護された２′，３′−ジデ
ヒドロ−２′，３′−ジデオキシシチジンを生成するこ
と、 Ｃ）工程ｂ）の生成物を水素化して対応する４、５′−
保護された２′，３′−ジデオキシシチジンを生成する
こと、そして ｄ）工程Ｃ）において得られた生成物から該保護基を除
去すること、 の工程を有して成る　２２３ｔ−ジデオキシシチジンの
製造方法に関する。

以下のチャートＩは、本発明の方法の好ましい実施態様
を図示し、ここでｐｈはフェニルを表す。

チャートＩ 本発明を以下の実施例に関連してさらに説明す実施例２ るが、これらの実施例は説明だけの目的のために述べら
れる。

実施例１ 中の化合物２） 乾燥Ｄ　Ｍ　Ｆ　（１０ｍ１．モレキュラーシーブ上で
乾燥した）中の塩化ｔ−ブチルジフェニルシリル（１，
３７ｇ、　０．００９０９モル）の、室温で１時間の間
撹拌された溶液にイミダソール（１，３６ｇ、　０．０
２モル）を添加することによって製造した、ＤＭＦ中の
む一ブチルジフェニルシリルイミダソールの溶液に、粉
末化したＮ−アセチルシチジン（２，３３ｇ。

０．００８１８モル）を添加した。この懸濁液をアルゴ
ンの雰囲気下で室温で一晩撹拌し、生成する溶液を蒸発
し、そして生成物を酢酸エチルそして次に酢酸エチル中
の５％メタノールによるフラッシュクロマトグラフィー
によって単離した。蒸発すると粘性の残香としてｌが得
られた（２．０９ｇ、　６４％）。

１．１’−チオカルボニルジイミダゾール（０，８５ｇ
。

４．７７ミリモル）を、乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ
）中の２　（１，５８ｇ、　３．９５ミリモル）の溶液
に添加した。この溶液をアルゴンの雰囲気下で室温で１
６時間の間撹拌した。生成物をｌ：１及び７：３の酢酸
エチル−ヘキサンによるフラッシュクロマトグラフィー
によって単離した。蒸発すると無色の固体としてユが得
られた（１．３７ｇ１７９％）。

実施例３ 環状チオカーボネート３　（０，７１０ｇ、　１．６１
ミリモル）を乾燥アセトニトリル（８ｍｌ）中に溶解し
そして１．３−ジメチル−２−７エニルー１．３−ジア
ザホスホリジン（０，４０ｍ１．２．２０ミリモル）を
添加した。この溶液をアルゴンの雰囲気下で室温で７．
５時間の間撹拌した。生成するユの結晶の懸濁液を小体
積に濃縮しそしてジエチルエーテ４　（５ｍｌ）を添加
した。この結晶を濾過によって集めそして小量のジエチ
ルエーテルでよく洗浄すると４（０，３０３ｇ）が得ら
れた。母液を蒸発しモして４：１酢酸エチル−ヘキサン
引き続いて酢酸エチルによって７ラツシユクロマトグラ
フすると、無色の結晶として付加的な収穫物４　（０，
０８８７ｇ）が得られた。得られたまの総量は０．３９
２ｇ　（６６，７％）で、ｍ、ｐ　、は１６８−１７０
℃であツタ。

実施例４ ン（５）の製造 アルケンま（０，３８４ｇ、　１．０５ミリモル）を、
１０％Ｐ　ｄ　／　Ｃ（２００＋＋＋ｇ）及び−気圧の
圧力の存在下でメタノール（６１）及びＴＨＦ（３ｍｌ
）中で水素の取り込みが終わるまで（３５ｍｉｎ）水素
化した。この混合物をセリット（Ｃｅｌｉｔｅ）を通し
て濾過しそしてメタノールでよく洗浄した。合わせた濾
液及び洗浄液を蒸発しそして得られた残香をアセトニト
リル中に再溶解した。微量の不溶性物質を濾別しモして
濾液を蒸発すると無色のガムとして５（０，３２７ｇ、
　８５％）が得られ、これをさらに精製することなく次
の工程において使用した。

実施例５ ２′，３′−ジデオキシシチジン（６）の製造ＴＨＦ中
の５　（０，３０１ｇ、　０．８１９ミリモル）及びフ
ッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（０，２７０ｇ
。

０．８５６ミリモル）の溶液を室温で３．５時間の間撹
拌した。蒸発するとＮ６−アセチル−２′，３′−ジデ
オキシシチジンの油性残香が得られた。この残香をメタ
ノール（５ｏ＋１）中に溶解しそしてトリエチルアミン
（０，０３ａ＋１）を添加した。この溶液を４７°Ｃで
５時間の間保持しそして蒸発するとガム状物質と結晶の
混合物が得られた。この混合物に小量のエタノールそし
て次にＴＨＦ　（８ｎ＋１）を添加した。

