JPH0198A - ２′，３′−デオキシヌクレオシドの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 １１立分立 本発明は２’、３’−ジデオキシヌクレオシドを製造す
る改良法に関する。さらに本発明は新規なα−（Ｄ）−
並びにα−およびβ−（Ｌ）−２’、３’−ジデオキシ
ヌクレオシドに関する。

宣員二皿迷皇旦文献 典型的には２’、３’−ジデオキシシチジン（ｄｄｅ）
は２′−デオキシシチジンから合成される１＋！０これ
は２′、３′−ジデオキシヌクレオシドを合成する一般
法である。しかし、この合成に対する出発物質は非常に
高価であり、多量に入手できない、さらにこの脱酸素化
に必要な試薬もまた非常に高価である。

他の製法にはシ・チジンまたは保護されたシチジンの使
用が含まれ、それは次いで段階的に二脱酸素化される。

ホルウィッ（ｎｏｒ％１ｉ　ｔｚ）　３の原合成はシク
ロヌクレオシドを中間体として使用し、多くの段階を包
含した。

β−（Ｄ、Ｌ）−２’　、３’−ジデオキシアデノシン
（ｄｄＡ）のラセミ混合物はロビンス（Ｍ、Ｊ。

Ｒｏｂｂｉｎｓ）　’による文献に記載された。

他の手順の多くはヌクレオシドの２’、３’−不飽和中
間体への還元を包含し、次いでそれを接触的に水素化す
るＳ・６・７・８・９・１０゜ペルコら（Ｐｅｒｋｏｗ
）反応を含む一層複雑な方法もまた記載された目。これ
らの方法の多くが米国特許１２に要約されている。より
最近には、またヌクレオシドからのジデオキシヌクレオ
シドの光還元合成が出現した＋３゜前記方法の若干は２
’、３’−ジブオシウラシルに適用されるが、しかしこ
れは容易にｄｄｅに転化される目。

最後に、光化学塩素化による種々のテトラヒドロフラン
からのジデオキシヌクレオシド（それらはラセミでまた
アノマーである）の合成はロシャ文献１５に記載されて
いる。シチジンはｄｄｃの数千の調製物に対する高価な
出発物質である。さらに、ロシャの著者により使用され
た置換テトラヒドロフランはむしろ低廉であるけれども
、ラセミであリ、またアノマー混合物であり、ｄｄｅを
分離の困難な鏡像異性体の混合物として生ずる。また、
Ｌ−ジデオキシヌクレオシドは天然ヌクレオシドから入
手できない。これはそれらの製造に知られた唯一つの方
法である。

発明の概要 要約すると本発明には式、 （式中、Ｂはプリンまたはピリミジン塩基であり、Ｒは
Ｈまたはヒドロキシ保護基である）により示される２’
、３’−ジデオキシヌクレオシドの製造方法、それによ
り製造される新規２’、３’−ジデオキシヌクレオシド
、並びにそれらの抗ウィルスおよび抗生物質薬剤として
、殊に後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）感染因子に対
する有効な抗ウィルス剤としての使用が含まれる。

１９８７年３月２０日に提出した初期の出願、米国特許
出願第０２８．８１７号にはこ〜に発明として示す方法
を広く開示している。より詳しくは、発明および原図式
Ｉおよび■の説明は、発明の方法により製造される生成
物がβ−位置またはα−位置に塩基を有することができ
ることを明らかに示す構造式を示している。しかし、こ
れらの式は４−位置におけるベントフラノース環に対す
るヒドロキシメチル部分ペンダントに関する立体化字配
向をそれほど明瞭には示していない、原出願の実際の例
は（Ｄ）−γ−カルボキシーＴ−ブチロラクトンから出
発する発明により製造された２’、３’−ジデオキシヌ
クレオシドを例示している。我々は今回（Ｌ）−γ−カ
ルボキシーγ−ブチロラクトンから出発し、可能な鏡像
異性体のそれぞれを別個に製造する方法を例示した。本
発明による方法は各鏡像異性体のキラル合成を含み、鏡
像異性体を分離する追加段階を回避する。

他の観点において、本発明には（Ｌ）−ジデオキシヌク
レオシドが含まれる。殊に本発明に゛は本発明の方法に
より製造される（Ｌ）−ジデオキシヌクレオシドが含ま
れる。

なお他の観点において、本発明には前記方法に有用な式
、 （式中、Ａは後記のとおりの〇−活性基であり、ＸはＦ
、ＣＩ、Ｂｒおよび１１好ましくはＣＩおよびＢｒから
選ばれる脱離基である） の一定の中間体が含まれる。

発明の詳細な説明 本発明は式、 （式中、Ｂはプリンおよびピリミジン塩基の群から選ば
れる塩基であり、ＲはＨおよびヒドロキシ保護基である
） により示されるジデオキシヌクレオシドを製造する方法
であり、その方法は、 （ａ）　　式、 のし−およびＤ−ｒ−カルボキシ−Ｔ−ブチロラクトン
からなる群の一員を式、 （式中、Ｒはヒドロキシ保護基である）の５−〇−ヒド
ロキシ保護基−メチルーＴ−ブチロラクトンに転化する
段階、 （ｂ）段階（ａ）からの中間体、式２、を式、の５−０
−ヒドロキシ保護基−メチル−２，３−ジオキシ−Ｄ−
または−Ｌ−ベントフラノースに転化する段階、 （ｃ）　　段階中）からの中間体、式３、を式、（式中
、Ｒはヒドロキシ保護基であり、Ａはアルキルカルボニ
ル、アリールカルボニル、アルキルチオカルボニル、ア
リールチオカルボニル、アルキルスルホニル、アリール
スルホニルおよびカーボネート基から選ばれ、該アルキ
ル部分が非置換または置換Ｃ８〜Ｃ３アルキル基である
ことができ、了り−小部分が非置換または置換フェニル
基であることができ、アルキルおよびアリール部分上の
置換基がハロおよびＣＩ〜Ｃ，アルコキシ基から選ばれ
る１〜３個の基から選ぶことができ゛る〇−活性化基で
ある）の１−〇−保護基−５−０−保護基−２，３−ジ
デオキシ−Ｄ−または−Ｌ−ベント・フラノースに転化
する段階、 （ｄ）　　段階（０）からの中間体、式４、を、式ＨＸ
およびＴＭＳＸの１つを有する化合物との反応により式
、 （式中、Ｒはヒドロキシ保護基であり、ＸはＦｌＣｌ、
ＢｒおよびＩから選ばれる脱離基である）の１−脱離基
−５−０−保護基−２，３−ジデオキシ−〇−または−
Ｌ−ベントフラノースに転化する段階、 （ｅ）　　段階（ｄ）からの中間体、式５、を、プリン
およびピリミジン塩基から選ばれる活性化された塩基で
あって、所与塩基の核上のペンダントアミノおよびヒド
ロキシ基とシリル化およびアセチル化およびベンゾイル
化剤から選ばれる活性化化合物との反応により活性化さ
れた塩基と、ブレンステッド（Ｂｒｏｎｓｔｅｄ）酸お
よびルイス（Ｌｅｗｉｓ）酸の１つの存在下に反応させ
る段階、並びに、 （ｆ）　　前記段階（ｅ）から２’、３’−ジデオキシ
ヌクレオシドを回収する段階、 を含む。

本発明による２種の代表的なジデオキシヌクレオシドを
製造する方法が図式■に略示される。

図式Ｉ 出発物質、γ−カルボキシーγ−ブチロラクトンは化学
文献′６に報告された普通の技術の利用によりＬ−また
はＤ−グルタミン酸から１便宜に得ることができる。

化学反応の組合せにより適当に保護された２、３−ジデ
オキシベントフラノース、３、が製造される。この化合
物およびその誘導体は文献中に知られている。

従って、出発物質のγ−カルボキシーγ−ブチロラクト
ンの５−０−ヒドロキシ保護基−メチル−γ−ブチロラ
クトンへの転化、段階（ａ）、にはγ−カルボキシ基の
ヒドロキシメチル基への反応、次にヒドロキシ保護基試
薬との反応が含まれる。

例えば、γ−カルボキシ基の還元および生じたγ−ヒド
ロキシメチル基のベンジル基（ＰｈＣＨ，−）による保
護、段階（ａ）、は式ｌの出発化合物のＢＨ３・ＳＭｅ
、およびＰｈ　ＣＨｔ　Ｂｒとの逐次反応により達成さ
れた１６＋１’？。

第一級アルコール官能基はエーテル例えばトリアルキル
またはジアルキルアリールまたはジアリールアルキルま
たはトリアリールシリル非置換および置換ベンジル、非
置換および置換アルキル、あるいはアリルエーテルとし
て、あるいはエステル例えばベンゾイル、メシトイル、
ピバロイル、非置換または置換アセチル、あるいは炭酸
エステルとして保護することができる。保護基およびそ
れに関連する化学のより詳細な説明に対して［有機合成
における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　　Ｇｒｏｕｐ
ｓ　　ｉｎＯｒｇａｎｉｃ　　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）　
Ｊ　＋　グリーネ（Ｔ、Ｗ、Ｇｒｅｅｎｅ）＋ジョン・
ワイリー（Ｊｏｈｎ　　Ｗｉｌｅｙ、　Ｎｅｗ　　Ｙｏ
ｒｋ）　。

１９８１参照。より好ましい態様において、５−位置に
おける第一級アルコール基に対するヒドロキシ保護基と
してベンジル基、最も好ましくはベンゾイル基が、それ
らの安定性およびよく知られた調製のために使用された
。

段階山）における５−０−ヒドロキシ保護基−メチル−
Ｔ−ブチロラクトンの、式３を有する５−〇−ヒドロキ
シ保護基−２，３−ジデオキシベントフラノースへの転
化は、式２を有する中間体とＮａＨおよびＨＣＯｚＢｔ
次にＨ（１１との反応により達成されたＩｓ。

本発明が多くの還元剤の任意の１つを用いて段階（ａ）
および山）のいずれかまたは両方を独立に（すなわち逐
次）または同時に行なうことができることは当業者によ
って理解されよう、前記段階（ａ）および（ｂ）に用い
るＢＨ２・ＳＭｅ、以外の他の有用な還元剤にはＮａＢ
　Ｈ４、ＮａＢ　ＨａとＬｉＣｊ！またはＡ（ｌ　Ｃ１
３またはＢ　Ｆ　２　、ＬＩ　Ａ　Ｉ　Ｈａ、Ｌｉ　Ａ
ｎ！　Ｈ（ＯＭｅ）ｓ、Ｌｉ　ＡＩＨ（０−ｔ　−Ｂｕ
）ｓ、（Ｓｉａ）ｚ　Ｂｌ（（ジアルキラン）および他
のジアルキルボランなどが含まれる。還元剤として便宜
な取扱いおよび反応性のために（Ｓｉａ）ｔ　Ｂ　Ｈを
用いることが好ましい。

式３を有する中間体の２．３−ジデオキシベントフラノ
ース環系のＣ（１）位置に「活性化された」ヒドロキシ
基をもつ式４を有する中間体への段階（ｃ）の転化は、
このヒドロキシ基をＨＣβまたはＨＢ　ｒ　ｓあるいは
好ましくはＴＭＳＢｒまたはＴＭＳＣｌ（＋）触媒量の
ＴＭＳＩ　　（ｒＴＭｓＪはテトラメチルシリル基を示
す）との反応でＣｌまたはＯｒによって容易に置換され
ることができる基へ転化するのに有効な任意、の試薬に
より達成することができる。そのように容易に置換され
る基にはアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ア
ルキルチオカルボニル、アリールチオカルボニル、アル
キルスルホニル、アリールスルホニルオヨヒカーボネー
ト基（ただしアルキル部分は非置換または置換Ｃ＋−Ｃ
ｓアルキル基であることができ、アリール部分は非置換
または置換フェニル基であることができ、アルキルおよ
びアリール部分上の置換基はハロおよびＣ１〜Ｃ３アル
コキシ基から選ばれる１〜３個の基から選ぶことができ
る）が含まれる。より好ましくは、この活性化基は（前
記に）相当するアセトキシおよびベンゾイルオキシ基、
最も好ましくはアセトキシから選ばれる。

段階（ｃ）は便宜には無水酢酸／ピリジン試薬を用いて
行なわれた。

１−〇−活性化基官能基のＣ１ｂよびＤｒから選ばれる
脱離基による段階（６）の置換は中間体４をＨＣＩ！（
または）ＩＢｒ）でＣＨ２ｃｉ、中、低温で処理するこ
とにより達成され、アノマー（αおよびβ）の混合物と
して溶液中に存在するフラノシルハライド５ａまたは５
ｂが得られた。

本発明による方法の段階（ｅ）において、前記段階（ｄ
）からの式５を有する中間一体を、塩基がプリンおよび
ピリミジン塩基から選ばれ、そのような塩基がシリル化
、アセチル化またはベンゾイル化あるいは他のアシル化
された塩基を得るためによく知られた活性化試薬との反
応により活性化された適当に活性化された塩基と、適当
な極性または非極性溶媒の存在下に、場合によりルイス
酸例えばハロゲン化ホウ素ハロゲン化アルミニウム、ハ
ロゲン化チタン、塩化スズ（■）、ハロゲン化亜鉛、ト
リメチルシリルプロミド、ヨーシト、トリフレートおよ
びグリコジル化反応において使用されることがよく知ら
れた他の種の存在下に、あるいはブレンステッド酸例え
ば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素の存在下に反応
させた。この段階（ｅ）においてシリル化プリンおよび
ピリミジンを非極性’ｌｆｌ　媒例、ｔばベンゼン、ト
ルエン０、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエ
タンおよび四塩化炭素の存−左下に使用することは殊に
有用である。を用な極性溶媒の例にはとりわけ例えばテ
トラヒドロフランおよびジオキサン、ニトリル例えばア
セトニトリル、ジメチルホルムアミドおよびジメチルス
ルホキシドが含まれる。段階（１３）の実施に有用な手
順の例はプルシデイジ（Ｂｒｕｎｄ　ｉｄｇｅ）ほか、
米国特許第４，６２５．０２０号に開示され、それには
ヒドロキシおよびアミノ基の活性水素がシリル基例えば
トリメチルシリル基によりブロックされたシリル化ピリ
ミジンと２−デオキシ−２−フルオロアラビノフラノシ
ルハライドとのカップリングが開示されている。この参
照手順を本発明による段階（ｅ）に適用したので、活性
ヒドロキシおよびアミノ水素がすべてトリメチルシリル
基によりブロックされたプリンまたはピリミジン塩基を
式５を有する中間体と反応させた。

従って、前記シリル化した塩基でＣＨｚ　ＣＩｌ　ｚお
よびＣＨＣｌ５中で式５を有する中間体を処理すると保
護された２’、３’−ジデオキシヌクレオシドがアノマ
ーの混合物（β：α＝１＝１〜３：１）として良好な収
率（約４，９〜約７４％）で得られた。

あるいは、本発明による他の態様において、段階（ｃ）
における基ｒＡ」がアセチルであるとき、段階（ｃ）か
らの中間体を段階（ｅ）におけるようにルイス酸の存在
下に活性化塩基と反応させ、段階（社）を通すことなく
ジデオキシヌクレオシド生成物を得ることができる。

一般に抗ウィルス、代謝拮抗、抗腫瘍、抗ヒト免疫不全
ウィルス（抗ＨＩ　Ｖ）活性を有する最終生成物を得る
ために、段階（ｅ）のカップリング反応後、段階（ｆ）
にふける生成物の回収前に、本発明による方法には５−
〇−保護基を除去する追加段階が含まれる。この保護基
を除去する適当な手順は本発明に関連する分野において
よく知られ、例は前記グリーネ（Ｔ、　Ｗ、　Ｇｒｅｅ
ｎｅ）による「有機合成における保護基」、ジョン・ワ
イ！ｊ−（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ、　Ｎｅｗ　　Ｙｏｒｋ
）、　１９８１に開示されている。

保護基が殊に好ましいベンジルまたはベンゾイル基であ
るときに、それをそれぞれ接触水素化（Ｈ２／Ｐｄ　Ｃ
１ｚ　）またはメタノール中のアンモニア（Ｎ　Ｈｚ　
／ＭｅＯＨ）による処理により容易に除去することがで
きる。

２’、３’−ジデオキシヌクレオシド生成物（非保護ま
たは保護）は段階（ｅｌから、または５−〇−保護基を
除去する追加段階から反応混合物を捕集し、不溶性反応
物および添加物をセライト（ｃｅｌｉｔ）を通す濾過に
より除去し、生じた生成物を例えばシリカゲルカラム上
でクロロホルム中の約１〜５％メタノールの混合物を溶
離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製
することにより便宜に回収された。