無色の結晶を濾過によって集めモしてＴＨＦで洗浄する
と６　（０，０７７６ｇ、以下の逆相ＨＰＬＣ分析によ
って９９．４％の純度：ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）
μｍポンダパック（Ｂｏｎｄａｐａｋ）　Ｃ−１８，３
０ｃｍｘ３．９ｍｍ　１．　Ｄ、　、１５％ＭｅＯＨ−
Ｈ，Ｏ１１，３ｍｌ／ｍｉｎ、、２７０ｎｍで検出）が
得られた。母液を蒸発し、水中に再溶解しそしてピリジ
ニウムの形でアンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）　
　Ｉ　Ｒ１１６のカラムを通過させた。カラムをメタノ
ールで洗浄しそしてＩＭＮＨ，ＯＨ溶液で溶出させた。

アンモニア性流出液を蒸発すると追加の６　（０，０９
４４ｇ、逆相ＨＰＬＣ分析によって９３．４％の純度）
が得られ、０．１７２ｇの総量、９５．６％の収率であ
った。第二の収穫物は、逆相ＨＰＬＣまたはエタノール
からの再結晶のいずれかによって分析純度に等級を上げ
ることかでき　ｆこ　、　　ｍ−ｐ−２１０−２１１，
５℃　；［ｔｒ　］ｏ　＋　７２．５９°（ｃ　Ｏ，５
３、水）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １） ａ）５′−保護されたヌクレオシドをチオホスゲンまた
   は１，１′−チオカルボニルジイミダゾールと反応させ
   て対応するヌクレオシド−２′，３′−チオカーボネー
   トを生成すること、 ｂ）該チオカーボネートを還元剤と反応させて対応する
   アルケンを得ること、 ｃ）該アルケンを対応するアルカンに水素化すること、 ｄ）該保護基を除去すること、 の工程を有して成る、２′，３′−ジデオキシヌクレオ
   シドの製造方法。 ２）該ヌクレオシドが、ウリジン、シチジン、またはア
   デノシンまたはグアニンから成る群から選ばれる、特許
   請求の範囲第１項記載の方法。 ３）該還元剤が１，３−ジメチル−２−フェニル−１，
   ３−ジアザホスホリジンである、特許請求の範囲第１項
   または第２項記載の方法。 ４） ａ）４−アミノ基及び５′−ヒドロキシ基が保護された
   シチジンを１，１′−チオカルボニルジイミダゾールと
   反応させて対応するヌクレオシド−２′，３′−チオカ
   ーボネートを生成すること、 ｂ）工程ａ）において得られた生成物を１，３−ジメチ
   ル−２−フェニル−１，３−ジアザホスホリジンと反応
   させて対応する４，５′−保護された２′，３′−ジデ
   ヒドロ−２′，３′−ジデオキシシチジンを生成するこ
   と、 ｃ）工程ｂ）の生成物を水素化して対応する４，５′−
   保護された２′，３′−ジデオキシシチジンを生成する
   こと、そして ｄ）工程ｃ）において得られた生成物から該保護基を除
   去すること、 の工程を有して成る、２′，３′−ジデオキシシチジン
   の製造のための、特許請求の範囲第１項記載の方法。 ５）工程ａ）における出発のシチジンがＮ−アセチル−
   ５′−Ｏ−［（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシ
   リル］シチジンであり、工程ｃ）における水素化がパラ
   ジウム触媒の存在下で実施され、そして該保護基が各々
   フッ化テトラブチルアンモニウム、そしてトリエチルア
   ミンとメタノールによる処理によって除去される、特許
   請求の範囲第４項記載の方法。 ６）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 Ａはプリニルまたはピリミジニルの部分であり、そして Ｒは保護基である、 の化合物。 ７）Ａが、シトシンの４の位置及びアデノシンの６の位
   置が−ＮＨＣＯＲ′によって置換されたシトシニルまた
   はアデニニルである、式中Ｒ′が低級アルキル、アリー
   ル、あるいはハロゲン−、アルキル−、ニトロ−、また
   はアルコキシ−置換されたアリールである、特許請求の
   範囲第６項記載の化合物。 ８）Ｒ′がアセチルであり、そしてＲがｔ−ブチルジフ
   ェニルシリル、ピバロイル、またはトリチルから成る群
   から選ばれる、特許請求の範囲第７項記載の化合物。 ９）Ｎ−アセチル−５′−Ｏ−［（１，１−ジメチルエ
   チル）ジフェニルシリル］シチジン環状２′，３′−チ
   オカーボネート。