生じたアノマー（βおよびα）は本発明に関連する分野
においてよく知られたクロマトグラフィーおよび結晶化
技術を用いて分離された。所望の活性β−アノマーは一
般に明らかに生物学的に不活性の、または少くとも生物
学的活性の低いα−アノマーより大きい割合で得られた
。

従って、本発明による方法は（Ｄ）−β−１（Ｄ）−α
−１（Ｌ）−β−および（Ｌ）−α−化合物を含む２’
、３’−ジデオキシヌクレオシドを製造する立体特異的
合成を与える。

以下はβおよびαアノマーを分離する一般手順であるニ
アツマ−の混合物をシリカゲルＨＰＬＣカラムに適用し
、酢酸エチルとヘキサンとの勾配混合物で高圧（１００
〜５００ｍ１／分の流量）で溶離する。適当な両分をプ
ールし、溶媒を例えば減圧下の蒸発により除去すると純
アノマーが得られる。

前記のように本発明の方法により製造される２’、３’
−ジデオキシヌクレオシドの塩基成分Ｂはプリンおよび
ピリミジン塩基から選ばれる。

プリン塩基から誘導するとき代表的なり成分は次のもの
である： ６−アミノプリン−９−イル（アデニン−９−イル）、 ２−アミノプリン−９−イル、 ２．６−ジアミノプリン−９−イル、 ２−アミノ−６−ヒドロキシプリン−９−イル（グアニ
ン−９−イル）、 ６−ヒドロキシプリン−９−イル、 前記に加えてＢ成分は２−ハロプリン−９−イル、６−
ハロプリン−９−イルまたは２．６−シハロプリンー９
−イルであることができ、その場合に塩基成分は段階（
ｅ）における縮合またはカンプリング反応をさせるため
に活性化例えば完全にシリル化する必要がない。ピリミ
ジン塩基から誘導するとき代表的なり成分は次のもので
ある：２．４−ジヒドロキシピリミジン−１−イル、５
−メチル−２，４−ジヒドロキシピリミジン−１−イル
、 ５−エチル−２，４−ジヒドロキシピリミジン−１−イ
ル、 ２−ヒドロキシ−４−アミノピリミジン−１−イル、 ５−ビニル−２，４−ジヒドロキシピリミジン−１−イ
ル、 ５−ハロビニル−２，４−ジヒドロキシピリミジン−１
−イル、 ５−ハロメチルー２．４−ジヒドロキシピリミジン−１
−イル、 ５−ハロエチル−２，４−ジヒドロキシピリミジン−１
−イル、 前記５−メチルおよび５−エチル置換基は代表的な５−
アルキル置換基であり、５−ビニル置換基は代表的な５
−アルケニル置換基である。５−ハロビニル（マたは５
−ハロアルケニル）　基土（７）ハロ基の例には１〜３
個または４個のＦ、ＣＩおよびＳｒ基が含まれる。

従って、本発明による方法は抗ウィルス、代謝拮抗およ
び抗腫瘍活性、並びにヒト免疫不全ウィルスに対する活
性を有する種々の２’、３’−ジデオキシヌクレオシド
、ピリミジンおよびプリンヌクレオシドの両方の製造に
有用である。

次の実施例は本発明による方法の、しかし若干の代表的
な態様の例示であり、範囲の制限と解すべきではない。

部および百分率はすべて重量であり、温度は特に示さな
ければセルシラス度である。

次の図式■は実施例１〜９に関連する。

く ＝　　　　　　　　　　　　− ／−一 ＼。

実施例 実施例　１ ｌ−Ｏ−アセチル−５−０−ペン、ジル−２，３二乏ｆ
ｔ’ｆスニ旦：こ５仁）７立ｌ：ノエ（ＩＩ）ニー文献
ＩＳ＋ｌＩに従って調製した５−０−ベンジル−２，３
−ジデオキシ−Ｄ−ベントフラノース（１）　１．００
　ｇ　（０，００４８モル）の乾燥ピリジン２１ｍ１お
よび無水酢酸ｌｌ１１中の溶液を室温で２．５時間かく
はんした０反応混合物を氷に江別し、かくはんし、ジク
ロロメタンで抽出した。有機層をＩＮ塩酸、飽和水性炭
酸水素ナトリウムおよびプラインで洗浄した。ジクロロ
メタン溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発
乾固すると１−０−アセチル−５−０−ベンジル−２，
３−ジデオキシ−Ｄ−ベントフラノース１．２０ｇ（１
００％）が無色液体として得られた。酢酸エチルとヘキ
サンとの混合物によりシリカゲル上でクロマトグラフィ
ーを行なうと純化合物（ＩＩ）が得られた。核磁気共鳴
スペクトルは所望構造を支持し、化合物（ｎ）がアノマ
ーの３：２混合物であることを示した。

しかし粗化合物（ＩＩ）は実質的に純粋であり、通常そ
のまま次の段階に用いた。

実施例　２ ５−０−ベンジル−２，３−ジデオキシ−Ｄ−／ ペントフラノシルクロリド（Ｉｌｌａ）１−０−アセチ
ル−５−０−ベンジル−２，３−ジデオキシ−〇−ベン
トフラノース０．１２８　ｇ（０，０００５１モル）の
ジクロロメタン１　ｔｅｌ中の０℃における溶液にジク
ロロメタン中の塩化水素の０．１２５Ｎ溶液４　ｙａ　
ｊ！　（０，０００５１モル）を加えた。

０℃で１時間後、この溶液の一部の核磁気共鳴スペクト
ルは水分感受性５−０−ベンジル−２，３−ジデオキシ
−Ｄ−ペントフラノシルクロリド（Ｉｎａ）への完全な
転化を示した。上記溶液を直接カップリング試験に用い
た。

実施例　３ ５−０−ベンジル−２，３−ジデオキシ−Ｄ−ペントフ
ラノシルプロミド（［［ｂ） １−〇−アセチルー５−０−ベンジルー２，３−ジデオ
キシ−〇−ベントフラノース０．０９６５　ｇ（０，０
００３８４モル）のジクロロメタン１　ｍｌ中の一３０
℃における溶液にジクロロメタン中の臭化水素の０．３
６Ｎ溶液１　ｔｓ　Ｉｌ　（０，０００３６モル）を加
えた。１５分後にこの溶液の一部の核磁気共鳴スペクト
ルは水分感受性５−０−ベンジル−２，３−ジデオキシ
−Ｄ−ペントフラノシルプロミド（ｍｂ）への完全な転
化を示した。上記溶液を直接カップリング試験に用いた
。

実施例　４ ５′−〇−ベンジルー２’、３’− ジデオキシウリジン（ＩＶ） ウラシル０．２４　ｇ　（０，００２１４モル）、ヘキ
サメチルジシラザン０．５２　ｔｅｌ　（０，００２４
７モル）および硫酸アンモニウム０．０２５　ｇ　（０
，０００１９モル）の乾燥アセトニトリル８１１１中の
懸濁液をアルゴン下に２時間還流した。混合物を冷却し
、蒸発乾固し、溶媒を乾燥ジクロロメタン５　ａｌｌに
かえるとｏ、ｏ−ビス−トリメチルシリルウラシルの０
．４２８Ｍ溶液が生じた。５−０−ベンジル−２，３−
ジデオキシ−Ｄ−ペントフラノシルプロミド０．１０４
　ｇ　（０，０００３８４モル）のジクロロメタン２ｒ
ａｌ中の一４０℃における溶液にジクロロメタン中のビ
ス−トリメチルシリルウラシルの０．４２８Ｍ溶液２　
ｍ　１１　（０，０００８５６モル）を加え、温度を徐
々に２５℃にあげた。室温で一夜の期間後反応をメタノ
ール０．２ｍＡ！でクエンチし、セライトに通して濾過
し、３０：１のジクロロメタン−メタノールで洗浄した
。

粗生成物をシリカゲル上でヘキサン中の７５％酢酸エチ
ルを用いてクロマトグラフにかけると５′−〇−ベンジ
ルー２’、３’−ジデオキシウリジンとそのＣ（１）エ
ピマー（α−アノマー）との混合物（β：α＝２　：　
１）０．１０５ｇ　（９０％）が得られた。

核磁気共鳴スペクトルは構造を支持した。

βおよびαアノマーはシリカゲル上のクロマトグラフィ
ーにより分離される２０°２′。

実施例　５ ２’、３’−ジデオキシウリジン（Ｖ）予め還元した塩
化パラジウム０．４２５　ｇ（０，０００２４モル）と
５′−〇−ベンジルー２’、３’−ジデオキシウリジン
（αおよびβアノマー）　０．０８０　ｇ　（０，００
０２６５モル）の乾燥メタノール１．５＋＋４中の懸濁
液をパー（Ｐａｒｒ）振とう機中で１５ｐ、ｓ、ｉ、の
水素で１時間水素化した。触媒をセライトに通して濾過
することにより除去し、濾液をダウｚ、ｌクス（Ｄｏｗ
ｅｘ）　Ｗ　Ｇ　Ｒ樹脂０．７０　ｇで１５分間室温で
中和し、再び濾過し、蒸発させた。粗生成物をジクロロ
メタン中の５％メタノールで溶離するシリカゲルクロマ
トグラフィーにより精製すると２’、３’−ジデオキシ
ウリジン並びにαアノマー（β：α＝　２　：　１　）
　０．０５４５ｇ（９７％）が得られた。

混合物の主成分の核磁気共鳴スペクトルは文献データー
＋１％に一致した。

実施例　６ ５′−〇−ベンジルー２’、３’− ジデオキシチジン（ＶＩ） シトシン０．３６３　ｇ　（０，００３２７モル）、ヘ
キサメチルジシラザン０．７８　ｍｌ　（０，００３７
モル）基よび硫酸アンモニウム０．０３８　ｇ　（０，
０００２９モル）の乾燥アセトニトリル１０ｍ１中の懸
濁液をアルゴン下に２時間還流した。混合物を冷却し、
溶媒を蒸発させてジクロロメタン５　ｍｌにかえて沈降
させるとＯ，Ｎ−ビス−トリメチルシリルシトシンの０
．６５４Ｍ溶液が得られた。

５−０−ベンジル−２，３−ジデオキシ−Ｄ−ペントフ
ラノシルクロリド０．９２　ｇ　　（０，０００４モル
）のジクロロメタン４ｍｉ中の０℃における溶液にビス
−トリメチルシリルシトシンの０．６５４Ｍ溶液１．２
６　ｍｌ　（０，０００８２モル）を加え、温度を徐々
に２５℃にあげた。室温で一夜の期間後に反応をメタノ
ール０．２１１１１でクエンチし、セライトに通して濾
過し２０：１のジクロロメタン−メタノールで洗浄した
。粗生成物をシリカゲル上で塩化メチレン中の５％メタ
ノールで溶離するクロマトグラフにかけると５　’−０
−ベンジルー２’、３’−ジデオキシシチジンおよびそ
のＣ（１）エピマー（α−アノマー）の混合物（β：α
＝１１）０．０９０ｇ（７４％）が得られた。核磁気共
鳴スペクトルは帰属構造を支持した。βおよびαアノマ
ーはシリカゲル上で分割させたが、しかしアノマーの分
離はまだ完全でなかった２０・旧。

実施例　７ ２’、３’−ジデオキシシチジン　■）予め還元した塩
化パラジウム０．０７０　ｇ（０，０００３９５モル）
および５′−〇−ベンジルー２’、３’−ジデオキシシ
チジン（αおよびβアノマー）　０．０４０　ｇ　（０
，０００１３２モル）の乾燥メタノール１．５ｄ中の懸
濁液をパー振とう機中で１５ｐ、ｓ、ｉ、の水素で１時
間水素化した。゛触媒をセライトに通す濾過により除去
し、濾液をアンバーライト（Ａ＋＋＋ｂｅｒｌｉｔｅ）
　Ｉ　ＲＡ樹脂０．１ｇで室温で１５分間中和し、再び
濾過し、蒸発させた。粗生成物をジクロロメタン中の２
５％メタノールで溶離するシリカゲルクロマトグラフィ
ーにより精製すると２’、３’−ジデオキシシチジン並
びにαアノマー（β：α＝２　：　１）　０．０２０ｇ
（７１％）が得られた。

混合物の主成分の核磁気共鳴スペクトルは文献データ５
に一致した。

実施例　８ ５′−〇−ベンジルー２’、３’− デオキシチミジン（■） チミン０．２５２ｇ（０，００２モル）、ヘキサメチル
ジシラザン０．５　ｍｌ（０，００２４モル）および−
ドトリメチルシラン０．０１　ｇ　（０，０００１モル
）の懸濁液を４８時間還流し、次いで冷却した。このｏ
、０−ビス−トリエチルシリルチミンの溶液を５−〇−
ベンジルー２．３−ジデオキシ−Ｄ−ペントフラノシル
プロミド０．２７１ｇ（０，００１モル）の乾燥クロロ
ホルム１２．１ｍｊｉ中０）−７８℃にふける溶液に加
えた。

混合物を除々に室温に達せしめ、−夜かくはんした。反
応を０．５ｍのメタノールでクエンチし、ジクロロメタ
ンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥した。

粗生成物をシリカゲル上で４＝１の酢酸エチル／ヘキサ
ンで溶離するクロマトグラフにかけた。

５′−〇−ベンジルー３′−デオキシチミジン（両アノ
マーが得られた、α：β＝１：１）の収量は０．１８０
ｇ（５８％）であった。

核磁気共鳴スペクトルは構造を支持した。アノマーの分
離は行なわなかったけれども、クロマトグラフ法はヌク
レオシド化学におけるこれらの分離に良好に使用される
２６＋Ｚ＋。

実施例　９ ５　’−０−ベンジルー２’、３’− ジデオキシアデノシン（ＩＸ） アデニン０．２７０ｇ　（０，００２モル）、ヘキサ。

メチルジシラザン０．５　ｍｆｆ１　（０，００２４モ
ル）およびヨートド５リメチルシラン０．０１　ｇ　（
０，０００１モル）の懸濁液を１８時間還流し、次いで
冷却した。

このＮ、　Ｎ−ビス−トリメチルシリルアデニンの溶液
を５−０−ベンジル−２，３−ジデオキシ−Ｄ−ペント
フラノシルプロミド０．２７１　ｇ　（０，００１モル
）の乾燥クロロホルム１２．１ｄ中の一７８℃における
溶液に加えた。混合物を徐々に室温に達せしめ、−夜か
くはんした。反応をメタノール０、５　ｗｌでクエンチ
し、ジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗生成物をシリカゲ
ル上でジクロロメタン中の８％メタノールで溶離するク
ロマトグラフにかけた。５′−〇−ベンジルー２’、３
’−ジデオキシアデノシン（β：α＝３　：　１）の収
量は０．１５８ｇ（４９％）であった。

核磁気共鳴スペクトルは構造を支持した。図式■に示し
たアノマーの分離はまだ完全でないけれど、も、これは
ヌクレオシド化学に典型的に使用されるクロマトグラフ
法により達成することができる２０′２′。

次の図式■は実施例１０〜１４および１６並びに１７に
関連する。代表的な新規化合物の生物活性は表、ヒト免
疫不全性ウィルス（ＨＩＶ）に対する生物活性、中に示
される。

実施例　１０ （Ｌ）−５−０−ベンゾイル−２，３−ジデオキシペン
トフラノース（Ｘ） ＴＨＦ溶液中のジシアミルボランの０．５　Ｍ溶液２０
０ｄに０℃における窒素下に（Ｌ）−５’−ベンゾイル
オキシ−５−ヒドロキシメチルブチロラクトン１５．０
　ｇ　（０，０６８モル）の乾燥テトラヒドロフラン４
Ｏｄ中の溶液を滴加した。０℃で２０分後に反応混合物
を２２℃に加温した。反応混合物を２２℃で１ｚ時間か
くはんし、次いで水１２Ｊｎｌを徐々に加え、３０分間
還流することにより処理した。反応混合物を０℃に冷却
し、３０％過酸化水素２４−をＩＮ水酸化ナトリウムで
ｐｉを７〜８に維持して徐々に加えた。添加後反応混合
物をＯ）ペーパー（ｒｏｔｏｖａｐｏｒ）上で３０℃で
減圧下に蒸発させて油状残留物を得た。これをジクロロ
メタン５００−と水１５０−との間に分配させた。水層
をジクロロメタン２Ｘ１００−で抽出し、次いで有機層
を合せて水５０−で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥し、蒸発させると油状物質が得られた。（Ｌ）−５−
０−ベンゾイル−２，３−ジデオキシペントフラノース
の収量＝１５．０ｇ（９９％）。’　Ｈ−ＮＭＲは構造
を支持し、油状物質は直接次段階に用いた。

実施例　１１ １−０−アセチル−（Ｌ）−５−〇−ペンゾイルニュエ
支二乏ｌｊ」野仁ｉ乙Σ２ｊノ：ゴ鷺■Ω−−（Ｌ）−
５−０−ベンゾイル−２，３−ジデオキシペントフラノ
ース（１２，０ｇ、　０．０５４モル）のピリジン２４
−および無水酢酸１２−の溶液を２２℃で２ｚ時間かく
はんし、次いで氷１００ｇ。

次に酢酸エチル６００＋ｄを加えて処理した。次いで反
応混合物をＩＮ塩酸３Ｘ１００ａ＋１、飽和水性炭酸水
素ナトリウム４Ｘ１００ｄおよびブライン１００ｓｄで
洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発さ
せると淡黄色油状物質が得られた。これはそのまま使用
するかまたはシリカゲル上３５％・・・→５０％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサンでクロマトグラフにかけることができる
。収１：１−０−アセチル−（Ｌ）−５−０−ベンゾイ
ル−２，３−ジデオキシ−ベントフラノース８．６ｇ（
６０％）。

そのＮＭＲは構造を支持した。他の画分は所望の物質を
含有したが、しかし不純であった。

実施例　１２ α、β−（Ｌ）−５’　−０−ベンゾイル−２’、３’
−ジデオキシアデノシン（ＸＩ）１−０−アセチル−（
Ｌ）−５−０−ベンゾイル−２，３−ベントフラノース
（２，９７ｇ。

０、０１１２５モル）を１，２−ジクｏｏｚタン２０ｒ
ｒｆに溶解した。これにトリメチルシリルプロミド１．
４４ｍＩ！を加えた。これを２２℃で２０分間かくはん
した後１．２−ジクロロエタン中のビスシリルアデニン
の０．４２８Ｍ溶液２８．９３ｍ１を加えた。

溶液を２２℃で１２０時間かぐはんした。次いで反応混
合物を０℃に冷却し、次に冷飽和水性炭酸水素ナトリウ
ム５０−に江別することにより処理した。反応混合物を
ジクロロメタン３００ｍｆと水２ｘ５０ｒｎ１との間に
分配させた。有機層を乾燥し、蒸発させると生成物の混
合物、無色油状物質３．３ｇ（８７％）が得られた。

実施例　１３ ９−　（Ｌ）−５’−０−ベンゾイルー２’、３’−ジ
デオキシアデノシンのαおよびβアノマー（ＸＩ［［、
ＡおよびＢ）のへ九 この物質は６０％Ｍｅ　ＯＨ／　Ｈｚ　Ｏを溶媒として
平衡させ、溶離するウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）　Ｃ
−１８プレプ・バク　カートリッジでウォーターズ（Ｗ
ａｔｅｒｓ）　Ｌ　Ｃ−５００クロマトグラフイー系を
用いて分離した。試料をメタノール４　ｍｌに溶解し、
注入した。溶離は屈折率検出器を用い０．１１／分で行
なった。

両分を捕集し、ＨＰＬＣにより分析した。類似のものを
プールし、１／３容積に蒸発させ、ジクロロメタン３Ｘ
５００−との間に分配させた。プールした有ａ層を乾燥
し、蒸発させると純９−（β）−（Ｌ）−５’−０−ベ
ンゾイルー２’、３’−ジデオキシアデノシン６６０ｍ
ｇ　（ＮＭＲが構造を支持する〕および純９−（α）−
（Ｌ）−５’−〇−ベンゾイルー２’、３’−ジデオキ
シアデノシン５６０ｍｇ　［ＮＭＲが構造を支持する〕
が得られた。

また９−（α、β）−（Ｌ）−５’−０−ベンゾイル−
２’、３’−ジデオキシアデノシンの混合物（芯１．８
ｇ）が得られた。

実施例　１４ ９−（β）−（Ｌ）−２’、３’− ジデオキシアデノシン（ＸＩＶ　Ａ） ９−（β）−（Ｌ）−５’−０−ベンゾイル−２’、３
’−ジデオキシアデノシン（２７０ｍｇ。

０．０００８モル）をメタノール５ｄに溶解した。これ
にアンモニアで飽和したメタノール２０ｄを加えた。こ
れに栓をしバブラーにベントした。１６時間後反応を終
え、次いで蒸発させた。残留物をジクロロメタン中の１
０％メタノールで充填し溶離するシリカゲルカラム上で
クロマトグラフにかけた。勾配はジクロロメタン中の２
０％メタノールまで進めた。所望の純百分をプールし、
蒸発させた。残留物をメタノールから結晶化させると９
−（β”）−（Ｌ）−２’、３’−ジデオキシアデノシ
ン１６０ｍｇ（８５％）が得られた。（ＮＭＲは構造を
支持した。〕 計算値：　　Ｃ５１，０５、Ｈ５，５７、Ｎ　２９．７
７測定値：　　Ｃ５１，１５、Ｈ５，６３、Ｎ　２９．
６７９−（α）　−（Ｌ）−２’、３’− ジデオキシアデノシン（ＸＩＶＢ） ９−（α）−（Ｌ）　−５’−０−ベンゾイル−２’、
３’−ジデオキシアデノシン）（２５０■、０．０００
７４モル）をメタノール５−に溶解した。これにアンモ
ニアで飽和したメタノール２０−を加えた。これに栓を
なし、バブラーにベントした。

１６時間後、反応混合物を蒸発させ、ジクロロメタン中
の１０％メタノールで充填し溶離するシリカゲルカラム
上でクロマトグラフにかけた。勾配はジクロロメタン中
の２０％メタノールまで進めた。所望の純両分をプール
し、蒸発させ、次いでメタノールから結晶化させると９
−（α）−（Ｌ）−２’、３’−ジデオキシアデノシン
１７０鶴ｇ（９８％）が得られた（’ＨＮＭＲは構造を
支持した。〕 計算値：　　Ｃ５１，０５、Ｈ５，５７、Ｎ　２９．７
７測定値：　　Ｃ５１，０４、）Ｉ　５．５９、Ｎ　２
９．６４実施例　１５ α、β−（Ｄ）−５’−０−ベンゾイルー２’、３’−
ジデオキシアー゛ノシン（ＸＶ　Ａ）のカップリング反
応からの９−（α、β）−（Ｄ）−５’−０−ベンゾイ
ル−２’、３’−ジデオキシアデノシンを含む混合物を
ウエーターズ（Ｗａｔｅｒｓ　）ブレプ・バクＣ−１８
カラムおよび溶離に５０％ＭｅＯＨ／　Ｈ！　Ｏを用い
るウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ　）ＬＣ５００クロマト
グラフイー系上の逆相クロマトグラフにかけた。この物
質をメタノール２ｍｌに溶解し、注入した。０．１ε／
分の流量を用いた。溶媒１．５１を溶出させた後移動相
４１を６０％Ｍｅ　ＯＨ／　Ｈｚ　Ｏで徐々に溶出させ
た。

主にα−（Ｄ）−５’　−０−ベンゾイル異性体を含む
両分を次いで蒸発させた。次いで残留物をＣ−１８を充
填したフラッシュカラム１“×１４“上で再びクロマト
グラフにかけ５０％メタノール／水〜６５％メタノール
／水の勾配で溶離した。

両分を捕集し、純両分をプールし、１／３容積に蒸発さ
せた。次いでこれをジクロロメタン５Ｘ１００−で抽出
し、有機相をプールして無水硫酸ナトリウム上で乾燥し
、蒸発させた。この物質をアセトンから結晶化するとα
−（Ｄ）−５’　−０−ベンゾイル−２’、３’−ジデ
オキシアデノシンが得られた。（ＮＭＲは構造を支持し
た。〕（Ｄ）　−ＸＶ　Ｂ　　　ＮＨ。

９−α−（Ｄ）　−２’、　　３　’−ジデオキシアデ
ノシン（ＸＶ　Ｂ） 物質９−（α）　−（Ｄ）−５’−０−ベンゾイル−２
’、３’−ジデオキシアデノシン２２０■（０，０００
６５モル）をアンモニアで飽和したメタノール８ＷＩｌ
に溶解した。これを密閉系中で１６時間かくはんした。

次いで反応混合物を蒸発させ、ジクロロメタン中の１２
％メタノールで充填しｆｌＮｍするシリカゲルカラム上
でクロマトグラフにかけた。両分を捕集し、純百分をプ
ールし、蒸発させた。残留物をメタノールから結晶化さ
せると９−（α）−、（Ｄ）−２’、３’−ジデオキシ
アデノシン１１４ｏｗ（７５％）が得られた。

（’ＨＮＭＲは構造を支持した。〕 実施例　１６ （α、β）−（Ｌ）−５’−０−ベンゾイル−２’、３
’−ジー゛オキシシチジン（ＸＬＩ）１−０−アセチル
−５−（Ｌ）−０−ベンゾイル−２，３−ベントフラノ
ース２．８１５ｇ　　（１０，６６ミリモル）を１．２
−ジクロロエタン２０−に溶解した。これに２２℃でア
ルゴン下にトリメチルシリルプロミド１．８　Ｍｉ（１
５，４６ミリモル）（１，４５当量）を加え、これを２
２℃で２０分間かくはんし、次いで固体塊を一７８℃に
冷却した。次いでこれに０．３１モＪし）容液のビスシ
リルシトシンの溶液５０　ｄ　（１５，６５ミリモル）
を加えた。浴を除き、反応混合物を２２℃に加温した。

１６時間後反応混合物を冷飽和水性炭酸水素ナトリウム
５０ｍ１中へ江刺することにより処理した。これをジク
ロロメタン（ｃＨｚ　Ｃｌｘ　）　３００−と分配させ
、有機層を水５０−で洗浄した。有機層を無水硫酸ナト
リウム上で乾燥し、蒸発させるとα、β−（Ｌ）−５’
−〇−ベンゾイルー２’、３’−ジデオキシシチジンを
含む混合物３．３６　ｇが得られた。

実施例　１７ α、β−（Ｌ）−５’−０−ベンゾイルー２’、３’−
ジデオキシシチジン（ＸＷ　　Ａ）のカップリング反応
から分離した物質を３５％ＭｅＯＨ／６５％ｐＨ６，５
，０，０１Ｍリン酸アンモニウム緩衝液で平衡させ溶離
する逆相Ｃ−１８クロマトグラフイーカートリツジ〔ウ
ォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）　Ｃ−１８プレプ・バク〕
を用いるウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）　Ｌ　Ｃ−５０
０クロマトグラフイー系上で分離した。カラムを５０％
ＭｅＯＨ１５０％ｐｎｓ、ｓ緩衝液まで合計６ｊ！にわ
たる勾配を用いて０．ｌｌｌＺ分で溶出させた。

百分を捕集し、２展開を用い５％　ＭｅＯＨ／ＣＨ，Ｃ
Ｉ、で５ｉＯ１プレート上のＴＬＣにより分析した。Ｔ
ＬＣ上の主に第１スポツトを含む両分をプールし、蒸発
させた。さらに精製するために、次いで物質を４０％Ｍ
ｅＯＨ／６０％緩衝液、ｐｎ６．５で溶出させるＣ−１
８カラム１”Ｘ１４”上でフラッシュクロマトグラフに
かけた。所望純両分をプールし、１／３容積に蒸発させ
た後、物質をジクロロメタン（ｃＨｚ　Ｃ１ｚ　）３Ｘ
１００−との間に分配させた。有機層を合せて乾燥し、
蒸発させるとβ−（Ｌ）−５’　−０−ベンゾイル−２
’、３’−ジデオキシシチジン３８０■が得られた。（
ＮＭＲは構造を支持する。〕同様に、ＬＣ−５００クロ
マトグラフからの主に第２スポツトを含む両分をプール
し、蒸発させた。この物質を４０％メタノール／６０％
ｐＨ６，５緩衝液で充填し溶出させるフラッシュＣ−１
８カラム１″×１４＃で精製した。所望純両分をプール
した後それを１／３容積に蒸発させ、物質をジクロロメ
タン３Ｘ５００ｍとの間に分配させた。有機層を合せて
乾燥し、蒸発させるとα−（Ｌ）−５’−〇−ベンゾイ
ルー２’、３’−ジデオキシシチジン５０６■が得られ
た。（’ＨＮＭＲは構造を支持する。〕 β−（Ｌ）−２’、３’−ジデオキシ シチジン（ＸＶＩｒ　　Ｂ） β−（Ｌ）−５’−０−ベンゾイルー２　’、３　’−
ジデオキシシチジン（２５０ｍｇ、　０．０００７９モ
ル）をメタノール５−に溶解し、アンモニアで飽和した
メタノール２０−を加えた。反応はバブラーを通してベ
ントした。反応混合物を２２℃で１６時間かくはんした
。反応を終え、次いで蒸発させた。

残留物をエタノール／エーテルから結晶化させるとβ−
（Ｌ）　−２’、　　３　’−ジデオキシシチジン（１
３２ｍｇ、　７８％）が得られた。

（’ＨＮＭＲは構造を支持した。〕 α−（Ｌ）　−２’、　　３　’−ジデオキシシチジン
（ＸＷＣ−） α−（Ｌ）−５’−０−ベンゾイル−２’、３’−ジデ
オキシシチジン（２５０ｍｇ、　０．０００７９モル）
をメタノール５−に溶解し、これにアンモニアで飽和し
たメタノール２０−を加えた。反応はバブラーにベント
した。２２℃で１６時間かくはんした後反応を終えた。

次いで反応混合物を蒸発させ、エーテルで摩砕すると油
状物質が残った。これをメタノール／エーテルから結晶
化するとα−（Ｌ）−２’、３’−ジデオキシシチジン
（１４０ｍｇ。

８４％）が得られた。［ＩＨＮＭＲは構造を支持した。

］ 実施例　１８ α。β−（Ｄ）−５’−０−ベンゾイルー２’、３’−
ジデオキシシチジン（ＸＶＩＡ）の α、β−（Ｄ）−５’　−０−ベンゾイル−２’、３’
−ジデオキシシチジンの混合物を、４０％ＭｅＯＨ／ｐ
Ｈ６，５，０，０１Ｍリン酸アンモニウム緩衝液で充填
し溶出する逆相Ｃ−１８カラム（１“Ｘ１４“）上でフ
ラッシュクロマトグラフにかけた。両分を捕集し、２展
開を用いジクロロメタン中の５％メタノールを溶媒とし
て用いるシリカゲルプレート上のＴＬＣにより分析した
。主に第２スポツトを含む両分をプールし、蒸発させ、
次いで同様の方法で同様のカラムで再びクロマトグラフ
にかけた。これは純両分を生じ、それをプールし、蒸発
させた。残留物をジクロロメタン中の５％メタノールに
溶解し、ガラスウールに通して濾過した（緩衝塩の排除
のため）。濾液を蒸発させるとα−（Ｄ）−５’　−０
−ベンゾイル−２’、３’−ジデオキシシチジン１６０
ｍｇが得られた。（’ＨＮＭＲは構造を支持する。〕ま
た！（１の方法におけるこの分離の間に純β−Ｄ−ｄｄ
ｃおよび初めに出発したと同様の混合物が得られた。

α−（Ｄ）　−２’、　　３　’−デオキシシチジン（
ＸＶＩ　　Ｂ） α−（Ｄ）−５’−〇−ベンゾイルー２’、３’−ジデ
オキシシチジン８０ｍｇ　（０，０００２５モル）をメ
タノール５−に溶解し、次いでアンモニアで飽和したメ
タノール１０−を加えた。反応はバブラーを通してベン
トした。１６時間後に反応を終え、次いで蒸発させた。

残留物をエーテルで摩砕するとα二（Ｄ）　−２’、　
　３　’−ジデオキシシチジン５０■が得られた。（’
ＨＮＭＲは構造を支持する。〕 実施例　１９ ９−α−（Ｌ）−２’、３’− ９−α−（Ｌ）　−２’、　　３　’−ジデオキシアデ
ノシン４５ｍｇ、（０，０００１９モル）に蒸留したＨ
、　０３　ｍｌおよびアデノシンデアミナーゼ〔シグマ
（Ｓｉｇｍａ）、タイプｎ、　Ｅ　（３，５，４，４）
　Ｊ　４５ｍｇを加えた。反応混合物を２２℃で１８時
間かくはんした。このときＨＰＬＣ分析（２０％ＭｅＯ
Ｈ／ｐｌ（６，５リン酸アンモニウム緩衝液、Ｃ−１８
カラム）は反応が９７％終ったことを示した。

次いでＨ２Ｏを蒸発させ、次にこの反応混合物を先の１
０ｍｇ規模反応混合物と合せた。次いでそれを１０％Ｍ
ｅＯＨ／ＣＨｚ　Ｃ１，で充填し溶出させるシリカゲル
カラム上でクロマトグラフにかけた。

画分を捕集し、分析し、純百分をプールすると９−α−
Ｌ−２’、３’−ジデオキシイノシン４２ｍｇ　（０，
０００１８モル）（７６％収率）が得られた、融点〉２
５０℃、（ＮＭＲは構造を支持した。〕ヒト免疫不全ウ
ィルス（ＨＩ　Ｖ）に対する生１′性、μｍ／− 参照文献 １、　サムコツほか（Ｓａｍｕｋｏｖ、Ｖ、　Ｖ、　Ｈ
Ｏｆｉｔｓｅｒｏｖ＋Ｖ、１．、バイオオルガニシエス
カイア・キミ（Ｂｉｏｏｒｇ、　Ｋｈｉｍ、）、　　１
９８３．　９．　１３２゜２、プリスベほか（Ｐｒｉｓ
ｂｅ、　Ｅ、　Ｊ、　　；Ｍａｒｔｉｎ。

Ｊ、Ｃ，）、シンセチック・コミュニケーションズ（Ｓ
ｙｎｔｈ、　　Ｃｏｎ＋＋ｓｕｎ、）、　　　１　９　
　Ｂ　　５．　　１　５．　　４　０　１　。

３、　ホルウイツほか（Ｈｏｒｗｉｔｚ、　Ｊ　、　　
Ｐ　、　　；　Ｃｈａｕ、にＮｏｅｌ、　Ｍ、　　；Ｄ
ｏｎａｔｔｉ＋Ｊ、　Ｔ、　）　＊　ジャーナル・オブ
・オルガニック・ケミストリー （Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｓ、、）、１９６７．　３２
．　８１７゜４、　ロビンス（Ｒｏｂｂｉｎｓ、　Ｍ、
　　Ｊ　、　）ほか、ジャーナル・オプ・アメリカン・
ケミカル・ソサイエテイ　（Ｊ、　Ａｓ、　Ｃｈｅ＋＋
＋、　Ｓｏｃ、）、　１９７６．　９８゜８２１３゜ ５、　フルモトほか（Ｍａｒｕｍｏｔｏ、　　Ｒ，；Ｈ
ｏｎｊｏ、Ｍ、　）＋ケミカル・アンド・ファルマシュ
ーテイカル・ビュレチン（ｃｈｅｗ、　Ｐｈａｒｍ、　
Ｂｕｌｌ、）、　１９７４　。

２２．１２８゜ ６０．フルカワ（Ｆｕｒｕｋａｗａ、　Ｙ、　）ほか、
ケミカル・アンド・ファルマシューテイカル・ビュレチ
ン　（ｃｈｅｗ、　　Ｐｈａｒｍ、　　Ｂｕｌｌ、）＋
　　１　９　７　０．　　１　８゜５５４゜ ７、　マンカーシー（ＭｃＣａｒｔｈｙ、　　Ｊ、　Ｒ
，）ほか。

ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテ
イ　（Ｊ、Ａ−、Ｃｈｅｓ、　５ｏｃ−）＋　１９６６
　＋８８．１５４９゜ ８、　ロビンス（Ｒｏｂｉｎｓ、　Ｍ、　　Ｊ、　）ほ
か、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔ、　Ｌｅｔｔ、
）、　１９　Ｂ　４゜２５．３６７゜ ９、　デーピッドほか（Ｄａｖｉｄ、Ｓ、　；５ｅｎｎ
ｙｅｙ、Ｇ、　Ｌカルボハイドレート・リサーチ（ｃａ
ｒｂｏｈｙｄｒａｔｅＲｅｓ、）、１９８０，８２．４
５゜ １０、アダナ（Ａｄａｃｈｉ、　’ｒ、　）ほか、ジャ
ーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー（Ｊ、Ｏｒ
ｇＣｈｅｓ、）、　　１９７９．土工、１４α４゜１１
、チームはか（Ｔｈｉｅｍ、Ｊ、　　１ａｓｃｈ、　　
Ｄ、　）　＊ヌクレオシドス・アンド・ヌクレオシドス
（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ　　ａｎｄ　　Ｎｕｃｌｅｏ
ｔｉｄｅｓ）＋　　１９８５゜４．４８７゜ １２、フエルヘイデンほか（Ｖｅｒｈｅｙｄｅｎ、　Ｊ
、Ｐ、Ｈ，；Ｍｏｆｆａｔｔ、　Ｊ、　Ｇ、　）　、米
国特許第３．８１７．９８２号（１９７４）　。

１３、　　サイト　（Ｓａｉｔｏ、　１．　）ほか、ジ
ャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイ
（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、Ｓａｃ、）、　１９８６．
　１０８゜３１１５゜ １４、リン（ｌｉｎ、Ｔ、　　Ｓ、　）ほか、ジャーナ
ル・オブ・メデイシナル・ケミストリー（Ｊ、Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｍ、　）、寄稿。

１５、カウリナ（Ｋａｕｌｉｎａ　、　　Ｌ、　Ｔ、　
）ほか、キミャ・ゲテロシイクリシエスキク・セデイネ
ン（にｈｉｍ、Ｇｅｔｅｒｏｓｉｋｌ、５ｏｅｄｉｎ、
）、　　ｌ　９３２゜１０１゜ １６、タニグチほか（Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ、　Ｍ、；　
Ｋｏｇａ、　Ｋ、；Ｙａｍａｄａ、　　３．）　、　　
テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ−ｏｎ）、１９７
４．３０．３５４７゜ １７、　　ラビドほか（Ｒａｖｉｄ、　　Ｕ、；５ｉｌ
ｖｅｒｓｔｅｉｎ。

ＲｏＭ、　　；Ｓｍ１ｔｈ、　Ｌ、　　Ｒｏ）　、　　
テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、　　１９
７８．　３４．　１４４９゜１８、ハバード（Ｈｕｂｂ
ａｒｄ、　Ａ　、　Ｊ　、　）ほか、ニュクレイソク・
アシド・リサーチ（Ｎｕｃｌｅｉｃ　　Ａｃ１ｄＲｅｓ
、）、　１９８４　、上７．６８２７゜１９、ストーン
ほか（Ｓｔｏｎｅ、　Ｋ　−；　Ｌｉｔｔｌｅ、　Ｒｏ
Ｄ−）＋ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソ
サイエテイ　（Ｊ　、　Ａｓ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、
）＋　１９８５　＋１０７．２４９５゜ ２０、ボベクほか（Ｂｏｂｅｋ、Ｍ、　　；Ｍａｒｔｉ
ｎ　　Ｖ、　）　＋テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ）、　　１９７８．　
１９１９゜２１、ベーンクハウスはか（Ｗｏｅｎｃｋｈ
ａｕｓ、　　Ｃ，；ＪｅｃＬ　Ｒ，）＋　　リービッヒ
ス・アナーレン・デル・ヘミ−（Ｌｉｅｂｉｇｓ　　Ａ
ｎｎ、　Ｃｈｅｖ＋、）＋　１９７０゜７３６．１２６
゜ 手続補正書（方式） １、事件の表示　　　昭和６３年特許１ｉＩＩ第６７９
７８号２、発明の名称　　　２’、３’−デオキシヌク
レオシドの製造方法 ３、補正をする者 事件との関係　　出願人 名　称　　ブリストルーマイアーズ　コムパニ−４、代
理人 ５、補正命令の日付　　昭和６３年６月２８日（同容■
こユε５！漬しＪ

Claims (24)

【特許請求の範囲】
1. （１）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｂはプリンおよびピリミジン塩基の群から選ば
   れる塩基であり、ＲはＨおよびヒドロキシ保護基から選
   ばれる一員である） により示される２′３′−ジデオキシヌクレオシドを製
   造する方法であって、 （ａ）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼式１ のＬ−およびＤ−γ−カルボキシ−γ−ブチロラクトン
   からなる群の一員を、式１の化合物とカルボキシ基還元
   剤とを反応させ次いで生じたヒドロキシメチル基をヒド
   ロキシ保護基試薬と反応させることにより式、 ▲数式、化学式、表等があります▼式２ （式中、Ｒはヒドロキシ保護基である） の５−Ｏ−ヒドロキシ保護基−メチル−γ−ブチロラク
   トンに転化する段階、 （ｂ）段階（ａ）からの中間体、式２、を、式２の化合
   物とカルボニル基還元剤とを反応させることにより式、 ▲数式、化学式、表等があります▼式３ （式中、Ｒはヒドロキシ保護基である） の５−Ｏ−ヒドロキシ保護基−メチル− ２，３−ジデオキシ−Ｄ−または−Ｌ−ペントフラノー
   スに転化する段階、 （ｃ）段階（ｂ）からの中間体、式３、を、式３の化合
   物と基Ａに相当するアシル化またはスルホン化またはカ
   ルボニル化剤とを反応させることにより式、 ▲数式、化学式、表等があります▼式４ （式中、Ｒはヒドロキシ保護基であり、Ａはアルキルカ
   ルボニル、アリールカルボニル、アルキルチオカルボニ
   ル、アリールチオカルボニル、アルキルスルホニル、ア
   リールスルホニルおよびカーボネート基から選ばれ、該
   アルキル部分が非置換または置換Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキ
   ル基であることができ、アリール部分が非置環または置
   換フェニル基であることができ、アルキルおよびアリー
   ル部分上の置換基がハロおよびＣ＿１〜Ｃ＿３アルコキ
   シ基から選ばれる１〜３個の基から選ぶことができるＯ
   −活性化基である） の１−Ｏ−活性化基−５−Ｏ−ヒドロキシ保護基−２，
   ３−デオキシ−Ｄ−または−Ｌ−ペントフラノースに転
   化する段階、 （ｄ）段階（ｃ）からの中間体、式４、を、式４の化合
   物と式ＨＸおよびＴＭＳＸの１つを有する化合物とを反
   応させることにより式、 ▲数式、化学式、表等があります▼式５ （式中、Ｒはヒドロキシ保護基であり、ＸはＦ、Ｃｌ、
   ＢｒおよびＩから選ばれる脱離基である） の１−脱離基−５−Ｏ−保護基−２，３−ジデオキシ−
   Ｄ−または−Ｌ−ペントフラノースに転化する段階、 （ｅ）段階（ｄ）からの中間体、式５、を、プリンおよ
   びピリミジン塩基から選ばれる活性化された塩基であっ
   て、所与塩基の核上のペンダントアミノおよびヒドロキ
   シ基とシリル化およびアセチル化およびベンゾイル化剤
   から選ばれる活性化化合物との反応により活性化された
   塩基と、ブレンステッド酸およびルイス酸の１つの存在
   下に、および極性および非極性溶媒から選ばれる溶媒の
   存在下に反応させる段階、並びに （ｆ）段階（ｅ）からジデオキシヌクレオチドを回収す
   る段階、 を含む方法。
2. （２）段階（ａ）および（ｂ）に使用される還元剤がＢ
   Ｈ＿３（Ｂ＿２Ｈ＿６）、ＢＨ＿３・ＳＭｅ＿２、Ｎａ
   ＢＨ＿４、ＮａＢＨ＿４とＬｉＣｌおよびＡｌＣｌ＿３
   およびＢＦ＿３の１つ、ＬｉＡｌＨ＿４、 ＬｉＡｌＨ（ＯＭｅ）＿３、並びに ＬｉＡｌＨ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）＿３および（Ｓｉａ）＿２
   ＢＨを含むジアルキルボランから選ばれる、請求項（１
   ）記載の方法。
3. （３）段階（ａ）に使用される還元剤がＢＨ＿３または
   ＢＨ＿３ＳＭｅ＿２である、請求項（１）記載の方法。
4. （４）段階（ａ）に使用されるヒドロキシ保護基が非置
   換および置換ベンジル、トリアルキルシリル、アルキル
   アリールシリル、非置換および置換アルキル、ビニル、
   ベンゾイル、メシトイル、ピバロイル、非置換および置
   換アトトキシ、並びにカーボネート基から選ばれる、請
   求項（１）記載の方法。
5. （５）ヒドロキシ保護基がベンジルである、請求項（４
   ）記載の方法。
6. （６）段階（ｃ）に使用されるＯ−活性化基がアルキル
   カルボニルおよびアリールカルボニルから選ばれる、請
   求項（１）記載の方法。
7. （７）段階（ｃ）に使用されるＯ−活性化基がアセチル
   およびベンゾイルから選ばれる、請求項（６）記載の方
   法。
8. （８）段階（ｅ）における塩基成分Ｂが、（ｉ）塩基が
   シリル化剤としてのハロトリアルキルシラン（ただしハ
   ロはブロモおよびヨードから選ばれる）との反応により
   活性化され、および（ｉｉ）塩基が、式５を有する１−
   脱離基−５−Ｏ−保護基−２′，３′−ジデオキシペン
   トフラノースと十分に反応性であり活性化化合物との反
   応による塩基の活性化を必要としないハロプリン塩基か
   ら選ばれるプリンおよびピリミジン塩基から選ばれる、
   請求項（１）記載の方法。
9. （９）塩基成分Ｂがハロトリメチルシランとの反応によ
   り活性化されるプリンおよびピリミジン塩基から選ばれ
   、段階（ｅ）における反応がＣＨＣｌ＿３、ＣＨ＿２Ｃ
   ｌ＿２、ＣｌＣＨ＿２−ＣＨ＿２ＣｌおよびＣＣｌ＿４
   、から選ばれる非極性溶媒中で行なわれる、請求項（８
   ）記載の方法。
10. （１０）塩基成分Ｂが６−アミノプリン−９−イル、２
    −アミノプリン−９−イル、２，６−ジアミノプリン−
    ９−イル、２−アミノ−６−ヒドロキシプリン−９−イ
    ルおよび６−ヒドロキシプリン−９−イルからなるプリ
    ン塩基の群、並びに２，６−ジヒドロキシピリミジン−
    ３−イル、５−メチル−２，６−ジヒドロキシピリミジ
    ン−３−イル、２−ヒドロキシ−６−アミノピリミジン
    −３−イル、５−ビニル−２，６−ジヒドロキシピリジ
    ン−３−イル、５−ハロビニル−２，６−ジヒドロキシ
    ピリミジン−３−イル、５−ハロメチル−２，６−ジヒ
    ドロキシピリミジン−３−イルおよび５−ハロエチル−
    ２，６−ジヒドロキシピリミジン−３−イルからなるピ
    リミジン塩基の群から選ばれる、請求項（９）記載の方
    法。
11. （１１）段階（ｅ）の後、段階（ｆ）の前に５−Ｏ−ヒ
    ドロキシ保護基を除く追加段階を含む、請求項（１）記
    載の方法。
12. （１２）５−Ｏ−ヒドロキシ保護基がベンジルおよびベ
    ンゾイル基から選ばれ、前記基が、それぞれＨ＿２／Ｐ
    ｄＣｌ＿２試薬を用いるベンジル基の接触水素化および
    ベンゾイル基のＮＨ＿３加水分解から選ばれる方法によ
    り除去される、請求項（１１）記載の方法。
13. （１３）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒはヒドロキシ保護基であり、Ａはアルキルカ
    ルボニル、アリールカルボニル、アルキルチオカルボニ
    ル、アリールチオカルボニル、アルキルスルホニル、ア
    リールスルホニルおよびカーボネート基から選ばれるＯ
    −活性化基である） を有する化合物。
14. （１４）ＲがＰｈＣＨ＿２（ベンジル）であり、ＡがＣ
    Ｈ＿３ＣＯ（アセチル）である、請求項（１３）記載の
    化合物。
15. （１５）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒはヒドロキシ保護基であり、ＸはＦ、Ｃｌ、
    ＢｒおよびＩから選ばれる） を有する化合物。
16. （１６）ＲがＰｈＣＨ＿２（ベンジル）およびベンゾイ
    ル基から選ばれる、請求項（１５）記載の化合物。
17. （１７）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する化合物。
18. （１８）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する化合物。
19. （１９）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｂはプリンおよびピリミジン塩基からなる群か
    ら選ばれる一員である） を有する（Ｌ）−２′，３′−ジデオキシヌクレオシド
    。
20. （２０）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する、請求項（１９）記載の化合物。
21. （２１）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する、請求項（１９）記載の化合物。
22. （２２）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する、請求項（１９）記載の化合物。
23. （２３）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する、請求項（１９）記載の化合物。
24. （２４）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する、請求項（１９）記載の化合物。